注射用头孢地嗪钠的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及头孢地嗪钠制备技术领域，具体涉及一种注射用头孢地嗪钠的制备方法。


背景技术：

[0002]
头孢地嗪钠是第三代头孢菌素中极具潜力的品种，最早由德国的hoechst公司开发，本品对β-内酰胺酶稳定，安全长效，抗菌谱广泛，且耐受好，不良反应少。
[0003]
头孢地嗪钠与其它同类药物相比，不但具有高效广谱的抗菌活性，同时还具有免疫增强作用，临床主要用于肺炎球菌、链球菌属等敏感所致的肺炎、支气管炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、胆囊炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、咽喉炎、胆囊炎、妇科感染及中耳炎等。
[0004]
头孢地嗪钠主要是通过制成注射剂进行使用，包括静脉注射、静脉滴注和肌内注射等。
[0005]
现有的注射用头孢地嗪钠粉体在制备时，由水分含量较高或粒型不好，容易导致头孢地嗪钠粉体的流动性差，从而影响到注射头孢地嗪钠在分装过程中的成品率。
[0006]
因此，有必要对注射头孢地嗪钠所用的粉体原料进行改进，从而提高注射头孢地嗪钠的成品率。


技术实现要素：

[0007]
本发明所要解决的技术问题是：现有头孢地嗪钠粉体的流动性差，导致注射头孢地嗪钠的分装成品率低。
[0008]
本发明提供了解决上述问题的一种注射用头孢地嗪钠的制备方法。
[0009]
本发明通过下述技术方案实现：
[0010]
注射用头孢地嗪钠的制备方法的制备方法，包括如下步骤：
[0011]
步骤1：采用头孢地嗪酸溶液与异辛酸钠溶液反应得到含头孢地嗪钠晶体的悬浮液；
[0012]
步骤2：将步骤1的悬浮液进行抽滤、洗晶得到头孢地嗪钠湿料；
[0013]
步骤3：将步骤2的头孢地嗪钠湿料加入到球磨罐中进行球磨，并开启真空干燥直至得到水分低于3％的头孢地嗪钠干粉。
[0014]
本发明考虑头孢地嗪钠干粉的水分含量会影响到流动性和稳定性，流动性直接影响着分装时的成品率，经本领域技术人员揭示，在水分3.5％以内，其稳定性提高，而水分含量越低，粉体之间的粘性会减弱，从而使得流动性更好，另外，粒性是影响粉体流动性的重要因素，减少颗粒尖锐角有利于提高流动性。
[0015]
本发明充分考虑这两方面的影响因素，通过对头孢地嗪钠湿料在真空干燥环境下进行慢速球磨，慢速球磨一方面起到修整粉粒棱角的作用，另一方面起到混合分散的作用，这样在真空干燥设备中热辐射加热使得头孢地嗪钠湿料中的水分能快速脱去。
[0016]
进一步地，所述步骤2抽滤后，再加入异丙醇，所述异丙醇含量与头孢地嗪钠的质
量比为1:2-1:1再加入异丙醇，所述异丙醇含量与头孢地嗪钠的质量比为1:2-1:1，本发明在抽滤的最后环节中，加入异丙醇到头孢地嗪钠湿料中，由于异丙醇的水分含量可以控制在0.01％之内，且与水和乙醇互溶，因此，加入异丙醇之后能与将更好地将水分带出，使得头孢地嗪钠干粉的水分含量降低。
[0017]
本发明优选的注射用头孢地嗪钠的制备方法，所述球磨罐上开设有多个微孔，所述微孔的尺寸为5-10μ。
[0018]
球磨罐上的微孔有利于排除从头孢地嗪钠湿料中排除的水分。
[0019]
本发明优选的注射用头孢地嗪钠的制备方法，所述球磨罐安装在真空干燥设备中。
[0020]
本发明优选的注射用头孢地嗪钠的制备方法，所述头孢地嗪酸溶液的制备过程为：将头孢地嗪酸加入到乙醇和三乙醇胺的混合溶液中。
[0021]
本发明优选的注射用头孢地嗪钠的制备方法，所述异辛酸钠溶液的制备过程为：将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中。
[0022]
本发明采用乙醇溶液作为溶剂，环保而且损失少，也利于回收。
[0023]
本发明优选的注射用头孢地嗪钠的制备方法，所述球磨包括快速球磨和慢速球磨，所述快速球磨的转速为100-120r/min，所述慢速球磨的转速为30-50r/min。
[0024]
在球磨初期，头孢地嗪钠湿料的溶剂含量较高，粉体之间的粘附性较大，需要较高的转速来进行混合分散，而当乙醇挥发到一定程度，溶剂含量较低的时候，粉体之间的粘附性大大降低，则减慢转速，使得头孢地嗪钠之间通过缓慢的混合，借助不锈钢球的滚动来修整头孢地嗪钠晶体的粒型，同时进一步混合利于加热去除乙醇，更好地带走水分，减少头孢地嗪钠湿料中的水分。
[0025]
本发明优选的注射用头孢地嗪钠的制备方法，所述球磨罐材质为聚四氟乙烯，所述球磨介质为不锈钢球。
[0026]
本发明优选的注射用头孢地嗪钠的制备方法，将所述头孢地嗪钠干粉分装入西林瓶，分装工序包括：准备工序、洗瓶工序、分装工序、轧盖工序和包装工序。
[0027]
本发明具有如下的优点和有益效果：
[0028]
1、本发明通过对头孢地嗪钠湿料进行球磨同时进行真空加热，实现了粒型修整和加热同时进行，而且由于球磨混合分散的作用，使得干燥的效果更好，最终的头孢地嗪钠干粉的含水量更低，达到了3％以下，粒型的修整和低水分含量使得头孢地嗪钠干粉的流动性好，装瓶时成品率高。
[0029]
2、本发明在抽滤过程后，再加入异丙醇，在加热过程中能更好地将水带出，使得头孢地嗪钠湿料的干燥效果更好，且由于一边分散一边加热干燥，挥发效果好，无需采用有毒的丙酮进行二次洗涤。
[0030]
3、本发明通过将获得的头孢地嗪钠干粉分装如西林瓶，获得了99％-101％的成品率。
附图说明
[0031]
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
[0032]
图1为本发明注射用头孢地嗪钠的分装工序流程图。
具体实施方式
[0033]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
[0034]
原料：头孢地嗪酸、无水乙醇、丙酮、异辛酸钠、三乙醇胺、吸附炭。
[0035]
所有与药品接触的器具在使用之前均先进行高温杀菌，具体是220℃灭菌至少2h。
[0036]
实施例1
[0037]
1、配制头孢地嗪酸溶液
[0038]
将头孢地嗪酸加入到上述无水乙醇中，然后在4-6℃温度下加入三乙醇胺得到头孢地嗪酸溶液，其中头孢地嗪酸与三乙醇胺的质量比为3:1，当头孢地嗪酸溶解完之后，加入活性炭吸附脱色。
[0039]
2、配制异辛酸钠溶液：
[0040]
将异辛酸钠加入到无水乙醇中，前者与后者的质量比为1:3。
[0041]
3、异辛酸钠晶体制备
[0042]
将异辛酸钠溶液加入到制备好的头孢地嗪酸溶液中，搅拌反应，头孢地嗪钠晶体逐渐析出，直至反应完全得到含有头孢地嗪钠晶体的乙醇悬浮液。
[0043]
4、洗晶
[0044]
将上述头孢地嗪钠晶体的乙醇悬浮液进行抽滤，再加入头孢地嗪钠晶体的乙醇悬浮液2倍的乙醇溶液进行动态洗涤得到头孢地嗪钠湿料，动态洗涤是指一边加入酒精，一边抽滤，在抽滤时，保持乙醇与头孢地嗪钠的质量比为1:1。
[0045]
5、球磨并干燥
[0046]
将头孢地嗪钠湿料加入到装有食品级304不锈钢球的聚四氟乙烯球磨罐中，球磨罐上开设有10μ的微孔，便于排出溶剂，头孢地嗪钠与磨球的质量比为1:8，并开启球磨和加热，加热温度50℃，球磨时先用转动速度为100r/min的转速球磨2h，再用40r/min球磨2h得到头孢地嗪钠干粉。
[0047]
6、过筛出料并包装
[0048]
将球磨好的头孢地嗪钠干粉出料并进行并进行包装，并留样进行检测。
[0049]
将上述获得的头孢地嗪钠通过分装工序装入到西林瓶中，具体工序包括：准备工序、洗瓶工序、分装工序、轧盖工序和包装工序。
[0050]
采用上述方法制备头孢地嗪钠干粉2kg，西林瓶1900个，并在小剂量粉剂分装机上进行装瓶。
[0051]
实施例2
[0052]
本实施例与实施例1的区别在于，所述头孢地嗪钠湿料不进行球磨，只进行干燥，得到的头孢地嗪钠干粉同样进行装瓶分装。
[0053]
实施例3
[0054]
本实施例与实施例1的区别在于，所述头孢地嗪钠的乙醇悬浮液中经过抽滤后，直接球磨干燥，而不加入异丙醇。
[0055]
各实施例中对样品进行西林瓶分装的工艺路线如图1所示。
[0056]
对上述实施例和对比例进行成品率和水分含量的检测，成品率检测：在小剂量粉剂分装机上进行，西林瓶的数量为1900个，头孢地嗪钠的投料为1.9kg，分装规格为1g/瓶，瓶体中装入量大于1.0g和小于0.8g认定为不合格。
[0057]
成品率的定义为：
[0058]
样品实际产量
÷
理论产量
×
100％
[0059]
通过对三个实施例以及市售的头孢地嗪钠进行测试，得到的成品率如下表1。
[0060]
表1实施例1-3和市售头孢地嗪钠干粉的成品率和水分结果。
[0061][0062]
由此可见，本发明的方法制备出的注射用头孢地嗪钠的成品率达到了99.4％，成品率较高，损失较小，且水分含量很低，达到了1.6％。
[0063]
而将实施例1与实施例2对比可以看出，由于不采取球磨，成品率最低，这主要是因为其流动性较差，而水分含量也最高。
[0064]
实施例1与实施例3对比可以看出，在不采用异丙醇进行水分去除的情况下，头孢地嗪钠干粉中的水分含量有所增加，而成品率也有所降低，这可能是由于水分含量增加增加了粉粒间的粘性，使得流动性变差所致。
[0065]
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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