一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域。更具体地，本发明涉及一种治疗胰腺炎的药物及其制备方法。

背景技术：

胰腺是位于体内腹腔深处的一个狭长且质地柔软的呈灰红色的腺体，为人体消化系统和内分泌系统的重要组成部分。胰腺由内分泌腺和外分泌腺两部分组成，其中内分泌腺由大小不同的细胞团即胰岛组成，其中胰岛b细胞分泌的胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成；外分泌腺由腺泡和腺管组成，腺泡分泌胰液，腺管是胰液排入十二指肠的通道，具有消化蛋白质、脂肪和糖的作用。

胰腺炎是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病，可分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎两种，前者根据病变程度轻重不等又可分为轻症急性胰腺炎和重症急性胰腺炎，其中轻症急性胰腺炎以胰腺水肿为主，预后良好，重症急性胰腺炎往往发生胰腺出血坏死，病死率高。一般而言，如果因奥狄氏括约肌痉挛或胆管内压力升高等因素导致胰液流出通道受阻，排泄不畅，或者胆道感染时细菌释放出激酶将胰酶激活，都可引起急性胰腺炎。慢性胰腺炎是由于急性胰腺炎的反复发作而造成的一种胰腺慢性进行性破坏的疾病。在胰腺炎患者中，化验可见血和尿中淀粉酶含量升高等生化指标的改变。胰腺炎患者往往会出现发热、恶心、呕吐、腹胀、腹痛等症状，并可继发腹膜炎、消化道出血、呼吸衰竭、肾功能衰竭、休克等多种并发症，严重者可危及生命，应当引起高度重视。

临床上常用的胰腺炎的治疗手段有施用解痉止痛药、抑制胰腺外分泌及胰酶的药物、应用抗生素等，严重者往往需要采用手术治疗。然而，这些治疗手段的临床疗效尚不能令人满意，且患者的顺应性较差，无法满足临床用药的需求。因此，开发新的治疗胰腺炎的药物对于消化内科学领域具有重大的临床意义。

技术实现要素：

【本发明的目的】

本发明的目的是丰富胰腺炎的临床用药选择，提供一种治疗胰腺炎的药物。本发明的另一个目的是提供所述治疗胰腺炎的药物的制备方法。

【本发明的技术方案】

具体而言，本发明涉及一种治疗胰腺炎的药物，所述药物包含5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐并任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，所述5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐是所述药物中的唯一的活性成分。

在一个实施方案中，所述5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐与一种或多种其它用于治疗或改善胰腺炎的药学活性剂联合配制在本发明的药物中。例如，所述药学活性剂可以选自抑制胃酸分泌的药物如泮托拉唑、奥美拉唑；解痉止痛药如曲马多、双氯芬酸钠、哌替啶、山莨菪碱或阿托品；抑制胰腺外分泌及胰酶的药物如抑肽酶、加贝酯、h2受体阻滞剂、抗胆碱能药；抗生素如头孢他啶、亚胺培南、奥硝唑等中的一种或多种。

在一个实施方案中，所述药物含有0.1-50重量％的5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一个优选的实施方案中，所述药物含有1-15重量％的5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明所述的药物呈临床接受的制剂的形式，优选口服制剂或注射制剂。在一个优选的方面中，本发明所述的药物是呈粉末剂形式的固体分散体。

优选地，所述固体分散体由5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、泊洛沙姆407和脱氧胆酸制成，其中5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、泊洛沙姆407和脱氧胆酸的质量比为0.5-2:4-16:1.2-4.8:0.2-0.8，例如1:8:2.4:0.4。

所述固体分散体的制备方法包括如下步骤：

(1)取处方量的各组分，在研钵中充分研磨，得到均质混合物；

(2)设置双螺杆挤出机的挤出温度为160-180℃，螺杆转速为120转/分，然后将步骤(1)得到的均质混合物加入双螺杆挤出机中挤出；

(3)将步骤(2)得到的挤出物于室温下冷却，粉碎，过120目筛，即得所述固体分散体。

在另一个实施方案中，本发明还涉及5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺在制备用于治疗胰腺炎，特别是急性胰腺炎，更特别是重症急性胰腺炎的药物中的用途。

【本发明的有益效果】

所述5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺是公开于瑞士诺华动物保健有限公司的发明专利申请wo2015/195423a1(其在本文中通过引用整体并入)中的已知的化合物(合成方法参见实施例3)。发明专利申请wo2015/195423a1一般地涉及新的磺酰基氨基苯甲酰胺化合物及其在防治温血动物体内的体内寄生虫，特别是心丝虫(dirofilariaimmitis)中的用途。但是，该专利文献并未提及所述化合物具有治疗胰腺炎，特别是急性胰腺炎的用途。

本发明的发明人意外地发现，5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺能够有效地改善胰腺炎的生物标记物的指标，因此可以预期其在治疗胰腺炎，特别是急性胰腺炎，诸如重症急性胰腺炎中是有用的。

以下实施例旨在进一步说明本发明的优选实施方案和效果。

具体实施方式

实施例1

固体分散体

本实施例所述的药物的处方如下表中所示：

其制备方法为：

(1)取处方量的各组分，在研钵中充分研磨，得到均质混合物；

(2)设置双螺杆挤出机的挤出温度为170℃，螺杆转速为120转/分，然后将步骤(1)得到的均质混合物加入双螺杆挤出机中挤出；

(3)将步骤(2)得到的挤出物于室温下冷却，粉碎，过120目筛，即得所述固体分散体。

实施例2本发明的药物的药效学考察

1、实验目的：

本实验例的目的是考察根据本发明的实施例1制得的固体分散体是否对急性胰腺炎具有期望的缓解作用。

2、实验动物：

本实验采用体重在240g±10g的雄性wistar大鼠。

3、实验流程：

1、大鼠急性胰腺炎模型的建立：

将wistar大鼠随机分成5组，即空白对照组、阴性对照组、原料药组和实施例1组，每组10只。除空白对照组外，其余各组均借鉴“肠壁穿刺逆行胰胆管注射牛黄胆酸钠重症急性胰腺炎造模”，张明钧等人，上海交通大学学报：医学版，2006(5):488-490的方法，通过经肠壁穿刺逆行胰胆管注射5％牛黄胆酸钠(剂量为：30μg/kg体重)建立大鼠重症急性胰腺炎(sap)模型。空白对照组仅同法注射等量0.9％生理盐水。

2、给药方案：

各实验组的给药分别于造模前1小时和造模后3小时和9小时进行。给药方案如下所示：

空白对照组：灌胃给予与给药组体积相当的蒸馏水。

阴性对照组：同空白对照组。

原料药组：灌胃给予5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺(分散于适量蒸馏水中)，剂量为10mg/kg体重。

实施例1组：灌胃给予实施例1的固体分散体(分散于适量蒸馏水中)，剂量为10mg/kg体重。

3、药效评价方法：

在造模24h后，将大鼠用2％戊巴比妥钠以50mg/kg的剂量腹腔注射麻醉，经由腹主动脉取血，室温放置1小时，至于低温离心机中以4,000转/分钟离心10分钟，取上清液，测定血清中淀粉酶和脂肪酶的含量。

4、实验结果和讨论：

具体实验结果见表1。

表1各实验组的大鼠于造模24h后的血清淀粉酶和脂肪酶的含量

注：结果表示为均值±标准差；*表示与阴性对照组比较：p<0.05。

淀粉酶升高最多见于急性胰腺炎，是急性胰腺炎的重要诊断指标之一，淀粉酶活性升高的程度越大，患急性胰腺炎的可能性也越大。另外，脂肪酶主要来源于胰腺，是其分泌的消化酶之一，脂肪酶升高亦与急性胰腺炎有关且是反应其病情轻重的指标之一。表1中的结果指示了：与空白对照组的大鼠相比，阴性对照组的大鼠于造模24h后的血清淀粉酶和脂肪酶的含量显著增加，提示经肠壁穿刺逆行胰胆管注射牛黄胆酸钠建立大鼠重症急性胰腺炎模型造模成功。

进一步地，表1中的结果还提示实施例1的固体分散体的施用能够大幅度地降低大鼠于造模24h后的血清淀粉酶和脂肪酶的含量，具有统计学上的显著意义，特别是血清淀粉酶的含量，其已经低于未经造模的空白对照组的大鼠的数据，从而表明5-((4-氯苯基)(氰基)甲基)-2-(甲基磺酰氨基)-n-(3,4,5-三氯苯基)苯甲酰胺对于急性胰腺炎导致的血清淀粉酶和脂肪酶升高具有较强的抑制作用。另外，表1的结果还提示实施例1的固体分散体的药效要远好于同等给药剂量的原料药，从而构成本发明的优选技术方案。

总之，以上结果提示本发明的药物可以作为用于胰腺炎，特别是急性胰腺炎，更特别是重症急性胰腺炎的有效治疗药物应用于临床治疗中。

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