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2021-02-02 14:02:38|
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起点商标网 专利名称：新的肽酶和异构酶抑制剂的制作方法
本申请是1989年9月11日提交的405，491号美国专利申请的部分继续申请。
本发明涉及适用于各种生理学应用的蛋白酶抑制剂。
从广义上讲，本发明涉及肽酶底物类似物，其中羧基末端羧基已被三羰基(-C(O)C(O)C(O)R)所取代。这些肽酶底物类似物为各种蛋白酶提供特异性的酶抑制剂，其抑制作用产生有价值的药理学活性，因而对各种病症具有有用的生理学后果。
更具体地讲，本发明涉及某些可用于抑制丝氨酸一，羧酸一，硫羟一，和金属-蛋白酶的肽酶底物三酮羰基类似物，其抑制作用对各种病症将具有有用的生理学后果。
再具体地讲，本发明涉及落入下列根据其活性位点依赖性划分的总类别之内的肽酶底物三酮类似物。该总类别为Ⅰ.丝氨酸蛋白酶这些酶包括弹性蛋白酶(人白细胞)，组织蛋白酶G，凝血酶，纤溶酶，C-1酯酶，C-3转化酶，尿激酶，纤溶酶原激活剂，精虫头粒蛋白，β-内酰胺酶，D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶，糜蛋白酶，胰蛋白酶和胰激肽释放酶。
Ⅱ.羧酸蛋白酶这些酶包括肾素，胃蛋白酶和组织蛋白酶D。
Ⅲ.金属蛋白酶这些酶包括血管紧张素转化酶，脑啡肽酶，假单胞菌弹性蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。
Ⅳ.硫羟蛋白酶组织蛋白酶B和Calpain。
本申请提出的上述酶的肽酶抑制剂选自通式Ⅰ的化合物及其水合物，等排物或药物上可接受的盐
其中R1是选自K组的氨基保护基，α-氨基酸或由数个α-氨基酸组成的肽，每个所述的α-氨基酸和肽可带有最好选自K组的氨基保护基，R2是α-氨基酸结构单元的侧链，负责引导抑制剂至酶的活性位点，和R是-OR1或-NR2R3，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基。
具有下列Ⅰ′结构的三酮化合物的水合物
比式Ⅰ的非水合三酮化合物具有高得多的化学稳定性。因此，水合物是优选的，并且只要符合上下文，本说明书和权利要求书中所提到的三酮(COCOCO)化合物都应被看作是包括所提到的相应的水合物形式。而且，在正常生理状况下，期望本发明的化合物以水合物形式存在。
式Ⅰ化合物的等排物包括其中(a)R1取代基的一个或多个α-氨基酸残基以其非天然构型存在(当有天然构型时)或(b)当正常肽酰胺键被修饰时，例如形成-CH2NH-(还原)，-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羟基)，-CH(NH2)CH2-(氨基)，-CH2CH2-(烃)的等排物。本发明的化合物最好不以等排物形式存在，特别是在R1基团上最好没有经修饰的肽酰胺基团，如果有的话，最好使等排修饰保持至最低限度。
除特别指出者外，这些肽酶底物类似物的α-氨基酸结构单元最好以其L-构型存在。正如肽化学家使用的常规名称，其中第一个字母是大写字母的氨基酸代码表示氨基酸具有天然的“L”构型，其中第一个字母是小写字母的氨基酸代码表示氨基酸具有“D”构型。在本说明书中将涉及小写字母氨基酸代码或以“(D)-”开头的代码，这两种表示方法被认为是等同的。
具有天冬氨酸或谷氨酸部分的本发明化合物可以是游离形式或盐形式的，例如，酸加成盐或阴离子盐。可按本领域已知的方法，将这种化合物转化为其盐或碱形式，这种转化是可逆的。优选的盐是三氟乙酸盐，盐酸盐，钠盐，钾盐，或铵盐，但本文所包括的盐的范围不限于此，其范围可扩大到包括已知可用于肽化学领域的所有盐类。
在进一步限定和/或说明式Ⅰ所包括的肽酶抑制剂的范围之前，说明某些有关肽的基本概念可能是适宜的。每个α-氨基酸都有一个特征性“R-基团”，该R-基团是与α-氨基酸的α-碳原子相连的侧链或残基。例如，甘氨酸的R-基团侧链是氢，丙氨酸中为甲基，缬氨酸中为异丙基。(因此，在本说明书中，R2部分是各所示α-氨基酸的R-基团)。对于α-氨基酸的特定R-基团或侧链，可参见A.L.Lehninger的生物化学教科书(特别是第4章)。
为便于进一步限定式Ⅰ上位概念所包括的化合物的范围，以及关于本发明所涉及的各个酶的概念，将不同的α-氨基酸分成各种组，其赋予每种被式Ⅰ的肽酶底物所抑制的特定酶相似的功能性特征。这些组如表Ⅱ所述，α-氨基酸单元的缩写符号如表Ⅰ所述。
表 1
表 1(续)
表ⅡA组Lys和ArgB组Glu，AspC组Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，Ala(3Pyr)，Ala(4Pyr)，和N-甲基衍生物D组Pro，IndE组Ala，bAla，Leu，Ile，Val，Nva，bVal，Met，Nle和N-甲基衍生物F组Phe，Tyr，Tyr(Me)，Ala(3Pyr)，Ala(4Pyr)，Trp，Nal(l)，和N-甲基衍生物G组Gly，SarJ组
其中φ表示苯基(应明确的是J-1-4的键总是与氨基酸相连)K组乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，甲苯磺酰基(Ts)，1-二甲胺基萘-5-磺酰(Dns)，异戊酰(Iva);甲氧琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷磺酰基(AdSO2)，1-金刚烷乙酰基(AdAc)，2-羧苯甲酰基(2CBz)，苯乙酰基(PhAc)，叔丁基乙酰基(Tba)，双〔(1-萘基)甲基〕乙酰基(BNMA)，或-A-Rz，其中
Rz是含有6，10或12个碳原子的芳基，可被独立地选自下列基团的1-3个成员适当地取代氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含有1-6个碳原子)、5-四唑基、和含有1-15个碳原子的酰基亚磺酰氨基(即，酰基氨基磺酰基和磺酰氨基羰基“Sac”)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可被选自氟、氯、溴、碘和硝基之一的基团进一步取代;以及功能上与上述基团相同的其它末端氨基保护基。
根据上述，前述定义的式Ⅰ化合物也可以是下述式Ⅰ化合物，其水合物，等排物或药物上可接受的盐
其中R是OR1或-NR2R3，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，R1是选自K组的氨基保护基，α-氨基酸或由数个α-氨基酸组成的肽，每个所述的α-氨基酸或肽可带有最好选自K组的氨基保护基，R2是α-氨基酸的侧链，负责将抑制剂导向酶的活性位点其中所述的α-氨基酸和肽部分选自A、B、C、D、E、F、G和J组，K是末端氨基保护基，这些组的成员是A组Lys和ArgB组Glu，AspC组Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，和N-甲基衍生物D组Pro，IndE组Ala，bAla，Leu，Ile，Val，Nva，bVal，Met，β-缬氨酸，β-丙氨酸，Nle和N-甲基衍生物F组Phe，Tyr，Trp，Nal(l)，和N-甲基衍生物G组Gly，SarJ组
其中φ表示苯基(应明确的是J-1-4的键总是与氨基酸相连)K组乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，甲苯磺酰基(Ts)，1-二甲胺基萘-5-磺酰(Dns)，异戊酰(Iva)，甲氧琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷磺酰基(AdSO2)，1-金刚烷乙酰基(AdAc)，2-羧苯甲酰基(2CBz)，苯乙酰基(PhAc)，叔丁基乙酰基(Tba)，双〔(1-萘基)甲基〕乙酰基(BNMA)，或-A-Rz，其中
Rz是含有6，10或12个碳原子的芳基，可被独立地选自下列基团的1-3个成员适当地取代氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含有1-6个碳原子)、5-四唑基、和含有1-15个碳原子的酰基亚磺酰氨基(即，酰基氨基磺酰基和磺酰氨基羰基“Sac”)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可被选自氟、氯、溴、碘和硝基之一的基团进一步取代;以及功能上与上述基团相同的其它末端氨基保护基。
式Ⅰ化合物还可表示为其羧基末端经过修饰的肽衍生物。在这种情况下，R2部分在肽的P1位置，R1部分的α-氨基酸在P2-→Pn位置，n是取决于该特定化合物中α-氨基酸数目的数字顺序，例如，若R1含有4个α-氨基酸，则它包括P2-P3-P4-P5位置，选自K组的末端氨基保护基在P5部分。
为了进一步说明本申请中所使用的速记名称，假定R1由P2，P3，带有末端氨基保护基的P4组成，使得R1为-Pro-Ala-Ala-MeOSuc，R2为异丙基，此时该特定化合物应写为MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val。
还应注意在某些情况下，以肽的各个Pn位置标示末端氨基保护基更为方便。末端氨基保护基应标示在P5位上，因此R1应为P2-P3-P4-P5，其中P5是K组的保护基。如果P4缺失，则P5的保护基显然应与P3部分相连。当K组表示-A-Rz部分时，A最好为-C(＝O)-，Rz为酰基亚磺酰氨基，特别是酰基亚磺酰基含有被卤素取代的芳基部分(最好是苯基)，优选的-A-Rz部分为4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基、4-〔(4-溴苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基和4-〔苯基磺酰氨基羰基〕苯基羰基(所述的部分缩写为ClφSacBz，BrφSacBz和φSacBz)。
利用以上说明，适用作为人白细胞弹性蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰa及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2，R1是P2-P3-P4-P5，其中P2是选自D、E和F组的α-氨基酸，优选脯氨酸，
P3是D和E组的α-氨基酸，或是赖氨酸，优选异亮氨酸、缬氨酸或丙氨酸，P4是E组的α-氨基酸或缺失，优选丙氨酸，P5是K组的末端部分，优选甲氧琥珀酰基和Cbz以及ClφSacBz，BrφSacBz和φSacBz，R2是E和G组的α-氨基酸侧链，优选正缬氨酸和缬氨酸侧链。
人白细胞弹性蛋白酶由发炎部位的多形核白细胞释放，因此是多种病症的诱因。式(Ⅰa)的肽酶底物具有抗炎作用，可用于治疗痛风、类风湿性关节炎和其它炎性疾病，还可治疗肺气肿。对于其最终应用，化合物(Ⅰa)的酶抑制特性可按本领域中熟知的标准生化技术来确定。其最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据病症的性质和严重程度来确定，适用于上述病症的剂量范围为每天每公斤体重0.01至10mg，以0.1～10mg/kg/天为好。该酶的优选化合物是MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，AdSO2-Lys(2CBz)-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，CBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，和tPht-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2.
适用作为组织蛋白酶G抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰb及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OH，R1是-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D，E，和G组，优选脯氨酸，P3选自E和G组，优选丙氨酸和缬氨酸，P4选自E和G组或缺失，优选丙氨酸，末端α-氨基酸可带有选自K组的保护基，优选琥珀酰ClφSacBz或其它含有Sac的基团或甲氧琥珀酰基，R2选自E和F组的氨基酸侧链，优选苄基。
抑制组织蛋白酶G的化合物(Ⅰb)的最终应用与人白细胞抑制剂的用途相同，包括治疗关节炎、痛风和肺气肿，除此之外还可治疗肾小球肾炎和肺部感染。对于其最终应用，式(Ⅰb)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来确定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
式(Ⅰb)的优选化合物是MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，和ClφSacBz-Val-Pro-Phe-C(O)C(O)OH.
适用作为凝血酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰc及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OR1。
R1是(a)-P2-P3，(b)-P2或(c)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自D、E和F组，最好为脯氨酸，P3选自F组，每个P3都选自以D-构型存在的F组，最好是Phe，(b)P2选自K组，最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰，甲苯磺酰基或苯甲酰基，或(c)P2选自E组，最好是丙氨酸，P3选自C，G和F组，最好是丝氨酸，P4选自F、G和E组或缺失，最好是Phe，R2最好是精氨酸侧链，但也可选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，最好是(J-1)。
式(Ⅰc)所包括的化合物可抑制凝血酶，因此在使用肝素时，该化合物可在血栓静脉炎和冠脉血栓形成中用作初始抗凝剂。
对于其最终应用，式(Ⅰc)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物如组织蛋白酶G中所示，还包括Phe-Pro-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，Phe-Pro-Arg-C(O)C(O)OH，Dns-Arg-C(O)C(O)OH，Phe-Ser-Ala-C(O)C(O)OH，Phe-Pro-Lys-C(O)C(O)OH，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH.
适用作为糜蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰd及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OR1，特别是其中R1为甲基，R1是-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D和F组，优选Leu，或选自G和K组，优选苯甲酰基，P3选自E、G和K组，或缺失，优选丙氨酸和乙酰基，P4选自E，G和K组或缺失，优选丙氨酸，P5选自K组，优选琥珀酰基，或缺失，R2选自E和F组的氨基酸侧链，但最好是Phe侧链或Tyr侧链。
抑制糜蛋白酶的化合物(Ⅰd)的最终应用是治疗胰腺炎。
对于其最终应用，式(Ⅰd)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物如组织蛋白酶G中所示，还包括Bz-Phe-C(O)C(O)OCH3，Bz-Tyr-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Leu-Phe-C(O)C(O)OCH3.
适用作为胰蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰe及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OR1。
R1选自(a)-P2-P3，(b)-P2或-P2-P3-P4其中(a)P2选自D、E和F组，最好是脯氨酸或丙氨酸，P3选自F组，(以D构型存在)，最好为Phe，(b)P2选自K组，最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰，甲苯磺酰基或苯甲酰基，(c)P2选自D和E组，最好是脯氨酸或丙氨酸，P3选自G和E组或最好是丝氨酸，P4选自G和E组或缺失或最好是Phe，R2最好是精氨酸侧链，但也可选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，最好是(J-1)。
抑制胰蛋白酶的化合物(Ⅰe)的最终应用是治疗胰腺炎。对于其最终应用，式(Ⅰe)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。适用于抑制胰蛋白酶的优选化合物与凝血酶抑制剂的优选化合物相同。
适用作为纤溶酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰf及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，最好是Ala或Phe，P3选自B、F和K组，最好是Glu或乙酰基，P4选自K组或缺失，最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰，R2选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，但最好是赖氨酸侧链或是(J-1)。
式(Ⅰf)所包括的化合物可抑制溶纤酶，因此是抗增殖剂，适用于治疗细胞过度生长，特别是治疗良性前列腺肥大和前列腺癌，还可治疗牛皮癣。
对于其最终应用，式(Ⅰf)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物是Dns-Glu-Phe-Lys-C(O)C(O)OCH3，Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Ala-Lys-C(O)C(O)OCH3.
适用作为C1-酯酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰg及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1一般为-P2-P3，其中P2选自E，G，D，C，F，A和B组，优选Ala，P3选自K组，优选Cbz或乙酰基，R2选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，但最好为Arg侧链或是(J-1)。
式(Ⅰg)所包括的化合物可抑制C1-酯酶，因此可用于治疗系统性红斑狼疮，关节炎，自身免疫溶血性贫血和肾小球肾炎。
对于其最终应用，式(Ⅰg)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物是Cbz-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2和Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3.
适用作为C3-转化酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰh及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，优选Ala，P3选自E和F组，优选Leu，P4选自K组，优选Bz，R2选自A组的氨基酸侧链或是J组的一员，优选Arg。
式(Ⅰh)所包括的化合物可抑制C3-转化酶，因此可用于治疗系统性红斑狼疮，关节炎，自身免疫溶血性贫血和肾小球肾炎。对于其最终应用，式(Ⅰh)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选的化合物是Bz-Leu-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2。
适用作为尿激酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰi及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1是-P2-P3，其中P2选自E和G组，优选Ala和GlyP3选自B组，优选GluR2选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，优选Arg侧链。
式(Ⅰi)所包括的化合物可抑制尿激酶，因此可用于治疗细胞过度生长的病症。例如，这些化合物可治疗良性前列腺肥大和前列腺癌，治疗牛皮癣，它们用作堕胎药。
对于其最终应用，式(Ⅰi)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物是K-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和K-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2，
适用作为纤溶酶原激活剂抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰj及其水合物、电子等排物或其可药用的盐表示式中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2是Gly，P3选自B组，优选Glu，P4选自K组，优选丹酰;
R2选自A组氨基酸侧链或J组成员，优选Arg。
优选化合物是Dns-Glu-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和Dns-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2.
适用作为精虫头粒蛋白抑制剂的式Ⅰ化合物可由式ⅠK及其水合物、电子等排物或其可药用的盐表示式中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E组或K组，优选Leu或苯甲酰，P3选自E组，优选Leu，或缺失，P4选自K组，优选Boc，或缺失;
R2选自A组氨基酸侧链或J组成员，优选Arg侧链和(J-1)。
优选化合物是Boc-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)NH2，Boc-Leu-Leu-Phe(Gua)-C(O)C(O)OCH3，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)NH2.
式(ⅠK)的化合物是精虫头粒蛋白抑制剂，由于其具有防止精子穿透可受精的卵的性能，因此可用作防受精试剂。对于其最终应用，化合物(ⅠK)的效力和酶抑制性能的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术加以确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗的患者或动物的所患病症的性质和严重程度来确定。预计可达有效治疗效果的常用最终剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为β-内酰胺酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰl及其水合物、电子等排物或其可药用的盐表示式中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是P2，其中P2选自K组，优选COCH2φ和BZ;
R2选自E、G和C组氨基酸侧链，优选氢。
优选化合物是φCH2CONHCH2C(O)C(O)OCH3.
式(Ⅰl)所包括的化合物抑制β-内酰胺酶，因此可用于抗细菌剂的增效，特别是用于β-内酰胺抗菌剂的增效。对于其最终应用，式(Ⅰl)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为D-Ala-D-Ala羧基肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰm及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示。
其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是P2-P3，其中P2是Lys(Ac)或选自E和C组，优选Lys(Ac)，P3选自K组，优选Ac;
R2是甲基，使P1为D-Ala。
优选化合物是Ac-Lys-(Ac)-ala-C(O)C(O)OH.
适用作为组织蛋白酶B抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰn及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基、优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是(a)-P2-P3或(b)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自E和F组，优选Phe，P3选自K组，优选Cbz，(b)P2选自E和F组，优选Leu，P3选自E和F组，优选Leu，P4选自K组，优选Ac;
R2选自A组α-氨基酸侧链或J组成员或是ThrOCH2φ，优选Arg侧链。
优选化合物是Cbz-Phe-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，Ac-Leu-Leu-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，和Ac-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)OH.
适用作为血管紧张肽原酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰo及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH，苄基，异戊酰氨基和2-吡啶基甲基;
R1是-P2-P3-P4-P5-P6，其中P2选自E、C和F组，优选His、nVal、Ala(3pyr)、Ala(4pyr)和Nle，P3选自E或F组或缺失，优选Phe和Tyr(Me)，
P4选自E、D、F组或缺失，优选Pro、bAla或bVal，P5选自E、C、F组或缺失，优选His，P6选自K组，优选Boc、CbZ和Tba，或当P3、P4、P5缺失时或当P4是bVal或bAla、P5和P6缺失时为BNMA，R2选自E或F组氨基酸侧链，或是环己基亚甲基，优选Leu侧链或环己基亚甲基。
优选化合物是Cbz-Nal(l)-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Cbz-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2(2-吡啶基)，Cbz-Phe-His-Cha-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Boc-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Boc-Phe-Ala(3pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Ala(4pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，bAla-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva，和bAla-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva.
式(Ⅰo)化合物抑制血管紧张肽原酶，因此可作为治疗高血压的抗高血压药剂。对于其最终应用，式(Ⅰo)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为胃蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰp及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH，苄基，异戊酰氨基(Iva)，异戊基氨基(Iaa)，异丙基氨基和2-吡啶基甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，优选Val，P3选自E和F组，优选Val，或缺失，P4选自K组，优选Iva;
R2选自E和F组氨基酸侧链，优选Leu侧链。
优选化合物是Iva-Val-Leu-C(O)C(O)Iva和Iva-Val-Val-Leu-C(O)C(O)Iaa.
式(Ⅰp)化合物抑制胃蛋白酶，因此在治疗和预防溃疡病时具有抗溃疡效果。对于其最终应用，式(Ⅰp)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为组织蛋白酶D抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰq及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH，苄基，异戊酰氨基(Iva)，异戊基氨基(Iaa)，异丙基氨基和2-吡啶基甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，优选Val或Ala，P3选自E和F组，或缺失，优选Val，P4选自K组，优选CBz;
R2选自E和F组氨基酸侧链，优选Phe侧链。
优选化合物是Cbz-Val-Val-Phe-C(O)C(O)IvaIva-Val-Ala-Phe-C(O)C(O)NHCH2CH(CH3)2，Iva-Val-Ala-Phe-C(O)C(O)Iva，Iva-Val-Phe-C(O)C(O)OCH3.
作为组织蛋白酶D的抑制剂，式(Ⅰq)化合物适用于与人白细胞弹性蛋白酶相同的最终应用，而且还适用作为预防和阻止神经组织损伤的抗脱髓鞘剂。对于其最终应用，式(Ⅰq)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰr及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH;
R1选自K组，优选BZ;
R2选自E、F和G组氨基酸侧链，优选Phe侧链。
优选化合物是Bz-Phe-C(O)C(O)OH.
式(Ⅰr)化合物抑制ACE，因此可用作治疗高血压的抗高血压剂。对于其最终应用，式(Ⅰr)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为脑啡肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰs及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH;
R1通常为-P2-P3，其中P2是Gly，P3选自F组或缺失，优选Tyr;
R2是氢。
优选化合物是Tyr-Gly-Gly-C(O)C(O)OH.
式(Ⅰs)化合物抑制脑啡肽酶，因此可用作止痛药。对于其最终应用，式(Ⅰs)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为假单胞菌弹性蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰt及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH;
R1是-P2-P3，其中P2选自E组，优选Ala，P3选自K组，优选MeOSuc;
R2选自E和G组氨基酸侧链，优选Ala侧链。
优选化合物是MeOSuc-Ala-Ala-C(O)C(O)NH2.
式(Ⅰt)化合物抑制假单胞菌弹性蛋白酶，因此可用作特别适用于抗假单胞菌感染的抗菌剂。对于其最终应用，式(Ⅰt)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为组织或血浆激肽释放酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰu及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选甲基，甲氧基，NH2;
R1是-P2-P3，其中
P2选自E和F组，优选Phe，P3选自C、E和F组，其残基可以是D构型，也可以是L构型;
R2是A组α-氨基酸侧链或是J组成员，优选Arg侧链或(J-1)。
优选化合物是Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)OCH3，Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)NH2，和Pro-Phe-NHCH(J-1)-C(O)C(O)OCH3.
式(Ⅰu)化合物是组织或血浆激肽释放酶抑制剂，因此可抑制激肽形成。一般认为激肽诱导与炎症和感染(如细菌和病毒)相关的疼痛和血管通透。对激肽形成的抑制作用可使这些化合物用于减轻疼痛和炎症。此外，这些化合物还可用作男性避孕药，因为它们严重地干扰正常的精子功能。对于其最终应用，可达有效治疗效果的剂量约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
特别适用作为逆病毒复制所需的蛋白酶，尤其是被认为是导致爱滋病(获得性免疫缺陷综合症)的HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物由式(Ⅰv)所示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选甲基，甲氧基，NH2和NHR3;
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自C、E、F和G组，优选Asn、Gln和Ala，P3选自C、E、F和G组，优选Asn、Gln和Ala，P4选自C组，或为bAla或bVal，优选Ser或Thr，可带有或不带有一个K组的氨基保护基;
R2是F或E组的α-氨基酸侧链或是CHM，优选Met、Tyr、以及Phe和CHM。
优选化合物是Ser-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH2，Ser-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Tyr-C(O)C(O)OH，Ser-Leu-Asn-Phe-C(O)C(O)OH，Thr-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Iva-Ser-Asn-Tyr-C(O)C(O)Iva，Iva-Ser-Asn-Phe-C(O)C(O)Iva，Ser-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Tba-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，H-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Iva-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Boc-Phe-C(O)C(O)NH2，Cbz-Phe-C(O)C(O)N(CH3)CH2C6H5，和Cbz-Phe-C(O)C(O)OEt.
在其治疗逆病毒感染的最终应用中，式(Ⅰv)化合物的给药量为约1-100mg/kg/天，以静脉内给药为好。
适用作为肽酰脯氨酰基顺式-反式异构酶(PPI)抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰw及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选甲基，甲氧基，NH2和NHR3;
R1是-P2-P3，其中P2选自E组，优选Ala，P3选自K组，优选MeOSuc;
R2选自E组氨基酸侧链，优选Ala侧链。
式(Ⅰw)化合物是肽酰脯氨酰基顺式-反式异构酶抑制剂，因此预期具有免疫抑制剂活性。免疫抑制剂，如环孢多肽，可被用来减轻宿主的免疫系统对移植组织或器官的排斥作用。
上面在本发明总的范围和具体概念下针对各种酶对化合物的范围进行了限定，下面介绍所述化合物的制备方法。
总的说来，式Ⅰ的化合物可采用本技术领域已知的标准化学相似方法制备。制备式Ⅰ化合物的步骤归纳在反应方案1中，其中R、R1和R2如前定义。具体讲，通过用(a)臭氧和二甲硫或(b)单态氧处理式2的适当内鎓盐，可制备式1化合物。臭氧分解反应可方便地通过例如将过量的臭氧鼓入适当式2内鎓盐的冷却溶液中完成。适用的溶剂包括任何非反应性、可溶解式2内鎓盐的溶剂，例如简单链烷酸的烷基酯，如乙酸乙酯;氯化烃，如四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烯、1，1，2，2-四氯乙烷和二氯甲烷;芳烃，如苯、甲苯和二甲苯;氯化芳烃，如1，2，4-三氯苯和邻二氯苯;醇，如甲醇、乙醇和异丙醇;或醚类溶剂，如二乙醚、四氢呋喃(THF)和对二噁烷。优选溶剂是二氯甲烷。
臭氧分解反应混合物的温度可以是任一可诱发反应的温度，一般为约-78℃～0℃，较好为约-78℃～-35℃，更好为约-70℃。反应时间随内鎓盐、反应物的浓度、温度和其它因素可有不同。便利的是，将臭氧鼓入反应混合物至溶液变蓝，表示臭氧过量。
然后，臭氧化物用过量还原剂如锌金属或更好为二甲硫处理。得到的式Ⅰ化合物水合物可用何任便利的方式从反应混合物中分离，典型方法是脱除溶剂(蒸发)。提纯可通过例如快速色谱来完成。
采用单态氧的氧化是众所周知的。具体讲，单态氧氧化内鎓盐制备三羰基酯的方法已由H.Waserman等人发表于J.Amer.Chem.Soc.11，371(1989)。
单态氧可通过氧气的染料增感激发产生。适宜的染料包括玫瑰红、曙红Y和亚甲蓝。其它增感剂包括二亚萘噻吩。通常是将玫瑰红和曙红Y附着于碱性阴离子交换树脂，将亚甲蓝附着于酸性阳离子交换树脂。用μv灯例如碘钨灯激发反应。任何能促进但不干扰反应的溶剂都是可用的。适用溶剂包括芳烃，如苯和甲苯;烃类，如己烷;醚类溶剂，如二乙醚、四氢呋喃(THF)和对二噁烷;氯化烃，如二氯甲烷和氯仿;二硫化碳;和醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和叔丁醇。上述溶剂的混合物也是可用的。反应混合物的温度可为约-78°-30℃范围内任一适宜的温度，典型的为约-78℃～-50℃。反应时间取决于反应物、溶剂、浓度和温度，可为约1分钟至2小时。提纯和分离可以采用上述由臭氧分解反应混合物中分离产物和提纯的方法。
式2的内鎓盐是由适当N-保护的内鎓盐制备的，较好的是由式3的邻苯二甲酰保护的内鎓盐制备的。可采用本技术领域公知的方法脱除邻苯二甲酰基。例如，可使邻苯二甲酰内鎓盐溶液与水合肼反应，一般采用约20倍过量水合肼，至反应大体完成。溶剂可以是上述臭氧分解反应所用的任一种溶剂，以醇溶剂为好，例如EtoH。反应混合物的温度可为约0-60℃，以约室温下(如25℃)为宜。反应时间根据具体反应物、温度、溶剂和其它影响反应时间的因素可有不同。反应进程可方便地用薄层色谱监视。
脱除了邻苯二甲酰基之后，可将R1基团连接到游离的氨基上。R1是氨基酸、保护的氨基酸或有或无氨基保护基的由若干个氨基酸构成的肽时，可采用公知的肽偶连技术将R1基团连接于未保护的游离氨基化合物。
在将单一氨基酸或肽偶连于脱保护的式3化合物时，采用适当的侧链保护基。对这些侧链官能团选择和使用适当的保护基在本领域技术人员能力之内，这要根据欲保护的氨基酸和肽中其它保护的氨基酸的存在情况而定。这一侧链保护基选择的关键在于在合成过程的脱保护和偶联步骤中它不能被除去。例如，当Boc被用作α-氨基酸保护基时，下述侧链保护基是适宜的对甲苯磺酰基可被用来保护例如Lys和Arg的氨基侧链;对甲基苄基，乙酰氨基甲基，苄基(Bzl)或叔丁基磺酰基可被用来保护如半胱氨酸、同型半胱氨酸、青霉胺等氨基酸或其衍生物的含硫侧链;苄基(Bzl)或环己基酯基可被用来保护如Asp、Glu的羧酸侧链;苄基(Bzl)醚可被用来保护Ser和Thr的含羟基侧链;以及2-溴代苄酯基(Z(Br))可被用来保护如Tyr的含羟基侧链。这些侧链保护基的加入和脱除按本技术领域中已知的做法和步骤实现。宜采用茴香醚的无水氟化氢溶液(1∶10)脱除这些侧链保护基。一般，侧链保护基的脱除在肽链合成完成后进行，但也可在任何其它适合的时间脱除这些保护基。在采用固相合成法时，宜在将肽从树脂上裂下的同时脱除这些侧链。
式3的邻苯二甲酰内鎓盐是通过使式4的邻苯二甲酰保护的酰基氯与式5的鏻内鎓盐反应制备的。这一反应是通过将适当的式5内鎓盐溶液滴加到式4的酰基氯的溶液中进行的。适用的溶剂包括上述臭氧分解反应中所述的那些，优选醚类溶剂如四氢呋喃。反应根据所用的酰基氯、内鎓盐、溶剂和温度，需要约30分钟至12小时，通常为约2-3小时，反应温度为约0-60℃，宜为室温(～25℃)。过滤反应混合物除去固体产物，然后层析滤液，如于硅胶上用50%乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，实现分离和提纯。
唯悌希(Witting)试剂，即式5的鏻内鎓盐，是用常规方法由相应的式6α-卤代羧酸衍生物制备的。通过使卤代酯与叔膦如三苯膦反应生成鏻鎓盐。当用有机锂化合物〔例如二异丙酰胺锂(LDA)〕，氢化钠或氨基钠等强碱处理时，脱除酸性质子，形成所需的内鎓盐。用于形成唯悌希试剂的适用溶剂包括任一非反应性溶剂，例如芳烃，如苯或甲苯;氯化烃，如四氯化碳，氯仿或二氯甲烷;或醚类溶剂，如二乙醚或四氢呋喃。
反应可在约0-60℃便利地进行，宜在室温(～25℃)下进行。α-卤代酯的卤代基最好是溴，但也可以是氯或碘，或是能够形成稳定鏻鎓盐如甲磺酰盐或甲苯磺酰盐的任何优良离去基团。
式4的酰基氯由式7相应的酸制备，例如使该酸与回流下的α，α-二氯甲基甲醚反应。3小时后冷却反应溶液，蒸除溶剂浓缩产物。得到的粗酰基氯可直接用于与式5膦的反应，不需进一步提纯。
下面的具体实例是用于演示本发明的制备方法，但并不意味着化合物的范围仅限于式Ⅰ所示的化合物。
实施例1 制备(S)-α，α-二羟基-β-氧代-γ-｛〔(苯甲氧基)香芹酮基〕氨基｝苯戊酸(Cbz-Phe-C(OH)2-CO2Et)A.制备(S)-1，3-二氢-β，-1，3-三氧代-γ-(苯甲基)-α-(三苯基亚膦基)-2H-异吲哚-2-丁酸乙酯(Pht-Phe-C(PΦ3)-CO2Et)步骤向充满氩气的25ml圆底烧瓶中加入800mg，(2.76mmol)N-邻苯二甲酰-L-苯丙氨酸和4mlα，α-二氯甲基甲醚。将该溶液回流加热3小时，待溶液冷却后浓缩，得850mg固体。将该酰基氯粗品溶于5ml无水THF，然后于25℃历时5分钟加入1.74g(5.0mmol)乙酯基亚甲基三苯基膦溶于5mlTHF的溶液，产生沉淀。搅拌2小时后将混合物过滤，滤液在150g硅胶中用50%EtoAC/己烷进行层析。收集所需部分，得1.31g(2.09mmol)无色泡沫体(产率76%)、1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.7(m，8H)，7.3-7.5(m，17H).7.12(t，2H，J＝6Hz)，7.03(t，1H，J＝6Hz)，6.28(dd 1H，Ja＝10Hz，Jb＝4Hz)，3.90(m，2H)，3.75(m，2H)，0.60(t，3H，J＝7Hz).
B.制备(S)-β-氧代-γ-｛〔(苯甲氧基)羰基〕氨基｝-α-(三苯基亚膦基)苯戊酸乙酯〔CbZ-Phe-C(PΦ3)CO2Et〕
将从A部分得到的313mg(0.50mmol)邻苯二甲酰内鎓盐在3ml无水乙醇中的溶液于25℃在氮气中用500mg(10mmol)水合肼处理。1小时后，通过TLC分析检测不到起始物质。通过真空除去挥发性物质。剩余物用CHCC3研制并过滤。滤液用H2O反复洗涤，置MgSO4上干燥，浓缩成泡沫体，将该粗胺溶于3mlCH2Cl2和10滴吡啶，再加入90mg(0.5mmol)氯甲酸 酯的1mlCH2Cl2溶液，于25℃搅拌30分钟，将溶液倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。有机提取物用H2O充分洗涤后于MgSO4上干燥，浓缩后进行快速层析，得到245mg(0.39mmol，产率78%)无色玻璃体。1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.8(m，15H)，7.15-7.35(m，10H)，5.87(m，1H)，5.61(d，1H，J＝7Hz)，5.03(d，1H，J＝12Hz)，4.96(d，1H，J＝12Hz)，3.7-3.9(m，2H)，3.41(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝4Hz)，2.85(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝8Hz)，0.72(t，3Hz，J＝7Hz).
C.制备(S)-α，α-二羟基-β-氧代-γ｛〔(苯甲氧基)-羰基〕氨基｝苯戊酸(CbZ-Phe-C(OH)2-CO2Et)于-70℃将从B部分获得的100mg稳定的内鎓盐溶液溶于25mlCH2Cl2中，并不断向溶液中通入臭氧直至溶液变兰，加入0.5ml二甲硫。蒸发该溶液，并使用30%乙酸乙酯的己烷溶液进行快速层析，得到17mg泡沫体，1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，10H)，5.20(bs，1H)，5.16(d，1H，J＝7Hz)，5.05(m，1H)，5.01(s，2H)，4.16(m，2H)，3.25(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝5Hz)，2.96(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝8Hz)，1.75(bs，1H)，1.22(t，3H，J＝7Hz).
实施例2 制备Cbz-Phe-C(OH)2-C(O)N(CH3)CH2C6H5A、制备ClCH2C(O)N(CH3)CH2C6H5将8ml(0.1mole)氯乙酰氯的100mlCH2Cl2溶液于0℃搅拌，再通过滴液漏斗在10分钟内向其中加入25.7ml(0.2mol) 甲胺。将混合物搅拌30分钟后倒入H2O中，萃取至CH2Cl2，并于MgSO4上干燥，浓缩后得到19.0g(0.095mole)酰胺的澄清液体。
B制备Φ3P-CH2C(O)N(CH3)CH2C6H5向从上面2A制得的4.0g(20mmol)二氯代酰胺粗品的搅拌溶液中加入5.24g(20mmol)Ph3P和500mgNaI。将溶液再于25℃搅拌18小时。冷却后用己烷稀释，过滤得6.85g吸湿性白色粉末。物质损失是由于化合物的吸湿性质。
C.制备PhtN-Phe-C(＝PΦ3)C(O)N(CH3)CH2C6H5将1.6g(3.5mmol)得自2β的鏻盐在25gmlH2O中搅拌，并用420mg(7mmol)正丁基锂处理。加入1.15g(3.5mmol)酰基氯在10mlCH2Cl2中的溶液，然后将混合物剧烈搅拌15分钟、TLC分析显示出一个主要斑点。移出CH2CL2层，浓缩，在150ml硅胶上用70%EtOAC/己烷进行快速层析，层析后的产量为1.75g(约2.5mmol)，产率71%。
D.制备Cbz-Phe-C(＝PΦ3)-C(O)N(CH3)CH2C6H5将1.45g(约2.0mmol)得自2C的邻苯二甲酰亚胺内鎓盐溶于20ml甲醇，并于15℃用1.0g(20mmol)水合肼处理45分钟。于20℃真空中将溶液浓缩成一种树胶。将该物质浸溶于CHCl3，用水洗，并于25℃搅拌直至完全形成邻苯二甲酰肼。5小时后真空除去CHCl3。剩余物浸溶于25ml甲醇中，并于50℃加热8小时。此时TLC显示裂解完全，并伴有非常少量的内酰胺形成，浓缩混合物，用CHCl3研制并过滤。浓缩后获得油状粗胺制品，将其溶于10mlCH2Cl2。
CbZ偶联-于25℃用0.5ml吡啶和155ml氯甲酸 酯与5mlCH2Cl2中的一半粗胺(约1.0mmol)一起搅拌。30分钟后用50mlCH2Cl2稀释该溶液，用5%HCl溶液洗涤。置MgSO4上干燥后浓缩，得800mg剩余物。于100ml硅胶上使用50-75%EtOAC/己烷进行快速层析，得550mg淡黄色泡沫体，产率约为78%。
E.制备Cbz-Phe-C(OH)2-C(O)N(CH3)CH2C6H5将220mg(0.31mmol)得自2D的内鎓盐溶于8mlCH2Cl2，冷却至-70℃并用O3处理，直至形成暗绿色泡沫体。加入0.5mlMe2S并于真空中浓缩黄色溶液。于50g硅胶上使用25-30%EtOAC/己烷进行快速层析。
以上详细叙述了本发明的总的方面和具体方面，以及实现和利用本发明的方法。除此之外，与对化合物的生物化学作用进行评估的现有技术方法有关的资料也包括在本文中，尽管这些方法是本领域中已知的。
例如，使用琥珀酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰-对-硝基酰基苯胺(A1)、甲氧基琥珀酰丙氨酰丙氨酰脯氨酰缬氨酰-对-硝基酰基苯胺(A2)等商业上可得到的发色肽在体外检测人弹性蛋白酶。检测缓冲液(PH8.0)以及检测技术与Lottenberg等所述的相似(A3，A4)酶是从人的唾液(A5)中纯化，尽管它最近已可从商业上得到。速发抑制剂的动力学特性的鉴定是利用了Dixon绘图(A6)，而缓慢和/或紧密结合的抑制剂的特性鉴定所用的数据分析技术已由williamS和MOrriSOn进行了综述(A7)。
与此类似，通过分光技术已在体外对其它蛋白酶进行了检测，并对抑制剂的作用进行了评价组织蛋白酶G(A2);凝血酶(A3);胰凝乳蛋白酶(A8);胰蛋白酶(A9);溶纤酶(A3);C1弹性蛋白酶(A10);尿激酶(A3);溶纤酶原激活剂(A11);精虫头粒蛋白(A12);β-内酰胺酶(A13);组织蛋白酶B(A14);胃蛋白酶(A15);组织蛋白酶D(A16)和亮氨酸氨肽酶(A17)。通过使用人弹性蛋白酶底物和微粒体的氨肽酶的结合检测法测定了假单胞菌弹性弹白酶。
血管紧张肽Ⅰ-转化酶、脑啡呔酶及它们的抑制剂的放射性检测是根据Ryan的方法(A18)，并使用了购自Ventrex Laboratories InC的氚化底物，放射免疫检测法被用于研究血管紧张肽原酶(A19)。C3-转化酶按TaCK等所述方法(A20)进行了测定。
各种检测资料已在下述文献中进行了详述。
A1.The synthesis and analytical use of a highly sensitive and convenient substrate of elastase.J.Bieth，B.Spiess and C.G.Wermuth，Biochemical Medicine，11(1974)350-375.
A2.Mapping the extended substrate binding site of cathepsin G and human leukocyte elastase.Studies with peptide substrates related to the alpha l-protease inhibitor reactive site.K.Nakajima，J.C.Powers，B.M.Ashe and M.Zimmerman，The Journal of Biological Chemistry，254(1979)4027-4032.
A3.Assay of coagulation proteases using peptide chromo-genic and fluorogenic substrates.R.Lottenberg，U.Christensen，C.M.Jackson and P.L.Coleman，in Methods in Enzymology(L.Lorand，ed)，Academic Press，New York，1979，vol.80，pp.341-361.
A4.Solution composition dependent variation in extinction coefficients for p-nitroaniline.R.Lottenberg and C.M.Jackson，Biochimica et Biophysica Acta，742(1983)558-564.
A5.A rapid procedure for the large scale purification of elastase and cathepsin G from human sputum.R.R.Martodam，R.J.Baugh，D.Y.Twumasi and I.E.Liener，Preparative Biochemistry，9(1979)15-31.
A6.The determination of enzyme inhibitor constants.M.Dixon，The Biochemical Journal，55(1953)170-171.
A7.The kinetics of reversible tight-binding inhibition.J.W.Williams and J.F.Morrison，in Methods in Enzymology(D.L.Purich，ed)，Academic Press，New York，1979，vol.63，pp.437-467.
A8.Two convenient spectrophotometric enzyme assays.Abiochemistry experiment in kinetics.J.A.Hurlbut，T.N.Ball，H.C.Pound and J.L.Graves，Journal of Chemical Education，50(1973)149-151.
A9.The preparation and properties of two new chromogenic substrates of trypsin.B.F.Erlanger，N.Kokowsky and W.Cohen，Archives of Biochemistry and Biophysics，95(1961)271-278.
A10.The human complement system serine proteases Clr and Cls and their proenzymes.R.B.Sim，in Methods in Enzymology(L.Lorand，ed)，Academic Press，New York，1979，vol.80，pp.26-42.
A11.Extrinsic plasminogen activator and urokinase.J.H.Verheijen，C.Kluft，G.T.G.Chang and E.Mullaart，in Methods of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer and M.Grassl，eds)，Verlag Chemie，Weinheim，1984，third edition，vol.5，pp.425-433.
A12.Sperm acrosin.W.Mueller-Esterl and H.Fritz，in Methods in Enzymology(L.Lorand，ed)，Academic Press，New York，1979，vol.80，pp.621-632.
A13.Novel method for detection of beta-lactamases by using a chromogenic cephalosporin substrate.C.H.O′Callaghan，A.Morris，S.M.Kirby and A.H.Shingler，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1(1972)283-288.
A14.Cathepsin B，cathepsin H，and cathepsin L.A.J.Barrett and H.Kirschke，in Methods in Enzymology(L.Lorand，ed)，Academic Press，New York，1979，vol.80，pp.535-561.
A15.Pepsins，gastricsins and their zymogens.A.P.Ryle，in Method of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyerand M.Grassl，eds)，Verlag Chemie，Weinheim，1984，third edition，vol.5，pp.223-238.
A16.Cathepsin D，cathepsin E.V.Turk，T.Lah and I.Kregar，in Methods of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer and M.Grassl，eds)，Verlag Chemie，Weinheim，1984，third edition，vol 5，pp.211-222.
A17.Amino acid arylamidase.J.C.M.Hafkenscheid，in Methods of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer and M.Grassl，eds)，Verlag Chemie，Weinheim，1984，third edition，vol.5，pp.11-15.
A18.Angiotensin I converting enzyme(kininase II).J.W.Ryan，in Methods of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer and M.Grassl，eds)，Verlag Chemie，Weinheim，1984，third edition，vol.5，pp.20-34.
A19.Renin.T.Inagami and M.Naruse，in Methods of Enzymatic Analysis(H.U.Bergmeyer，J.Bergmeyer and M.Grassl，eds)，Verlag Chemie，Weinheim，1984，third edition，vol.5，pp.249-258.
A20.The third，fourth，and fifth components of human complementisolation and biochemical properties.B.F.Tack，J.Janatova，M.L.Thomas，R.A.Harrison and C.H.Hammer，in Methods in Enzymology(L.Lorand，ed)，Academic Press，new York，1979，vol.870，pp.64-101.
通过使用上述技术以及其它已知技术，并且通过与用于治疗上述疾病的已知化合物相比较，相信能够得到适当的物质以保证本领域普通技术人员能够实施本发明，当然，在最终应用本发明的化合物时，最好是将它们配制成合适的药用制品，如片剂、胶囊或配剂，以用于口服或制成无菌溶液或悬浮液以适于非肠道给药。本发明的化合物可根据治疗的需要按每个患者(动物和人)5-500mg的剂量给药数次，使每天的总剂量达到5-2000mg。如前所述，剂量的变化取决于疾病的程度、患者的体重以及本领域熟练技术人员能够知道的其它因素。
上述化合物通常被配制成如下所述的药用组合物。
将大约10-500mg式Ⅰ化合物或其混合物或其可作药用的盐按药学实践中所称的单位剂量形式与可作药用的载体、赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合。这些组合物或制剂中的活性物质的量应获得所示范围内的合适剂量。
可以加到片剂、胶囊等中去的辅助剂的例子有结合剂，如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或白明胶;赋形剂，如微晶纤维素;崩解剂如玉米淀粉、原胶凝淀粉、藻酸等;润滑剂，如硬脂酸镁;甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精;调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃油。当剂量单位形式为胶囊时，它除了含有上述类型的物质外还可含有脂肪油等液体载体。各种其它物质可作为包衣物质存在，或者是改进剂量单位的外观。例如，片剂可被紫胶、糖或这二者包衣。糖浆或配剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、染料、樱桃或甜橙等调味剂。
用于注射的无菌组合物可按药学实践中的常规方法配制，即将活性物质溶于或悬浮于用于注射的水载体;芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等天然植物油载体或油酸乙酯等合成脂肪载体。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等也可根据需要而加入。
本文已结合具体的实施方案对本发明进行了叙述。在不离开本发明的总原理的情况下所作出的各种改进、各种应用仍包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.制备下式所示化合物的方法其中R为-OR1或-NR2R3，R1-R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环已基、环已基甲基或2-吡啶甲基，R1为选自K组的氨基保护基、α-氨基酸或由若干α-氨基酸组成的肽，每一氨基酸或肽可选择性地带有选自K组的氨基保护基，R2为负责将抑制剂引向酶的活性位点的氨基酸侧链，其中所述的α-氨基酸及肽基团为选自A、B、C、D、E、F、和G组的结构单元，或R2为J组基团，K为末端氨基保护基，以上各组分别包括A组Lys和ArgB组Ser，Thr，Cln、Asn、Cys、His和N-甲基衍生物。D组Pro，IndE组Ala、Leu、ILe、Val、Nva、Met、bval、bAla、NLe和N-甲基衍生物F组Phe、Tyr、Tyr(Me)、Trp、Nal(l)及N-甲基衍生物G组Gly，SarJ
其中φ代表苯基K组乙酰基(AC)，琥珀酰基(Sac)，苯甲酰基(Bz)叔一丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(Cbz)，甲苯磺酰基(Ts)丹酰基(Dns)，异戊酰基(Iva)，甲氧琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷基磺酰基(AdSO2)1-金刚烷基乙酰基(AdAc)，2-羧基苯甲酰基(2CBz)，苯基乙酰基，叔一丁基乙酰基(Tba)，双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)或-A-Rz，其中A为
Rz为含有6、10或12个碳原子的芳基，它被下述基团中的1-3个基团适当取代氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含1-6个碳原子)、5-四唑基、含有1-15个碳原子的酰基亚磺酰氨基(即酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自F、Cl、Br、I和硝基的基团取代；Rz或者为具有相同功能的其它末端氨基保护基，该方法包括用a)单纯的氧气或b)过量的臭氧处理下式所示化合物的溶液
然后用二甲硫处理，并分离产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5，其中P2为选自D、E、F组的α-氨基酸，P3为D、E组的α-氨基酸或赖氨酸，P4为E组的α-氨基酸或缺失，P5为K组成员R2为E或G组氨基酸的侧链。
3.如权利要求2所述的方法，其中所制备的化合物选自MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，AdSO2-Lys(2CBz)-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，Cbz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，ClφSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，BrφSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，和tPht-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2.
4.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D、E和G组P3选自E和G组，P4选自E和G组，或缺失，P5选自K组，R2为选自E和F组的氨基酸的侧链。
5.如权利要求4所述的方法，其中所制备的化合物选自MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，和ClφSacBz-Val-Pro-Phe-C(O)C(O)OH.
6.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为(a)-P2-P3，(b)-P2或(C)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自D、E、F组，P3选自F组，所有P3均为D-构型，(b)P2选自K组，(c)P2选自E组，P3选自C、G和E组，P4选自F、G和E组，或缺失，R2为精氨酸侧链，或选自A组氨基酸的侧链，或为K组成员，
7.如权利要求6所述方法，其中所制备的化合物选自phe-Pro-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，phe-Pro-Arg-C(O)C(O)OH，Dns-Arg-C(O)C(O)OH，Phe-Ser-Ala-C(O)C(O)OH，phe-Pro-Lys-C(O)C(O)OH，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH.
8.如权利要求1所述方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R11、R2、R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D、E、G和K组，P3选自E、G和K组，或缺失，P4选自E、G和K组，或缺失P5选自K组，或缺失，R2为E、F组氨基酸的侧链。
9.如权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物选自Bz-Phe-C(O)C(O)OCH3，Bz-Tyr-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Leu-Phe-C(O)C(O)OCH3。
10.如权利要求1所述的方法，其中R2为精氨酸侧链，或选自A和J组氨基酸的侧链，R1选自(a)-P2-P3、(b)-P2或(C)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自E或F组，P3选自F组(均为D-构型)，(b)P2选自K组，(c)P2选自D或E组，P3选自G和E组，P4选自G和E组，或缺失。
11.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、 基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，P3选自B、F和K组，P4选自K组，R2为A组氨基酸的侧链或J组成员，
12.如权利要求11所述方法，其中所制备的化合物选自Dns-Glu-Phe-Lys-C(O)C(O)OCH3，Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Ala-Lys-C(O)C(O)OCH3.
13.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，其中P2选自E、G、D、C、F、A和B组，P3选自K组，R2为选自A组氨基酸的侧链或为J组成员。
14.如权利要求13所述方法，其中所制备的化合物选自Cbz-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2，和Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3.
15.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，P3选自E和F组，P4选自K组，R2选自A组氨基酸的侧链，式为J组成员。
16.如权利要求15所述的方法，其中所制备的化合物为BZ-Leu-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2
17.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，而P2选自E和G组，P3选自B组，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员。
18.如权利要求17所述的方法，其中所制备的化合物选自K-Glu-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和K-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2.
19.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2为Gly，P3选自B组，P4选自K组，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员。
20.如权利要求19所述的方法，其中所制备的化合物选自Dns-Glu-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和Dns-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2.
21.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4其中P2选自E和K组，P3选自E组，或缺失P4选自K组，或缺失，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员。
22.如权利要求19所述的方法，其中所制备的化合物选自Boc-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)NH2，Boc-Leu-Leu-Phe(Gua)-C(O)C(O)OCH3，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)NH2.
23.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为P2，而P2选自K组，R2选自E、G和C组氨基酸的侧链。
24.如权利要求23所述的方法，其中所制备的化合物包括φCH2CONHcH2C(O)C(O)OCH3.
25.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为P2-P3，而P2为Nδ-AC-Lys，或选自E和C组，P3选自K组，R2为甲基。
26.如权利要求25所述的方法，其中所制备的化合物为AC-Lys-(AC)-ala-C(O)C(O)OH。
27.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、 基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基。R1为(a)-P2-P3或(b)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自E和F组，P3选自K组，(b)P2选自E和F组，P3选自E和F组，P4选自K组。R2选自A组α-氨基酸的侧链，或为J组成员，或为ThrOCH2φ
28.如权利要求27所述的方法，其中所制备的化合物选自Cbz-Phe-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，Ac-Leu-Leu-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，和Ac-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)OH.
29.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、
基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5-P6，其中P2选自E、C和F组，P3选自E和F组，或缺失，P4选自D.E和F组，或缺失，P5选自E、C和F组，或缺失，P6选自K组，或当P4是bval或bAla时，P5和P6缺失R2选自E或F组α-氨基酸的侧链，或为环己基亚甲基。
30.如权利要求29所述的方法，其中所制备的化合物选自Cbz-Nal(l)-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Cbz-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2(2-吡啶基)，Cbz-Phe-His-Cha-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Boc-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Boc-Phe-Ala(3pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Ala(4pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，bAla-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva，和bAla-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva.
31.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，P3选自E和F组，P4选自K组，R2选自E和F组氨基酸的侧链，
32.如权利要求31所述的方法，其中所制备的化合物选自Iva-Val-Leu-C(O)C(O)Iva和Iva-Val-Val-Leu-C(O)C(O)Iaa.
33.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，而P2选自E和F组，P3选自E和F组，或缺失，P4选自K组，R2选自E和F组氨基酸的侧链。
34.如权利要求33所述的方法，其中所制备的化合物选自CBz-Val-Val-Phe-C(O)C(O)Iva，Iva-Val-Ala-Phe-C(O)C(O)CH2CH(CH3)2，Iva-Val-Phe-C(O)C(O)Iva，和Iva-Val-Phe-C(O)C(O)OCH3.
35.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1选自K组，R2选自E、F和G组氨基酸的侧链，
36.如权利要求35所述的方法，其中所制备的化合物包括Bz-Phe-C(O)C(O)OH.
37.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基。R1为-P2-P3，而P2为Gly，P3选自F组，或缺失，R2为H。
38.如权利要求37所述的方法，其中所制备的化合物为Tyr-Gly-Gly-C(O)C(O)OH。
39.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，而P2选自E组，P3选自K组，R2选自E、G组氨基酸的侧链。
40.如权利要求39所述的方法，其中所制备的化合物为MeOSuc-Ala-C(O)C(O)NH2。
41.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，其中P2选自E和F组，P3选自C、E和F组，其残基可为D-或L-构型，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员
42.如权利要求41所述的方法，其中所制备的化合物选自Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)OCH3，Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)NH2，和Pro-Phe-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3.
43.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，而P2选自C、E、F和G组，P3选自C、E、F和G组，P4选自C组，或为bAla或bVal，有时带有K组的氨基保护基，R2为E和F组氨基酸的侧链，或为环己基甲基。
44.如权利要求43所述的方法，其中所制备的化合物选自Ser-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH2，Ser-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Tyr-C(O)C(O)OH，Ser-Leu-Asn-Phe-C(O)C(O)OH，Thr-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Iva-Ser-Asn-Tyr-C(O)C(O)Iva，Iva-Ser-Asn-Phe-C(O)C(O)Iva，Ser-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Tba-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，H-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Iva-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva)，BOC-Phe-C(O)C(O)NH2，Cbz-Phe-C(O)C(O)N(CH3)CH2C6H5，和Cbz-Phe-C(O)C(O)OEt.
45.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，而P2选自E组，P3选自K组，R2选自E组氨基酸的侧链。
全文摘要
本发明涉及某些肽酶底物的活化亲电子酮类似物，它们可用于抑制丝氨酸-羧酸-或金属-蛋白酶，这种抑制作用对各种疾病都具有有用的生理学后果。
文档编号C07C279/18GK1050198SQ9010762
公开日1991年3月27日 申请日期1990年9月11日 优先权日1989年9月11日
发明者加里·阿兰·弗林, 菲利普·贝 申请人:默里尔多药物公司
本申请是1989年9月11日提交的405，491号美国专利申请的部分继续申请。
本发明涉及适用于各种生理学应用的蛋白酶抑制剂。
从广义上讲，本发明涉及肽酶底物类似物，其中羧基末端羧基已被三羰基(-C(O)C(O)C(O)R)所取代。这些肽酶底物类似物为各种蛋白酶提供特异性的酶抑制剂，其抑制作用产生有价值的药理学活性，因而对各种病症具有有用的生理学后果。
更具体地讲，本发明涉及某些可用于抑制丝氨酸一，羧酸一，硫羟一，和金属-蛋白酶的肽酶底物三酮羰基类似物，其抑制作用对各种病症将具有有用的生理学后果。
再具体地讲，本发明涉及落入下列根据其活性位点依赖性划分的总类别之内的肽酶底物三酮类似物。该总类别为Ⅰ.丝氨酸蛋白酶这些酶包括弹性蛋白酶(人白细胞)，组织蛋白酶G，凝血酶，纤溶酶，C-1酯酶，C-3转化酶，尿激酶，纤溶酶原激活剂，精虫头粒蛋白，β-内酰胺酶，D-丙氨酸-D-丙氨酸羧肽酶，糜蛋白酶，胰蛋白酶和胰激肽释放酶。
Ⅱ.羧酸蛋白酶这些酶包括肾素，胃蛋白酶和组织蛋白酶D。
Ⅲ.金属蛋白酶这些酶包括血管紧张素转化酶，脑啡肽酶，假单胞菌弹性蛋白酶和亮氨酸氨肽酶。
Ⅳ.硫羟蛋白酶组织蛋白酶B和Calpain。
本申请提出的上述酶的肽酶抑制剂选自通式Ⅰ的化合物及其水合物，等排物或药物上可接受的盐
其中R1是选自K组的氨基保护基，α-氨基酸或由数个α-氨基酸组成的肽，每个所述的α-氨基酸和肽可带有最好选自K组的氨基保护基，R2是α-氨基酸结构单元的侧链，负责引导抑制剂至酶的活性位点，和R是-OR1或-NR2R3，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基。
具有下列Ⅰ′结构的三酮化合物的水合物
比式Ⅰ的非水合三酮化合物具有高得多的化学稳定性。因此，水合物是优选的，并且只要符合上下文，本说明书和权利要求书中所提到的三酮(COCOCO)化合物都应被看作是包括所提到的相应的水合物形式。而且，在正常生理状况下，期望本发明的化合物以水合物形式存在。
式Ⅰ化合物的等排物包括其中(a)R1取代基的一个或多个α-氨基酸残基以其非天然构型存在(当有天然构型时)或(b)当正常肽酰胺键被修饰时，例如形成-CH2NH-(还原)，-COCH2-(酮)，-CH(OH)CH2-(羟基)，-CH(NH2)CH2-(氨基)，-CH2CH2-(烃)的等排物。本发明的化合物最好不以等排物形式存在，特别是在R1基团上最好没有经修饰的肽酰胺基团，如果有的话，最好使等排修饰保持至最低限度。
除特别指出者外，这些肽酶底物类似物的α-氨基酸结构单元最好以其L-构型存在。正如肽化学家使用的常规名称，其中第一个字母是大写字母的氨基酸代码表示氨基酸具有天然的“L”构型，其中第一个字母是小写字母的氨基酸代码表示氨基酸具有“D”构型。在本说明书中将涉及小写字母氨基酸代码或以“(D)-”开头的代码，这两种表示方法被认为是等同的。
具有天冬氨酸或谷氨酸部分的本发明化合物可以是游离形式或盐形式的，例如，酸加成盐或阴离子盐。可按本领域已知的方法，将这种化合物转化为其盐或碱形式，这种转化是可逆的。优选的盐是三氟乙酸盐，盐酸盐，钠盐，钾盐，或铵盐，但本文所包括的盐的范围不限于此，其范围可扩大到包括已知可用于肽化学领域的所有盐类。
在进一步限定和/或说明式Ⅰ所包括的肽酶抑制剂的范围之前，说明某些有关肽的基本概念可能是适宜的。每个α-氨基酸都有一个特征性“R-基团”，该R-基团是与α-氨基酸的α-碳原子相连的侧链或残基。例如，甘氨酸的R-基团侧链是氢，丙氨酸中为甲基，缬氨酸中为异丙基。(因此，在本说明书中，R2部分是各所示α-氨基酸的R-基团)。对于α-氨基酸的特定R-基团或侧链，可参见A.L.Lehninger的生物化学教科书(特别是第4章)。
为便于进一步限定式Ⅰ上位概念所包括的化合物的范围，以及关于本发明所涉及的各个酶的概念，将不同的α-氨基酸分成各种组，其赋予每种被式Ⅰ的肽酶底物所抑制的特定酶相似的功能性特征。这些组如表Ⅱ所述，α-氨基酸单元的缩写符号如表Ⅰ所述。
表 1
表 1(续)
表ⅡA组Lys和ArgB组Glu，AspC组Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，Ala(3Pyr)，Ala(4Pyr)，和N-甲基衍生物D组Pro，IndE组Ala，bAla，Leu，Ile，Val，Nva，bVal，Met，Nle和N-甲基衍生物F组Phe，Tyr，Tyr(Me)，Ala(3Pyr)，Ala(4Pyr)，Trp，Nal(l)，和N-甲基衍生物G组Gly，SarJ组
其中φ表示苯基(应明确的是J-1-4的键总是与氨基酸相连)K组乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，甲苯磺酰基(Ts)，1-二甲胺基萘-5-磺酰(Dns)，异戊酰(Iva);甲氧琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷磺酰基(AdSO2)，1-金刚烷乙酰基(AdAc)，2-羧苯甲酰基(2CBz)，苯乙酰基(PhAc)，叔丁基乙酰基(Tba)，双〔(1-萘基)甲基〕乙酰基(BNMA)，或-A-Rz，其中
Rz是含有6，10或12个碳原子的芳基，可被独立地选自下列基团的1-3个成员适当地取代氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含有1-6个碳原子)、5-四唑基、和含有1-15个碳原子的酰基亚磺酰氨基(即，酰基氨基磺酰基和磺酰氨基羰基“Sac”)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可被选自氟、氯、溴、碘和硝基之一的基团进一步取代;以及功能上与上述基团相同的其它末端氨基保护基。
根据上述，前述定义的式Ⅰ化合物也可以是下述式Ⅰ化合物，其水合物，等排物或药物上可接受的盐
其中R是OR1或-NR2R3，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，R1是选自K组的氨基保护基，α-氨基酸或由数个α-氨基酸组成的肽，每个所述的α-氨基酸或肽可带有最好选自K组的氨基保护基，R2是α-氨基酸的侧链，负责将抑制剂导向酶的活性位点其中所述的α-氨基酸和肽部分选自A、B、C、D、E、F、G和J组，K是末端氨基保护基，这些组的成员是A组Lys和ArgB组Glu，AspC组Ser，Thr，Gln，Asn，Cys，His，和N-甲基衍生物D组Pro，IndE组Ala，bAla，Leu，Ile，Val，Nva，bVal，Met，β-缬氨酸，β-丙氨酸，Nle和N-甲基衍生物F组Phe，Tyr，Trp，Nal(l)，和N-甲基衍生物G组Gly，SarJ组
其中φ表示苯基(应明确的是J-1-4的键总是与氨基酸相连)K组乙酰基(Ac)，琥珀酰基(Suc)，苯甲酰基(Bz)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，甲苯磺酰基(Ts)，1-二甲胺基萘-5-磺酰(Dns)，异戊酰(Iva)，甲氧琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷磺酰基(AdSO2)，1-金刚烷乙酰基(AdAc)，2-羧苯甲酰基(2CBz)，苯乙酰基(PhAc)，叔丁基乙酰基(Tba)，双〔(1-萘基)甲基〕乙酰基(BNMA)，或-A-Rz，其中
Rz是含有6，10或12个碳原子的芳基，可被独立地选自下列基团的1-3个成员适当地取代氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含有1-6个碳原子)、5-四唑基、和含有1-15个碳原子的酰基亚磺酰氨基(即，酰基氨基磺酰基和磺酰氨基羰基“Sac”)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，该芳基可被选自氟、氯、溴、碘和硝基之一的基团进一步取代;以及功能上与上述基团相同的其它末端氨基保护基。
式Ⅰ化合物还可表示为其羧基末端经过修饰的肽衍生物。在这种情况下，R2部分在肽的P1位置，R1部分的α-氨基酸在P2-→Pn位置，n是取决于该特定化合物中α-氨基酸数目的数字顺序，例如，若R1含有4个α-氨基酸，则它包括P2-P3-P4-P5位置，选自K组的末端氨基保护基在P5部分。
为了进一步说明本申请中所使用的速记名称，假定R1由P2，P3，带有末端氨基保护基的P4组成，使得R1为-Pro-Ala-Ala-MeOSuc，R2为异丙基，此时该特定化合物应写为MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val。
还应注意在某些情况下，以肽的各个Pn位置标示末端氨基保护基更为方便。末端氨基保护基应标示在P5位上，因此R1应为P2-P3-P4-P5，其中P5是K组的保护基。如果P4缺失，则P5的保护基显然应与P3部分相连。当K组表示-A-Rz部分时，A最好为-C(＝O)-，Rz为酰基亚磺酰氨基，特别是酰基亚磺酰基含有被卤素取代的芳基部分(最好是苯基)，优选的-A-Rz部分为4-〔(4-氯苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基、4-〔(4-溴苯基)磺酰氨基羰基〕苯基羰基和4-〔苯基磺酰氨基羰基〕苯基羰基(所述的部分缩写为ClφSacBz，BrφSacBz和φSacBz)。
利用以上说明，适用作为人白细胞弹性蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰa及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2，R1是P2-P3-P4-P5，其中P2是选自D、E和F组的α-氨基酸，优选脯氨酸，
P3是D和E组的α-氨基酸，或是赖氨酸，优选异亮氨酸、缬氨酸或丙氨酸，P4是E组的α-氨基酸或缺失，优选丙氨酸，P5是K组的末端部分，优选甲氧琥珀酰基和Cbz以及ClφSacBz，BrφSacBz和φSacBz，R2是E和G组的α-氨基酸侧链，优选正缬氨酸和缬氨酸侧链。
人白细胞弹性蛋白酶由发炎部位的多形核白细胞释放，因此是多种病症的诱因。式(Ⅰa)的肽酶底物具有抗炎作用，可用于治疗痛风、类风湿性关节炎和其它炎性疾病，还可治疗肺气肿。对于其最终应用，化合物(Ⅰa)的酶抑制特性可按本领域中熟知的标准生化技术来确定。其最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据病症的性质和严重程度来确定，适用于上述病症的剂量范围为每天每公斤体重0.01至10mg，以0.1～10mg/kg/天为好。该酶的优选化合物是MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，AdSO2-Lys(2CBz)-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，CBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，和tPht-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2.
适用作为组织蛋白酶G抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰb及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OH，R1是-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D，E，和G组，优选脯氨酸，P3选自E和G组，优选丙氨酸和缬氨酸，P4选自E和G组或缺失，优选丙氨酸，末端α-氨基酸可带有选自K组的保护基，优选琥珀酰ClφSacBz或其它含有Sac的基团或甲氧琥珀酰基，R2选自E和F组的氨基酸侧链，优选苄基。
抑制组织蛋白酶G的化合物(Ⅰb)的最终应用与人白细胞抑制剂的用途相同，包括治疗关节炎、痛风和肺气肿，除此之外还可治疗肾小球肾炎和肺部感染。对于其最终应用，式(Ⅰb)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来确定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
式(Ⅰb)的优选化合物是MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，和ClφSacBz-Val-Pro-Phe-C(O)C(O)OH.
适用作为凝血酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰc及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OR1。
R1是(a)-P2-P3，(b)-P2或(c)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自D、E和F组，最好为脯氨酸，P3选自F组，每个P3都选自以D-构型存在的F组，最好是Phe，(b)P2选自K组，最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰，甲苯磺酰基或苯甲酰基，或(c)P2选自E组，最好是丙氨酸，P3选自C，G和F组，最好是丝氨酸，P4选自F、G和E组或缺失，最好是Phe，R2最好是精氨酸侧链，但也可选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，最好是(J-1)。
式(Ⅰc)所包括的化合物可抑制凝血酶，因此在使用肝素时，该化合物可在血栓静脉炎和冠脉血栓形成中用作初始抗凝剂。
对于其最终应用，式(Ⅰc)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物如组织蛋白酶G中所示，还包括Phe-Pro-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，Phe-Pro-Arg-C(O)C(O)OH，Dns-Arg-C(O)C(O)OH，Phe-Ser-Ala-C(O)C(O)OH，Phe-Pro-Lys-C(O)C(O)OH，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH.
适用作为糜蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰd及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OR1，特别是其中R1为甲基，R1是-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D和F组，优选Leu，或选自G和K组，优选苯甲酰基，P3选自E、G和K组，或缺失，优选丙氨酸和乙酰基，P4选自E，G和K组或缺失，优选丙氨酸，P5选自K组，优选琥珀酰基，或缺失，R2选自E和F组的氨基酸侧链，但最好是Phe侧链或Tyr侧链。
抑制糜蛋白酶的化合物(Ⅰd)的最终应用是治疗胰腺炎。
对于其最终应用，式(Ⅰd)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物如组织蛋白酶G中所示，还包括Bz-Phe-C(O)C(O)OCH3，Bz-Tyr-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Leu-Phe-C(O)C(O)OCH3.
适用作为胰蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰe及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选OR1。
R1选自(a)-P2-P3，(b)-P2或-P2-P3-P4其中(a)P2选自D、E和F组，最好是脯氨酸或丙氨酸，P3选自F组，(以D构型存在)，最好为Phe，(b)P2选自K组，最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰，甲苯磺酰基或苯甲酰基，(c)P2选自D和E组，最好是脯氨酸或丙氨酸，P3选自G和E组或最好是丝氨酸，P4选自G和E组或缺失或最好是Phe，R2最好是精氨酸侧链，但也可选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，最好是(J-1)。
抑制胰蛋白酶的化合物(Ⅰe)的最终应用是治疗胰腺炎。对于其最终应用，式(Ⅰe)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。适用于抑制胰蛋白酶的优选化合物与凝血酶抑制剂的优选化合物相同。
适用作为纤溶酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰf及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，最好是Ala或Phe，P3选自B、F和K组，最好是Glu或乙酰基，P4选自K组或缺失，最好是1-二甲胺基萘-5-磺酰，R2选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，但最好是赖氨酸侧链或是(J-1)。
式(Ⅰf)所包括的化合物可抑制溶纤酶，因此是抗增殖剂，适用于治疗细胞过度生长，特别是治疗良性前列腺肥大和前列腺癌，还可治疗牛皮癣。
对于其最终应用，式(Ⅰf)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物是Dns-Glu-Phe-Lys-C(O)C(O)OCH3，Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Ala-Lys-C(O)C(O)OCH3.
适用作为C1-酯酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰg及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1一般为-P2-P3，其中P2选自E，G，D，C，F，A和B组，优选Ala，P3选自K组，优选Cbz或乙酰基，R2选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，但最好为Arg侧链或是(J-1)。
式(Ⅰg)所包括的化合物可抑制C1-酯酶，因此可用于治疗系统性红斑狼疮，关节炎，自身免疫溶血性贫血和肾小球肾炎。
对于其最终应用，式(Ⅰg)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物是Cbz-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2和Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3.
适用作为C3-转化酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰh及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，优选Ala，P3选自E和F组，优选Leu，P4选自K组，优选Bz，R2选自A组的氨基酸侧链或是J组的一员，优选Arg。
式(Ⅰh)所包括的化合物可抑制C3-转化酶，因此可用于治疗系统性红斑狼疮，关节炎，自身免疫溶血性贫血和肾小球肾炎。对于其最终应用，式(Ⅰh)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选的化合物是Bz-Leu-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2。
适用作为尿激酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰi及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是R1为氢或甲基，R1是-P2-P3，其中P2选自E和G组，优选Ala和GlyP3选自B组，优选GluR2选自A组的氨基酸侧链或为J组的一员，优选Arg侧链。
式(Ⅰi)所包括的化合物可抑制尿激酶，因此可用于治疗细胞过度生长的病症。例如，这些化合物可治疗良性前列腺肥大和前列腺癌，治疗牛皮癣，它们用作堕胎药。
对于其最终应用，式(Ⅰi)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01～10mg/kg/天，以0.1～10mg/kg/天为好。
优选化合物是K-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和K-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2，
适用作为纤溶酶原激活剂抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰj及其水合物、电子等排物或其可药用的盐表示式中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2是Gly，P3选自B组，优选Glu，P4选自K组，优选丹酰;
R2选自A组氨基酸侧链或J组成员，优选Arg。
优选化合物是Dns-Glu-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和Dns-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2.
适用作为精虫头粒蛋白抑制剂的式Ⅰ化合物可由式ⅠK及其水合物、电子等排物或其可药用的盐表示式中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E组或K组，优选Leu或苯甲酰，P3选自E组，优选Leu，或缺失，P4选自K组，优选Boc，或缺失;
R2选自A组氨基酸侧链或J组成员，优选Arg侧链和(J-1)。
优选化合物是Boc-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)NH2，Boc-Leu-Leu-Phe(Gua)-C(O)C(O)OCH3，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)NH2.
式(ⅠK)的化合物是精虫头粒蛋白抑制剂，由于其具有防止精子穿透可受精的卵的性能，因此可用作防受精试剂。对于其最终应用，化合物(ⅠK)的效力和酶抑制性能的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术加以确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗的患者或动物的所患病症的性质和严重程度来确定。预计可达有效治疗效果的常用最终剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为β-内酰胺酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰl及其水合物、电子等排物或其可药用的盐表示式中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是P2，其中P2选自K组，优选COCH2φ和BZ;
R2选自E、G和C组氨基酸侧链，优选氢。
优选化合物是φCH2CONHCH2C(O)C(O)OCH3.
式(Ⅰl)所包括的化合物抑制β-内酰胺酶，因此可用于抗细菌剂的增效，特别是用于β-内酰胺抗菌剂的增效。对于其最终应用，式(Ⅰl)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为D-Ala-D-Ala羧基肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰm及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示。
其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是P2-P3，其中P2是Lys(Ac)或选自E和C组，优选Lys(Ac)，P3选自K组，优选Ac;
R2是甲基，使P1为D-Ala。
优选化合物是Ac-Lys-(Ac)-ala-C(O)C(O)OH.
适用作为组织蛋白酶B抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰn及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基、优选NH2或OR1，特别是其中R1为氢或甲基;
R1是(a)-P2-P3或(b)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自E和F组，优选Phe，P3选自K组，优选Cbz，(b)P2选自E和F组，优选Leu，P3选自E和F组，优选Leu，P4选自K组，优选Ac;
R2选自A组α-氨基酸侧链或J组成员或是ThrOCH2φ，优选Arg侧链。
优选化合物是Cbz-Phe-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，Ac-Leu-Leu-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，和Ac-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)OH.
适用作为血管紧张肽原酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰo及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH，苄基，异戊酰氨基和2-吡啶基甲基;
R1是-P2-P3-P4-P5-P6，其中P2选自E、C和F组，优选His、nVal、Ala(3pyr)、Ala(4pyr)和Nle，P3选自E或F组或缺失，优选Phe和Tyr(Me)，
P4选自E、D、F组或缺失，优选Pro、bAla或bVal，P5选自E、C、F组或缺失，优选His，P6选自K组，优选Boc、CbZ和Tba，或当P3、P4、P5缺失时或当P4是bVal或bAla、P5和P6缺失时为BNMA，R2选自E或F组氨基酸侧链，或是环己基亚甲基，优选Leu侧链或环己基亚甲基。
优选化合物是Cbz-Nal(l)-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Cbz-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2(2-吡啶基)，Cbz-Phe-His-Cha-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Boc-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Boc-Phe-Ala(3pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Ala(4pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，bAla-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva，和bAla-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva.
式(Ⅰo)化合物抑制血管紧张肽原酶，因此可作为治疗高血压的抗高血压药剂。对于其最终应用，式(Ⅰo)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为胃蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰp及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH，苄基，异戊酰氨基(Iva)，异戊基氨基(Iaa)，异丙基氨基和2-吡啶基甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，优选Val，P3选自E和F组，优选Val，或缺失，P4选自K组，优选Iva;
R2选自E和F组氨基酸侧链，优选Leu侧链。
优选化合物是Iva-Val-Leu-C(O)C(O)Iva和Iva-Val-Val-Leu-C(O)C(O)Iaa.
式(Ⅰp)化合物抑制胃蛋白酶，因此在治疗和预防溃疡病时具有抗溃疡效果。对于其最终应用，式(Ⅰp)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为组织蛋白酶D抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰq及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH，苄基，异戊酰氨基(Iva)，异戊基氨基(Iaa)，异丙基氨基和2-吡啶基甲基;
R1是-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，优选Val或Ala，P3选自E和F组，或缺失，优选Val，P4选自K组，优选CBz;
R2选自E和F组氨基酸侧链，优选Phe侧链。
优选化合物是Cbz-Val-Val-Phe-C(O)C(O)IvaIva-Val-Ala-Phe-C(O)C(O)NHCH2CH(CH3)2，Iva-Val-Ala-Phe-C(O)C(O)Iva，Iva-Val-Phe-C(O)C(O)OCH3.
作为组织蛋白酶D的抑制剂，式(Ⅰq)化合物适用于与人白细胞弹性蛋白酶相同的最终应用，而且还适用作为预防和阻止神经组织损伤的抗脱髓鞘剂。对于其最终应用，式(Ⅰq)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰr及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH;
R1选自K组，优选BZ;
R2选自E、F和G组氨基酸侧链，优选Phe侧链。
优选化合物是Bz-Phe-C(O)C(O)OH.
式(Ⅰr)化合物抑制ACE，因此可用作治疗高血压的抗高血压剂。对于其最终应用，式(Ⅰr)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为脑啡肽酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰs及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH;
R1通常为-P2-P3，其中P2是Gly，P3选自F组或缺失，优选Tyr;
R2是氢。
优选化合物是Tyr-Gly-Gly-C(O)C(O)OH.
式(Ⅰs)化合物抑制脑啡肽酶，因此可用作止痛药。对于其最终应用，式(Ⅰs)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为假单胞菌弹性蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰt及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选NH2或OH;
R1是-P2-P3，其中P2选自E组，优选Ala，P3选自K组，优选MeOSuc;
R2选自E和G组氨基酸侧链，优选Ala侧链。
优选化合物是MeOSuc-Ala-Ala-C(O)C(O)NH2.
式(Ⅰt)化合物抑制假单胞菌弹性蛋白酶，因此可用作特别适用于抗假单胞菌感染的抗菌剂。对于其最终应用，式(Ⅰt)化合物的效力和酶抑制特性的其它生化参数可用本领域中熟知的标准生化技术来确定。其具体最终应用的实际剂量范围当然应由诊断医师根据待治疗患者或动物所患病症的性质和严重程度来决定。预计可达有效治疗效果的常用剂量范围应约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
适用作为组织或血浆激肽释放酶抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰu及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选甲基，甲氧基，NH2;
R1是-P2-P3，其中
P2选自E和F组，优选Phe，P3选自C、E和F组，其残基可以是D构型，也可以是L构型;
R2是A组α-氨基酸侧链或是J组成员，优选Arg侧链或(J-1)。
优选化合物是Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)OCH3，Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)NH2，和Pro-Phe-NHCH(J-1)-C(O)C(O)OCH3.
式(Ⅰu)化合物是组织或血浆激肽释放酶抑制剂，因此可抑制激肽形成。一般认为激肽诱导与炎症和感染(如细菌和病毒)相关的疼痛和血管通透。对激肽形成的抑制作用可使这些化合物用于减轻疼痛和炎症。此外，这些化合物还可用作男性避孕药，因为它们严重地干扰正常的精子功能。对于其最终应用，可达有效治疗效果的剂量约为0.01-10mg/kg/天，以0.1-10mg/kg/天为好。
特别适用作为逆病毒复制所需的蛋白酶，尤其是被认为是导致爱滋病(获得性免疫缺陷综合症)的HIV-1和HIV-2病毒蛋白酶抑制剂的式Ⅰ化合物由式(Ⅰv)所示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选甲基，甲氧基，NH2和NHR3;
R1是-P2-P3-P4，其中
P2选自C、E、F和G组，优选Asn、Gln和Ala，P3选自C、E、F和G组，优选Asn、Gln和Ala，P4选自C组，或为bAla或bVal，优选Ser或Thr，可带有或不带有一个K组的氨基保护基;
R2是F或E组的α-氨基酸侧链或是CHM，优选Met、Tyr、以及Phe和CHM。
优选化合物是Ser-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH2，Ser-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Tyr-C(O)C(O)OH，Ser-Leu-Asn-Phe-C(O)C(O)OH，Thr-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Iva-Ser-Asn-Tyr-C(O)C(O)Iva，Iva-Ser-Asn-Phe-C(O)C(O)Iva，Ser-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Tba-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，H-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Iva-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Boc-Phe-C(O)C(O)NH2，Cbz-Phe-C(O)C(O)N(CH3)CH2C6H5，和Cbz-Phe-C(O)C(O)OEt.
在其治疗逆病毒感染的最终应用中，式(Ⅰv)化合物的给药量为约1-100mg/kg/天，以静脉内给药为好。
适用作为肽酰脯氨酰基顺式-反式异构酶(PPI)抑制剂的式Ⅰ化合物可由式Ⅰw及其水合物，等排物或药物上可接受的盐表示其中R是-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶基甲基，优选甲基，甲氧基，NH2和NHR3;
R1是-P2-P3，其中P2选自E组，优选Ala，P3选自K组，优选MeOSuc;
R2选自E组氨基酸侧链，优选Ala侧链。
式(Ⅰw)化合物是肽酰脯氨酰基顺式-反式异构酶抑制剂，因此预期具有免疫抑制剂活性。免疫抑制剂，如环孢多肽，可被用来减轻宿主的免疫系统对移植组织或器官的排斥作用。
上面在本发明总的范围和具体概念下针对各种酶对化合物的范围进行了限定，下面介绍所述化合物的制备方法。
总的说来，式Ⅰ的化合物可采用本技术领域已知的标准化学相似方法制备。制备式Ⅰ化合物的步骤归纳在反应方案1中，其中R、R1和R2如前定义。具体讲，通过用(a)臭氧和二甲硫或(b)单态氧处理式2的适当内鎓盐，可制备式1化合物。臭氧分解反应可方便地通过例如将过量的臭氧鼓入适当式2内鎓盐的冷却溶液中完成。适用的溶剂包括任何非反应性、可溶解式2内鎓盐的溶剂，例如简单链烷酸的烷基酯，如乙酸乙酯;氯化烃，如四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烯、1，1，2，2-四氯乙烷和二氯甲烷;芳烃，如苯、甲苯和二甲苯;氯化芳烃，如1，2，4-三氯苯和邻二氯苯;醇，如甲醇、乙醇和异丙醇;或醚类溶剂，如二乙醚、四氢呋喃(THF)和对二噁烷。优选溶剂是二氯甲烷。
臭氧分解反应混合物的温度可以是任一可诱发反应的温度，一般为约-78℃～0℃，较好为约-78℃～-35℃，更好为约-70℃。反应时间随内鎓盐、反应物的浓度、温度和其它因素可有不同。便利的是，将臭氧鼓入反应混合物至溶液变蓝，表示臭氧过量。
然后，臭氧化物用过量还原剂如锌金属或更好为二甲硫处理。得到的式Ⅰ化合物水合物可用何任便利的方式从反应混合物中分离，典型方法是脱除溶剂(蒸发)。提纯可通过例如快速色谱来完成。
采用单态氧的氧化是众所周知的。具体讲，单态氧氧化内鎓盐制备三羰基酯的方法已由H.Waserman等人发表于J.Amer.Chem.Soc.11，371(1989)。
单态氧可通过氧气的染料增感激发产生。适宜的染料包括玫瑰红、曙红Y和亚甲蓝。其它增感剂包括二亚萘噻吩。通常是将玫瑰红和曙红Y附着于碱性阴离子交换树脂，将亚甲蓝附着于酸性阳离子交换树脂。用μv灯例如碘钨灯激发反应。任何能促进但不干扰反应的溶剂都是可用的。适用溶剂包括芳烃，如苯和甲苯;烃类，如己烷;醚类溶剂，如二乙醚、四氢呋喃(THF)和对二噁烷;氯化烃，如二氯甲烷和氯仿;二硫化碳;和醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和叔丁醇。上述溶剂的混合物也是可用的。反应混合物的温度可为约-78°-30℃范围内任一适宜的温度，典型的为约-78℃～-50℃。反应时间取决于反应物、溶剂、浓度和温度，可为约1分钟至2小时。提纯和分离可以采用上述由臭氧分解反应混合物中分离产物和提纯的方法。
式2的内鎓盐是由适当N-保护的内鎓盐制备的，较好的是由式3的邻苯二甲酰保护的内鎓盐制备的。可采用本技术领域公知的方法脱除邻苯二甲酰基。例如，可使邻苯二甲酰内鎓盐溶液与水合肼反应，一般采用约20倍过量水合肼，至反应大体完成。溶剂可以是上述臭氧分解反应所用的任一种溶剂，以醇溶剂为好，例如EtoH。反应混合物的温度可为约0-60℃，以约室温下(如25℃)为宜。反应时间根据具体反应物、温度、溶剂和其它影响反应时间的因素可有不同。反应进程可方便地用薄层色谱监视。
脱除了邻苯二甲酰基之后，可将R1基团连接到游离的氨基上。R1是氨基酸、保护的氨基酸或有或无氨基保护基的由若干个氨基酸构成的肽时，可采用公知的肽偶连技术将R1基团连接于未保护的游离氨基化合物。
在将单一氨基酸或肽偶连于脱保护的式3化合物时，采用适当的侧链保护基。对这些侧链官能团选择和使用适当的保护基在本领域技术人员能力之内，这要根据欲保护的氨基酸和肽中其它保护的氨基酸的存在情况而定。这一侧链保护基选择的关键在于在合成过程的脱保护和偶联步骤中它不能被除去。例如，当Boc被用作α-氨基酸保护基时，下述侧链保护基是适宜的对甲苯磺酰基可被用来保护例如Lys和Arg的氨基侧链;对甲基苄基，乙酰氨基甲基，苄基(Bzl)或叔丁基磺酰基可被用来保护如半胱氨酸、同型半胱氨酸、青霉胺等氨基酸或其衍生物的含硫侧链;苄基(Bzl)或环己基酯基可被用来保护如Asp、Glu的羧酸侧链;苄基(Bzl)醚可被用来保护Ser和Thr的含羟基侧链;以及2-溴代苄酯基(Z(Br))可被用来保护如Tyr的含羟基侧链。这些侧链保护基的加入和脱除按本技术领域中已知的做法和步骤实现。宜采用茴香醚的无水氟化氢溶液(1∶10)脱除这些侧链保护基。一般，侧链保护基的脱除在肽链合成完成后进行，但也可在任何其它适合的时间脱除这些保护基。在采用固相合成法时，宜在将肽从树脂上裂下的同时脱除这些侧链。
式3的邻苯二甲酰内鎓盐是通过使式4的邻苯二甲酰保护的酰基氯与式5的鏻内鎓盐反应制备的。这一反应是通过将适当的式5内鎓盐溶液滴加到式4的酰基氯的溶液中进行的。适用的溶剂包括上述臭氧分解反应中所述的那些，优选醚类溶剂如四氢呋喃。反应根据所用的酰基氯、内鎓盐、溶剂和温度，需要约30分钟至12小时，通常为约2-3小时，反应温度为约0-60℃，宜为室温(～25℃)。过滤反应混合物除去固体产物，然后层析滤液，如于硅胶上用50%乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，实现分离和提纯。
唯悌希(Witting)试剂，即式5的鏻内鎓盐，是用常规方法由相应的式6α-卤代羧酸衍生物制备的。通过使卤代酯与叔膦如三苯膦反应生成鏻鎓盐。当用有机锂化合物〔例如二异丙酰胺锂(LDA)〕，氢化钠或氨基钠等强碱处理时，脱除酸性质子，形成所需的内鎓盐。用于形成唯悌希试剂的适用溶剂包括任一非反应性溶剂，例如芳烃，如苯或甲苯;氯化烃，如四氯化碳，氯仿或二氯甲烷;或醚类溶剂，如二乙醚或四氢呋喃。
反应可在约0-60℃便利地进行，宜在室温(～25℃)下进行。α-卤代酯的卤代基最好是溴，但也可以是氯或碘，或是能够形成稳定鏻鎓盐如甲磺酰盐或甲苯磺酰盐的任何优良离去基团。
式4的酰基氯由式7相应的酸制备，例如使该酸与回流下的α，α-二氯甲基甲醚反应。3小时后冷却反应溶液，蒸除溶剂浓缩产物。得到的粗酰基氯可直接用于与式5膦的反应，不需进一步提纯。
下面的具体实例是用于演示本发明的制备方法，但并不意味着化合物的范围仅限于式Ⅰ所示的化合物。
实施例1 制备(S)-α，α-二羟基-β-氧代-γ-｛〔(苯甲氧基)香芹酮基〕氨基｝苯戊酸(Cbz-Phe-C(OH)2-CO2Et)A.制备(S)-1，3-二氢-β，-1，3-三氧代-γ-(苯甲基)-α-(三苯基亚膦基)-2H-异吲哚-2-丁酸乙酯(Pht-Phe-C(PΦ3)-CO2Et)步骤向充满氩气的25ml圆底烧瓶中加入800mg，(2.76mmol)N-邻苯二甲酰-L-苯丙氨酸和4mlα，α-二氯甲基甲醚。将该溶液回流加热3小时，待溶液冷却后浓缩，得850mg固体。将该酰基氯粗品溶于5ml无水THF，然后于25℃历时5分钟加入1.74g(5.0mmol)乙酯基亚甲基三苯基膦溶于5mlTHF的溶液，产生沉淀。搅拌2小时后将混合物过滤，滤液在150g硅胶中用50%EtoAC/己烷进行层析。收集所需部分，得1.31g(2.09mmol)无色泡沫体(产率76%)、1H-NMR(CDCl3)δ7.5-7.7(m，8H)，7.3-7.5(m，17H).7.12(t，2H，J＝6Hz)，7.03(t，1H，J＝6Hz)，6.28(dd 1H，Ja＝10Hz，Jb＝4Hz)，3.90(m，2H)，3.75(m，2H)，0.60(t，3H，J＝7Hz).
B.制备(S)-β-氧代-γ-｛〔(苯甲氧基)羰基〕氨基｝-α-(三苯基亚膦基)苯戊酸乙酯〔CbZ-Phe-C(PΦ3)CO2Et〕
将从A部分得到的313mg(0.50mmol)邻苯二甲酰内鎓盐在3ml无水乙醇中的溶液于25℃在氮气中用500mg(10mmol)水合肼处理。1小时后，通过TLC分析检测不到起始物质。通过真空除去挥发性物质。剩余物用CHCC3研制并过滤。滤液用H2O反复洗涤，置MgSO4上干燥，浓缩成泡沫体，将该粗胺溶于3mlCH2Cl2和10滴吡啶，再加入90mg(0.5mmol)氯甲酸 酯的1mlCH2Cl2溶液，于25℃搅拌30分钟，将溶液倒入H2O中，用CH2Cl2萃取。有机提取物用H2O充分洗涤后于MgSO4上干燥，浓缩后进行快速层析，得到245mg(0.39mmol，产率78%)无色玻璃体。1H-NMR(CDCl3)δ7.4-7.8(m，15H)，7.15-7.35(m，10H)，5.87(m，1H)，5.61(d，1H，J＝7Hz)，5.03(d，1H，J＝12Hz)，4.96(d，1H，J＝12Hz)，3.7-3.9(m，2H)，3.41(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝4Hz)，2.85(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝8Hz)，0.72(t，3Hz，J＝7Hz).
C.制备(S)-α，α-二羟基-β-氧代-γ｛〔(苯甲氧基)-羰基〕氨基｝苯戊酸(CbZ-Phe-C(OH)2-CO2Et)于-70℃将从B部分获得的100mg稳定的内鎓盐溶液溶于25mlCH2Cl2中，并不断向溶液中通入臭氧直至溶液变兰，加入0.5ml二甲硫。蒸发该溶液，并使用30%乙酸乙酯的己烷溶液进行快速层析，得到17mg泡沫体，1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，10H)，5.20(bs，1H)，5.16(d，1H，J＝7Hz)，5.05(m，1H)，5.01(s，2H)，4.16(m，2H)，3.25(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝5Hz)，2.96(dd，1H，Ja＝14Hz，Jb＝8Hz)，1.75(bs，1H)，1.22(t，3H，J＝7Hz).
实施例2 制备Cbz-Phe-C(OH)2-C(O)N(CH3)CH2C6H5A、制备ClCH2C(O)N(CH3)CH2C6H5将8ml(0.1mole)氯乙酰氯的100mlCH2Cl2溶液于0℃搅拌，再通过滴液漏斗在10分钟内向其中加入25.7ml(0.2mol) 甲胺。将混合物搅拌30分钟后倒入H2O中，萃取至CH2Cl2，并于MgSO4上干燥，浓缩后得到19.0g(0.095mole)酰胺的澄清液体。
B制备Φ3P-CH2C(O)N(CH3)CH2C6H5向从上面2A制得的4.0g(20mmol)二氯代酰胺粗品的搅拌溶液中加入5.24g(20mmol)Ph3P和500mgNaI。将溶液再于25℃搅拌18小时。冷却后用己烷稀释，过滤得6.85g吸湿性白色粉末。物质损失是由于化合物的吸湿性质。
C.制备PhtN-Phe-C(＝PΦ3)C(O)N(CH3)CH2C6H5将1.6g(3.5mmol)得自2β的鏻盐在25gmlH2O中搅拌，并用420mg(7mmol)正丁基锂处理。加入1.15g(3.5mmol)酰基氯在10mlCH2Cl2中的溶液，然后将混合物剧烈搅拌15分钟、TLC分析显示出一个主要斑点。移出CH2CL2层，浓缩，在150ml硅胶上用70%EtOAC/己烷进行快速层析，层析后的产量为1.75g(约2.5mmol)，产率71%。
D.制备Cbz-Phe-C(＝PΦ3)-C(O)N(CH3)CH2C6H5将1.45g(约2.0mmol)得自2C的邻苯二甲酰亚胺内鎓盐溶于20ml甲醇，并于15℃用1.0g(20mmol)水合肼处理45分钟。于20℃真空中将溶液浓缩成一种树胶。将该物质浸溶于CHCl3，用水洗，并于25℃搅拌直至完全形成邻苯二甲酰肼。5小时后真空除去CHCl3。剩余物浸溶于25ml甲醇中，并于50℃加热8小时。此时TLC显示裂解完全，并伴有非常少量的内酰胺形成，浓缩混合物，用CHCl3研制并过滤。浓缩后获得油状粗胺制品，将其溶于10mlCH2Cl2。
CbZ偶联-于25℃用0.5ml吡啶和155ml氯甲酸 酯与5mlCH2Cl2中的一半粗胺(约1.0mmol)一起搅拌。30分钟后用50mlCH2Cl2稀释该溶液，用5%HCl溶液洗涤。置MgSO4上干燥后浓缩，得800mg剩余物。于100ml硅胶上使用50-75%EtOAC/己烷进行快速层析，得550mg淡黄色泡沫体，产率约为78%。
E.制备Cbz-Phe-C(OH)2-C(O)N(CH3)CH2C6H5将220mg(0.31mmol)得自2D的内鎓盐溶于8mlCH2Cl2，冷却至-70℃并用O3处理，直至形成暗绿色泡沫体。加入0.5mlMe2S并于真空中浓缩黄色溶液。于50g硅胶上使用25-30%EtOAC/己烷进行快速层析。
以上详细叙述了本发明的总的方面和具体方面，以及实现和利用本发明的方法。除此之外，与对化合物的生物化学作用进行评估的现有技术方法有关的资料也包括在本文中，尽管这些方法是本领域中已知的。
例如，使用琥珀酰丙氨酰丙氨酰丙氨酰-对-硝基酰基苯胺(A1)、甲氧基琥珀酰丙氨酰丙氨酰脯氨酰缬氨酰-对-硝基酰基苯胺(A2)等商业上可得到的发色肽在体外检测人弹性蛋白酶。检测缓冲液(PH8.0)以及检测技术与Lottenberg等所述的相似(A3，A4)酶是从人的唾液(A5)中纯化，尽管它最近已可从商业上得到。速发抑制剂的动力学特性的鉴定是利用了Dixon绘图(A6)，而缓慢和/或紧密结合的抑制剂的特性鉴定所用的数据分析技术已由williamS和MOrriSOn进行了综述(A7)。
与此类似，通过分光技术已在体外对其它蛋白酶进行了检测，并对抑制剂的作用进行了评价组织蛋白酶G(A2);凝血酶(A3);胰凝乳蛋白酶(A8);胰蛋白酶(A9);溶纤酶(A3);C1弹性蛋白酶(A10);尿激酶(A3);溶纤酶原激活剂(A11);精虫头粒蛋白(A12);β-内酰胺酶(A13);组织蛋白酶B(A14);胃蛋白酶(A15);组织蛋白酶D(A16)和亮氨酸氨肽酶(A17)。通过使用人弹性蛋白酶底物和微粒体的氨肽酶的结合检测法测定了假单胞菌弹性弹白酶。
血管紧张肽Ⅰ-转化酶、脑啡呔酶及它们的抑制剂的放射性检测是根据Ryan的方法(A18)，并使用了购自Ventrex Laboratories InC的氚化底物，放射免疫检测法被用于研究血管紧张肽原酶(A19)。C3-转化酶按TaCK等所述方法(A20)进行了测定。
各种检测资料已在下述文献中进行了详述。
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通过使用上述技术以及其它已知技术，并且通过与用于治疗上述疾病的已知化合物相比较，相信能够得到适当的物质以保证本领域普通技术人员能够实施本发明，当然，在最终应用本发明的化合物时，最好是将它们配制成合适的药用制品，如片剂、胶囊或配剂，以用于口服或制成无菌溶液或悬浮液以适于非肠道给药。本发明的化合物可根据治疗的需要按每个患者(动物和人)5-500mg的剂量给药数次，使每天的总剂量达到5-2000mg。如前所述，剂量的变化取决于疾病的程度、患者的体重以及本领域熟练技术人员能够知道的其它因素。
上述化合物通常被配制成如下所述的药用组合物。
将大约10-500mg式Ⅰ化合物或其混合物或其可作药用的盐按药学实践中所称的单位剂量形式与可作药用的载体、赋形剂、结合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合。这些组合物或制剂中的活性物质的量应获得所示范围内的合适剂量。
可以加到片剂、胶囊等中去的辅助剂的例子有结合剂，如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或白明胶;赋形剂，如微晶纤维素;崩解剂如玉米淀粉、原胶凝淀粉、藻酸等;润滑剂，如硬脂酸镁;甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精;调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃油。当剂量单位形式为胶囊时，它除了含有上述类型的物质外还可含有脂肪油等液体载体。各种其它物质可作为包衣物质存在，或者是改进剂量单位的外观。例如，片剂可被紫胶、糖或这二者包衣。糖浆或配剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、染料、樱桃或甜橙等调味剂。
用于注射的无菌组合物可按药学实践中的常规方法配制，即将活性物质溶于或悬浮于用于注射的水载体;芝麻油、椰子油、花生油、棉子油等天然植物油载体或油酸乙酯等合成脂肪载体。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等也可根据需要而加入。
本文已结合具体的实施方案对本发明进行了叙述。在不离开本发明的总原理的情况下所作出的各种改进、各种应用仍包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.制备下式所示化合物的方法其中R为-OR1或-NR2R3，R1-R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环已基、环已基甲基或2-吡啶甲基，R1为选自K组的氨基保护基、α-氨基酸或由若干α-氨基酸组成的肽，每一氨基酸或肽可选择性地带有选自K组的氨基保护基，R2为负责将抑制剂引向酶的活性位点的氨基酸侧链，其中所述的α-氨基酸及肽基团为选自A、B、C、D、E、F、和G组的结构单元，或R2为J组基团，K为末端氨基保护基，以上各组分别包括A组Lys和ArgB组Ser，Thr，Cln、Asn、Cys、His和N-甲基衍生物。D组Pro，IndE组Ala、Leu、ILe、Val、Nva、Met、bval、bAla、NLe和N-甲基衍生物F组Phe、Tyr、Tyr(Me)、Trp、Nal(l)及N-甲基衍生物G组Gly，SarJ
其中φ代表苯基K组乙酰基(AC)，琥珀酰基(Sac)，苯甲酰基(Bz)叔一丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(Cbz)，甲苯磺酰基(Ts)丹酰基(Dns)，异戊酰基(Iva)，甲氧琥珀酰基(MeOSuc)，1-金刚烷基磺酰基(AdSO2)1-金刚烷基乙酰基(AdAc)，2-羧基苯甲酰基(2CBz)，苯基乙酰基，叔一丁基乙酰基(Tba)，双[(1-萘基)甲基]乙酰基(BNMA)或-A-Rz，其中A为
Rz为含有6、10或12个碳原子的芳基，它被下述基团中的1-3个基团适当取代氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、烷基羰基氨基(其中烷基含1-6个碳原子)、5-四唑基、含有1-15个碳原子的酰基亚磺酰氨基(即酰氨基磺酰基和磺酰氨基羰基)，条件是当酰基亚磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自F、Cl、Br、I和硝基的基团取代；Rz或者为具有相同功能的其它末端氨基保护基，该方法包括用a)单纯的氧气或b)过量的臭氧处理下式所示化合物的溶液
然后用二甲硫处理，并分离产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、苄基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5，其中P2为选自D、E、F组的α-氨基酸，P3为D、E组的α-氨基酸或赖氨酸，P4为E组的α-氨基酸或缺失，P5为K组成员R2为E或G组氨基酸的侧链。
3.如权利要求2所述的方法，其中所制备的化合物选自MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，AdSO2-Lys(2CBz)-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，Cbz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，ClφSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，BrφSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，φSacBz-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2，和tPht-Val-Pro-Val-C(O)C(O)NH2.
4.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D、E和G组P3选自E和G组，P4选自E和G组，或缺失，P5选自K组，R2为选自E和F组的氨基酸的侧链。
5.如权利要求4所述的方法，其中所制备的化合物选自MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-C(O)C(O)OH，和ClφSacBz-Val-Pro-Phe-C(O)C(O)OH.
6.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为(a)-P2-P3，(b)-P2或(C)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自D、E、F组，P3选自F组，所有P3均为D-构型，(b)P2选自K组，(c)P2选自E组，P3选自C、G和E组，P4选自F、G和E组，或缺失，R2为精氨酸侧链，或选自A组氨基酸的侧链，或为K组成员，
7.如权利要求6所述方法，其中所制备的化合物选自phe-Pro-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，phe-Pro-Arg-C(O)C(O)OH，Dns-Arg-C(O)C(O)OH，Phe-Ser-Ala-C(O)C(O)OH，phe-Pro-Lys-C(O)C(O)OH，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH.
8.如权利要求1所述方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R11、R2、R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5，其中P2选自D、E、G和K组，P3选自E、G和K组，或缺失，P4选自E、G和K组，或缺失P5选自K组，或缺失，R2为E、F组氨基酸的侧链。
9.如权利要求1所述的方法，其中所制备的化合物选自Bz-Phe-C(O)C(O)OCH3，Bz-Tyr-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Leu-Phe-C(O)C(O)OCH3。
10.如权利要求1所述的方法，其中R2为精氨酸侧链，或选自A和J组氨基酸的侧链，R1选自(a)-P2-P3、(b)-P2或(C)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自E或F组，P3选自F组(均为D-构型)，(b)P2选自K组，(c)P2选自D或E组，P3选自G和E组，P4选自G和E组，或缺失。
11.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、 基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，P3选自B、F和K组，P4选自K组，R2为A组氨基酸的侧链或J组成员，
12.如权利要求11所述方法，其中所制备的化合物选自Dns-Glu-Phe-Lys-C(O)C(O)OCH3，Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，和Ac-Ala-Lys-C(O)C(O)OCH3.
13.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，其中P2选自E、G、D、C、F、A和B组，P3选自K组，R2为选自A组氨基酸的侧链或为J组成员。
14.如权利要求13所述方法，其中所制备的化合物选自Cbz-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2，和Ac-Ala-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3.
15.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，P3选自E和F组，P4选自K组，R2选自A组氨基酸的侧链，式为J组成员。
16.如权利要求15所述的方法，其中所制备的化合物为BZ-Leu-Ala-Arg-C(O)C(O)NH2
17.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，而P2选自E和G组，P3选自B组，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员。
18.如权利要求17所述的方法，其中所制备的化合物选自K-Glu-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和K-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2.
19.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2为Gly，P3选自B组，P4选自K组，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员。
20.如权利要求19所述的方法，其中所制备的化合物选自Dns-Glu-Gly-Arg-C(O)C(O)NH2和Dns-Glu-Gly-Phe(Gua)-C(O)C(O)NH2.
21.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4其中P2选自E和K组，P3选自E组，或缺失P4选自K组，或缺失，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员。
22.如权利要求19所述的方法，其中所制备的化合物选自Boc-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)NH2，Boc-Leu-Leu-Phe(Gua)-C(O)C(O)OCH3，和Bz-NHCH(J-I)-C(O)C(O)NH2.
23.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1，R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为P2，而P2选自K组，R2选自E、G和C组氨基酸的侧链。
24.如权利要求23所述的方法，其中所制备的化合物包括φCH2CONHcH2C(O)C(O)OCH3.
25.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为P2-P3，而P2为Nδ-AC-Lys，或选自E和C组，P3选自K组，R2为甲基。
26.如权利要求25所述的方法，其中所制备的化合物为AC-Lys-(AC)-ala-C(O)C(O)OH。
27.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、 基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基。R1为(a)-P2-P3或(b)-P2-P3-P4，其中(a)P2选自E和F组，P3选自K组，(b)P2选自E和F组，P3选自E和F组，P4选自K组。R2选自A组α-氨基酸的侧链，或为J组成员，或为ThrOCH2φ
28.如权利要求27所述的方法，其中所制备的化合物选自Cbz-Phe-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3，Ac-Leu-Leu-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OH，和Ac-Leu-Leu-Arg-C(O)C(O)OH.
29.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、
基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4-P5-P6，其中P2选自E、C和F组，P3选自E和F组，或缺失，P4选自D.E和F组，或缺失，P5选自E、C和F组，或缺失，P6选自K组，或当P4是bval或bAla时，P5和P6缺失R2选自E或F组α-氨基酸的侧链，或为环己基亚甲基。
30.如权利要求29所述的方法，其中所制备的化合物选自Cbz-Nal(l)-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Cbz-Phe-Nva-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-His-Pro-Phe-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2(2-吡啶基)，Cbz-Phe-His-Cha-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-His-Leu-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Phe-His-Leu-C(O)C(O)OCH2φ，Boc-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)NHCH2φ，Boc-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Boc-Phe-Ala(3pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Tba-Tyr(Me)-Ala(4pyr)-Cha-C(O)C(O)Iva，bAla-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，bVal-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva，和bAla-Tyr(Me)-His-Cha-C(O)C(O)Iva.
31.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，其中P2选自E和F组，P3选自E和F组，P4选自K组，R2选自E和F组氨基酸的侧链，
32.如权利要求31所述的方法，其中所制备的化合物选自Iva-Val-Leu-C(O)C(O)Iva和Iva-Val-Val-Leu-C(O)C(O)Iaa.
33.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，而P2选自E和F组，P3选自E和F组，或缺失，P4选自K组，R2选自E和F组氨基酸的侧链。
34.如权利要求33所述的方法，其中所制备的化合物选自CBz-Val-Val-Phe-C(O)C(O)Iva，Iva-Val-Ala-Phe-C(O)C(O)CH2CH(CH3)2，Iva-Val-Phe-C(O)C(O)Iva，和Iva-Val-Phe-C(O)C(O)OCH3.
35.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1选自K组，R2选自E、F和G组氨基酸的侧链，
36.如权利要求35所述的方法，其中所制备的化合物包括Bz-Phe-C(O)C(O)OH.
37.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基。R1为-P2-P3，而P2为Gly，P3选自F组，或缺失，R2为H。
38.如权利要求37所述的方法，其中所制备的化合物为Tyr-Gly-Gly-C(O)C(O)OH。
39.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、 基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，而P2选自E组，P3选自K组，R2选自E、G组氨基酸的侧链。
40.如权利要求39所述的方法，其中所制备的化合物为MeOSuc-Ala-C(O)C(O)NH2。
41.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，其中P2选自E和F组，P3选自C、E和F组，其残基可为D-或L-构型，R2选自A组氨基酸的侧链，或为J组成员
42.如权利要求41所述的方法，其中所制备的化合物选自Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)OCH3，Pro-Phe-Arg-C(O)C(O)NH2，和Pro-Phe-NHCH(J-I)-C(O)C(O)OCH3.
43.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3-P4，而P2选自C、E、F和G组，P3选自C、E、F和G组，P4选自C组，或为bAla或bVal，有时带有K组的氨基保护基，R2为E和F组氨基酸的侧链，或为环己基甲基。
44.如权利要求43所述的方法，其中所制备的化合物选自Ser-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH2，Ser-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Tyr-C(O)C(O)OH，Ser-Leu-Asn-Phe-C(O)C(O)OH，Thr-Gln-Asn-Tyr-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Phe-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Iva-Ser-Asn-Tyr-C(O)C(O)Iva，Iva-Ser-Asn-Phe-C(O)C(O)Iva，Ser-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Ser-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Gln-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Thr-Leu-Asn-Met-C(O)C(O)NH(CHM)，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Cbz-Phe-C(O)C(O)OCH2φ，Tba-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，H-Phe-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva，Iva-Tyr(Me)-Nva-Cha-C(O)C(O)Iva)，BOC-Phe-C(O)C(O)NH2，Cbz-Phe-C(O)C(O)N(CH3)CH2C6H5，和Cbz-Phe-C(O)C(O)OEt.
45.如权利要求1所述的方法，其中R为-OR1或-NR2R3，R1、R2、R3各自独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷酰基、苯基、
基、苯甲酰基、环己基、环己基甲基或2-吡啶甲基，R1为-P2-P3，而P2选自E组，P3选自K组，R2选自E组氨基酸的侧链。
全文摘要
本发明涉及某些肽酶底物的活化亲电子酮类似物，它们可用于抑制丝氨酸-羧酸-或金属-蛋白酶，这种抑制作用对各种疾病都具有有用的生理学后果。
文档编号C07C279/18GK1050198SQ9010762
公开日1991年3月27日 申请日期1990年9月11日 优先权日1989年9月11日
发明者加里·阿兰·弗林, 菲利普·贝 申请人:默里尔多药物公司
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