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2021-02-02 14:02:42|
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起点商标网 专利名称：萜烯类的制备方法
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本发明涉及制备工业上有用的萜烯类的新方法。
萜烯类，据报导显示出以体内抗氧化作用为代表的各种生理作用，因而近来引起了人们注意，它们本身不仅得到广泛采用，而且作为药物、食品等的中间体也被广泛使用，因此是极为重要的一些物质。
关于萜烯类的制备，人们作了各种研究并提出了一些方法。
由于在制备维生素或香料时均使用由通式(Ⅲ)所代表的化合物作中间体或前体，所以要求这些化合物具有高的纯度。通式(Ⅲ)为
其中R是由式
(其中
代表含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)代表的基团，由式
代表的基团，羟基，由式-OR1(其中R1是乙酰基(Ac)、-COC2H5基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)代表的基团，由式
(其中R2是氢原子或Ac基团)代表的基团，由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R4是甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，而且各自代表氢原子或甲基乙基或异丙基)代表的基团，由式
(其中R7是氢原子或甲基)代表的基团，或由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基团)代表的基团;m为0-3，n为1-3。但是，按已有技术方法却不能获得令人满意的高纯度产品。
例如，US4，168，271和4，292，459披露用格利雅试剂使烯丙基氯进行交叉偶联反应。此反应虽然在从铜、铁、镍和钴的无机盐及络盐中选出的催化剂存在下进行，但是所说烯丙基氯的转化率低达60-70%。
例如，在铜催化剂存在下，3，7-二甲基辛基氯化镁与3-氯月桂烯-(3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7)反应，生成3-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯(γ-加合物)，其收率为68%，而且此产品含7-8%异构体副产物(α-加合物)(见将在后面介绍的对照例1)。
此外，法国专利8，414，426和特开昭61-112069及61-118332披露了1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2-烯的镁化合物和3-氯月桂烯在铜催化剂存在下的交叉偶联反应，生成15-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10-三烯(γ-加合物)，3-氯月桂烯的转化率为69%，而且此产物含6-8%的α-加合物。使用这些方法的每种产物作为中间体制备α-生育酚(维生素E)(最终产品)时，上述异构体之比依然不变，生成的最终产物包含由所说的α-加合物衍生得到的6-8%的异构体副产物。
如上所述，已有技术方法除了目的化合物之外，还产生异构体副产物，所以人们希望确立一种制备具有高纯度的这种中间体或前体的方法。
鉴于上述问题，本发明的发明人等就由上通式(Ⅲ)代表的、用作制备药物、香料等的重要中间体的萜烯类的工业制备方法作了长期的深入研究，结果发现高纯度萜烯可以用这样一种方法制备，其中通过提高所说的交叉偶联反应的区域选择性，以抑制所说的异构体副产物(α-加合物)的生成，以便仅仅获得本发明目的化合物(γ-加合物)，也就是说是这样一种方法，它包括使格氏试剂与无水氯化锌反应，得到活性的烷基锌卤化物，并且在铜化合物存在下使此活性的烷基锌卤化物与烯丙基氯进行有区域选择性的交叉偶联反应。基于此发现完成了本发明。
本发明提供一种生产式(Ⅲ)萜烯化合物的方法，该方法包括在无水氯化锌和铜化合物存在下，使式(Ⅰ)的烯丙基卤与式(Ⅱ)的格氏试剂反应，或者在铜化合物存在下使式(Ⅰ)的烯丙基卤与式(Ⅳ)的有机锌卤化物反应，条件是当A-A是C-C时，R′是氢，而当A-A是C＝C时，X是氯，
其中，R代表由式
(其中
)基是含两个氧原子(作为杂原子的)杂环基)表示的基团，由式
表示的基团，羟基，由式-OR1(其中R1是乙酰基(Ac)、丙酰基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)表示的基团，由式
(其中R2是氢原子或Ac基)表示的基团，式
基团(其中R3是氢原子、甲基或乙基)，式
基团(其中R4是甲基或乙基)，式
基团(其中R5和R6可以彼此相同或不同，各自代表一个氢原子或一个甲基乙基或异丙基)
基团(其中R7是氢原子或甲基)或由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)表示的基团;R1代表氢原子或直链或支链的烷基、烷氧烷基、芳烷基、环烷基或卤代烷基;m代表0-3，n是1-3，A-A是C-C或C＝C，而X是溴或氯。
优选的情况是所说的铜化合物相对于每反应当量的存在量为10-5-10-1克原子，而且从无机铜盐、有机铜盐和铜络盐中选择。
本发明的方法包括A-A分别为C-C和C＝C的两种实施方案，每种实施方案说明如下。
A-A为C-C的第一种实施方案也就是说，本发明提供一种制备通式(Ⅲ)所表示的萜烯的方法，通式(Ⅲ)为
其中R代表由式
，(其中
)代表含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)表示的基团，由式
表示的基团，羟基，式-OR1基团(其中R1是乙酰基(Ac)、-COC2H5基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)、式
基团(其中R2是氢原子或Ac基，式
基团(其中R3是氢原子、甲基或乙基)，式
基团(其中R4是甲基或乙基)，式
基团(其中R5和R6彼此可以相同或不同，各自代表氢原子或甲基乙基或异丙基)，式
基团(其中R7是氢原子或甲基)，或者由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)表示的基团;m为0～3，n为1～3;
该方法包括使下列通式(Ⅰ)的烯丙基氯
(其中R和m均定义如上)与下列通式(Ⅱ)的格氏试剂反应
(其中X代表氯或溴原子，n定义如上)，其特点在于在无水氯化锌和铜化合物存在下进行所说的反应。
在本说明书的诸式中，符号
表示单键或双键，符号
表示双键或叁键，而符号
表示顺式键或反式键。
按照本发明，利用由通式(Ⅰ)代表的烯丙基氯和由通式(Ⅱ)所代表的格氏试剂反应制备由上通式(Ⅲ)代表的化合物时，特别优选的是预先使通式(Ⅱ)的格式试剂与无水氯化锌反应，生成由式(Ⅳ)代表的活性烷基锌卤化物
(其中X和n均定义如上)，然后使此活性烷基锌卤化物和所说的烯丙基氯在铜化合物存在下反应。
烯丙基氯与格氏试剂的反应，公开在美国专利4，168，271和4，292，459以及法国专利8，414，426中。烯丙基氯与格氏试剂的交叉偶联反应，不可避免地形成异构体副产物，即α-加合物。鉴于这个问题，本发明的发明人等进行了研究，以便得到比格氏试剂更活泼的试剂，而且发现烷基锌卤化物反应性优良。基于此发现，利用由式
所代表的已知反应(参见“Basic Organometallic Chemistry”，Walter de Gruyten，70页，1985年)，完成了本发明。
按照本发明，在-70-120℃温度下，于醚溶剂中，使通式(Ⅱ)的格氏试剂预先与无水氯化锌反应，生成活性烷基锌卤化物，然后在铜化合物存在下，使所说的活性烷基锌卤化物与通式(Ⅰ)的烯丙基氯进行有区域选择性的交叉偶联反应。
按照本发明制备通式(Ⅲ)化合物时，所得到的产物仅含至多0.6%异构体副产物，即由通式(Ⅴ)代表的α-加合物
其中R、m和n各定义同上。
所说的烯丙基氯转化为作为本发明目的化合物的γ-加合物的转化率为95%或更高，未反应的烯丙基氯的残余量为5%或更少。离析产率为60-95%。
在本发明中使用的所说铜化合物，可以是由CuI、CuBr、CuI·P(C2H5)3、CuI·P(C6H5)3、CuBr·(CH3)2S、CuCl、CuCl2、Cu(CH3COCH2COO)2和Li2CuCl4中选出的无机或有机铜盐或铜络盐。特别优选CuI·P(C6H5)3和CuBr·(CH3)2S。
所用的铜化合物相对于每反应当量的其用量优选为10-5～10-1，更优选为0.001～0.05克原子。
通式(Ⅰ)的烯丙基氯实例，包括下列各组化合物(1)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是
，它们是由月桂烯、罗勒烯、香茅烯和β-法呢烯衍生出来的;
(2)一组由通式(Ⅰ)所代表的化合物，其中m是0-1和R是由式
所代表的基团，它们是由具有保护了醛基的柠檬醛、香茅醛、法呢醛及其衍生物衍生得到的;
(3)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0～1，而R是由式
代表的基团，它们是由具有保护了酮基的甲基庚烯酮、香叶基丙酮、橙花基丙酮及其衍生物衍生得到的;
(4)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为1-2，而R是OH或OR1基(其中R1是AC基、COC2H5基或苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)，它们是由香叶醇、橙花醇、法呢醇和它们的乙酸酯类及醚类衍生出来的;
(5)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是由式
(其中R2是氢原子或Ac基)代表的基团，它们是由橙花醇、脱氢橙花醇、橙花叔醇、脱氢橙花叔醇及其乙酸酯衍生得到的;
(6)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)代表的基团，它们由香叶酸、γ-香叶酸、法呢酸及其酯衍生得到;
(7)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是由式
(其中R4是甲基或乙基)代表的基团，它们由利用乙酰乙酸酯偶联异戊二烯基氯、香叶基氯或橙花基氯制得的酮基羧酸衍生物衍生得到;
(8)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-2，而R式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，且各自为氢原子或甲基乙基或异丙基)代表的基团，它们由异戊二烯基胺、香叶基胺、橙花基胺、法呢基胺及其二烷基胺衍生物衍生得到;
(9)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-2，而R是式
(其中R7是氢原子或甲基)代表的基团，它们是由异戊二烯基砜衍生物、香叶基砜衍生物、橙花基砜衍生物和法呢基砜衍生物衍生得到;以及(10)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m是0，而R是由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)代表的基团，它们是由具有被保护醚键的2，5，7，8-四甲基-2-(4′-甲基-3′-戊烯基)-6-苯并二氢吡喃醇及其衍生物衍生得到。
所说的烯丙基氯的具体例，包括由下列结构式代表化合物
在本发明的反应中使用的溶剂，可以单独是乙醚或四氢呋喃等醚，也可以是其和正己烷、甲苯或苯等非极性溶剂的混合物。
本发明化合物的上述一系列反应详述如下。
将预先制备的格氏试剂置于充有氮或氩等惰性气体的反应器中。在有或没有四氢呋喃之类醚溶剂存在的情况下，于-70～120℃，优选在-20～20℃温度下，将无水氯化锌通入所说反应器中，以进行反应。此时，形成烷基锌卤化物。然后，相继向所说反应器中加入铜化合物和烯丙基氯的惰性溶剂溶液，以进行进一步反应。所说反应停止后，从反应器中取出内含物，用合适的溶剂萃取。萃取液用蒸馏法或柱色谱法提纯以离析出纯萜烯。
按照本发明，高纯萜烯可以在极高产率下制得。而且，利用本发明方法制备的萜烯作原料，可以在高产率下制备出高纯度的各种有用的化合物。例如，使用本发明方法制备的萜烯作原料制备维生素E(具有抗氧化作用和脂肪代谢改进作用了各种作用效果)时，可以在高产率下制备高纯度维生素E。尤其是正如将在实施例24中说明的那样，纯度至少为98%的与维生素有关的化合物，可以在至少95%产率下制得。另一方面，已有技术中的格氏反应过程(载于US4，168，271和4，292，459中)，产率为80%，纯度为92%。因此，本发明方法可以在提高的纯度和提高的产率下产出所说的本发明目的化合物，是极有用的。
A-A是C＝C的第二种实施方案也就是说，本发明提出一种制备由通式(Ⅲ)表示的不饱和萜烯的方法，通式(Ⅲ)为
(其中R是
(
)表示由含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)表示的基团，由式
表示的基团，羟基，由式-OR1表示的基团(其中R1是乙醚基(Ac)、丙酰基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)，由式
(其中R2是氢原子或Ac基)表示的基团，由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)表示的基团，由式
(其中R4是甲基或乙基)表示的基团，由式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，且各自代表氢原子或甲基乙基或异丙基)表示的基团，由式
(式中R7是氢原子或甲基)表示的基团，或者由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)表示的基团;R′是氢原子、优选有5-10个碳原子的直链或支链烷基、烷氧烷基、芳烷基、环烷基或卤代烷基;m为0～3，n为1～3;该方法包括使下列式(Ⅰ)代表的烯丙基氯
(其中R和m定义同上)与下列式(Ⅱ)表示的格式试剂反应
(其中R1和n定义同上)，其特征在于在无水氯化锌和铜化合物存在下进行所说的反应。
本说明书中的各式内，符号
表示单键或双键，符号
表示双键或叁键，符号
表示顺式或反式键。
按照本发明，利用通式(Ⅰ)的烯丙基氯和通式(Ⅱ)的格氏试剂反应制备上面通式(Ⅲ)的化合物时，特别优选的是预先使通式(Ⅱ)的所说格氏试剂与无水氯化锌反应，生成由通式(Ⅳ)表示的活性烷基锌氯化物
(其中R′和n定义同上)，然后在铜化合物存在下，使所说的活性烷基锌氯化物与所说的烯丙基氯反应。
烯丙基氯与格氏试剂的反应载于US4，168，271和4，292，459以及FR8，414，426中。烯丙基氯和格氏试剂的交叉偶联反应，不可避免地生成异构体副产物，即α-加合物。鉴于此问题，本发明的发明人等为获得比格氏试剂活性更强的试剂作了研究，结果发现烷基锌氯化物反应性优良。基于此发现，利用由式
代表的已知反应(见“Basic Organometallic Chemistry”，Walter de Gruyten，70页，1985年)，完成了本发明。
按照本发明，在-70～20℃温度下，于醚溶剂中预先使通式(Ⅱ)的格氏试剂与无水氯化锌反应，生成活性烷基锌氯化物，此物质在铜化合物存在下与通式(Ⅰ)的烯丙基氯进行有区域选择性的交叉偶联。
按照本发明制备通式(Ⅲ)的化合物时，所得到的产物至多只含0.5%异构体副产物，即由通式(Ⅴ)代表的α-加合物
其中，R、R1、m和n定义同上。
所说的烯丙基氯转化成本发明目的化合物的γ-加合物之转化率为97%或更高，未反应的烯丙基氯的残留量为3%或更低。离析产率为70-95%。
在本发明中使用的、由上述通式(Ⅱ)代表的化合物例包括香叶基氯化镁、异戊二烯基氯化镁、橙花基氯化镁、6，7-二氢香叶基氯化镁、7-氯-3，7-二甲基-辛-2(E)-烯-1基氯化镁、法呢基氯化镁、橙花叔基氯化镁、6，7-二氢法呢基氯化镁、10，11-二氢法呢基氯化镁和6，7，10，11-四氢法呢基氯化镁。
本发明化合物的上述一系列反应详细说明如下。
将事先制备的格氏试剂置于充有氮或氩等惰性气体的反应器中。在有或没有四氢呋喃等醚溶剂存在下，于-70～20℃，优选于-20-20℃温度下向此反应器中加入无水氯化锌，进行反应。此时，形成烯丙基锌氯化物。然后，相继向此反应器中加入铜化合物和烯丙基氯的惰性溶剂溶液，以进行进一步反应。反应停止后，从反应器中取出内容物，用适当溶剂萃取。萃取液用蒸馏法或柱色谱法提纯，离析出纯的不饱和萜烯。
按照本发明，可以在极高产率下得到高纯度不饱和的萜烯。此外，各种有用的化合物均可以在高产率下，利用本发明方法制备的不饱和萜烯作原料，在高纯度下制得。例如，利用本发明方法制备的不饱和萜烯作原料制备维生素E(具有各种作用，例如抗氧化作用和脂肪代谢改善作用等)时，维生素E可以在高产率和高纯度下获得。尤其是如将在实施例38中说明的那样，纯度至少达98%的与维生素E有关的化合物能够在至少95%产率下制得。另一方面，已有技术中的格氏法(载于US4，168，271和4，292，459中)，产率为80%，纯度为92%。因此，本发明方法可以在提高的产率和提高的纯度下制得本发明目的化合物，是极为有用的。
在第一种实施方案中对化合物(Ⅰ)、催化剂和溶剂的说明，也适用于此第二种实施方案。
本发明将通过参照下列实施例作更详细说明，当然本发明并不仅仅限于这些实施例上。
对照例1给出了3-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯的重复制备的结果(该化合物与实施例1制备的化合物相同)，但却是按已知方法(载于US4，168，271和4，292，489中)进行的。
实施例13-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯的合成
将33克(0.15mol)3，7-二甲基辛基溴、3.65克金属镁和400ml四氢呋喃加入到充有氩气的1升四口烧瓶中，然后加入5滴二溴化乙烯(作为反应引发剂)。在回流下搅拌烧瓶内容物2小时进行反应。以便使金属镁溶解，生成3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液。在氩气流中逐渐冷却此溶液至18℃，然后加入20克(0.15mol)无水氯化锌。将得到的混合物剧烈搅拌1小时。混合物逐渐变混浊，生成3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃溶液。
在此溶液中加入1克(0.0048mol)CuBr·(CH3)2S，并将得到的混合物搅拌30分钟。此混浊液逐渐变成暗灰色。于30分钟内向此溶液中逐渐滴加200ml溶有17克(0.07mol)纯度为70%的3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液，然后于室温下搅拌3小时。用TLC(薄层色谱法)和HPLC(高效液相色谱法)确认这些原料消失后，在此反应体系中滴加500ml氯化铵饱和水溶液，以便使反应停止。
所得到的反应混合物用正己烷(每次500ml)萃取两次，合并的萃取液经干燥后用蒸馏法除去溶剂，得到36克无色液体。
这样制成的粗产物，经HPLC法测定本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5，转化率为97.5%。
36克上述粗产物用柱色谱法提纯，提纯时使用2.8kg200目的硅胶和单一溶剂体系(正己烷)，得到14.4克无色液体状本发明目的化合物，产率为74.4%，纯度为99.1%。
元素分析结果C20H36(MW＝276.508)C(%) H(%)计算值 86.88 13.12测得值 86.98 13.03NMR(CDCl3，δ)6.3(d，d，1H)，4.9～5.4(m，5H)质量M+＝276实施例23-亚甲基-7，11-二甲基-1，6-十二碳二烯的合成
除使用22.6克(0.15mol)1-溴-3-甲基丁烷、3.65克金属镁、400ml四氢呋喃、5滴二溴化乙烯、20克(0.15mol)无水氯化锌、2克(0.01mol)CuBr·(CH3)2S、17克(0.07mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7(纯度为70%)、200ml四氢呋喃和500ml氯化铵饱和水溶液之外，重复实施例1中所述的相同步骤。此时，得到了12.0克无色液体状本发明目的化合物，产率为83.2%。经HPLC法测定，此液体中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为98%。
元素分析结果C15H26(MW＝206.378)C(%) H(%)计算值 87.30 12.70测得值 87.41 12.60NMR(CDCl3，δ)6.3(d，d，1H)，4.9～5.4(m，5H)质量M＝206实施例3～18除分别按表1规定改变催化剂的种类和摩尔比、溶剂及反应条件之外，按照实施例1所述重复相同的操作步骤，结果列于表1之中。
实施例193，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6-二烯-1基乙酸酯的合成
按照和实施例1中所述相似方式，由6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯(作反应引发剂)制备了3.7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液。向此溶液中加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌，同时使此溶液保持在10℃。搅拌得到的混合物1小时，以生成3，7-二甲基辛基氯化锌在四氢呋喃中的混浊液。
在此混浊液中加入0.2克(0.001mol)CuBr·(CH3)2S，然后搅拌30分钟。在20℃下，于30分钟内在得到的混合物中滴加入40ml溶有4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1基乙酸酯的四氢呋喃溶液。滴加毕，在25℃下将得到的混合物搅拌3小时，并且作TLC和HPLC测定以确认含氯原料耗光。在此反应体系中加入20ml氯化铵饱和水溶液停止反应。
水反应混合物倒入200ml冰水中，用100ml正己烷萃取，萃取液干燥后蒸馏除去溶剂，得到8.2克无色液体。此液体用柱色谱法提纯，提纯时使用200克硅胶(200目)、正己烷和苯，得到4.4克无色液体状本发明目的化合物，产率为65.5%。
元素分析结果C22H40O2(MW＝336.54)
C(%) H(%)计算值 78.52 11.98测得值 78.72 11.96IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)5.2(t，1H)4.6(d，2H)，2.05(5，3H)质量M+＝336实施例203，7，11，15-四甲基十六碳-2(Z)，6-二烯-1-基乙酸酯的合成
按照和实施例1中所述相似的方式，由6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液。在此溶液中加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌，制成3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃溶液。按和实施例19所述相似方式，用此溶液，0.2克(0.001mol)的CuBr·(CH3)2S和4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(Z)-辛烯-1基乙酸酯进行随后步骤，制成4.0克无色液状本发明目的化合物，产率59.7%。
IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.25(t，1H)，4.6(d，2H)，2.0(s，3H)质量M+＝336实施例213，7，11，15-四甲基十六碳-1，6-二烯-3-基乙酸酯的合成
按照和实施例1所述相似方式，用6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴滴二溴化乙烯制备了3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液;然后加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌将其转化为3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃溶液。按照和实施例19所述相似的方式，用此溶液，0.2克(0.001mol)CuBr·(CH3)2S和4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-1-辛基-3基乙酸酯进行随后步骤，得到4.1克无色液体状本发明目的化合物，产率为61.2%。
IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)6.0(d，d，1H)，5.3～5.0(m，3H)，2.0(S，3H)质量336
实施例223，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6(E)，10-三烯-1基乙酸酯的合成
按照和实施例1所述相似方式，用4.53克(0.03mol)1-溴-3-甲基丁烷、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3-甲基丁基溴化镁的四氢呋喃溶液，然后加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌使其转化成3-甲基丁基氯化锌的四氢呋喃溶液。按照和实施例19所述相似的方式，用此溶液、0.2克(0.001mol)CuBr·(CH3)2S和6.0克(0.02mol)10-氯-11-亚甲基-3，7-二甲基十二碳-2(E)，6(E)-二烯-1-基乙酸酯进行随后的步骤，得到3.8克所需本发明目的化合物，呈无色液体，产率为56.8%。
元素分析结果C22H38O2(MV＝334.54)C(%) H(%)计算值 78.99 11.45测得值 79.12 11.50IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.2(t，2H)4.6(d，2H)，
2.05(S，3H)质量M+＝334实施例233′，4′-二氢-α-生育酚基苄基醚的合成
用3.63克(0.016mol)3，7-二甲基辛基溴、0.363克(0.015mol)金属镁和40ml四氢呋喃及3滴溴化乙烯(作反应引发剂)制备了格氏试剂。向3.7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液中加入2.09克(0.015mol)无水氯化锌，同时保持此溶液为20℃。该温度下将得到的混合物搅拌1小时，得到3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃混浊溶液。在此溶液中，加入0.3克(0.0007mol)CuI·(C6H5)3P，然后搅拌5分钟。在20℃下，于5分钟之内向得到的混合物中滴加20ml含1.0克(0.0024mol)的纯度为98%的2，5，7，8-四甲基-2-(3′-氯-4′-亚甲基戊基)-6-基苄基醚的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下将得到的混合物搅拌2小时，然后作TLC和HPLC分析以确认含氯原料耗光。γ-加合物与α-加合物之比(γ∶α)为98∶2，转化率为95%。
实施例242-(4，8，12-三甲基十二碳-3，7-二烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环的合成
按照和实施例1所述相似方式，用2.27克(0.015mol)1-溴-3-甲基丁烷、0.36克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3-甲基丁基溴化镁的四氢呋喃溶液，然后加入1.5克(0.01mol)无水氯化锌使之转化成3-甲基丁基氯化锌的四氢呋喃溶液。用此溶液，0.15克(0.00075mol)CuBr·(CH3)2S、1.43克2-(7-氯-4，8-二甲基-3，8-壬二烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环和20ml四氢呋喃进行随后的步骤，得到0.87克本发明目的化合物，呈无色液体，产率54%。
按照传统方法对此液体作脱酮缩醇处理，并且催化还原为植物蛋白胨(phytone)，用GLC(气液色谱法)法测定了此物质的α-加合物含量，为0.5%或更少。
对照例13-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯的合成
(γ-加合物)按照和实施例1所述相似的方式，用6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、50ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液，将其冷却到5℃，然后加入0.6克(0.003mol)CuBr·(CH3)2S。在该温度下将得到的混合物搅拌30分钟。于30分钟内，向得到的混合物中滴加50ml溶解有3.4克(0.02mol)纯度为70%的3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下搅拌得到的混合物1小时，并且经TLC和HPLC分析确认含氯原料消失。
此时，本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为91.6∶8.4。
异构体副产物(α-加合物)对照例2给出了15-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10(E)-三烯的重复制备的结果(此化合物与实施例47制备的相同)，但在对照例2中采用FR8414426、特开昭61-112069和61-118332中记载的已知方法。
实施例253-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6，10(E)，14(E)-十六碳四烯的合成
将2.92克金属镁、200ml四氢呋喃和5滴二溴化乙烯加入充有氩气的1升四颈烧瓶中。在-15℃冰冻混合物的冷却下搅拌烧瓶内容物，同时在3小时内向烧瓶中逐渐滴加100ml的溶有29.6克(0.12mol)纯度为70%的香叶基氯的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下搅拌所得到的混合物2小时，借以溶解金属镁。这样，得到香叶基氯化镁的一种浅灰色四氢呋喃溶液。
在-15℃下，在氩气流中向此溶液中加入10.9克(0.08mol)无水氯化锌，将得到的混合物剧烈搅拌2小时。此混合物逐渐变混浊，最后生成香叶基氯化锌的、半透明的、均匀的四氢呋喃溶液。
将1克(4.8mmol)CuBr·(CH3)3S加到此溶液中，并将得到的混合物搅拌1小时。此半透明溶液渐渐变成暗灰色。在2小时内，向此溶液中逐渐滴加200ml溶有19.5克(0.08mol)纯度为70%的3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液。滴加毕，在-10～-5℃下搅拌得到的混合物5小时，并将其加热到室温。用TLC和HPLC确认此原料消失后，将300ml氯化铵饱和水溶液滴加到混合物中以停止反应。所得到的混合物用正己烷(每次500ml)萃取两次后，干燥合并的萃取液，蒸馏除去溶剂后，得到39.3克淡黄色液体。经HPLC和GLC测定，转化率为99%或更高。
在减压到0.15mmHgT2将上面得到的液体加热至60～70℃，以蒸除7.8克未反应的C10化合物。
经HPLC和GLC测定，所得到的这种淡黄色液体粗产物(31.5克)中，本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为99%或更高。
此粗产物用闪蒸柱色谱法(Flash colum ch omatography)提纯，提纯时使用1.0kg200目硅胶和正己烷单一溶剂体系，得到20.8克本发明目的化合物，为无色液体，产率为95.4%，纯度为99.5%。
元素分析结果C20H32(MW＝272.476)C(%) H(%)计算值 88.16 11.84测得值 88.20 11.80NMR(CDCl3，δ)6.38(d，d，1H)，5.0～5.3(m，7H)，2.25(m，4H)，2.0～2.15(m，8H)质量M+＝272实施例263-亚甲基-7，11-二甲基-1，6，10-十二碳三烯的合成
除了采用1.46克金属镁，100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7克(0.06mol)纯度为90%的异戊二烯氯、8.16克(0.06mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、14.6克(0.06mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7(纯度70%)、80ml四氢呋喃和200ml饱和氯化铵水溶液之外，重复与实施例25所述相同的操作步骤。这样，得到了11.2克本发明目的化合物，为无色液体，产率91.4%，纯度98.5%。此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.7∶0.3。转化率为98.9%。
元素分析结果C15H24(MW＝204.362)C(%) H(%)计算值 88.16 11.84测得值 88.19 11.81NMR(CDCl3，δ)6.35(d，d，1H)，5.0～5.3(m，6H)质量M+＝204实施例27～33按照实施例25或26所述的同样操作进行，但是催化剂的种类和摩尔比、溶剂和反应条件各按表2中规定改变。结果列于表2之中。
实施例343，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6，10(E)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作步骤，但是却使用了1.46克金属镁、200ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、14.8克(0.06mol)香叶基氯(纯度为70%)、5.4(0.04mol)无水氯化锌、1克(4.8mmol)CuBr·(CH3)2S、8.8克(0.04mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和200ml饱和氯化铵水溶液。这样，制出了10.9克本发明目的化合物，呈无色液体，产率82.0%，纯度为97.9%。此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为99%。
元素分析结果C22H36O2(MW＝332.528)C(%) H(%)计算值 79.46 10.91测得值 79.64 10.88IR(cm-1)1740(乙酰基)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.2(m，3H)，4.6(d，2H)，2.05(S，3H)
质量M+＝332实施例353，7，11，15-四甲基十六碳-2(Z)，6，10(E)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复与实施例25所述相同的操作步骤，但是采用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)纯度为70%的香叶基氯，4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(Z)-辛烯-1-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和100ml氯化铵饱和水溶液。这样制得了6.1克本发明目的化合物，呈无色液体，产率91.7%，纯度98.3%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为98.6%。
元素分析结果C22H36O2(MW＝332.528)C(%) H(%)计算值 79.46 10.91测得值 79.58 10.90IR(cm-1)1740(乙酰基)
NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.25(m，3H)，4.6(d，2H)，2.0(S，3H)质量M+＝332实施例363，7，11，15-四甲基十六碳-1，6，10(E)，14(E)-四烯-3-基乙酸酯的合成
重复与实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)香叶基氯(纯度70%)、4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-1-辛烯-3-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和100ml氯化铵饱和水溶液。这样制得了5.7克本发明目的化合物，呈无色液体，产率85.7%，纯度98.8%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.7∶0.3。转化率为98.0%。
IR(cm-1)1740(乙酰基)
NMR(CDCl3，δ)6.0(d，d，1H)，5.1～5.3(m，5H)，2.0(S，3H)质量M+＝332实施例373，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6(E)，10，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复与实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、3.5克(0.03mol)纯度90%的异戊二烯基氯、4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.5克(2.4mmol)CuBr·(CH3)3S、6.0克(0.02mol)10-氯-11-亚甲基-3，7-二甲基-2(E)，6(E)-十二碳二烯-1-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和100ml氯化铵饱和水溶液。这样制得了4.8克本发明目的化合物，呈无色液体，产率72.2%，纯度98.4%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为98.2%。
IR(cm-1)1740(乙酰基)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.2(m，3H)，
4.6(d，2H)，2.0(S，3H)质量M+＝332实施例38α-母育酚三烯基(α-tocotrienyl)苄基醚的合成
重复和实施例1所述相同的操作，但却使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)纯度70%的香叶基氯、4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.6克(1.4mmol)、CuI·(C6H5)3p、2克(0.005mol)2，5，7，8-四甲基-2-(3′-氯-4′-亚甲基戊基)-6-基苄基醚和50ml四氢呋喃。这样得到了2.6克本发明目的化合物，为无色油状液体，产率95.5%，纯度98.5%。
此油状液体经HPLC和GLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.6∶0.4。
上述油的IR和NMR数据，与单独制备的标准样品相同。
实施例392-(4′，8′，12′-三甲基十二碳-3′，7′，11′-三烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环的合成
重复实施例25所述的同样操作，但却使用了0.36克金属镁、40ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、1.8克(0.015mol)异戊二烯基氯(纯度90%)、2.1克(0.015mol)无水氯化锌、0.15克(0.75mmol)CuBr·(CH3)2S、1.43克2-(7′-氯-4′，8′-二甲基-3′，8′-壬二烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环和30ml四氢呋喃，这样制得了0.92克本发明目的化合物，产率57%。
所得到的产物经脱酮缩醇处理后，催化还原为植物蛋白胨，以便用GLC测定α-加合物含量，其含量为0.3%或更低。
实施例40法呢基丙酮的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)香叶基氯(纯度70%)、4.1克(0.03mol)无水氯化锌、0.2克CuI、3克(0.02mol)3-氯甲基庚烯酮和30ml四氢呋喃，这样制得了4.1克本发明目的化合物，呈无色液体，产率78.2%，纯度98.8%。
将所得到的产物催化还原为植物蛋白胨，以便用GLC测定α-加合物含量，其含量为0.3%或更低。
实施例413-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6，10(Z)，14(E)-十六碳四烯的合成
重复和实施例25中所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)橙花基氯(纯度70%)、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7和30ml四氢呋喃。这样制得了5.05克本发明目的化合物，呈无色液体(产率92.8%)。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.6∶0.4。转化率为99.0%。
实施例423，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6，10(Z)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了1.46克金属镁、200ml四氢呋喃，5滴二溴化乙烯、14.8克(0.06mol)纯度70%的橙花基氯、5.4克(0.04mol)无水氯化锌、1克(4.8mmol)CuBr·(CH3)2S、8.8克(0.04mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1-基乙酸酯和80ml四氢呋喃。这样制得了11.1克本发明目的化合物，呈无色液体，产率83.5%，纯度98.6%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为100%，IR(cm-1)1740(乙酰基)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.0～5.3(m，3H)，4.6(d，2H)，2.05(S，3H)质量M+＝332。
实施例433，7，11，15-四甲基十六碳-2(Z)，6，10(Z)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、二滴二溴化乙烯，7.4克(0.03mol)纯度70%的橙花基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.3克(0.7mmol)CuI·(C6H5)3p、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(Z)-辛烯-1-基乙酸酯和80ml四氢呋喃。这样制得6.0克本发明目的化合物，呈无色液体，产率90.2%，纯度98.7%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为99.0%。
实施例443，7，11，15-四甲基十六碳-1，6，10(Z)，14(E)-四烯-3-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)纯度70%的橙花基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-1-辛烯-3-基乙酸酯和60ml四氢呋喃。这样制得了5.9克本发明目的化合物，呈无色液体，产率88.7%，纯度98.4%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为100%。
实施例453-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6，10(E)-十六碳三烯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、6.55克(0.03mol)6，7-二氢香叶基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI，4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7和30ml四氢呋喃。这样制得了5.0克本发明目的化合物，呈无色液体，产率91.1%，纯度99.2%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为99.5%。
实施例463，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6，10(E)-三烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、6.55克(0.03mol)纯度为80%的6，7-二氢香叶基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.25克(1.2mmol)CuBr·(CH3)2S、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1-基乙酸酯和40ml四氢呋喃。这样制得了5.7克本发明目的化合物，呈无色液体，产率85.2%，纯度99.1%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为100%。
实施例4715-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10(E)-三烯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、五滴二溴化乙烯、8.37克(0.03mol)1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2(E)烯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7和40ml四氢呋喃。这样制得了5.4克本发明目的化合物，呈无色液体，产率87.4%，纯度98.6%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.7∶0.3。转化率为99.2%。
对照例215-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10(E)-三烯的合成
目的化合物(γ-加合物)在充氩气的500ml四口烧瓶中，加入0.73克金属镁、100ml四氢呋喃和五滴二溴化乙烯，用冰冻混合物于-15℃冷却下搅拌瓶内容物，同时在3小时期间内向烧瓶中逐渐滴加30ml溶有纯度为75%的8.37克(0.03mol)1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2(E)-烯的四氢呋喃溶液。滴毕，在该温度下将得到的混合物搅拌2小时，使金属镁溶解。这样得到了一种格氏试剂在1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2(E)-烯中的浅灰色溶液。
向此溶液中加入0.2克(1.05mmol)CuI，然后在-15℃下搅拌30分钟。在30分钟期间内，向烧瓶中滴加40ml溶有纯度为70%的4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下搅拌内容物3小时。用TLC和HPLC证实作为原料的所说含氯化合物消失后，按实施例25所述的相似方法进行随后的步骤，得到4.1克无色液体，产率66.3%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为89.5∶10.5。转化率为85%。
异构体付产物(α-加合物)。
权利要求
1.一种制备式(Ⅲ)的萜烯化合物的方法，该方法包括使式(Ⅰ)的烯丙基卤在无水氯化锌和铜化合物存在下与式(Ⅱ)的格利雅试剂反应，或者在铜化合物存在下与式(Ⅳ)的有机锌卤化物反应，条件是当A-A为C-C时R′为氢，而且当A-A是C=C时X为氯
其中，R是由式
(其中
是含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)代表的基团，由式
代表的基团，羟基、由式-OR1(其中R1是乙酰基(AC)、丙酰基或苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)代表的基团，由式
(其中R2是氢原子或AC基)代表的基团，由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R4是甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，而且均代表一个氢原子或一个甲基乙基或异丙基)代表的基团，由式
(其中R7是氢原子或甲基)代表的基团，或者由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)代表的基团；R′是氢原子、直链或支链烷基、烷氧烷基、芳烷基、环烷基或卤代烷基；m是0～3，n为1～3，A-A是C-C或者C=C，而X是溴或氯。
2.权利要求1所述的方法，其中A-A是C-C。
3.权利要求1所述的方法，其中A-A是C＝C。
4.权利要求1所述的方法，其中所说的铜化合物相对于每反应当量的存在量为10-5～10-1克原子。
5.权利要求1所述的方法，其中所说的铜化合物选自由无机铜盐、有机铜盐和铜络盐组成的一组化合物。
6.权利要求1所述的方法，其中所说的铜化合物选自由CuI、CuBr、CuCl、CuCl2、Cu(CH3COCH2CCO)2CuI·P(C2H5)3、CuI·P(C6H5)3、CuBr·(CH3)2S和Li2CuCl4组成的一组化合物。
全文摘要
式(III)的萜烯化合物，通过式(I)的烯丙基卤与式(II)的格氏试剂在无水氯化锌和铜化合物存在下反应，或者式(I)化合物与式(IV)的有机锌卤化物在铜化合物存在下反应制备，条件是当A-A是C-C时R′为氢而且当A-A是C＝C时X是氯。
文档编号C07C67/317GK1049650SQ90107138
公开日1991年3月6日 申请日期1990年8月22日 优先权日1989年8月22日
发明者浜村吉三郎, 大贯丰, 奈良部幸夫, 久武义彦, 番场孝, 贵岛静正 申请人:卫材株式会社
技术领域：
本发明涉及制备工业上有用的萜烯类的新方法。
萜烯类，据报导显示出以体内抗氧化作用为代表的各种生理作用，因而近来引起了人们注意，它们本身不仅得到广泛采用，而且作为药物、食品等的中间体也被广泛使用，因此是极为重要的一些物质。
关于萜烯类的制备，人们作了各种研究并提出了一些方法。
由于在制备维生素或香料时均使用由通式(Ⅲ)所代表的化合物作中间体或前体，所以要求这些化合物具有高的纯度。通式(Ⅲ)为
其中R是由式
(其中
代表含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)代表的基团，由式
代表的基团，羟基，由式-OR1(其中R1是乙酰基(Ac)、-COC2H5基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)代表的基团，由式
(其中R2是氢原子或Ac基团)代表的基团，由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R4是甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，而且各自代表氢原子或甲基乙基或异丙基)代表的基团，由式
(其中R7是氢原子或甲基)代表的基团，或由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基团)代表的基团;m为0-3，n为1-3。但是，按已有技术方法却不能获得令人满意的高纯度产品。
例如，US4，168，271和4，292，459披露用格利雅试剂使烯丙基氯进行交叉偶联反应。此反应虽然在从铜、铁、镍和钴的无机盐及络盐中选出的催化剂存在下进行，但是所说烯丙基氯的转化率低达60-70%。
例如，在铜催化剂存在下，3，7-二甲基辛基氯化镁与3-氯月桂烯-(3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7)反应，生成3-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯(γ-加合物)，其收率为68%，而且此产品含7-8%异构体副产物(α-加合物)(见将在后面介绍的对照例1)。
此外，法国专利8，414，426和特开昭61-112069及61-118332披露了1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2-烯的镁化合物和3-氯月桂烯在铜催化剂存在下的交叉偶联反应，生成15-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10-三烯(γ-加合物)，3-氯月桂烯的转化率为69%，而且此产物含6-8%的α-加合物。使用这些方法的每种产物作为中间体制备α-生育酚(维生素E)(最终产品)时，上述异构体之比依然不变，生成的最终产物包含由所说的α-加合物衍生得到的6-8%的异构体副产物。
如上所述，已有技术方法除了目的化合物之外，还产生异构体副产物，所以人们希望确立一种制备具有高纯度的这种中间体或前体的方法。
鉴于上述问题，本发明的发明人等就由上通式(Ⅲ)代表的、用作制备药物、香料等的重要中间体的萜烯类的工业制备方法作了长期的深入研究，结果发现高纯度萜烯可以用这样一种方法制备，其中通过提高所说的交叉偶联反应的区域选择性，以抑制所说的异构体副产物(α-加合物)的生成，以便仅仅获得本发明目的化合物(γ-加合物)，也就是说是这样一种方法，它包括使格氏试剂与无水氯化锌反应，得到活性的烷基锌卤化物，并且在铜化合物存在下使此活性的烷基锌卤化物与烯丙基氯进行有区域选择性的交叉偶联反应。基于此发现完成了本发明。
本发明提供一种生产式(Ⅲ)萜烯化合物的方法，该方法包括在无水氯化锌和铜化合物存在下，使式(Ⅰ)的烯丙基卤与式(Ⅱ)的格氏试剂反应，或者在铜化合物存在下使式(Ⅰ)的烯丙基卤与式(Ⅳ)的有机锌卤化物反应，条件是当A-A是C-C时，R′是氢，而当A-A是C＝C时，X是氯，
其中，R代表由式
(其中
)基是含两个氧原子(作为杂原子的)杂环基)表示的基团，由式
表示的基团，羟基，由式-OR1(其中R1是乙酰基(Ac)、丙酰基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)表示的基团，由式
(其中R2是氢原子或Ac基)表示的基团，式
基团(其中R3是氢原子、甲基或乙基)，式
基团(其中R4是甲基或乙基)，式
基团(其中R5和R6可以彼此相同或不同，各自代表一个氢原子或一个甲基乙基或异丙基)
基团(其中R7是氢原子或甲基)或由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)表示的基团;R1代表氢原子或直链或支链的烷基、烷氧烷基、芳烷基、环烷基或卤代烷基;m代表0-3，n是1-3，A-A是C-C或C＝C，而X是溴或氯。
优选的情况是所说的铜化合物相对于每反应当量的存在量为10-5-10-1克原子，而且从无机铜盐、有机铜盐和铜络盐中选择。
本发明的方法包括A-A分别为C-C和C＝C的两种实施方案，每种实施方案说明如下。
A-A为C-C的第一种实施方案也就是说，本发明提供一种制备通式(Ⅲ)所表示的萜烯的方法，通式(Ⅲ)为
其中R代表由式
，(其中
)代表含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)表示的基团，由式
表示的基团，羟基，式-OR1基团(其中R1是乙酰基(Ac)、-COC2H5基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)、式
基团(其中R2是氢原子或Ac基，式
基团(其中R3是氢原子、甲基或乙基)，式
基团(其中R4是甲基或乙基)，式
基团(其中R5和R6彼此可以相同或不同，各自代表氢原子或甲基乙基或异丙基)，式
基团(其中R7是氢原子或甲基)，或者由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)表示的基团;m为0～3，n为1～3;
该方法包括使下列通式(Ⅰ)的烯丙基氯
(其中R和m均定义如上)与下列通式(Ⅱ)的格氏试剂反应
(其中X代表氯或溴原子，n定义如上)，其特点在于在无水氯化锌和铜化合物存在下进行所说的反应。
在本说明书的诸式中，符号
表示单键或双键，符号
表示双键或叁键，而符号
表示顺式键或反式键。
按照本发明，利用由通式(Ⅰ)代表的烯丙基氯和由通式(Ⅱ)所代表的格氏试剂反应制备由上通式(Ⅲ)代表的化合物时，特别优选的是预先使通式(Ⅱ)的格式试剂与无水氯化锌反应，生成由式(Ⅳ)代表的活性烷基锌卤化物
(其中X和n均定义如上)，然后使此活性烷基锌卤化物和所说的烯丙基氯在铜化合物存在下反应。
烯丙基氯与格氏试剂的反应，公开在美国专利4，168，271和4，292，459以及法国专利8，414，426中。烯丙基氯与格氏试剂的交叉偶联反应，不可避免地形成异构体副产物，即α-加合物。鉴于这个问题，本发明的发明人等进行了研究，以便得到比格氏试剂更活泼的试剂，而且发现烷基锌卤化物反应性优良。基于此发现，利用由式
所代表的已知反应(参见“Basic Organometallic Chemistry”，Walter de Gruyten，70页，1985年)，完成了本发明。
按照本发明，在-70-120℃温度下，于醚溶剂中，使通式(Ⅱ)的格氏试剂预先与无水氯化锌反应，生成活性烷基锌卤化物，然后在铜化合物存在下，使所说的活性烷基锌卤化物与通式(Ⅰ)的烯丙基氯进行有区域选择性的交叉偶联反应。
按照本发明制备通式(Ⅲ)化合物时，所得到的产物仅含至多0.6%异构体副产物，即由通式(Ⅴ)代表的α-加合物
其中R、m和n各定义同上。
所说的烯丙基氯转化为作为本发明目的化合物的γ-加合物的转化率为95%或更高，未反应的烯丙基氯的残余量为5%或更少。离析产率为60-95%。
在本发明中使用的所说铜化合物，可以是由CuI、CuBr、CuI·P(C2H5)3、CuI·P(C6H5)3、CuBr·(CH3)2S、CuCl、CuCl2、Cu(CH3COCH2COO)2和Li2CuCl4中选出的无机或有机铜盐或铜络盐。特别优选CuI·P(C6H5)3和CuBr·(CH3)2S。
所用的铜化合物相对于每反应当量的其用量优选为10-5～10-1，更优选为0.001～0.05克原子。
通式(Ⅰ)的烯丙基氯实例，包括下列各组化合物(1)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是
，它们是由月桂烯、罗勒烯、香茅烯和β-法呢烯衍生出来的;
(2)一组由通式(Ⅰ)所代表的化合物，其中m是0-1和R是由式
所代表的基团，它们是由具有保护了醛基的柠檬醛、香茅醛、法呢醛及其衍生物衍生得到的;
(3)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0～1，而R是由式
代表的基团，它们是由具有保护了酮基的甲基庚烯酮、香叶基丙酮、橙花基丙酮及其衍生物衍生得到的;
(4)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为1-2，而R是OH或OR1基(其中R1是AC基、COC2H5基或苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)，它们是由香叶醇、橙花醇、法呢醇和它们的乙酸酯类及醚类衍生出来的;
(5)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是由式
(其中R2是氢原子或Ac基)代表的基团，它们是由橙花醇、脱氢橙花醇、橙花叔醇、脱氢橙花叔醇及其乙酸酯衍生得到的;
(6)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)代表的基团，它们由香叶酸、γ-香叶酸、法呢酸及其酯衍生得到;
(7)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-1，而R是由式
(其中R4是甲基或乙基)代表的基团，它们由利用乙酰乙酸酯偶联异戊二烯基氯、香叶基氯或橙花基氯制得的酮基羧酸衍生物衍生得到;
(8)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-2，而R式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，且各自为氢原子或甲基乙基或异丙基)代表的基团，它们由异戊二烯基胺、香叶基胺、橙花基胺、法呢基胺及其二烷基胺衍生物衍生得到;
(9)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m为0-2，而R是式
(其中R7是氢原子或甲基)代表的基团，它们是由异戊二烯基砜衍生物、香叶基砜衍生物、橙花基砜衍生物和法呢基砜衍生物衍生得到;以及(10)一组由通式(Ⅰ)代表的化合物，其中m是0，而R是由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)代表的基团，它们是由具有被保护醚键的2，5，7，8-四甲基-2-(4′-甲基-3′-戊烯基)-6-苯并二氢吡喃醇及其衍生物衍生得到。
所说的烯丙基氯的具体例，包括由下列结构式代表化合物
在本发明的反应中使用的溶剂，可以单独是乙醚或四氢呋喃等醚，也可以是其和正己烷、甲苯或苯等非极性溶剂的混合物。
本发明化合物的上述一系列反应详述如下。
将预先制备的格氏试剂置于充有氮或氩等惰性气体的反应器中。在有或没有四氢呋喃之类醚溶剂存在的情况下，于-70～120℃，优选在-20～20℃温度下，将无水氯化锌通入所说反应器中，以进行反应。此时，形成烷基锌卤化物。然后，相继向所说反应器中加入铜化合物和烯丙基氯的惰性溶剂溶液，以进行进一步反应。所说反应停止后，从反应器中取出内含物，用合适的溶剂萃取。萃取液用蒸馏法或柱色谱法提纯以离析出纯萜烯。
按照本发明，高纯萜烯可以在极高产率下制得。而且，利用本发明方法制备的萜烯作原料，可以在高产率下制备出高纯度的各种有用的化合物。例如，使用本发明方法制备的萜烯作原料制备维生素E(具有抗氧化作用和脂肪代谢改进作用了各种作用效果)时，可以在高产率下制备高纯度维生素E。尤其是正如将在实施例24中说明的那样，纯度至少为98%的与维生素有关的化合物，可以在至少95%产率下制得。另一方面，已有技术中的格氏反应过程(载于US4，168，271和4，292，459中)，产率为80%，纯度为92%。因此，本发明方法可以在提高的纯度和提高的产率下产出所说的本发明目的化合物，是极有用的。
A-A是C＝C的第二种实施方案也就是说，本发明提出一种制备由通式(Ⅲ)表示的不饱和萜烯的方法，通式(Ⅲ)为
(其中R是
(
)表示由含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)表示的基团，由式
表示的基团，羟基，由式-OR1表示的基团(其中R1是乙醚基(Ac)、丙酰基、苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)，由式
(其中R2是氢原子或Ac基)表示的基团，由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)表示的基团，由式
(其中R4是甲基或乙基)表示的基团，由式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，且各自代表氢原子或甲基乙基或异丙基)表示的基团，由式
(式中R7是氢原子或甲基)表示的基团，或者由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)表示的基团;R′是氢原子、优选有5-10个碳原子的直链或支链烷基、烷氧烷基、芳烷基、环烷基或卤代烷基;m为0～3，n为1～3;该方法包括使下列式(Ⅰ)代表的烯丙基氯
(其中R和m定义同上)与下列式(Ⅱ)表示的格式试剂反应
(其中R1和n定义同上)，其特征在于在无水氯化锌和铜化合物存在下进行所说的反应。
本说明书中的各式内，符号
表示单键或双键，符号
表示双键或叁键，符号
表示顺式或反式键。
按照本发明，利用通式(Ⅰ)的烯丙基氯和通式(Ⅱ)的格氏试剂反应制备上面通式(Ⅲ)的化合物时，特别优选的是预先使通式(Ⅱ)的所说格氏试剂与无水氯化锌反应，生成由通式(Ⅳ)表示的活性烷基锌氯化物
(其中R′和n定义同上)，然后在铜化合物存在下，使所说的活性烷基锌氯化物与所说的烯丙基氯反应。
烯丙基氯与格氏试剂的反应载于US4，168，271和4，292，459以及FR8，414，426中。烯丙基氯和格氏试剂的交叉偶联反应，不可避免地生成异构体副产物，即α-加合物。鉴于此问题，本发明的发明人等为获得比格氏试剂活性更强的试剂作了研究，结果发现烷基锌氯化物反应性优良。基于此发现，利用由式
代表的已知反应(见“Basic Organometallic Chemistry”，Walter de Gruyten，70页，1985年)，完成了本发明。
按照本发明，在-70～20℃温度下，于醚溶剂中预先使通式(Ⅱ)的格氏试剂与无水氯化锌反应，生成活性烷基锌氯化物，此物质在铜化合物存在下与通式(Ⅰ)的烯丙基氯进行有区域选择性的交叉偶联。
按照本发明制备通式(Ⅲ)的化合物时，所得到的产物至多只含0.5%异构体副产物，即由通式(Ⅴ)代表的α-加合物
其中，R、R1、m和n定义同上。
所说的烯丙基氯转化成本发明目的化合物的γ-加合物之转化率为97%或更高，未反应的烯丙基氯的残留量为3%或更低。离析产率为70-95%。
在本发明中使用的、由上述通式(Ⅱ)代表的化合物例包括香叶基氯化镁、异戊二烯基氯化镁、橙花基氯化镁、6，7-二氢香叶基氯化镁、7-氯-3，7-二甲基-辛-2(E)-烯-1基氯化镁、法呢基氯化镁、橙花叔基氯化镁、6，7-二氢法呢基氯化镁、10，11-二氢法呢基氯化镁和6，7，10，11-四氢法呢基氯化镁。
本发明化合物的上述一系列反应详细说明如下。
将事先制备的格氏试剂置于充有氮或氩等惰性气体的反应器中。在有或没有四氢呋喃等醚溶剂存在下，于-70～20℃，优选于-20-20℃温度下向此反应器中加入无水氯化锌，进行反应。此时，形成烯丙基锌氯化物。然后，相继向此反应器中加入铜化合物和烯丙基氯的惰性溶剂溶液，以进行进一步反应。反应停止后，从反应器中取出内容物，用适当溶剂萃取。萃取液用蒸馏法或柱色谱法提纯，离析出纯的不饱和萜烯。
按照本发明，可以在极高产率下得到高纯度不饱和的萜烯。此外，各种有用的化合物均可以在高产率下，利用本发明方法制备的不饱和萜烯作原料，在高纯度下制得。例如，利用本发明方法制备的不饱和萜烯作原料制备维生素E(具有各种作用，例如抗氧化作用和脂肪代谢改善作用等)时，维生素E可以在高产率和高纯度下获得。尤其是如将在实施例38中说明的那样，纯度至少达98%的与维生素E有关的化合物能够在至少95%产率下制得。另一方面，已有技术中的格氏法(载于US4，168，271和4，292，459中)，产率为80%，纯度为92%。因此，本发明方法可以在提高的产率和提高的纯度下制得本发明目的化合物，是极为有用的。
在第一种实施方案中对化合物(Ⅰ)、催化剂和溶剂的说明，也适用于此第二种实施方案。
本发明将通过参照下列实施例作更详细说明，当然本发明并不仅仅限于这些实施例上。
对照例1给出了3-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯的重复制备的结果(该化合物与实施例1制备的化合物相同)，但却是按已知方法(载于US4，168，271和4，292，489中)进行的。
实施例13-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯的合成
将33克(0.15mol)3，7-二甲基辛基溴、3.65克金属镁和400ml四氢呋喃加入到充有氩气的1升四口烧瓶中，然后加入5滴二溴化乙烯(作为反应引发剂)。在回流下搅拌烧瓶内容物2小时进行反应。以便使金属镁溶解，生成3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液。在氩气流中逐渐冷却此溶液至18℃，然后加入20克(0.15mol)无水氯化锌。将得到的混合物剧烈搅拌1小时。混合物逐渐变混浊，生成3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃溶液。
在此溶液中加入1克(0.0048mol)CuBr·(CH3)2S，并将得到的混合物搅拌30分钟。此混浊液逐渐变成暗灰色。于30分钟内向此溶液中逐渐滴加200ml溶有17克(0.07mol)纯度为70%的3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液，然后于室温下搅拌3小时。用TLC(薄层色谱法)和HPLC(高效液相色谱法)确认这些原料消失后，在此反应体系中滴加500ml氯化铵饱和水溶液，以便使反应停止。
所得到的反应混合物用正己烷(每次500ml)萃取两次，合并的萃取液经干燥后用蒸馏法除去溶剂，得到36克无色液体。
这样制成的粗产物，经HPLC法测定本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5，转化率为97.5%。
36克上述粗产物用柱色谱法提纯，提纯时使用2.8kg200目的硅胶和单一溶剂体系(正己烷)，得到14.4克无色液体状本发明目的化合物，产率为74.4%，纯度为99.1%。
元素分析结果C20H36(MW＝276.508)C(%) H(%)计算值 86.88 13.12测得值 86.98 13.03NMR(CDCl3，δ)6.3(d，d，1H)，4.9～5.4(m，5H)质量M+＝276实施例23-亚甲基-7，11-二甲基-1，6-十二碳二烯的合成
除使用22.6克(0.15mol)1-溴-3-甲基丁烷、3.65克金属镁、400ml四氢呋喃、5滴二溴化乙烯、20克(0.15mol)无水氯化锌、2克(0.01mol)CuBr·(CH3)2S、17克(0.07mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7(纯度为70%)、200ml四氢呋喃和500ml氯化铵饱和水溶液之外，重复实施例1中所述的相同步骤。此时，得到了12.0克无色液体状本发明目的化合物，产率为83.2%。经HPLC法测定，此液体中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为98%。
元素分析结果C15H26(MW＝206.378)C(%) H(%)计算值 87.30 12.70测得值 87.41 12.60NMR(CDCl3，δ)6.3(d，d，1H)，4.9～5.4(m，5H)质量M＝206实施例3～18除分别按表1规定改变催化剂的种类和摩尔比、溶剂及反应条件之外，按照实施例1所述重复相同的操作步骤，结果列于表1之中。
实施例193，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6-二烯-1基乙酸酯的合成
按照和实施例1中所述相似方式，由6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯(作反应引发剂)制备了3.7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液。向此溶液中加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌，同时使此溶液保持在10℃。搅拌得到的混合物1小时，以生成3，7-二甲基辛基氯化锌在四氢呋喃中的混浊液。
在此混浊液中加入0.2克(0.001mol)CuBr·(CH3)2S，然后搅拌30分钟。在20℃下，于30分钟内在得到的混合物中滴加入40ml溶有4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1基乙酸酯的四氢呋喃溶液。滴加毕，在25℃下将得到的混合物搅拌3小时，并且作TLC和HPLC测定以确认含氯原料耗光。在此反应体系中加入20ml氯化铵饱和水溶液停止反应。
水反应混合物倒入200ml冰水中，用100ml正己烷萃取，萃取液干燥后蒸馏除去溶剂，得到8.2克无色液体。此液体用柱色谱法提纯，提纯时使用200克硅胶(200目)、正己烷和苯，得到4.4克无色液体状本发明目的化合物，产率为65.5%。
元素分析结果C22H40O2(MW＝336.54)
C(%) H(%)计算值 78.52 11.98测得值 78.72 11.96IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)5.2(t，1H)4.6(d，2H)，2.05(5，3H)质量M+＝336实施例203，7，11，15-四甲基十六碳-2(Z)，6-二烯-1-基乙酸酯的合成
按照和实施例1中所述相似的方式，由6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液。在此溶液中加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌，制成3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃溶液。按和实施例19所述相似方式，用此溶液，0.2克(0.001mol)的CuBr·(CH3)2S和4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(Z)-辛烯-1基乙酸酯进行随后步骤，制成4.0克无色液状本发明目的化合物，产率59.7%。
IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.25(t，1H)，4.6(d，2H)，2.0(s，3H)质量M+＝336实施例213，7，11，15-四甲基十六碳-1，6-二烯-3-基乙酸酯的合成
按照和实施例1所述相似方式，用6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴滴二溴化乙烯制备了3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液;然后加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌将其转化为3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃溶液。按照和实施例19所述相似的方式，用此溶液，0.2克(0.001mol)CuBr·(CH3)2S和4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-1-辛基-3基乙酸酯进行随后步骤，得到4.1克无色液体状本发明目的化合物，产率为61.2%。
IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)6.0(d，d，1H)，5.3～5.0(m，3H)，2.0(S，3H)质量336
实施例223，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6(E)，10-三烯-1基乙酸酯的合成
按照和实施例1所述相似方式，用4.53克(0.03mol)1-溴-3-甲基丁烷、0.73克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3-甲基丁基溴化镁的四氢呋喃溶液，然后加入4.08克(0.03mol)无水氯化锌使其转化成3-甲基丁基氯化锌的四氢呋喃溶液。按照和实施例19所述相似的方式，用此溶液、0.2克(0.001mol)CuBr·(CH3)2S和6.0克(0.02mol)10-氯-11-亚甲基-3，7-二甲基十二碳-2(E)，6(E)-二烯-1-基乙酸酯进行随后的步骤，得到3.8克所需本发明目的化合物，呈无色液体，产率为56.8%。
元素分析结果C22H38O2(MV＝334.54)C(%) H(%)计算值 78.99 11.45测得值 79.12 11.50IR(cm-1)1740(OCOCH3)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.2(t，2H)4.6(d，2H)，
2.05(S，3H)质量M+＝334实施例233′，4′-二氢-α-生育酚基苄基醚的合成
用3.63克(0.016mol)3，7-二甲基辛基溴、0.363克(0.015mol)金属镁和40ml四氢呋喃及3滴溴化乙烯(作反应引发剂)制备了格氏试剂。向3.7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液中加入2.09克(0.015mol)无水氯化锌，同时保持此溶液为20℃。该温度下将得到的混合物搅拌1小时，得到3，7-二甲基辛基氯化锌的四氢呋喃混浊溶液。在此溶液中，加入0.3克(0.0007mol)CuI·(C6H5)3P，然后搅拌5分钟。在20℃下，于5分钟之内向得到的混合物中滴加20ml含1.0克(0.0024mol)的纯度为98%的2，5，7，8-四甲基-2-(3′-氯-4′-亚甲基戊基)-6-基苄基醚的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下将得到的混合物搅拌2小时，然后作TLC和HPLC分析以确认含氯原料耗光。γ-加合物与α-加合物之比(γ∶α)为98∶2，转化率为95%。
实施例242-(4，8，12-三甲基十二碳-3，7-二烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环的合成
按照和实施例1所述相似方式，用2.27克(0.015mol)1-溴-3-甲基丁烷、0.36克金属镁、40ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3-甲基丁基溴化镁的四氢呋喃溶液，然后加入1.5克(0.01mol)无水氯化锌使之转化成3-甲基丁基氯化锌的四氢呋喃溶液。用此溶液，0.15克(0.00075mol)CuBr·(CH3)2S、1.43克2-(7-氯-4，8-二甲基-3，8-壬二烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环和20ml四氢呋喃进行随后的步骤，得到0.87克本发明目的化合物，呈无色液体，产率54%。
按照传统方法对此液体作脱酮缩醇处理，并且催化还原为植物蛋白胨(phytone)，用GLC(气液色谱法)法测定了此物质的α-加合物含量，为0.5%或更少。
对照例13-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6-十六碳二烯的合成
(γ-加合物)按照和实施例1所述相似的方式，用6.64克(0.03mol)3，7-二甲基辛基溴、0.73克金属镁、50ml四氢呋喃和3滴二溴化乙烯制备了3，7-二甲基辛基溴化镁的四氢呋喃溶液，将其冷却到5℃，然后加入0.6克(0.003mol)CuBr·(CH3)2S。在该温度下将得到的混合物搅拌30分钟。于30分钟内，向得到的混合物中滴加50ml溶解有3.4克(0.02mol)纯度为70%的3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下搅拌得到的混合物1小时，并且经TLC和HPLC分析确认含氯原料消失。
此时，本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为91.6∶8.4。
异构体副产物(α-加合物)对照例2给出了15-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10(E)-三烯的重复制备的结果(此化合物与实施例47制备的相同)，但在对照例2中采用FR8414426、特开昭61-112069和61-118332中记载的已知方法。
实施例253-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6，10(E)，14(E)-十六碳四烯的合成
将2.92克金属镁、200ml四氢呋喃和5滴二溴化乙烯加入充有氩气的1升四颈烧瓶中。在-15℃冰冻混合物的冷却下搅拌烧瓶内容物，同时在3小时内向烧瓶中逐渐滴加100ml的溶有29.6克(0.12mol)纯度为70%的香叶基氯的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下搅拌所得到的混合物2小时，借以溶解金属镁。这样，得到香叶基氯化镁的一种浅灰色四氢呋喃溶液。
在-15℃下，在氩气流中向此溶液中加入10.9克(0.08mol)无水氯化锌，将得到的混合物剧烈搅拌2小时。此混合物逐渐变混浊，最后生成香叶基氯化锌的、半透明的、均匀的四氢呋喃溶液。
将1克(4.8mmol)CuBr·(CH3)3S加到此溶液中，并将得到的混合物搅拌1小时。此半透明溶液渐渐变成暗灰色。在2小时内，向此溶液中逐渐滴加200ml溶有19.5克(0.08mol)纯度为70%的3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液。滴加毕，在-10～-5℃下搅拌得到的混合物5小时，并将其加热到室温。用TLC和HPLC确认此原料消失后，将300ml氯化铵饱和水溶液滴加到混合物中以停止反应。所得到的混合物用正己烷(每次500ml)萃取两次后，干燥合并的萃取液，蒸馏除去溶剂后，得到39.3克淡黄色液体。经HPLC和GLC测定，转化率为99%或更高。
在减压到0.15mmHgT2将上面得到的液体加热至60～70℃，以蒸除7.8克未反应的C10化合物。
经HPLC和GLC测定，所得到的这种淡黄色液体粗产物(31.5克)中，本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为99%或更高。
此粗产物用闪蒸柱色谱法(Flash colum ch omatography)提纯，提纯时使用1.0kg200目硅胶和正己烷单一溶剂体系，得到20.8克本发明目的化合物，为无色液体，产率为95.4%，纯度为99.5%。
元素分析结果C20H32(MW＝272.476)C(%) H(%)计算值 88.16 11.84测得值 88.20 11.80NMR(CDCl3，δ)6.38(d，d，1H)，5.0～5.3(m，7H)，2.25(m，4H)，2.0～2.15(m，8H)质量M+＝272实施例263-亚甲基-7，11-二甲基-1，6，10-十二碳三烯的合成
除了采用1.46克金属镁，100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7克(0.06mol)纯度为90%的异戊二烯氯、8.16克(0.06mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、14.6克(0.06mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7(纯度70%)、80ml四氢呋喃和200ml饱和氯化铵水溶液之外，重复与实施例25所述相同的操作步骤。这样，得到了11.2克本发明目的化合物，为无色液体，产率91.4%，纯度98.5%。此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.7∶0.3。转化率为98.9%。
元素分析结果C15H24(MW＝204.362)C(%) H(%)计算值 88.16 11.84测得值 88.19 11.81NMR(CDCl3，δ)6.35(d，d，1H)，5.0～5.3(m，6H)质量M+＝204实施例27～33按照实施例25或26所述的同样操作进行，但是催化剂的种类和摩尔比、溶剂和反应条件各按表2中规定改变。结果列于表2之中。
实施例343，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6，10(E)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作步骤，但是却使用了1.46克金属镁、200ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、14.8克(0.06mol)香叶基氯(纯度为70%)、5.4(0.04mol)无水氯化锌、1克(4.8mmol)CuBr·(CH3)2S、8.8克(0.04mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和200ml饱和氯化铵水溶液。这样，制出了10.9克本发明目的化合物，呈无色液体，产率82.0%，纯度为97.9%。此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为99%。
元素分析结果C22H36O2(MW＝332.528)C(%) H(%)计算值 79.46 10.91测得值 79.64 10.88IR(cm-1)1740(乙酰基)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.2(m，3H)，4.6(d，2H)，2.05(S，3H)
质量M+＝332实施例353，7，11，15-四甲基十六碳-2(Z)，6，10(E)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复与实施例25所述相同的操作步骤，但是采用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)纯度为70%的香叶基氯，4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(Z)-辛烯-1-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和100ml氯化铵饱和水溶液。这样制得了6.1克本发明目的化合物，呈无色液体，产率91.7%，纯度98.3%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为98.6%。
元素分析结果C22H36O2(MW＝332.528)C(%) H(%)计算值 79.46 10.91测得值 79.58 10.90IR(cm-1)1740(乙酰基)
NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.25(m，3H)，4.6(d，2H)，2.0(S，3H)质量M+＝332实施例363，7，11，15-四甲基十六碳-1，6，10(E)，14(E)-四烯-3-基乙酸酯的合成
重复与实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)香叶基氯(纯度70%)、4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-1-辛烯-3-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和100ml氯化铵饱和水溶液。这样制得了5.7克本发明目的化合物，呈无色液体，产率85.7%，纯度98.8%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.7∶0.3。转化率为98.0%。
IR(cm-1)1740(乙酰基)
NMR(CDCl3，δ)6.0(d，d，1H)，5.1～5.3(m，5H)，2.0(S，3H)质量M+＝332实施例373，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6(E)，10，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复与实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、3.5克(0.03mol)纯度90%的异戊二烯基氯、4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.5克(2.4mmol)CuBr·(CH3)3S、6.0克(0.02mol)10-氯-11-亚甲基-3，7-二甲基-2(E)，6(E)-十二碳二烯-1-基乙酸酯、80ml四氢呋喃和100ml氯化铵饱和水溶液。这样制得了4.8克本发明目的化合物，呈无色液体，产率72.2%，纯度98.4%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.5∶0.5。转化率为98.2%。
IR(cm-1)1740(乙酰基)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.2(m，3H)，
4.6(d，2H)，2.0(S，3H)质量M+＝332实施例38α-母育酚三烯基(α-tocotrienyl)苄基醚的合成
重复和实施例1所述相同的操作，但却使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)纯度70%的香叶基氯、4.08克(0.03mol)无水氯化锌、0.6克(1.4mmol)、CuI·(C6H5)3p、2克(0.005mol)2，5，7，8-四甲基-2-(3′-氯-4′-亚甲基戊基)-6-基苄基醚和50ml四氢呋喃。这样得到了2.6克本发明目的化合物，为无色油状液体，产率95.5%，纯度98.5%。
此油状液体经HPLC和GLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.6∶0.4。
上述油的IR和NMR数据，与单独制备的标准样品相同。
实施例392-(4′，8′，12′-三甲基十二碳-3′，7′，11′-三烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环的合成
重复实施例25所述的同样操作，但却使用了0.36克金属镁、40ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、1.8克(0.015mol)异戊二烯基氯(纯度90%)、2.1克(0.015mol)无水氯化锌、0.15克(0.75mmol)CuBr·(CH3)2S、1.43克2-(7′-氯-4′，8′-二甲基-3′，8′-壬二烯基)-2，4-二甲基-1，3-二氧戊环和30ml四氢呋喃，这样制得了0.92克本发明目的化合物，产率57%。
所得到的产物经脱酮缩醇处理后，催化还原为植物蛋白胨，以便用GLC测定α-加合物含量，其含量为0.3%或更低。
实施例40法呢基丙酮的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)香叶基氯(纯度70%)、4.1克(0.03mol)无水氯化锌、0.2克CuI、3克(0.02mol)3-氯甲基庚烯酮和30ml四氢呋喃，这样制得了4.1克本发明目的化合物，呈无色液体，产率78.2%，纯度98.8%。
将所得到的产物催化还原为植物蛋白胨，以便用GLC测定α-加合物含量，其含量为0.3%或更低。
实施例413-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6，10(Z)，14(E)-十六碳四烯的合成
重复和实施例25中所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)橙花基氯(纯度70%)、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7和30ml四氢呋喃。这样制得了5.05克本发明目的化合物，呈无色液体(产率92.8%)。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.6∶0.4。转化率为99.0%。
实施例423，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6，10(Z)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了1.46克金属镁、200ml四氢呋喃，5滴二溴化乙烯、14.8克(0.06mol)纯度70%的橙花基氯、5.4克(0.04mol)无水氯化锌、1克(4.8mmol)CuBr·(CH3)2S、8.8克(0.04mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1-基乙酸酯和80ml四氢呋喃。这样制得了11.1克本发明目的化合物，呈无色液体，产率83.5%，纯度98.6%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为100%，IR(cm-1)1740(乙酰基)NMR(CDCl3，δ)5.4(t，1H)，5.0～5.3(m，3H)，4.6(d，2H)，2.05(S，3H)质量M+＝332。
实施例433，7，11，15-四甲基十六碳-2(Z)，6，10(Z)，14(E)-四烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、二滴二溴化乙烯，7.4克(0.03mol)纯度70%的橙花基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.3克(0.7mmol)CuI·(C6H5)3p、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(Z)-辛烯-1-基乙酸酯和80ml四氢呋喃。这样制得6.0克本发明目的化合物，呈无色液体，产率90.2%，纯度98.7%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为99.0%。
实施例443，7，11，15-四甲基十六碳-1，6，10(Z)，14(E)-四烯-3-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、7.4克(0.03mol)纯度70%的橙花基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-1-辛烯-3-基乙酸酯和60ml四氢呋喃。这样制得了5.9克本发明目的化合物，呈无色液体，产率88.7%，纯度98.4%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为100%。
实施例453-亚甲基-7，11，15-三甲基-1，6，10(E)-十六碳三烯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、6.55克(0.03mol)6，7-二氢香叶基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI，4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7和30ml四氢呋喃。这样制得了5.0克本发明目的化合物，呈无色液体，产率91.1%，纯度99.2%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为99.5%。
实施例463，7，11，15-四甲基十六碳-2(E)，6，10(E)-三烯-1-基乙酸酯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、80ml四氢呋喃、三滴二溴化乙烯、6.55克(0.03mol)纯度为80%的6，7-二氢香叶基氯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.25克(1.2mmol)CuBr·(CH3)2S、4.4克(0.02mol)6-氯-7-亚甲基-3-甲基-2(E)-辛烯-1-基乙酸酯和40ml四氢呋喃。这样制得了5.7克本发明目的化合物，呈无色液体，产率85.2%，纯度99.1%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.8∶0.2。转化率为100%。
实施例4715-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10(E)-三烯的合成
重复和实施例25所述相同的操作，但是使用了0.73克金属镁、100ml四氢呋喃、五滴二溴化乙烯、8.37克(0.03mol)1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2(E)烯、2.7克(0.02mol)无水氯化锌、0.2克(1.05mmol)CuI、4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7和40ml四氢呋喃。这样制得了5.4克本发明目的化合物，呈无色液体，产率87.4%，纯度98.6%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为99.7∶0.3。转化率为99.2%。
对照例215-氯-3-亚甲基-7，11，15-三甲基十六碳-1，6，10(E)-三烯的合成
目的化合物(γ-加合物)在充氩气的500ml四口烧瓶中，加入0.73克金属镁、100ml四氢呋喃和五滴二溴化乙烯，用冰冻混合物于-15℃冷却下搅拌瓶内容物，同时在3小时期间内向烧瓶中逐渐滴加30ml溶有纯度为75%的8.37克(0.03mol)1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2(E)-烯的四氢呋喃溶液。滴毕，在该温度下将得到的混合物搅拌2小时，使金属镁溶解。这样得到了一种格氏试剂在1，7-二氯-3，7-二甲基辛-2(E)-烯中的浅灰色溶液。
向此溶液中加入0.2克(1.05mmol)CuI，然后在-15℃下搅拌30分钟。在30分钟期间内，向烧瓶中滴加40ml溶有纯度为70%的4.4克(0.02mol)3-氯-6-亚甲基-2-甲基辛二烯-1，7的四氢呋喃溶液。滴加毕，在该温度下搅拌内容物3小时。用TLC和HPLC证实作为原料的所说含氯化合物消失后，按实施例25所述的相似方法进行随后的步骤，得到4.1克无色液体，产率66.3%。
此液体经HPLC测定，其中本发明目的化合物(γ-加合物)与异构体副产物(α-加合物)之比为89.5∶10.5。转化率为85%。
异构体付产物(α-加合物)。
权利要求
1.一种制备式(Ⅲ)的萜烯化合物的方法，该方法包括使式(Ⅰ)的烯丙基卤在无水氯化锌和铜化合物存在下与式(Ⅱ)的格利雅试剂反应，或者在铜化合物存在下与式(Ⅳ)的有机锌卤化物反应，条件是当A-A为C-C时R′为氢，而且当A-A是C=C时X为氯
其中，R是由式
(其中
是含两个氧原子(作为杂原子)的杂环基团)代表的基团，由式
代表的基团，羟基、由式-OR1(其中R1是乙酰基(AC)、丙酰基或苄基、甲氧甲基或四氢呋喃基)代表的基团，由式
(其中R2是氢原子或AC基)代表的基团，由式
(其中R3是氢原子、甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R4是甲基或乙基)代表的基团，由式
(其中R5和R6可以彼此相同或不同，而且均代表一个氢原子或一个甲基乙基或异丙基)代表的基团，由式
(其中R7是氢原子或甲基)代表的基团，或者由式
(其中R8是氢原子或羟基保护基)代表的基团；R′是氢原子、直链或支链烷基、烷氧烷基、芳烷基、环烷基或卤代烷基；m是0～3，n为1～3，A-A是C-C或者C=C，而X是溴或氯。
2.权利要求1所述的方法，其中A-A是C-C。
3.权利要求1所述的方法，其中A-A是C＝C。
4.权利要求1所述的方法，其中所说的铜化合物相对于每反应当量的存在量为10-5～10-1克原子。
5.权利要求1所述的方法，其中所说的铜化合物选自由无机铜盐、有机铜盐和铜络盐组成的一组化合物。
6.权利要求1所述的方法，其中所说的铜化合物选自由CuI、CuBr、CuCl、CuCl2、Cu(CH3COCH2CCO)2CuI·P(C2H5)3、CuI·P(C6H5)3、CuBr·(CH3)2S和Li2CuCl4组成的一组化合物。
全文摘要
式(III)的萜烯化合物，通过式(I)的烯丙基卤与式(II)的格氏试剂在无水氯化锌和铜化合物存在下反应，或者式(I)化合物与式(IV)的有机锌卤化物在铜化合物存在下反应制备，条件是当A-A是C-C时R′为氢而且当A-A是C＝C时X是氯。
文档编号C07C67/317GK1049650SQ90107138
公开日1991年3月6日 申请日期1990年8月22日 优先权日1989年8月22日
发明者浜村吉三郎, 大贯丰, 奈良部幸夫, 久武义彦, 番场孝, 贵岛静正 申请人:卫材株式会社
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