一种烯啶虫胺缓释片的制备方法与流程

本发明涉及抗寄生虫兽药技术领域，具体涉及一种烯啶虫胺缓释片的制备方法。

背景技术：

烯啶虫胺(nitenpyram)，化学名称是(e)-n-(6-氯-3-吡啶甲基)-n-乙基-n′-甲基-2-硝基亚乙基二胺，cas号150824-47-8，它是由日本武田公司于1989年开发的烟酰亚胺类杀虫剂，具有超高效、广谱、用量少、毒性低(制剂微毒级)、对哺乳动物药害小、使用安全等优点。，2000年，礼来(elancousinc.)在美国推出烯啶虫胺片(商品名capstar)，用于治疗犬猫体表的跳蚤，其后该片剂于2013年在中国注册。

烯啶虫胺能作用于跳蚤的神经系统，干扰跳蚤的神经传导电信号，导致跳蚤长期处于兴奋状态而最终死亡。将烯啶虫胺药片用于犬或猫口服，15分钟后即开始起作用，0.5-2小时血药浓度达到峰值，且迅速被代谢，90％经尿液以原药形式排出，犬的半衰期仅为4小时，猫为8小时。由于烯啶虫胺在动物体内代谢速度快，难以隔绝环境跳蚤导致的跳蚤病的二次感染，因此暴露于跳蚤环境中的犬猫需在短时间内反复用药。

烯啶虫胺有较好的水溶性(20℃时水中溶解度为840mg/ml)，故难以制成缓控释制剂，且制成的缓释制剂在起始时间时易存在突释现象。现有技术专利中也有一种类烯啶虫胺缓释片的制备方法。

中国专利申请cn108524460a公开了一种烯啶虫胺双层片，该烯啶虫胺双层片为上下层叠结构或内外层结构，以烯啶虫胺控释层作为片芯，烯啶虫胺速释层作为外包层。该方法制备的双层片虽然在一定程度上控制药物的释放，但是，其制备工艺复杂，制备设备的要求较高。

因此，需要提供一种烯啶虫胺缓释片制备技术，能够稳定的控制烯啶虫胺的在动物体内中的释放速度，提高生物利用度的同时，克服制备过程缓慢、制备工艺复杂、制备设备要求特殊等问题。

技术实现要素：

为克服以上技术问题，本发明提供了一种烯啶虫胺缓释片及其制备方法。该烯啶虫胺缓释片具有较好的生物利用度，稳定性好，制备方法简单，有利于推广应用。

为了解决以上所述的技术问题，本发明采用的基本思路为：

一种烯啶虫胺缓释片，其特征在于，所述烯啶虫胺缓释片由片芯和包衣制备而成；所述片芯由以下原辅料及其重量份组成：

包衣液配比由以下辅料及其重量份组成：

本发明优选的，包含以下重量份计的原辅料：烯啶虫胺30重量份、pvpk-900.8重量份、渗透剂1.0重量份、十二烷基硫酸钠3重量份、乳糖150重量份、淀粉80重量份、包衣液适量。

本发明优选的，包含以下重量份计的原辅料：烯啶虫胺30重量份、pvpk-901.0重量份、渗透剂1.0重量份、十二烷基硫酸钠5重量份、乳糖180重量份、淀粉50重量份、包衣液适量。

本发明优选的，包含以下重量份计的原辅料：烯啶虫胺30重量份、pvpk-901.2重量份、渗透剂1.0重量份、十二烷基硫酸钠7重量份、乳糖180重量份、淀粉50重量份、包衣液适量。

本发明优选的，所述pvpk90的用量为烯啶虫胺质量的2～5％。

本发明优选的，所述渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为3～5：1～2：10～12。

本发明优选的，所述十二烷基硫酸钠的用量为片芯总质量的1-3％。

本发明优选的，包衣液包含包含以下成分硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛、羟丙纤维素、聚乙二醇4000、水；其中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为3：1～5：1。

本发明还公开了烯啶虫胺缓释片的制备方法，包括以下步骤：

(1)片芯制备：将烯啶虫胺与pvpk-90混合，加入渗透剂，过筛，烘干，加入十二烷基硫酸钠、乳糖、淀粉，压片，得到烯啶虫胺片芯；

(2)包衣液制备：向水中依次加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛，制得水分散体，向水分散体中加入羟丙甲纤维素和聚乙二醇4000；制得包衣液；

(3)将烯啶虫胺片芯置于包衣液内进行包衣处理后，干燥，即得所述烯啶虫胺缓释片。

本发明优选的，步骤(1)中，烘干温度为50～60℃.

本发明优选的，步骤(3)中，包衣处理温度为25～35℃，干燥的温度为50～60℃。

与现有技术比，本发明的技术优势在于：

(1)本发明制备的烯啶虫胺缓释片，释药速度平稳，载药量大；既可以迅速起效，又可以维持有效的血药浓度；

(2)本发明的烯啶虫胺缓释片制备工艺简单，制备的烯啶虫胺缓释片色泽度好，药效持久，能够稳定的控制药物在动物体内中的释放速度。

(3)本发明中加入的渗透剂月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物具有较好的协同作用，可以产生渗透压，能够有效促进药物的释放，有效维持血药浓度。

(4)本发明制备的烯啶虫胺缓释片，具有较好的药物稳定性，常温下，室内保存24个月以上仍然可以保持较好的药效。

附图说明

图1：为本发明实施例1-3的药物释放曲线图；

图2：为本发明对比例1-6的药物释放曲线图。

具体实施方式

实施例1

制备方法包括以下步骤：

(1)片芯制备：将烯啶虫胺与pvpk-90混合，加入渗透剂，过筛，50℃烘干，加入十二烷基硫酸钠、乳糖、淀粉，压片，得到烯啶虫胺片芯；

(2)包衣液制备：向水中依次加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛，制得水分散体，向水分散体中加入羟丙甲纤维素和聚乙二醇4000；制得包衣液；

(3)在30℃条件下，将烯啶虫胺片芯置于包衣液内进行包衣处理后，50℃干燥，即得所述烯啶虫胺缓释片。

以上所述，渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为4：1：10。

以上所述，包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为3：1。

实施例2

制备方法包括以下步骤：

(1)片芯制备：将烯啶虫胺与pvpk-90混合，加入渗透剂，过筛，50℃烘干，加入十二烷基硫酸钠、乳糖、淀粉，压片，得到烯啶虫胺片芯；

(2)包衣液制备：向水中依次加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛，制得水分散体，向水分散体中加入羟丙甲纤维素和聚乙二醇4000；制得包衣液；

(3)在30℃条件下，将烯啶虫胺片芯置于包衣液内进行包衣处理后，50℃干燥，即得所述烯啶虫胺缓释片。

以上所述，渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为3：2：12。

以上所述，包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为4：1。

实施例3

制备方法包括以下步骤：

(1)片芯制备：将烯啶虫胺与pvpk-90混合，加入渗透剂，过筛，50℃烘干，加入十二烷基硫酸钠、乳糖、淀粉，压片，得到烯啶虫胺片芯；

(2)包衣液制备：向水中依次加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛，制得水分散体，向水分散体中加入羟丙甲纤维素和聚乙二醇4000；制得包衣液；

(3)在30℃条件下，将烯啶虫胺片芯置于包衣液内进行包衣处理后，50℃干燥，即得所述烯啶虫胺缓释片。

以上所述，渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为5：1：10。

以上所述，包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为5：1。

对比例1

与实施例1相比，减少pvpk-90的用量为烯啶虫胺质量的1％。

所述烯啶虫胺缓释片的制备方法，同实施例1的步骤。

所述渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为4：1：10。

所述包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为3：1。

对比例2

与实施例1相比，增大pvpk-90的用量为烯啶虫胺质量的7％。

所述烯啶虫胺缓释片的制备方法，同实施例1的步骤。

所述渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为4：1：10。

所述包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为3：1。

对比例3

与实施例1相比，调整渗透剂的组成成分，用甘露醇代替氯化钠。

所述烯啶虫胺缓释片的制备方法，同实施例1的步骤。

所述渗透剂为月桂氮卓酮、甘露醇和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、甘露醇和甘油的质量比为4：1：10。

所述包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为4：1。

对比例4

与实施例1相比，调整包衣液的组成成分，将聚乙二醇4000更换为聚乙二醇8000。

制备方法包括以下步骤：

(1)片芯制备：将烯啶虫胺与pvpk-90混合，加入渗透剂，过筛，50℃烘干，加入乳糖、淀粉，压片，得到烯啶虫胺片芯；

(2)包衣液制备：向水中依次加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛，制得水分散体，向水分散体中加入羟丙甲纤维素和聚乙二醇8000；制得包衣液；

(3)在30℃条件下，将烯啶虫胺片芯置于包衣液内进行包衣处理后，50℃干燥，即得。

以上所述，渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为3：2：12。

以上所述，包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇8000质量比为4：1。

对比例5

与实施例1相比，增大十二烷基硫酸钠的用量为片芯总质量的5％。

所述烯啶虫胺缓释片的制备方法，同实施例1的步骤。

所述渗透剂为月桂氮卓酮、甘露醇和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、甘露醇和甘油的质量比为4：1：10。

所述包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为4：1。

对比例6

与实施例1相比，调整烯啶虫胺缓释片的制备方法，去除了十二烷基硫酸钠的使用。

制备方法包括以下步骤：

(1)片芯制备：将烯啶虫胺与pvpk-90混合，加入渗透剂，过筛，50℃烘干，加入乳糖、淀粉，压片，得到烯啶虫胺片芯；

(2)包衣液制备：向水中依次加入硬脂酸镁、滑石粉、二氧化钛，制得水分散体，向水分散体中加入羟丙甲纤维素和聚乙二醇4000；制得包衣液；

(3)在30℃条件下，将烯啶虫胺片芯置于包衣液内进行包衣处理后，50℃干燥，即得。

以上所述，渗透剂为月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的混合物，所述月桂氮卓酮、氯化钠和甘油的质量比为3：2：12。

以上所述，包衣液中羟丙纤维素与聚乙二醇4000质量比为4：1。

1、将实施例1-3与对比例1-6中制得的烯啶虫胺缓释片进行释放度测试。

按照释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第一法篮法)测定其释放度。采用溶出度测定法中的第一法测定，以1000ml的磷酸盐缓冲液(ph6.8)为溶出介质，转速为50rmp。依法操作，分别在1h、3h、6h、9h、12h、18h和24h各个时间点取样5ml并补液，再精密量取样品续滤液1ml置50ml容量瓶中，用45％乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；

另精密称取烯啶虫胺对照品(来源：加拿大trc进口标准品)适量，用45％乙腈溶液定量稀释成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。

最后，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)，色谱条件如下，检测并计算出供试品溶液和对照品溶液的在不同时间点烯啶虫胺的累积释放量。结果见表1和图1-2。

仪器：岛津lc-20a(labsolution工作站)

色谱柱：agilenthc-c18(4.6*250mm，5μm)

流动相：乙腈-水(45：55)

检测波长：270nm

柱温：25℃

流速：1.0ml/min

进样量：20μl

表1：烯啶虫胺缓释片释放度实验结果

由实施例可知，本发明提供烯啶虫胺缓释片具有较好的缓释作用，使得烯啶虫胺的血药浓度在1h内达到治疗浓度；随后该缓释片缓慢稳定的释放药物，且不会出现突释，使得烯啶虫胺的血药浓度能够在24h内保持在治疗浓度，药效时间久。

同时，由对比例可知，烯啶虫胺缓释片中配方组成及其制备方法对其释放效果具有重要的影响，在组成变化或改变制备方法时，其释放稳定性较差，同时，还有部分产品在释放过程中出现突释现象。

2、稳定性试验

长期试验：将实施例1所制得的烯啶虫胺缓释片，放置于25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下进行长期性试验，于0、3、6、9和12个月，分别取样按照释放度测试条件检测烯啶虫胺缓释片的释放度。结果见表2。

表2：烯啶虫胺缓释片长期实验结果

由此可知，烯啶虫胺缓释片长期稳定性试验结果显示，本发明提供的烯啶虫胺缓释片具有较好的稳定性，12个月内未见明显质量改变，药效质量稳定。

加速试验：将实施例1所制得的烯啶虫胺缓释片，放置于230℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，于0、1、2、3和6个月，分别取样按照释放度测试条件检测烯啶虫胺缓释片的释放度。结果见表3。

表2：烯啶虫胺缓释片加速实验结果

由此可知，烯啶虫胺缓释片加速试验结果显示，本发明提供的烯啶虫胺缓释片具有较好的稳定性，6个月内未见明显质量改变，药效质量稳定。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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