一种苯硼酸基葡萄糖响应性的糖敏微凝胶的制备方法与流程

[0001]
本发明属于高分子材料领域的一种纳米凝胶的制备方法，具体涉及了一种苯硼酸基葡萄糖响应性的糖敏微凝胶的制备方法。


背景技术：

[0002]
糖尿病是当今世界严重影响人类生命健康的疾病之一，2017年，全球的糖尿病患者人数已达到4.25亿。对糖尿病传统的治疗方式为注射胰岛素，但注射剂量不准确可能会引起低血糖等，严重危害患者的生命安全。所以，对葡萄糖浓度变化响应的微凝胶引起了广泛关注。
[0003]
体外测试结果表明，随着葡萄糖浓度的变化，微凝胶体积发生变化，且变化有规律。通过将胰岛素包裹在糖敏微凝胶中，可以制备随葡萄糖浓度变化，释放不同量胰岛素，调节血糖浓度的微凝胶。也可以将该糖敏微凝胶应用于糖敏传感器，实时检测血糖浓度，达到预防糖尿病和治疗糖尿病的目的。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的在于，提供一种苯硼酸基葡萄糖响应性的糖敏微凝胶的制备方法，该方法所用原料为现有能获得的原料，糖敏微凝胶制备过程简单，但所得的糖敏微凝胶能在生理环境下对葡萄糖浓度变化响应。
[0005]
本发明的技术方案是：
[0006]
以n-异丙基丙烯酰胺(nipam)、3-丙烯酰胺基苯硼酸(aapba)和n-二甲氨基丙基丙烯酰胺(dmapaa)作为单体，以偶氮二异丁腈(aibn)作为引发剂，采用自由基共聚的方法合成聚合物，得到的聚合物和聚乙烯醇采用反相微乳液法制备得到葡萄糖响应性的糖敏微凝胶。3-丙烯酰胺基苯硼酸(aapba)具有好的葡萄糖响应性，n-二甲氨基丙基丙烯酰胺(dmapaa)的氨基是强吸电子基团，可以降低3-丙烯酰胺基苯硼酸(aapba)的pka，聚乙烯醇(pva)毒性小，具有良好的生物相容性且能和3-丙烯酰胺基苯硼酸(aapba)结合形成可逆的硼酸酯键。
[0007]
苯硼酸基葡萄糖响应性的糖敏微凝胶的制备方法，包括以下具体步骤：
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(1)在装有冷凝管、磁子及导气管的容器中，加入n-异丙基丙烯酰胺、3-丙烯酰胺基苯硼酸、n-二甲氨基丙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和无水甲醇，通氩气30-60min，除去溶液中的氧，加热溶液，反应12-24h，反应结束后浓缩溶液，浓缩后的溶液在300-500ml乙醚中沉淀，收集下层白色絮状物，沉淀三次，抽滤后收集白色固体，白色固体放入真空烘箱中干燥至恒重后得到聚合物。
[0009]
(2)取司盘80(span 80)4000-5000mg溶于100-120ml液体石蜡中得到溶液，搅拌使溶液混合均匀后均分为两份。
[0010]
(3)取步骤(1)所得的聚合物100-200mg溶于5-10ml的水中得到聚合物水溶液，得到的聚合物水溶液逐滴滴入一份步骤(2)所得的溶液中，并搅拌混合均匀。
[0011]
(4)取聚乙烯醇100-200mg溶于5-10ml的水中得到聚乙烯醇水溶液，得到的聚乙烯醇水溶液逐滴滴入另一份步骤(2)所得的溶液中，并搅拌混合均匀。
[0012]
(5)步骤(3)所得的聚合物水溶液滴加到步骤(4)所得的聚乙烯醇水溶液中，以1300rpm/min的搅拌速度使溶液搅拌混合均匀。
[0013]
(6)步骤(5)所得的溶液在离心机中离心后，将上层清液倒掉，得到下层产物。
[0014]
(7)向步骤(6)所得的下层产物中加入25-30ml异丙醇，并放入离心机中进行离心。
[0015]
(8)步骤(7)重复三次，倒掉上清液，得到下层产物，向下层产物中加入10-20ml超纯水，冻干后得到葡萄糖响应性微凝胶。
[0016]
所述步骤(1)中的容器为烧瓶。
[0017]
所述的烧瓶为三口烧瓶。
[0018]
所述步骤(1)中加入的n-异丙基丙烯酰胺、3-丙烯酰胺基苯硼酸、n-二甲氨基丙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和无水甲醇的量分别为700-1100mg、200-310mg、205-410μl、15-20mg和10-20ml。
[0019]
所述步骤(1)加热溶液的温度是60-65℃，反应的时间为12-24h
[0020]
所述步骤(6)中离心机离心的速度为3000-4000rpm/min，离心的时间为10-20min。
[0021]
所述步骤(7)中离心机离心的速度为4000-5000rpm/min，离心的时间为30-60min。
[0022]
所述步骤(1)的反应方程式为：
[0023][0024]
制备的葡萄糖响应性的糖敏微凝胶可用于在生理环境下检测葡萄糖浓度的变化。
[0025]
本发明的有益效果：
[0026]
本发明所用原料及设备为现有能获得的原料和设备，糖敏微凝胶的制备过程简单，但所得的糖敏微凝胶能在生理环境下对葡萄糖浓度变化快速响应。
附图说明
[0027]
图1为合成微凝胶的扫描电镜图。
[0028]
图2为葡萄糖浓度对粒径变化的影响。
具体实施方式
[0029]
下面结合附图和实施例对本发明做更详尽的说明，但本发明不局限于此，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于
本领域专业技术人员公知的现有技术。
[0030]
实施例1：
[0031]
在装有冷凝管、磁子及导气管的三口烧瓶中加入200.8mg aapba，951.5mg nipam，205μl dmapaa，17.3mg aibn和10.5ml无水甲醇，通氩气鼓泡30min，除去溶液中的氧，加热溶液至60℃，反应24h，反应结束后浓缩溶液，浓缩后的溶液在400ml乙醚中沉淀，收集下层白色絮状物，沉淀三次，抽滤后收集白色固体，将其放入真空烘箱中干燥至恒重得到聚合物(异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺基苯硼酸-co-二甲氨基丙基丙烯酰胺)p(nipam-co-aapba-co-dmapaa)。
[0032]
称量4106.6mg司盘80溶于100ml液体石蜡中，搅拌使之混合均匀后均分为两份，一份滴入5ml 2wt％的聚合物(异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺基苯硼酸-co-二甲氨基丙基丙烯酰胺)p(nipam-co-aapba-co-dmapaa)水溶液，另一份滴入5ml2 wt％的pva水溶液，分别搅拌混合均匀，将聚合物(异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺基苯硼酸-co-二甲氨基丙基丙烯酰胺)p(nipam-co-aapba-co-dmapaa)的溶液逐滴滴加到pva的溶液中，以1300rpm/min的搅拌速度使溶液搅拌混合均匀，混合均匀后的溶液在离心机中以3000rpm/min的速度离心10min，离心后，将上层清液倒掉，得到下层产物，向下层产物中加入25ml异丙醇，并放入离心机中以离心4000rpm/min的速度离心30min，此步骤重复三次，倒掉上清液，得到下层产物，向下层产物中加入10ml超纯水，冻干后得到葡萄糖响应性的糖敏微凝胶。
[0033]
实施例2：
[0034]
在装有冷凝管、磁子及导气管的三口烧瓶中加入201.3mg aapba，831.1mg nipam，410μl dmapaa，17.4mg aibn和10.5ml无水甲醇，通氩气鼓泡30min，除去溶液中的氧，加热溶液至60℃，反应24h，反应结束后浓缩溶液，浓缩后的溶液在400ml乙醚中沉淀，收集下层白色絮状物，沉淀三次，抽滤后收集白色固体，将其放入真空烘箱中干燥至恒重得到聚合物(异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺基苯硼酸-co-二甲氨基丙基丙烯酰胺)p(nipam-co-aapba-co-dmapaa)。
[0035]
称量4103.5mg span 80溶于100ml液体石蜡中，搅拌使之混合均匀后均分为两份，一份滴入5ml2 wt％的聚合物(异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺基苯硼酸-co-二甲氨基丙基丙烯酰胺)p(nipam-co-aapba-co-dmapaa)水溶液，另一份滴入5ml2 wt％的pva水溶液，分别搅拌混合均匀，将聚合物(异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺基苯硼酸-co-二甲氨基丙基丙烯酰胺)p(nipam-co-aapba-co-dmapaa)的溶液逐滴滴加到pva的溶液中，以1300rpm/min的搅拌速度使溶液搅拌混合均匀，混合均匀后的溶液在离心机中以3000rpm/min的速度离心10min，离心后，将上层清液倒掉，得到下层产物，向下层产物中加入25ml异丙醇，并放入离心机中以离心4000rpm/min的速度离心30min，此步骤重复三次，倒掉上清液，得到下层产物，向下层产物中加入10ml超纯水，冻干后得到葡萄糖响应性的糖敏微凝胶。
[0036]
本发明具体实施中将已经制备好的葡萄糖响应性糖敏微凝胶溶于ph 7.4的缓冲液，配成葡萄糖响应性糖敏微凝胶浓度为0.25g/l的a溶液，配葡萄糖浓度为0、1、4、10g/l的溶液，在不同葡萄糖浓度的溶液中加入2ml的a溶液，将得到的溶液放入37℃烘箱中24h。然后用纳米粒度zeta电位分析仪(malvern)测定不同葡萄糖浓度下微凝胶的粒径。
[0037]
附图1证明了葡萄糖响应性糖敏微凝胶的成功合成，糖敏微凝胶呈球形，直径大多在150nm到400nm之间
[0038]
附图2说明本发明制备的糖敏微凝胶随着葡萄糖浓度升高，糖敏微凝胶的粒径有明显的增长，证明糖敏微凝胶有葡萄糖响应性。

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