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2021-02-01 09:02:37|
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起点商标网 专利名称：具有抑制精神病活性的芳香杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组哌嗪和哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们的治疗用途，尤其是在精神性疾病治疗中的用途。
已知化学信使多巴胺的受体位于纹状体和分支脑区，可根据受体结合研究和受体与腺苷酸环化酶活性间是否存在正性偶联将这类受体划分为D1和D2两种。D1受体的激活与腺苷酸环化酶的刺激有关，而D2受体介导多巴胺能作用，这一作用与该酶的直接刺激无关[见Kebabian & Calne，Nature，227，93(1979)和Harrold et al.J.Med.Chem.，30，163(1987)]。虽然还不清楚D1和D2受体的独特功能，但据信D2受体的拮抗作用与抑制精神病活性之间存在着密切的联系[见Seeman，Pharmacol.Rev.，32，229(1981)，Seeman et al，Biochem.Pharmacol.，34，151(1985)，Creeseet al，Science，192，481(1976)和Leysen在Psychiatry的Clinical PharmacologyNeuroleptic and AntidepressantResearch；Eds Usdin.Dahl，Gram and Lingjaerde.MacmilianBasingstoke.pp35-52(1982)]。
化学信使5-羟色胺(5-HT)普遍地出现于中枢神经系统并已知它与行为控制有关。已鉴别出许多不同的5-HT受体和受体亚型。除阻断D2-受体外，也有5-HT2受体拮抗作用为精神病抑制剂所需的假说[见Janssen et al，J.Pharm.and Exper，Ther.，244(2)，685(1988)]。尤其假设阻断中枢多巴胺D2-受体可控制精神分裂症的阳性症状(如妄想和幻觉)，而阻断5-HT2受体则有助于改善精神分裂症的阴性症状(如情感淡漠，社交孤独症)。也有人提出阻断5-HT2受体将减低锥体束外的付作用的理论，该付作用已知发生于许多已知精神病抑制剂的抑制精神维持治疗中。
US4968792、EP0357134、EP0196132和EP0511610中描述了影响精神的苯并异噻唑类和苯并异噁唑类。另外，EP0329168、EP0372657、EP0013612和US5225412中描述了抑制精神病的哌啶类和哌嗪类。
现公开一组新的哌嗪和哌啶衍生物，它们是多巴胺D2受体和/或5-HT2受体的有效拮抗剂，故而用于精神疾病的治疗。
本发明提供一种式(I)的化合物，其盐、溶剂化物和生理学可接受的官能衍生物， 式(I)中，Y包括有或没有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基、羟基、S(O)nR2或S(O)nN(R2)2(其中n是0、1或2)、CN、CON(R2)2、COR2、CO2R2、CO-芳基、叠氮基、-N(R2)2、-NR2N(R2a)2、-NR2N＝C(R2a)2、-NR2(C＝O)CH(N(R2a)2)R2b、-NR2(C＝O)R2a、NR2CO2R2a、C1-5烷氧羰基氨基或PhN＝N条件是Y不包括苯并异噻唑基类或苯并异噁唑基类；V包括O或S；Z包括被或不被-O-或-S(O)n-间断的C1-8亚烷基(其中n是0、1或2)、C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基；X包括N·CR3或COR3；A包括CR4或N；B包括氧、NR5或S(O)n，其中n是0、1或2；且R1包括氢或者一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、NR26、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基或COR6。
本文的R、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5和R6及下文的R7、R8、R9、R10和R11为氢或C1-5烷基。
式(I)化合物可形成溶剂化物，尤其是水合物或部分水合物以及此类包括生理学上可接受的溶剂化物也包括于本发明的范围之内。
所示式-(Rx)y表示可独立地选择yRx变项，故而它们不必需相同。
本文所用术语“烷基”是一个基团或部分基团是直链或支链烷基并且它可有或没有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、CN、N(R7)2、C1-5烷氧基或COR7，例如，甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基或2-甲基-丙-2-基。最优选的烷基是甲基或乙基。
本文所用术语“亚烷基”指直链、支链或C5-6环状亚烷基并且它可有或没有一个或多个任选取代基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、CN、N(R8)2、C1-5烷氧基或COR8，例如，亚甲基、亚乙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚环己基或-(CH2)mC3-C6环烷基(CH2)m(其中m是0至4，特别是当C3-5环烷基是亚环丙基)。
本文所用术语“亚链烯基”是指具有从4至8个碳原子的直链、支链或环状的链烯基并且它可被或不被一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、N(R9)2、C1-C6烷氧基或COR2任选取代，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等。
本文所用术语“亚炔基”是指具有从4至8个碳原子的直链或支链炔基并且它可被或不被一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、N(R10)2、C1-5烷氧基或COR10任选取代，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。
本文所用术语“烷氧基”是指-O-烷基、-O-链烯基或-O-炔基基团。
本文所用术语“杂芳基”是指包含5～10原子的单环或双环稠合环系，其中1个或多个环原子独立地选自氮、氧或硫原子。
双环杂芳基可有一个完全或部分饱和的环。
本文所用术语“芳基”是指苯基或萘基并且它可被或不被一个或多个卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、低级烷基硫或N(R")2取代。
本文所用术语“芳氧基”和芳基C1-6亚烷氧基分别是指-O-芳基和-O-C1-5亚烷基芳基，其中“芳基”和“烷基”如上文所定义。
本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“生理学可接受的官能衍生物”意指式(I)化合物的生理学可接受的酯或此类酯的盐，或者施用于受施用者能(直接或间接地)提供此类化合物或其活性代谢物或残留物的化合物。此类生理学可接受的官能衍生物也可以是本发明化合物的前药，并认为这些前药也在本发明的范围内。
本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体及其包括外消旋混合物的混合物。本发明也包括式(I)化合物的全部几何异构体及其混合物。
本发明还提供了式(I)化合物及其盐，溶剂化物和生理学可接受的官能衍生物，其中式(I)中所示的与Z相邻接并且是六元环一部分的氮原子是以其被氧化的N-氧化物形式的。
本发明包括生理学可接受盐形式的式(I)化合物。特别地，适宜的盐是包括那些与有机和无机酸形成的酸加成盐。此类酸一般是生理学可接受的，不过，非生理学可接受酸的盐可用于所述化合物的制备和精制。这类优选的盐包括那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、三氟乙酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸生成的盐。式(I)化合物的盐可通过将游离碱形式的适宜化合物与适当的酸反应来制备。优选的盐是盐酸盐或二盐酸盐。
本发明范围中还包括盐/溶剂化物(特别是水合物或部分水合物)形式的式(I)化合物。
式(I)的化合物的碱盐也包括在本发明的范围之中。适宜的碱盐包括那些与有机和无机碱生成的盐。此类碱一般是生理学可接受的，不过，非生理学可接受碱的盐可用于所述化合物的制备和精制。此类优选的碱盐包括那些与碱金属(如，钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵和季铵生成的盐。
优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、嘌呤基、三嗪基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、喹喔啉基、三唑基或噻二唑基。
更优选的杂芳基是吡啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。
最优选的杂芳基是吡啶基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、四氢喹啉基和二氢吲哚基按照本发明的一种优选情况，Y是被N(R2)2取代的。
按照本发明的另一种优选情况，Y是被或未被N(R2)2取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩。
按照本发明的最优选情况，R是H或Me，Y是被或未被NH2、NHMe或NHAc取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩。
按照本发明的最优选的情况，R是H且Y是NH2取代的吡啶或噻吩。
按照本发明另一种优选的情况，更优选V是0；Z是C1-C6亚烷基，最优选C4亚烷基；B是-S-、NH或-O-，更优选-S-或-O-，最优选-S-；A是CH或N，最优选N并且R1是H或F，最优选H。
优选的式(I)化合物包括N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺(carboxamide)；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-4-吡啶甲酰胺；叔丁基-N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)氨基甲酰基)-3-噻吩基)氨基甲酸酯；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-4-吡啶甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-噻吩甲酰胺；4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)苯并(b)噻吩-2-甲酰胺；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-8-喹啉甲酰胺N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氢-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-7-甲酰胺及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
更优选的式(I)化合物包括3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
最优选的式(I)化合物是3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
式(I)化合物的盐优选地是HCl盐，其溶剂化物优选地是水合物。
式(I)化合物显示出有益的药理活性，因而用于治疗许多病症。该化合物表现出例如抗焦虑剂、中枢作用肌肉松驰剂和抗抑郁剂活性。它们也用于治疗与老年性痴呆有关的病症、边缘性人格症、并被用作广谱的止吐剂。特别地，该化合物用于治疗精神性疾病，如精神分裂症。
可通过一种化合物在鼠中阻断阿朴吗啡诱导的爬坡能力来评价潜在的精神抑制活性[见Ogren et al，Bur.J.Pharmacol.，12，459(1984)；Iversen，Science，188，1084(1975)和Gudelsky &Moore，J.Neural Transm.，38，95(1976)]。一种化合物诱导强直性昏厥的趋向和其阻断阿朴吗啡诱导的定规(stereotype)是表明一种化合物诱导锥体束外的副作用的潜能的行为度量。
式(I)化合物是多巴胺D2受体和5-HT2受体的有效拮抗剂。因而用作精神抑制剂。这种活性已经通过鼠爬坡分析中式(I)化合物的能力和在该分析中达能力所需的剂量与诱导强直性昏厥所需剂量的良好比率得到证实。
式(I)的化合物还是5-HT1A受体的有效拮抗剂。这种活性与抗抑郁剂和抗焦虑剂作用有关，还同减低锥体束外的副作用有关。有效的多巴胺D2受体拮抗作用与5-HT2受体拮抗作用与发现于式(I)化合物中的5-HT1A受体拮抗作用相结合具有特别有益的精神病抑制剂，尤其具有治疗精神分裂症药物的活性。
另一方面，本发明还提供了一种治疗或预防哺乳动物，例如人类疾病的方法，所述疾病选自焦虑、肌肉痉挛、抑郁、老年性痴呆症、边缘人格症、呕吐和精神病，该方法包括给哺乳动物施用有效治疗量的式(I)化合物或者其生理学可接受的盐、溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物。具体地说，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物精神性疾病的方法，它包括给哺乳动物施用抑制精神有效治疗量的式(I)的化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物或N-氧化物。具体地说，本发明提供的此类方法中的精神性疾病是精神分裂症。
再者，本发明另一方面提供了一种治疗用，具体地说是治疗或预防精神性疾病，如精神分裂症用的式(I)化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物或N-氧化物。本发明还提供了式(I)化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物制备治疗或预防精神性疾病，如精神分裂症的药物的用途。
虽然本发明的化合物可以原化学品施用，但优选将它们作为药物组合物施用。另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它含有式(I)的化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物或N-氧化物与一种或多种可药用载体，还可含有或没有一种或多种其它治疗活性成分。该载体须“可接受的”，即可与组合物中的其它组份相容并且对使用者是无害的。
该组合物包括那些适用口服、经非胃肠道(包括皮下、透皮、皮内、肌内和静脉)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下)施用的组合物，然而，最适宜的途径可根据例如受施用者的状况和疾病而定。该组合物可方便地以单位剂量形式提供，并可通过药学领域中任意熟知的方法来制备。所有的方法包括将本文定义的式(I)化合物或其生理学可接受的盐或溶剂化物(“活性成份”)引入由一种或多种辅助成份组成的载体中。通常该组合物是通过将活性成份均匀、紧密地带入液体载体或细碎的固体载体或二者的混合物中，而后如果需要，成形生产出所需组合物。
本发明适于口服的组合物可以独立单位如胶囊剂、扁囊剂或片剂形式供给，它们每单位含有预先确定量的活性成份；以粉剂或颗粒剂供给；以溶剂或水悬浮液或不含水的悬浮液供给；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂供给。该活性成份也可以一种波耳多叶药糖剂或糊剂存在。
片剂可通过与或不与一种或多种辅助成份压制或模制制成。压制的片剂可将流动形式，如粉或颗粒状的活性成份与或不与粘合剂、滑动剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合在一适宜的机器上压制而成。模制片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在一适宜机器中模制而成。该片剂可进行或不进行包衣或者划痕，并可配制成能提供缓释或控释活性成份的片剂。
经非胃肠道施用的组合物包括含水和不含水的无菌注射液，该注射液可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使该组合物与目的施用者的血液等渗的溶质；它还包括含水和不含水的无菌悬浮液，该悬浮液可含有悬浮剂和增稠剂。这些组合物可以单次剂量或多次剂量包装，如密封的安瓿或小瓶供给，并且在临用前仅需要加入无菌液态载体，如注射用水时，该组合物可存于冷冻干燥(冻干)条件下。临时使用的注射液和悬浮液可由上述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
透皮施用的组合物可通过被动扩散或电协助运输，如离子电泳作用[例见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)]释放，并且典型地选择性地采用式(I)或其盐或酸衍生物的缓冲水溶液形式。适宜的组合物含有柠檬酸盐或二/三羟甲基氨基甲烷缓冲液。此类组合物可含或不含溶酶体摄入抑制剂。
经直肠施用的组合物可与常用载体，如可可脂或聚乙二醇一起作为栓剂提供。
在口腔例如经颊或舌下局部施用的组合物包括在芳香基质中例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有活性成份的锭剂，和在基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成份的软锭剂。
优选的单位剂量组合物中含有如下文所述的有效量或适宜百分数的活性成份。
应理解的是本发明的组合物除含有上述特定的组份外，还可包括其它本领域常用的与所述组合物有关的辅助剂，例如适于口服的组合物可包含芳香剂。
优选通过口服或注射(胃肠道内或皮下)使用本发明的化合物治疗精神性疾病，如精神分裂症。施用于患者的该化合物的精确量由值班医生来定。但是所用剂量将依据许多因素而定，这些因素包括患者的年龄和性别、所治疗的确切疾病及其严重程度。还有，施用途径可依据病症及其严重程度而变化。
典型地，本发明的化合物经口服或注射以每日0.02～50.0mg/kg剂量施用。对成人而言，该剂量通常为1.4～3500mg/天，优选2.8～1750mg/天，更优选7～700mg/天。
本发明还提供了制备式(I)的化合物及其生理学可接受的盐、溶剂化物和生理学可接受的官能衍生物的方法。通常，式(I)化合物可采用本领域已知的制备类似化合物的方法来制备。除非另有说明，下述中的基团Z、X、V、A、B、R、R1、R2R2a、R2b、R3R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义如式(I)中所述。
按照第一种通用方法(A)，式(I)的化合物可通过将式(II)的化合物 与式(III)化合物 在适当溶剂和碱存在下进行反应来制备，上式(III)中，L是离去基团，例如卤素(如溴、氯或碘)、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
该方法可在室温或高温度例如60～140℃下进行。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等，适宜的碱可选自有机碱如三乙胺、吡啶等，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或者金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等。
按照第二种通用方法(B)，其中Z是-(CH2)4-或-(CH2)5-的式(I)化合物可通过将式(II)化合物与式(IV)化合物进行反应制得， 式(IV)中，W是一种适宜的阴离子，例如卤素(如溴或氯)，磺酸酯(如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，并且R12是-(CH2)4-或-(CH2)5-，更优选为-(CH2)4-。该反应的条件可与上述通用方法(A)的反应条件相同。另外可包括一种配位剂如1、4、7、10、13、16-六氧杂环十八烷(18-冠醚-6)。
按照第三种通用方法(C)，式(I)的化合物可通过式(V)的化合物(其中L如上所定义) 与式(VI)化合物反应制得。 该方法可如上述通用方法(A)一样进行。
按照第四种通用方法(D)，其中X是N的式(I)的化合物可通过将式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物(其中L如上文所定义)进行反应制得。
该方法可如上述通用方法(A)一样进行。
按照第六种通用方法(F)，式(I)的化合物可通过将式(IX)的化合物 其中L1是卤素如Cl、Br、OMe、或OH；或者在式(I)的化合物中Y的至少一个邻位与式(IXa)的化合物(其中Y、V、R2如先前所述)反应被-NHR2取代为酰胺或硫代酰胺的情况下与式 (X)的化合物在低于室温或升高的温度(如-30℃～140℃)下， 以及在加或不加适宜碱条件下，在适宜的有机溶剂中反应制得。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、二甲苯等，适宜的碱可选自有机碱如三乙胺、吡啶等，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或者碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等。另外，也可包含催化剂或偶联剂如三甲基铵、异丁基氯代甲酸盐或酯或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)。
当L是OH并且Y被与羰基或硫代羰基相邻的-NHR取代时，该方法可在四氯化硅存在下在回流溶剂如无水吡啶中进行[Kornet.M.J.J.Heterocyclic Chem.，29，103(1992)]。
按照第七种通用方法(G)，其中Y是噻吩基的式(I)化合物可通过用1，4-二噻烷-2，5-二醇处理式(Xa)化合物制得[Walser，A.et al.J.Het.Chem.，28，1121(1991)]。 式(I)的化合物也可以由其它的式(I)的化合物制得。下面构成这类转化的实施例。
Z是C2-8亚烷基的式(I)的化合物可通过还原Z是C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基的式(I)化合物来制备。还原可在适宜催化剂如钯、铂、镍、铑等存在下，在适宜溶剂如乙醇、四氢呋喃、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、己烷等中用氢进行氢化催化来实现。该反应可在大气压或高压力下，在室温或高温如20～100℃下进行。通过使用中毒催化剂如Lindlar催化剂的还原可完成乙炔基(-C≡C-)到亚链烯基(-C＝C-)的部分还原。
有或没有一个或多个羟基取代的式(I)化合物可通过已知方法由相应的甲氧基衍生物制得，该已知方法例如在室温下，溶剂如二氯甲烷中使用路易斯酸如三溴化硼或三氯化铝处理[Mcomie，J.F.W.and West.D.E.Org.Synth.Coll.Vol.V.，412(1973)，Dillard，R.D.et al.，J.Med.Chem.，34，2768～2778(1991)]。
有或没有一个或多个N(R2)2或NRN(R2)2取代的式(I)化合物可用已知方法水解相应的烷氧羰氨基衍生物来制备，例如在室温下、在溶剂如氯仿中用酸，例如三氟乙酸和叔丁基清除剂如茴香醚或硫代苯酚处理(叔-丁氧基羰基)-氨基[Lundt.B.F.Int.J.Prept.Protein Res.，12，258(1978)]。
有或没有一个或多个MH2取代的式(I)化合物也可以用已知方法还原相应的硝基衍生物制得，例如使用催化剂如铂、钯、阮内镍用氢进行氢化催化[Org.Synth.，49，116(1969).J.Med.Chem.，16，1043(1973)；J.Org.Chem.，38，60(1973)]。
有或没有一个或多个-NR2(C＝O)R2a、-NR2CO2R2a或-NR2(C＝O)CH(NR2a)2R2b取代的式(I)化合物可用已知方法乙酰化相应的氨基衍生物来制备[例如在溶剂中如二氯甲烷中用酰氯如乙酰氯或氯代甲酸乙酯和一种有机碱，例如三乙胺来处理]。
R是C1-6烷基的式(I)化合物可用已知方法烷基化相应的二级酰胺(例如在适宜的有机溶剂中如二甲基甲酰胺中用碱，例如氢化钠进行处理，然后用烷基化试剂，如碘甲烷处理)。
V代表硫的式(I)化合物可在溶剂如甲苯中，高温下用磺化试剂如Lawesson′s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫醚]处理V表示氧的式(I)化合物[Synthesis.941(1979)；Tetrahedron，35，2433(1979)]。
有或没有一个或多个NHN＝C(R2)2取代的式(I)的化合物可用已知方法由相应的肼衍生物和适宜的酮来制备。
N是被氧或N-氧化物的式(I)化合物可在适宜溶剂如二氯甲烷中用氧化试剂，如间氯过氧苯甲酸氧化式(I)化合物制得。
式(II)化合物可以是已知化合物或者可由本领域已知的标准方法制备。
式(III)化合物可通过用式(XI)化合物烷基化式(VI)化合物来制备，式(XI)中，L——Z——L (XI)L是离去基团，例如卤素(如溴、氯或碘)、烷基或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
在某些情况下，如当两个L都是卤素并且Z是R12，具体地说是(CH2)4时，可致使式(IV)化合物进行相同的反应[J.Med.Chem.，29，359-369(1986)]。
用式(XI)化合物烷基化适宜的式(II)化合物可制备式(V)化合物。式(V)化合物可选择性地用已知方法将式(XII)化合物 的羟基转化为一个离去基团(L如上文所定义)来制备。式(XII)化合物本身可通过将式(IX)化合物与一种式(XIII)的氨基醇缩合，或者通过使用H2N——Z——OH (XIII)式L-Z-OH化合物处理式(II)的化合物来制备。该方法可在室温或高温下，例如60℃～140℃下进行。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等，适宜的碱可选自有机碱，如三乙胺、吡啶等；碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碱酸氢钾等，或者碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等。
式(VI)化合物可以是已知化合物或者用已知的方法制备，例如当X＝N，A＝N且B＝S时Yevich et al，J.Med.Chem.，29，359～69(1986)，US4,590,196当X＝C，A＝N且B＝S时US4,528,292当X＝N，A＝N且B＝O时J.Med.Chem.，29，359～69(1986)当X＝C，A＝N且B＝O时J.Med.Chem.，28，761～69(1985)当X＝N，A＝N且B＝SO2时J.Med.Chem.，34，3316～3328(1991)。该中间体可选择性地在溶剂如甲苯中，高温如150～160℃下用哌嗪处理3-氯苯并异噻唑-1，1-二氧化物(Eur.Pat.Appl.0196096)来制备。当X＝N，A＝N且B＝S(O)时J.Med.Chem.，34，3316～3328(1991)当X＝C，A＝C且B＝NR5时US4,335,127US4,710,500当X＝N，A＝C且B＝S时可按照下列反应式制备；该反应通过在溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)中加热适当取代的氨基苯并[b]噻吩和哌嗪进行。该必需的氨基苯并噻唑可用巯基乙酸甲酯的阴离子处理适当取代的2-氟苄腈，然后将所得苯并噻吩进行脱甲酯基化来制备 当X＝C，A＝C且B＝S时FR 2253519；当X＝N，A＝N且B＝NR5时US4，957，916；当X＝C，A＝N且B＝NR5时可按照下式在回流溶剂如正丁醇中脱去N-保护的胡椒基(piperinyl)吲唑的保护来制备，所述胡椒基吲唑可由适当取代的+(2-氟代芳酰基)哌啶[J.Med.Chem.，28，761(1985)]和肼反应得到 当X＝C，A＝C且B＝SO2时JP 03264583 A2当X＝C，A＝C且B＝NR5时DE 3500898 A1。
式(VII)化合物可用式(V)化合物将哌嗪烷基化制得。
式(VIII)化合物可以是已知化合物或者可用已知方法制备当L是Cl，A＝N且B＝S时US4,590,196；当L是Cl，A＝N且B＝O时J.Med.Chem.，29，359(1986)；当L是Cl，A＝N且B＝SO2时EP 0196096 A2。
式(IX)或(IXa)化合物可以是已知化合物或者可用已知方法制备。
例如式(IXa)化合物可在适当溶剂，如苯或二噁烷中使用光气或光气替代物(如三氯甲基氯代甲酸酯)来处理适当的2-氨基取代的酸制得[J.Her.Chem.，12，565(1975)；J.Amer.Chem.Soc.，72，4887(1950)；J.Org.Chem.，41，2070(1976)]。V代表氧的式(IXa)化合物也可通过在适宜的溶剂如氯仿中用叠氮基三甲基硅烷处理适当取代的无水式(XIX)化合物来制备。V代表硫的相应的式(IXa)的硫代衍生物可在回流的二甲苯中使用五硫化二磷处理相应的氧代衍生物制得。 R＝H的式(X)化合物可通过在甲醇中使用肼裂解相应的式(Xb)的邻苯二甲酰亚胺化物制备。 式(Xb)化合物可通过使用式(XX)化合物(其中Z和L如上文所定义)烷基化式(VI)化合物制备。
式(XX)化合物可以购得或者使用式(XI)化合物烷基化邻苯二甲酰亚胺制得。
其中R＝C1-6烷基的式(X)化合物用已知方法脱去式(Xc)化合物(其中P是一个保护基，例如三氟乙酸酯(盐)) 的保护基来制备，例如使用碳酸钾水溶液。
其中R＝C1-5烷基的式(Xc)化合物可通过保护式(X)化合物(其中R＝H)的氨基，例如将其保护为三氟乙酰胺，然后使用C1-6烷基卤化物如碘甲烷将所得的被保护了的胺进行烷基化制得。
式(Xa)化合物可在适宜溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺中在适当偶联试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下通过将式(X)化合物与氰基乙酸偶联制得。生物学数据A.精神抑制剂对鼠中阿朴吗啡(5mg/kg，皮下)诱导爬坡的拮抗作用是对正中边缘脑区的多巴胺受体拮抗作用的一种度量，它本身反映了潜在的精神抑制活性。
在评分前1小时给鼠口服施用化合物。
3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺(实施例5)在鼠中拮抗阿朴吗啡诱导的爬坡的ED50＝5.7mg/kg(口服)，3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺(实施例8)的ED50＝9.7mg/kg(口服)[Costall，B.，Naylor，R.J.and Nohria，V.Climbing behavior inducedby apomorphine in miceA potential model for thedetection of neuroleptic activity，European Journal ofPharmacology，50，39-50(1978)]。药物组合物下列实施例描述了药物组合物的制备，在该药物组合物中活性成份是式(I)化合物或其生理学可接受的盐或溶剂化物，例如化合物3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺。这些实施例并不构成对本发明的限制。A 片剂活性成份150mg)乳糖200mg)玉米淀粉50mg)聚乙烯吡咯烷酮 4mg)硬脂酸镁4mg))＝每片含量将该活性成份与乳糖和淀粉混合，再用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。将所得颗粒干燥并与硬脂酸镁混合，压制成片剂。B 注射剂注射剂I
将根据本发明的化合物的盐溶于无菌注射用水。
静脉注射剂II活性成份 0.20g无菌、不含热原的磷酸缓冲液(pH9.0)至 10ml于35～40℃下，将盐形式的活性成份溶于大部分磷酸缓冲液中，然后补充至所需体积并滤经无菌微孔过滤器至无菌10ml玻璃瓶(I型)中，将该瓶进行无菌密封。C 胶囊组合物胶囊组合物I组合物I可通过将成份混合，并将所得混合物填充到两部分的硬明胶胶囊中。
mg/胶囊(a)活性成份 250(b)乳糖B.P. 143(c)淀粉乙醇酸钠 25(d)硬脂酸镁2420胶囊组合物IImg/胶囊(a)活性成份 250(b)大粒凝胶4000BP350600胶囊可通过将大粒凝胶4000BP熔化，再把活性成份分散到该熔化物中并将其填充到两部分的硬明胶胶囊中。
胶囊组合物III(控释胶囊)mg/胶囊(a)活性成份 250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖BP 125(d)乙基纤维素 13513该控释胶囊组合物可通过下述方法制备用挤出机挤出混合的成份(a)至(c)，然后将挤出物球化并干燥。该干燥小丸用乙基纤维素(d)包衣为控释膜并将其填充到两部分的硬明胶胶囊中。D 糖浆组合物活性成份 0.2500g山梨醇溶液 1.5000g甘油 1.0000g苯甲酸钠 0.0050g芳香剂 0.0125ml纯水适量至5.0ml将苯甲酸钠溶于部分纯水中并加入山梨醇溶液。加入活性成份并使其溶解。将所得溶液与甘油混合，然后用纯水补充至所需体积。E 栓剂组合物mg/栓剂活性成份(63ml)*250硬脂BP
(Witepsol H 15-Dynamit Nobel) 17702020使用粉末活性成份，该粉末中至少90％的粒子直径是63mm或小于63mm的。
将五分之一的Witepsol H 15在不高于45℃下，在蒸气夹层锅中溶化(meletd)。活性成份通过200mm目筛，加到该熔化的基质中并使用装有切削头的Silverson将其混合直至得到均匀的分散物。在温度维持45℃下，将剩余的Witepsol H 15加到该悬置物中，搅拌之以确保其均匀混合。然后在连续搅拌下，使全部悬置物通过250mm不透钢筛，使之冷却至40℃。于38～40℃下，将2.02g等分量的该混合物填充到适宜的塑料模具中并使该栓剂冷却至室温。F 透皮组合物适于透皮施用的组合物可作为独立的贴剂供给，该贴剂适于与受施用者的表皮保持长时间的紧密的接触。此类贴类适宜将活性化合物1)包含于缓冲或非缓冲的水溶液，或者2)溶于粘合剂，或者3)分散于聚合物中。该活性化合物的适宜浓度为约1％～20％，优选为约3％～15％。在特定的可能性下，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所概述，该活性化合物必须通过离子电渗疗法由贴剂释放。
下述实施例进一步说明了本发明，但它们并不构成对本发明的限制。实验部分一般说明除非另有说明，所有的原料都是购得的并且无需进一步纯化就可使用。无水溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、甲苯、吡啶和二甲基亚砜(DMSO)是以密封瓶装形式从AldrichChemical Company得到的。三乙胺在使用前用氢化钙蒸馏过。涉及对空气敏感或潮湿敏感的化合物的全部反应都是在氮气氛下进行的。使用EM Science硅胶60(230～400目ASTM)进行闪式层析[Still，W.C.et al，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]和洗式层析(flush chromatography)。使用Analtech硅胶FG TLC板(250mm)进行薄层层析。使用超导FT NMR波谱仪在200、300和500MHz测定1H-NMR和13C-NMR。以ppm表示自内部三甲基硅烷低磁场的化学位移。有意义的1H-NMR数据以下列顺序报告多峰性(s单峰；d双峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰)、质子数和偶合常数(Hz)。使用Atlantic Microlab.Inc.，Norcross Geogia或Galbraith Laborateries，Inc.，Knoxville.Tennessee进行元素分析。使用Thomas Hoover熔点仪测定熔点，未校正。哌嗪苯并异噻唑中间体3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑是按已知方法[Yevich，J.P.et al，J.Med.Chem.，29，359～369(1986)]制备的。实施例实施例1(a)制备2-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐将N-(4-溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺(3.50g，0.0124摩尔)、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.72g，0.0124摩尔，1.0当量)、三乙胺(2.24ml，0.0161摩尔，1.3当量)和乙腈(15.0ml)加到100ml圆底烧瓶中。在N2下将该浑浊橙色溶液加热回流17小时。将该混合物冷到室温并用二氯甲烷稀释。该有机溶液用饱和K2CO3洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到5.48g浅橙色固体。该粗品用乙腈重结晶并在真空烘箱中干燥，得到4.35g褐色粉末。加入1N HCl的乙醚液制备其盐酸盐，再用95％乙醇重结晶得到4.53g(82％)近白色粉末状标题化合物。mp258～260℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(m，4)、3.20(m，4)、3.54(m，6)、4.02(br d，2，J＝13.7)、7.44(ddd，1，J＝8.1，7.0，1.1)、7.57(ddd，1J＝8.1，7.0，1.0)、7.85(m，4)、8.09(dd，2，J＝8.0，4.5)、11.18(br s，1)，13C-NMR(DMSO-d6)δ20.52，25.25，36.82，46.30，50.44，54.98，121.13，122.98，123.94，124.56，126.90，128.06，131.58，134.33，152.04，162.16，167.93。
C23H24N4O2S·HCl的元素分析计算值C.60.45；H.5.51；N.12.26。
实测值C.60.46；H.5.51；N.12.17。
(b)制备3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑将肼的水合物(Aldrich Chemical Company，85％)(2.62g，1.5当量)加到2-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)邻苯二甲酰亚胺(12.46g，0.0296摩尔)的甲醇(30ml)溶液中。将该反应混合物加热回流3.5小时，冷至室温。往该溶液中加入1N HCl(59.0ml)，过滤得到的白色沉淀并用水洗。加入50％NaOH将该滤液调成碱性，再用二氯甲烷萃取。该有机层经MgSO4干燥及旋转蒸发器浓缩，得到8.1g(94％)橙棕色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(br s，2)、1.55(m，4)、2.45(t，2，J＝7.4)，2.68(t，4，J＝5.0)、2.74(t，2，J＝6.8)、3.57(t，4，J＝5.0)、7.35(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.46(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.81(d，1，J＝8.1)、7.91(d，1，J＝8.2)。该粗品胺无需进一步纯化就可使用。
(c)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺盐酸盐将烟酰氯盐酸盐(Aldrich Chemical Company)(1.1g，6.1毫摩尔)分批加到冰冷的搅拌下的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.8g，6.0毫摩尔和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩尔，3.0当量)的二氯甲烷(25.0ml)溶液中。将所得悬浮液于0℃搅拌0.5小时，再于室温下搅拌2小时。将该混浊的反应混合物以二氯甲烷(25.0ml)稀释并用饱和NaHCO3(2×50ml)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥、过滤，并用旋转蒸发器浓缩得到近白色泡沫状物质。将该粗品溶于异丙醇(20.0ml)，用冰水浴冷却并在回荡下滴加HCl(6.0ml 1N乙醚溶液)。该混合物用乙醚(40.0ml)稀释，将所得近白色固体过滤并用乙醚(3×10ml)洗。该盐用95％乙醇重结晶得到1.47g(57％)近白色结晶的标题化合物。mp229-231℃，1H-NMR(DMSO-d5)δ1.64(m，2)、1.81(m，2)、3.27(m，4)、3.47(m，2)、3.62(br d，2，J＝11.5)、4.10(br d，2，J＝13.1)、7.56(m，2)、7.62(t，1，J＝7.6)、8.14(t，2，J＝6.8)、8.23(d，1，J＝6.2)、8.73(d，1，J＝4.5)、8.81(br t，1，J＝6.2)、9.05(s，1)、10.82(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.76，27.33，39.58，47.53，51.61，56.25，122.35，124.57，125.16，125.78，128.11，129.28，131.10，136.15，149.55，152.88，153.26，163.39，165.92质谱(Cl/CH450mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析计算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
实测值C.58.37；H.6.12；N.16.14；S.7.49；Cl.8.14。实施例2(a)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺盐酸盐按照实施例(1(c))所述方法制备该化合物，但在二氯甲烷(25.0ml)中使用异烟酰氯盐酸盐(Aldrich Chemical Company)(1.1g，6.1毫摩尔)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(1.8g，6.0毫摩尔)和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩尔，3.0当量)。该粗品盐酸盐用95％EtOH重结晶得到1.20g(46％)近白色结晶的标题化合物。mp238-240℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(m，2)、1.80(m，2)、3.29(m，4)、3.46(m，2)、3.61(br d，2，J＝10.5)，4.10(br d，2，J＝10.5)、7.49(t，1，J＝7.6)、7.62(t，1J＝7.6)、7.80(d，2，J＝5.8)、8.15(t，2，J＝6.7)、8.75(d，2，J＝5.8)、8.90(br t，1，J＝5.5)、10.8(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.76，27.24，39.68，47.53，51.61，56.24，122.36，122.45，125.17，125.78，128.11，129.28，142.56，151.30，153.26，163.39，165.78质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析计算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
实测值C.58.47；H.6.11；N.16.12；S.7.38；Cl.8.15。实施例3(a)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺盐酸盐将吡啶甲酸(1.2g，9.7毫摩尔)(Aldrich Chemical Company)和氢氧化钾(0.56g，10.0毫摩尔)溶于蒸馏水(25.0ml)。用旋转蒸发器蒸除水，并将所得白色固体残余物用苯(25.0ml)处理。在高真空下浓缩并干燥该溶液。将所得钾盐悬浮于苯(15.0ml)中并在冰水浴中冷却。滴加草酰氯(1.0ml，11.5毫摩尔)到该冷却的溶液中。将该反应混合物温热至室温并逐渐温热至轻度回流。将所得深酒红色溶液冷却并将其滴加到(冰水浴)冷却的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(3.0g，10.0毫摩尔)和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩尔)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用旋转蒸发器浓缩该深色悬浮液得到一种黑色油。将该残留物溶于二氯甲烷并用饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩得到5.01g黑色油。该粗品经闪式硅胶层析纯化用梯度洗脱剂氯仿(100％)/氯仿-丙酮-甲醇(28∶2∶1)/氯仿-丙酮-甲醇(14∶2∶1)洗脱得到1.80g游离胺。将该产物溶于用HCl(4.6ml 1N乙醚溶液)处理过的二氯甲烷中并用乙酸乙酯稀释。将深色沉淀从溶液中滤出，滤液放置三天。过滤放置液中形成的结晶并使其干燥，得到1.15g(27％)近白色结晶的标题化合物。mp231-234℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(m，2)、1.76(m，2)、3.18-3.38(m，8)、3.57(m，2)、4.10(m，2)、7.47(tm，1，J＝7.6)、7.6(m，2)、8.02(m，2)8.12(t，2，J＝8.1)，8.65(dt，1，J＝4.7，1.2)、8.92(t.1，J＝6.2)、10.30(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.79，27.54，39.31，47.51，51.61，56.32，122.36，123.02，125.15，125.78，127.61，128.10，129.28，138.94，149.50，151.16，153.24，163.37，165.04质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析计算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
实测值C.58.10；H.6.10；N.16.04；S.7.39；Cl.8.09。实施例4和5(a)制备3-氮杂靛红酸酐和6-氮杂靛红酸酐按照D.J.Lc Court和D.J.Dewsbury，Synthesis，11，972(1982)中所述方法，由2，3-吡啶二羧酸酐(AldrichChemical Company)(11.4g，76毫摩尔，)叠氮基三甲基硅烷(Aldrich Chemical Company)(11.4ml，86毫摩尔，1.1当量)和氯仿(50.0ml)得到2∶1的3-和6-氮杂靛红酸酐混合物。过滤从该反应混合物得到的沉淀并干燥，得到6.10g(48％)白色固体状2∶1混合的标题化合物。mp207-210(分解)。方括号中给出的是该6-异构体(少量)的1H-NMR数据。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.29(dd，1，J＝4.9，7.8)、[7.53(dd，1，J＝1.5，8.6)]、[7.69(dd，1，J＝4.5，8.6)]、8.29(dd，1，J＝1.8，7.8)、[8.49(dd，1，J＝1.5，4.5)]、8.64(dd，1，J＝1.8，4.9)、[11.53(br s，1)]、12.53(br s，1)(b)制备2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺盐酸盐和3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺盐酸盐。
将3-氮杂靛红酸酐和6-氮杂靛红酸酐的2∶1混合物(1.0g，6.1毫摩尔)加到搅拌的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(1.8g，6.0毫摩尔)的四氢呋喃(20.0ml)溶液中。在氮气氛室温下搅拌该反应混合物0.5小时。用旋转蒸发器蒸除该溶剂，所得粗品残留物经闪式硅胶层析纯化使用梯度洗脱剂二氯甲烷(100％)/二氯甲烷∶甲醇(98.5∶1.5)/二氯甲烷∶甲醇(97∶3)/二氯甲烷∶甲醇(93∶7)洗脱，得到1.48g(91％)泡沫状的2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺和0.54g(66％)泡沫状的3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺。通过将游离胺溶于二氯甲烷(20.0ml)，过滤并用HCl(1当量的1N乙醚溶液)处理滤液分别地制备每种异构体的盐酸盐。用乙酸乙酯稀释上述溶液并使其在室温搅拌1小时。过滤收集所得白色结晶并在真空烘箱中干燥得到相应的盐酸盐。实施例42-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺盐酸盐。TLC硅胶，甲醇/氯仿1∶9(Rf＝0.25)。mp220-222℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(m，2)、1.75(m，2)、3.32(m，8)、3.57(m，2)、4.08(m，2).6.60(dd，1，J＝4.8，7.7)、7.10(s，2)、7.47(t，1，J＝7.6).7.60(t，1，J＝7.5)、7.93(dd，1，J＝0.8，7.6)、8.07(dd，1，J＝1.3，4.7)、8.12(t，2，J＝8.0)、8.54(br t，I，J＝5.5)、10.55(br s.1)，13C NMR(DMSO-d6)δ20.84，26.30，38.45，46.62，50.71，55.38，110.97，111.59，121.51，124.32，124.94，127.28，128.45，138.10，149.18，152.47，158.05，162.58，167.33质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(411)。
C21H26N6OS·HCl的元素分析计算值C.56.43；H.6.09N.18.80；S.7.17；Cl.7.93。
实测值C.56.36；H.6.14；N.18.75；S.7.19；Cl.8.03。实施例53-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺盐酸盐。TLC硅胶，甲醇/氯仿1∶9(Rf＝0.47)。mp238-240℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(m，2)、1.74(m，2)、3.30(m，8)、3.58(m，2)、4.08(m，2)、6.84(br s，2)、7.15(dd，1，J＝1.4，8.4)、7.24(dd，1，J＝4.2，8.4)、7.47(tm，1，J＝8.0)、7.60(tm，1，J＝8.0)、7.79(dd，1，J＝1.4，4.2)、8.12(t，2，J＝8.2)、8.69(br t，1，J＝6.2)、10.40(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ20.77，26.55，37.68，46.47，50.56，55.29，121.27，124.07，124.53，124.70，127.02，127.24，128.19，128.91，135.49，146.32，152.17，162.28，167.56质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(411)。
C21H26N6OS·HCl的元素分析计算值C.56.43；H.6.09；N.18.80；S.7.17；Cl.7.93。
实测值；C.56.36；H.6.12；N.18.70；S.7.12；Cl.7.85。实施例6和7(a)制备4-氮杂靛红酸酐和5-氮杂靛红酸酐将无水氯仿(50.0ml)3，4-吡啶二羧酸酐(11.5g，77.1毫摩尔和叠氮基三甲基硅烷(10.1g，88.0毫摩尔，1.14当量)加到250ml圆底烧瓶中并置于氮气氛中。将所得乳状悬浮液微微温热以引发该反应。该反应是放热反应并且放出氮气。10分钟后，气体放出减少，将该溶液加热回流0.75小时。当该反应进行到固体溶解时，得到一澄清浅黄色溶液。将该反应混合物冷至室温，一次性加入乙醇(4.5ml，77.1毫摩尔，1.0当量)。乙醇加入后，立即有固体从该溶液中沉淀出来。该混合物于室温搅拌15分钟后，过滤固体，用氯仿洗涤并在室温下真空烘箱中干燥，得到12.6g浅黄色粉末。将该粗原料与乙腈(100ml)一起搅拌，滤出不溶的固体。将滤液加热回流0.5小时。使该溶液冷至室温并进一步在冰浴中冷却，过滤形成的固体，滤液用旋转蒸发器浓缩得到1.80g黄色粉末。通过研制沸腾乙腈(100ml)中未溶解的固体1.5小时，得到第二批产物。将该混合物热过滤，浓缩滤液，得到另外3.35g(总计41％)黄色固体的标题化合物。1H-NMR中相应的综合信号表明该粗产物是4-和5-氮杂靛红酸酐的1∶1的混合物。1H-NMR(DMSO-d6，300mHz)δ7.08(d，1，J＝5.6)、7.80(dd，1，J＝4.8，0.7)、8.45(d，I，J＝4.8)、8.54(s，1)、8.66(d，1，J＝5.6)、8.96(S，1)、12.08(br，s，2)。该原料无需纯化就可使用。
(b)制备3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺二盐酸盐水合物和4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺二盐酸盐将4-氮杂靛红酸酐和5-氮杂靛红酸酐的1∶1混合物(4.71g，28.7毫摩尔)加到搅拌的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(8.33g，28.7毫摩尔，1.0当量)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中。将该反应混合物于室温、氮气氛下搅拌1小时。用旋转蒸发器蒸除该溶剂，所得粗残留物经闪式硅胶柱层析(2×)纯化一次用5∶95甲醇∶二氯甲烷和0.1％三乙胺洗脱，一次用3∶97甲醇∶二氯甲烷和0.1％三乙胺洗脱，得到3.11g(26％)褐色粉末3-氨基-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺(TLC硅胶，甲醇/二氯甲烷95∶5，Rf＝0.44)和2.99g(24％)橙色固体4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺(TLC硅胶，甲醇/二氯甲烷95∶5，Rf＝0.32)通过用1N醚HCl处理分别制备每种异构体的盐酸盐。这些盐用乙醇/乙醚/EtOAc或95％乙醇重结晶并在真空烘箱中干燥。实施例63-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺二盐酸盐水合物。mp229-231℃，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.61(m，2)、1.83(m，2)、3.25(m，6)、3.55(m，4)、4.06(br d，2，J＝13.2)、7.46(t，1，J＝7.6)、7.59(dt，1，J＝8.1，0.8)、8.04(s，2)、8.12(t，1，J＝8.1)、8.31(s，1)、9.24(br t，1，J＝4.4)、11.45(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d5，50.29MHz)δ20.73，26.05，38.47，46.54，50.64，55.26，121.51，124.32，124.93，126.48，126.40，127.02，127.28，128.44，130.62，146.83，152.46，162.59，165.43。
C21H26N6OS·2HCl·0.5H2O的元素分析计算值C.51.22；H.5.94；N.17.07；Cl.14.40；H2O.1.82。
实测值C.51.02；H.6.05；N.16.98；Cl.14.09；H2O.1.54。实施例74-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺二盐酸盐。mp122～130℃(泡腾)。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.64(m，2)、1.79(m，2)、3.07(m，2)、3.30(m，8)、3.74(br s，2)、6.93(d，1，J＝6.6)、7.48(t，1，J＝7.5)、7.61(t，1，J＝8.7，4)、8.12(m，1)、8.44(br d，2)、8.74(s，1)、8.97(br t，1，J＝5.6)、12.40(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d650.29MHz)δ21.12，26.07，38.30，46.95，50.83，55.51，111.05，111.14，121.22，124.07，124.64，127.06，128.13，141.52，142.36，152.11，157.68，162.50，165.22。
C21H26N6OS·2HCl的元素分析计算值C.52.17；H.5.84；N.17.38。
实测值C.52.25；H.6.17；N.17.31。实施例8(a)制备3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐将3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.83g，9.75毫摩尔)(实施例1(b))和无水氯仿(50ml)加到250ml圆底烧瓶中，并在N2下搅拌。滴加三甲基铝(9.8ml，19.6毫摩尔，2.01当置)(Aldrich Chemical Company，2.0M甲苯溶液)，并将该反应混合物搅拌0.5小时。加入甲基-3-氨基-2-噻吩羧酸酯(1.66g，10.56毫摩尔，1.08当量(AldrichChemical Company)的无水氯仿溶液(25ml)，于45～50℃将该橙色溶液加热5小时。将该反应混合物慢慢加到冷的1N盐酸(100ml)。用饱和K2CO3将该混合物的pH调至10并将该混合物转移到一分液漏斗中。将氯仿加到该分液漏斗中，使之分层。有机层用水洗(2×，200ml)。水层合并并用氯仿萃取。合并有机层，用饱和NaCl洗、MgSO4干燥，过滤并浓缩得到6.53g稀的深棕色橙色油状粗产物。该游离碱经闪式柱层析纯化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到1.32g褐色固体。将该游离碱(1.23g，3.06毫摩尔)溶于二氯甲烷并加入1N HCl醚溶液(3.06ml，1.0当量)。该盐酸盐用乙醇/水重结晶得到0.93g(21％)褐色固体的标题化合物。mp230-232℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2)、1.75(m，2)、3.26(m，6)、3.48(m，2)、3.61(br d，2，J＝11.1)、4.10(br d，2，J＝12.5)、6.42(br s，1)、6.60(d，1，J＝5.3)、7.40((d，1，J＝5.3)、7.55(m，2)、8.15(br t，2，J＝6.9)、10.51(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.65，27.61，38.86，47.40，51.48，56.24，102.19，121.90，122.16，124.97，125.62，127.92，128.59，129.12，153.06，154.08，163.18，165.53。
C20H25N5OS2·HCl的元素分析计算值C.53.14；H.5.80；N.15.49。
实测值C.53.23；H.5.86；N.15.36。实施例9(a)制备4-((叔丁氧羧基)氨基)-3-噻吩羧酸甲酯在500ml圆底烧瓶中混合甲基-4-氨基噻吩-3-羧酸酯盐酸盐(6.57g，33.9毫摩尔)(Maybridge Chemical Company)、1，4-二噁烷(25ml)和5％Na2CO3(25ml)，并将该混合物在冰水浴中冷却。将二叔丁基碳酸氢盐(18.6g，85.2毫摩尔，2.51当量)(Aldrich Chemical Company)的1，4-二噁烷(25ml)溶液慢慢加到该反应混合物中。移去冰水浴，使该反应混合物温热至室温达18小时。加入另一份二叔丁基碳酸氢盐(3.86g，17.7毫摩尔，0.52当量)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，并于室温搅拌该反应混合物26小时。将该反应混合物转移到一分液漏斗中，往该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一红棕色液体。该粗产物经冲洗式层析不完全纯化用梯度洗脱剂己烷(100-95％)乙酸乙酯(0～5％)洗脱，得到无色液体。放置沉淀出该标题化合物，得到2.09g(24％)所需产物。mp100-102℃，1H-NMR(DMSO-d6，60℃)δ1.48(s，9)、3.84(s，3)、7.53(d，1，J＝3.5)、8.32(d，1，J＝3.5)、9.01(br s，1)。13C-NMR(CDCl3)d28.69，52.27，80.94，107.74，121.74，132.96，137.74，153.49，164.78。
C11H15NO4S的元素分析计算值C.51.35；H.5.88；N.5.44。
实测值C.51.28；H.5.90；N.5.48。
(b)制备4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸将4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸甲酯(2.08g，8.08毫摩尔)，95％乙醇(40ml)和50％氢氧化钠(10ml)加到500ml圆底烧瓶中，并于45℃加热1小时。使该反应混合物冷却并加入1N HCl将其调至pH＝2。将该反应混合物转移到一个分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。该有机层被分离，该水层被二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一白色固体。如上所述，再一次干燥该产物并在真空烘箱中干燥，得到1.83g(93％)白色固体的标题化合物。mp167～168℃(泡腾)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9)、7.54(br d，1，J＝3.3)、8.32(d，1，J＝3.5)、9.31(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ28.85，81.07，108.30，122.83，134.94，137.35，152.89，166.20。
C10H13NO4S的元素分析计算值C.49.37；H.5.39；N.5.76。
实测值C.49.30；H.5.44；N.5.72。
(c)制备N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲酰胺-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯将4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸(1.49g，6.12毫摩尔)，3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.09g，7.2毫摩尔，1.18当量)(实施例1(b))和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合到500ml圆底烧瓶。将1，3-二环己基碳化二亚胺(1.60g，7.75毫摩尔，1.27当量)(AldrichChemical Company)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)滴加到该反应混合物中，并将该溶液在N2气氛下搅拌0.25小时。往该溶液中加入1-羟基苯并三唑)(1.0g，7.40毫摩尔，1.21当量)(AldrichChemical Company)将该反应混合物在室温和N2下搅拌2.75小时。过滤该悬浮液并浓缩滤液，得到一橙色油。将该粗游离碱溶于二氯甲烷，并将该溶液转移到一分液漏斗中。有机相用饱和NaHCO3洗。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和MaCl洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩得一橙色油。该游离碱经闪式层析不完全纯化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱得到一浑浊的橙色油。将该油溶于二氯甲烷，过滤并浓缩得到一种稍有浑浊的橙色油。将该粗游离碱溶于乙酸乙酯，过滤并浓缩得到2.73g(86％)澄清橙色油状游离碱。用乙醇重结晶分离出部分游离碱盐酸盐mp116-119℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，9)、1.60(m，2)、1.78(m，2)、3.29(m，6)、3.44(tm，2，J＝12.1)、3.57(d，2，J＝11.9)、4.05(d，2，J＝13.4)、7.45(t，1，J＝7.6)、7.49(br s，1)、7.58(t，1，J＝7.5)、8.09(d，1，J＝8.2)、8.12(d，1，J＝8.4)、8.35((d，1，J＝3.4)、8.82(br t，1，J＝5.6)、10.17(s，1)、10.63(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.58，27.02，28.89，38.89，47.36，51.47，56.06，80.62，107.69，122.16，124.85，124.97，125.59，127.93，129.09，129.35，137.81，153.01，153.09，163.18，164.89。
C25H33N5O3S2·HCl·H2O的元素分析计算值C.52.66；H.6.36；N.12.28；H2O.3.16。
实测值C.52.76；H.6.36；N.12.38；H2O.2.90。实施例10(a)制备4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺盐酸盐将N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲酰基)-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(3.13g，6.07毫摩尔)(实施例9(c))、三氟乙酸(24ml)(EM Science)、无水茴香醚(64ml)(Aldrich ChemicalCompany)和无水氯仿(50ml)混合到250ml圆底烧瓶中并在室温下N2中搅拌20分钟。薄层层析表明该反应已完成。浓缩该反应混合物得到一橙色液体。将该粗产物溶于二氯甲烷并转移到一分液漏斗中。有机层用饱和NaHCO3洗并分离。该水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到一橙色液体。该粗游离碱经闪式层析纯化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱，得到1.57g浅橙色油状游离碱。将1.40g(3.37毫摩尔)该游离碱溶于乙酸乙酯，并加入3.4ml 1N醚HCl(1.0当量)。过滤并干燥该盐酸盐，得1.01g(37％)近白色固体的标题化合物。mp204-206℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(m，2)、1.79(m，2)、3.00-3.80(m，10)、4.04(m，2)、5.80(br s，2)、6.10(d，1，J＝3.3)、7.49(ddd，1，J＝1.0，7.0，8.1)、7.62(ddd，1，J＝1.0，7.0，8.1)、8.03(d，1，J＝3.5)、8.15(br t，2，J＝6.8)、8.40(br t，1，J＝5.5)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.70，27.29，38.70，47.46，51.51，56.16，97.85，122.18，124.98，125.59，125.87，127.93，128.16，129.09，148.60，153.06，163.24，165.04。
C20H25N5OS2·HCl的元素分析计算值C.53.14；H.5.80；N.15.49。
实测值C.53.20；H.5.84；N.15.34。实施例11(a)制备3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯按照J.R.Beck[J.Org.Chem.，37，3224(1972)]的方法制备该化合物，使用2-硝基苄腈(50.0g，0.338毫摩尔(AldrichChemical Company)，巯基乙酸甲酯(33.2ml，36.4g，0.343毫摩尔，1.11当量)(Aldrich Chemical Company)，N，N-二甲基甲酰胺(400ml)和KOH水溶液(37.4g/187ml水)，得到36.1g(52％)的浅米色体状该标题化合物1H-NMR(CDCl3)3.90(s，3)、5.92(br s，2)、7.37(ddd，1，J＝1.3，7.0，8.2)、7.48(ddd，1，J＝1.5，7.0.8.2)、7.64(ddd，1，J＝0.8，1.5，8.0)、7.74(ddd，1，J＝0.8，1.2，8.0)、(b)制备3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐将3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.6g，8.96毫摩尔)(实施例1(b))和无水氯仿(20ml)加到100ml圆底烧瓶中并在N2下搅拌。将三甲基铝溶液(4.6ml，9.2毫摩尔，1.03当量)(Aldrich Chemical Company，2.0M甲苯溶液)慢慢加到该反应混合物中，该浅黄色溶液在N2下搅拌20分钟。再将另一份三甲基铝(4.6ml，9.2毫摩尔，1.03当量)加到该反应混合物中。往该反应混合物中加入3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.86g，8.98毫摩尔，1.0当量)的无水氯仿(10ml)溶液，并在室温和N2下搅拌0.5小时。于40℃加热该金黄色溶液4天。移走油浴，使该暗橙色溶液冷却。少量温热反应混合物慢慢加1N HCl(50ml)。于40℃加热该酸性反应混合物0.5小时。使该反应混合物冷却并加入饱和K2CO3。将该反应混合物转移到一分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。有机相用MgSO4干燥并浓缩，得橙色液体状粗产物。该游离碱经闪式层析纯化用梯度洗脱剂二氯甲烷(100～95％)∶甲醇(0～5％)洗脱，得1.14g(27％)橙色油状游离碱。将1.05g该游离碱(2.25毫摩尔)溶于乙酸乙酯并往其中加入2.25ml 1N醚HCl(1.0当量)。该盐酸盐用乙醇/水重结晶，得到0.82g(48％)浅米色固体状该标题化合物mp242-244℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(m，2)、1.76(m，2)、3.10-3.50(m，8)、3.59(br s，2，J＝11.2)、4.08(br d，2，J＝13.4)、7.07(br s，2)、7.38(ddd，1，J＝1.1，7.1，8.1)、7.47(tm，2，J＝7.6)、7.60(ddd，1，J＝1.1，7.1，8.2)、7.68(br t，1，J＝5.6)、7.83(d，1，J＝7.7)、8.03(d，1，J＝7.9)、8.12(t，2，J＝8.3)、10.39((br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.61，27.61，39.10，47.33，51.40，56.16，99.33，122.16，123.48，123.94，124.75，124.98，125.59，127.93，128.49，129.08，133.38，137.89，148.29，153.09，163.20，166.12。
C24H27N5OS2·HCl的元素分析计算值C.57.41；H.5.62；N.13.95。
实测值C.57.42；H.5.68；N.13.94。实施例12(a)制备2-氰基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)乙酰胺将3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.23g，7.69毫摩尔)(实施例1(b))、氰基乙酸(0.76g，8.93毫摩尔，1.16当量)(Aldrich Chemical Company)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)加到一个250ml圆底烧瓶中并在N2下搅拌。往该反应混合物中滴加1，3-二环己基碳化二亚胺(1.86g，9.01毫摩尔，1.17当量)(Aldrich Chemical Company)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。加入1-羟基苯并三唑水合物(1.24g9.18毫摩尔，1.19当量)(Aldrich Chemical Company)，并在室温和N2下搅拌该反应混合物23小时。过滤该悬浮液，所得固体用N，N-二甲基甲酰胺洗。浓缩滤液得到一橙色油。将该粗游离碱溶于乙酸乙酯并过滤。该滤液直接上硅胶柱并经闪式层析不完全纯化用梯度洗脱剂乙酸乙酯(90～80％)∶甲醇(10～20％)洗脱，得到2.92g橙色油状粗产物。将该粗游离碱溶于二氯甲烷并用饱和K2CO3洗涤。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到1.93g(70％)浅米色固体状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)d1.63(br t，4，J＝3.3)、2.47(br t，2，J＝6.7)、2.69(br t，4，J＝4.9)、3.36(m，2)、3.37(s，2)、3.57(br t，4，J＝4.9)、6.66(br s，1)、7.36(ddd，1，J＝1.2，7.0，8.1)、7.47(ddd，1，J＝1.2，6.9，8.2)、7.82(dt，1，J＝7.8，1.1)、7.91(dm，1，J＝8.0)。
(b)制备2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺将2-氰基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)乙酰胺(1.83g，5.12毫摩尔)，1，4-二噻烷-2，5-二醇(1.79g，11.8毫摩尔，2.30当量)(AldrichChemical Company)、三乙胺(1.70ml，1.23g，12.2毫摩尔，2.38当量)和乙醇(30ml)加到500ml圆底烧瓶中并于60～65℃、氮气氛下加热3小时。移走油浴，使该反应混合物冷却。加入水和二氯甲烷，将该反应混合物转移到分液漏斗中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到红棕色残留物。该粗游离碱经闪式层析不完全纯化用梯度洗脱剂乙酸乙酯(100～98％)∶甲醇(0～2％)洗脱，得到不完全固化的橙色油。将该游离碱溶于乙酸乙酯并过滤。该滤液进行不完全浓缩得到一悬浮液。过滤并干燥浅褐色固体，得到0.239g(11％)该标题化合物。mp155～159℃(分解)。1H-NMR(CDCl3)δ1.68(br s，4)、2.48(br s，2)、2.68(br s，4)、3.42(m，2)、3.58(br s，4)、5.84(br s，1)、6.07(br s，2)、6.23(d，1，J＝5.8)、6.71(br d，1，J＝5.8)、7.35(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.46(dd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.81(d，1，J＝8.2)、7.90(d，1，J＝8.2)。13C-NMR(DMSO-d6)δ23.80，27.47，38.26，49.61，52.53，57.61，105.69，107.55，121.09，124.18，124.22，124.43，127.40，127.89，152.06，161.05，163.52，165.45。
对C20H25N5OS2·3/20C4H8O2·0.3H2O的元素分析计算值C.56.98；H.6.22N.16.13。
实测值C.56.70；H.6.15；N.16.26。实施例13(a)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-8-喹啉甲酰胺盐酸盐将无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，8-喹啉羧酸(1.04g，6.01毫摩尔)(Aldrich Chemical Company)，1-羟基苯并三唑水合物(0.898g，6.65毫摩尔，1.11当量)(Aldrich ChemicalCompany)和3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.75g，6.03毫摩尔，1.0当量)(实施例1(b))合并到250ml圆底烧瓶中。将该反应混合物冷却于冰水浴中并在N2下搅拌。往该反应混合物中滴加1，3-二环己基碳化二亚胺(1.37g，6.64毫摩尔，1.10当量)(Aldrich Chemical Company)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。移走冰水浴，将该反应混合物于室温下搅拌20小时。真空浓缩该悬浮液，并将该粗产物分配于乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间。分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到一细固体颗粒分散于橙色油中的混合物。往该混合物中加入乙酸乙酯并过滤。浓缩滤液得到2.98g橙色油状粗产物。该粗产物经闪式层析纯化用二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇(99∶1)和二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱。将适宜的馏份合并，浓缩，再溶于二氯甲烷，过滤，浓缩得到1.46g黄色油状游离碱将该游离碱溶于二氯甲烷，并加入1N醚HCl(3.28ml，1.0当量)。真空下除去溶剂。将所得盐酸盐溶于甲醇，并将该溶液直接滤过槽纹滤纸进入快速搅拌的乙酸乙酯中。过滤该悬浮液得到0.265g浅米色固体状标题化合物。该滤液浓缩并用甲醇重结晶得到第二批产品(0.447g)，总收率为0.712g(25％)mp187-189℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(m，2)、1.91(m，2)、3.10-3.42(m，4)、3.56(m，6)、4.03(br d，2，J＝11.8)、7.43(t，1，J＝7.5)、7.56(t，1，J＝7.6)、7.65(dd，1，J＝4.3，8.3)、7.72(t，1，J＝7.7)、8.09(t，2，J＝7.7，)、8.17(δ，1，J＝8.1)、8.54(dm，2，J＝7.6)、9.09(dd，1，J＝1.4，4.1)、10.87(br t，1，J＝5.5)、11.55(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.24，26.95，38.85，46.72，50.82，55.59，121.52，121.90，124.35，124.94，126.66，127.31，128.44，128.56，129.67，132.38，132.72，138.30，144.99，150.82，152.43，162.60，165.41。实施例14(a)制备1，2，3，4-四氢-8-喹啉羧酸按照Coppola，G.M.(J.Heterocyclic，Chem.，1978，15，645)所述的方法，使用8-喹啉羧酸(1.73g，9.99毫摩尔)(Aldrich Chemical Company)，氧化铂水合物(0.182g)(EMScience)和乙醇(30ml)来制备该化合物。在50psi于帕尔氢化器中氢化该混合物2小时。将该反应混合物滤过硅藻土滤板，滤液浓缩得到1.76g(99％)浅黄色固体状该标题化合物。mp158～160℃[文献mp165～167℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(quin，2，J＝5.9)、2.69(t，2，J＝6.2)、3.33(t，2，J＝5.5)、6.36(t，1，J＝7.5)、7.00(d，1，J＝7.0)、7.54(d，1，J＝8.0)13C-NMR(DMSO-d6)δ21.46，28.33，41.68，109.59，114.17，122.73，130.58，134.54，149.13，171.24，对C10H11NO2的元素分析计算值C.67.78；H.6.26；N.7.90。
实测值C.67.56；H.6.32；N.7.85。
(b)制备N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氢-8-喹啉酰胺按照实施例13(a)所述的方法，使用1，2，3，4-四氢-8-喹啉羧酸(1.06g，5.98毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(0.90g，6.66毫摩尔，1.1当量)(Aldrich Chemical Company)1，3-二环己基碳化二亚胺(1.47g，7.12毫摩尔，1.2当量)(Aldrich Chemical Company)，3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.82g，6.27毫摩尔，1.05当量)(实施例1(b))和无水N，N-二甲基甲酰胺制备该化合物。使该反应混合物在室温搅拌18小时，真空下浓缩，并将该粗产物分配于二氯甲烷和饱和NaHCO3之间。过滤细分散颗粒，浓缩滤液得到粗游离碱。该原料经实施例13(a)所述闪式柱层析纯化。将该纯化的游离碱(2.28g，5.07毫摩尔)溶于二氯甲烷并加入1N醚的HCl(5.07ml，1.0当量)。真空除去该溶剂，并将所得盐酸盐溶于MeOH。将该溶液直接滤过槽纹滤纸进入快速搅拌的乙酸乙酯中。过滤该悬浮液得到0.28g(9％)橙棕色固体状标题化合物。mp138-142℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2)、1.77(m，4)、2.69(t，2，J＝6.0)、3.21(m，8)、3.47(t，2，J＝12.9)、3.56(d，2，J＝11.6)、4.05(d，2，J＝13.4)、4.46(br s，1)、6.44(t，1，J＝7.5)、6.96(d，1，J＝7.0)、7.37(d，1，J＝7.8)、7.46(t，1，J＝7.5)、7.58(t，1，J＝7.5)、8.11(t，2，J＝8.2)、8.32(br t，1，J＝5.3)、10.91(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.54，21.86，27.43，28.27，39.11，41.75，47.56，51.64，56.34，115.14，115.19，122.37，123.35，125.15，125.78，127.35，128.10，129.29，132.84，146.19，153.26，163.35，170.20。
对C25H31N5OS·1.5HCl·0.35H2O的元素分析计算值C.58.81；H.6.55；N.13.72；Cl.10.41；H2O.1.23。
实测值C.58.47H.6.62；N.13.43；Cl.10.18；H2O.0.85。实施例15(a)制备2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙醛酰氯按照Welstead，W.J.et al(J.Med.Chem.，1979，22，1074)所述方法用修饰法来制备该化合物。将草酰氯(102.1g，0.804摩尔)(Aldrich Chemical Company)和无水二氯甲烷(400ml)加到21的三颈圆底烧瓶中。该烧瓶上装有一机器搅拌器，加液漏斗和N2进气装置。在2小时时间内，往该搅拌的反应混合物中滴加二氢吲哚(48.0g，0.403摩尔)的无水二氯甲烷(350ml)溶液。在室温搅拌该反应混合物3小时，然后放置过夜。浓缩所得红棕色溶液，往该残留物中加入乙醚。过滤该悬浮液，浓缩滤液得到56.75g(68％)黄绿色固体状酰氯。该酰氯粗品无需进一步纯化就可使用1H-NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2，J＝8.3)、4.17(t，2，J＝8.3)、7.12(t，1，J＝6.9)、7.24(t，1，J＝7.1)、7.33(d，1，J＝7.0)、8.01(d，1，J＝7.6)。
(b)制备4，5-二氢吡咯并[3，2，1-hi]二氢吲哚-1，2-二酮将氯化铝(12.7g，95.2毫摩尔，5.0当量)(Aldrich ChemicalCompany)和2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基(乙醛酰)氯(4.00g，19.1毫摩尔)加到装有磁力搅拌棒和N2进气装置的300ml圆底烧瓶中，迅速将该混合物加热到100～120℃并搅拌20分钟。移走油浴，使该混合物冷却至室温。用刮铲将所得固体破碎并加入冰水(600ml)。将该含水混合物搅拌1小时，用氯仿萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一红色油状残留物。该残留物用丙酮研制并过滤，得到0.71g(22％)红色固体状标题化合物。mp203～207℃[文献(Welstead，W.J.，et al.，J.Wed.Chem.，1979，22，1074)mp206～208℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.36(t，2，J＝7.9)、4.06(t，2，J＝7.9)、6.95(t，1，J＝7.5)、7.24(d，1，J＝7.6)、7.46(d，1，J＝7.1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ31.35，46.88，113.03，122.72，124.74，126.22，134.16，156.45，160.67，184.71。
对C10H7NO2的元素分析计算值C.69.36H.4.07；N.8.09。
实测值C.69.09；H.4.10；N.8.00。
(c)制备二氢吲哚-7-羧酸将氢氧化钠溶液(1.82g于20.2ml水中)和4，5-二氢吡咯并[3，2，1-hi]二氢吲哚-1，2-二酮(1.0g，5.8毫摩尔)合并到100ml圆底烧瓶中，并于室温搅拌30分钟。滴加过氧化氢溶液(1.82ml，30％H2O2于18.2ml H2O中)，并使该反应混合物搅拌3.5小时。将该反应混合物转移到一分液漏斗中并用苯洗涤。分离水层，加入1N HCl将pH调至6～7，该溶液用氯仿萃取。再加入1N HCl将水层pH调到4～5，并用另一份氯仿萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到金褐色固体。用苯∶异辛烷(3∶1)研制该粗产物得到0.54g(57％)棕色固体状标题化合物。mp164～166℃[文献(Welstead，W.J.，et al.，J.Med.Chem.，1979，22，1074)mp164～168℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93(t，2，J＝8.6)、3.55(t，2，J＝8.6)、6.44(t，1，J＝7.0)、7.13(d，1，J＝6.9)、7.36(d，1，J＝7.5)、13C-NMR(DMSO-d6)δ28.19，46.70，107.95，115.49，128.14，128.43，131.26，154.48，168.73。
对C9H9NO2的元素分析计算值C.66.25；H.5.56；N.8.58。
实测值C.65.98；H.5.51；N.8.48。
(d)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺按照实施例13(a)所述方法，使用二氢吲哚-7-羧酸(0.86g，5.27毫摩尔)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.60g，5.51毫摩尔，1.05当量)(实施例1(b))、1-羟基苯并三唑水合物(0.78g，5.77毫摩尔，1.10当量)(Aldrich Chemical Company)、1，3-二环己基碳化二亚胺(1.35g，6.54毫摩尔，1.24当量)(Aldrich ChemicalCompany)和无水N，N-二甲基甲酰胺制备该化合物。使该反应混合物于室温搅拌24小时，真空除去溶剂。往该残留物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物。滤液用饱和NaHCO3水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3.12g橙色油状粗产物。该粗品用闪式层析纯化用乙酸乙酯∶甲醇(99∶1)，然后用乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)洗脱。将适宜的馏份合并，浓缩，再溶于二氯甲烷，过滤并浓缩，得到0.96g(42％)橙色油状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，4)、2.36(t，2，J＝6.4)、2.56(br t，4，J＝4.5)、2.89(t，2，J＝8.6)、3.22(br q，2，J＝6.0)、3.41(br t，4，J＝4.5)、3.51(t，2，J＝8.6)。 6.45(t，1，J＝7.5)、6.54(s，1)、7.07(d，1，J＝7.2)、7.35(d，1，J＝8.1)、7.41(tm，1，J＝7.5)、7.53(tm，1，J＝7.5)、8.02(d，1，J＝8.1)、8.03(d，1，J＝8.2)、8.11(t，1，J＝5.6)。实施例16(a)制备1H-吲哚-7-羧酸按照Ikan，R.和Rapaport，E.(Tetrahedron，1967，23，2823)所述方法，使用二氢吲哚-7-羧酸(3.0g，18.4毫摩尔)(实施例15(c))、10％铂碳(0.75g)(Aldrich ChemicalCompany)和二甲苯(1 50ml)。将该反应混合物加热4小时。将该热溶液滤过一硅藻土滤板，浓缩滤液得到1.55g(52％)的红棕色固体状标题化合物。mp202～204℃[文献202℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.52(dd，1，J＝2.0，3.0)、7.08(t，1，J＝7.7)、7.35(t，1，J＝2.8)、7.74(dd，1，J＝1.2，7.5)、7.81(d，1，J＝7.9)、11.05(s，1)、1 2.98(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ101.80，113.83，118.70，124.13，125.97，127.16，129.61，134.90，168.31。
(b)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-1H-吲哚-7-甲酰胺按照实施例13(a)所述方法，使用1H-吲哚-7-羧酸(1.32g，8.19毫摩尔)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.47g，8.51毫摩尔，1.04当量)(实施例1(b))、1-羟基苯并三唑水合物(1.20g，8.88毫摩尔，1.08当量)(Aldrich Chemical Company)、1，3-二环己基碳化二亚胺(1.87g，9.06毫摩尔，1.1当量)(Aldrich ChemicalCompany)和无水N，N-二甲基甲酰胺制备该化合物。使该反应混合物于室温搅拌16小时并真空除去溶剂。往该残留物中加入乙酸乙酯，过滤该悬浮液。滤液用饱和NaHCO3洗涤，分层。有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到橙色油状粗品。该粗游离碱经闪式层析纯化用乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(99∶1)、和乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)洗脱，得到3.27g(92％)黄色油状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(m，4)、2.39(t，2，J＝6.9)、2.57(br t，4，J＝4.5)、3.35(m，2)、3.42(br t，4，J＝4.5)、6.46(t，1，J＝2.9)、7.04(t，1，J＝7.6)、7.32(t，1，J＝2.9)、7.41(tm，1，J＝7.6)、7.53(tm，1，J＝7.8)、7.64(d，1，J＝7.5)、7.70(d，1，J＝8.1)、8.02(d，1，J＝8.1)、8.03(d，1，J＝8.2)、8.53(t，1，J＝5.6)、11.13(s，1)。
权利要求
1.式(I)化合物或者其盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学可接受的官能衍生物，式(I)中 Y是有或没有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自卤素、硝基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基、羟基、S(O)nR2或S(O)nN(R2)2(其中n是0、1或2)、CN、CON(R2)2、COR2、CO2R2、CO-芳基、叠氮基、-N(R2)2、-NR2N(R2a)2、-NR2N＝C(R2a)2、-NR2(C＝O)CH(N(R2a)2)R2b、-NR2(C＝O)R2a、NR2CO2R2a、C1-5烷氧羧基氨基或phN＝N条件是Y不包括苯并异噻唑基类或苯并异噁唑基类；V是O或S；Z是被或不被-O-或-S(O)n-间断的C1-8亚烷基(其中n是0、1或2)、C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基；X是N·CR3或COR3；A是CR4或N；B是氧、NR5或S(O)n，其中n是0、1或2；且R1是氢或者一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、NR26、C1-5烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基或COR6。R、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5和R6各自为氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、嘌呤基、三嗪基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、喹喔啉基、三唑基或噻二唑基。
3.根据权利要求1和2任一项权利要求的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中的杂芳基是N(R2)2取代的。
4.根据权利要求1至3任一项权利要求的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中的杂芳基是有或没有NH2、NHMe或NHAc取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩，并且R是H或Me。
5.根据权利要求1至4的任一项权利要求的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中R是H并且杂芳基是NH2取代的吡啶或噻吩。
6.化合物N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺；叔丁基-N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲酰基)-3-噻吩基)氨基甲酸酯；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)苯并(b)噻吩-2-甲酰胺；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氢-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
7.化合物3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
8.3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
9.一种制备式(I)的化合物或者其盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学可接受的官能衍生物的方法(式(I)中，Y、V、Z、X、A、B、R、R1、R2、R2a、R、R3、R4、R5和R6如权利要求1-9所定义) 它包括将式(II)化合物 与式(III)化合物(其中，L是离去基团)反应 或者将式(II)化合物与式(IV)化合物反应(其中W是一种适宜的阴离子且R12是-(CH2)4或-(CH2)5 或者将式(V)化合物(其中L是离去基团) 与式(VI)化合物进行反应 或者将式(VII)化合物 与式(VIII)化合物(其中L是在此前所定义的)反应 或者将式(IX)化合物(其中L1是卤素、OMe或OH) 或(IXa)化合物(其中Y、V和R2如前所述) 与式(X)化合物反应 或者用1，4-二噻烷-2，5-二醇处理式(Xa)的化合物 或者将式(I)化合物(其中Z是C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基)还原，或者水解式(I)化合物的相应的烷氧羰氨基衍生物，该衍生物可被或不被一个或多个N(R2)2或NRN(R2)2取代。
10.如权利要求1所定义的式(I)化合物，或其生理学可接受盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物用于治疗。
11.下列任一化合物或者其生理学上可接受盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物在治疗中的用途，3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
12.如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其生理学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物用于药物的制备、治疗或预防精神疾病的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中的精神疾病是精神分裂症。
14.一种药物组合物，它含有如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其生理学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物。
全文摘要
本发明涉及一组式(I)的呱嗪和呱啶衍生物或者其盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学可接受的官能衍生物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们的治疗用途，尤其是在精神疾病治疗中的用途。Y是有或没有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自卤素、硝基、CR、R
文档编号C07D417/12GK1117731SQ9419114
公开日1996年2月28日 申请日期1994年2月10日 优先权日1993年2月10日
发明者M·H·诺曼, F·纳瓦斯三世 申请人:惠尔康基金会集团公司
技术领域：
本发明涉及一组哌嗪和哌啶衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们的治疗用途，尤其是在精神性疾病治疗中的用途。
已知化学信使多巴胺的受体位于纹状体和分支脑区，可根据受体结合研究和受体与腺苷酸环化酶活性间是否存在正性偶联将这类受体划分为D1和D2两种。D1受体的激活与腺苷酸环化酶的刺激有关，而D2受体介导多巴胺能作用，这一作用与该酶的直接刺激无关[见Kebabian & Calne，Nature，227，93(1979)和Harrold et al.J.Med.Chem.，30，163(1987)]。虽然还不清楚D1和D2受体的独特功能，但据信D2受体的拮抗作用与抑制精神病活性之间存在着密切的联系[见Seeman，Pharmacol.Rev.，32，229(1981)，Seeman et al，Biochem.Pharmacol.，34，151(1985)，Creeseet al，Science，192，481(1976)和Leysen在Psychiatry的Clinical PharmacologyNeuroleptic and AntidepressantResearch；Eds Usdin.Dahl，Gram and Lingjaerde.MacmilianBasingstoke.pp35-52(1982)]。
化学信使5-羟色胺(5-HT)普遍地出现于中枢神经系统并已知它与行为控制有关。已鉴别出许多不同的5-HT受体和受体亚型。除阻断D2-受体外，也有5-HT2受体拮抗作用为精神病抑制剂所需的假说[见Janssen et al，J.Pharm.and Exper，Ther.，244(2)，685(1988)]。尤其假设阻断中枢多巴胺D2-受体可控制精神分裂症的阳性症状(如妄想和幻觉)，而阻断5-HT2受体则有助于改善精神分裂症的阴性症状(如情感淡漠，社交孤独症)。也有人提出阻断5-HT2受体将减低锥体束外的付作用的理论，该付作用已知发生于许多已知精神病抑制剂的抑制精神维持治疗中。
US4968792、EP0357134、EP0196132和EP0511610中描述了影响精神的苯并异噻唑类和苯并异噁唑类。另外，EP0329168、EP0372657、EP0013612和US5225412中描述了抑制精神病的哌啶类和哌嗪类。
现公开一组新的哌嗪和哌啶衍生物，它们是多巴胺D2受体和/或5-HT2受体的有效拮抗剂，故而用于精神疾病的治疗。
本发明提供一种式(I)的化合物，其盐、溶剂化物和生理学可接受的官能衍生物， 式(I)中，Y包括有或没有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自卤素、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基、羟基、S(O)nR2或S(O)nN(R2)2(其中n是0、1或2)、CN、CON(R2)2、COR2、CO2R2、CO-芳基、叠氮基、-N(R2)2、-NR2N(R2a)2、-NR2N＝C(R2a)2、-NR2(C＝O)CH(N(R2a)2)R2b、-NR2(C＝O)R2a、NR2CO2R2a、C1-5烷氧羰基氨基或PhN＝N条件是Y不包括苯并异噻唑基类或苯并异噁唑基类；V包括O或S；Z包括被或不被-O-或-S(O)n-间断的C1-8亚烷基(其中n是0、1或2)、C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基；X包括N·CR3或COR3；A包括CR4或N；B包括氧、NR5或S(O)n，其中n是0、1或2；且R1包括氢或者一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、NR26、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基或COR6。
本文的R、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5和R6及下文的R7、R8、R9、R10和R11为氢或C1-5烷基。
式(I)化合物可形成溶剂化物，尤其是水合物或部分水合物以及此类包括生理学上可接受的溶剂化物也包括于本发明的范围之内。
所示式-(Rx)y表示可独立地选择yRx变项，故而它们不必需相同。
本文所用术语“烷基”是一个基团或部分基团是直链或支链烷基并且它可有或没有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、CN、N(R7)2、C1-5烷氧基或COR7，例如，甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基或2-甲基-丙-2-基。最优选的烷基是甲基或乙基。
本文所用术语“亚烷基”指直链、支链或C5-6环状亚烷基并且它可有或没有一个或多个任选取代基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、CN、N(R8)2、C1-5烷氧基或COR8，例如，亚甲基、亚乙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚环己基或-(CH2)mC3-C6环烷基(CH2)m(其中m是0至4，特别是当C3-5环烷基是亚环丙基)。
本文所用术语“亚链烯基”是指具有从4至8个碳原子的直链、支链或环状的链烯基并且它可被或不被一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、N(R9)2、C1-C6烷氧基或COR2任选取代，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等。
本文所用术语“亚炔基”是指具有从4至8个碳原子的直链或支链炔基并且它可被或不被一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、N(R10)2、C1-5烷氧基或COR10任选取代，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。
本文所用术语“烷氧基”是指-O-烷基、-O-链烯基或-O-炔基基团。
本文所用术语“杂芳基”是指包含5～10原子的单环或双环稠合环系，其中1个或多个环原子独立地选自氮、氧或硫原子。
双环杂芳基可有一个完全或部分饱和的环。
本文所用术语“芳基”是指苯基或萘基并且它可被或不被一个或多个卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基、低级烷基硫或N(R")2取代。
本文所用术语“芳氧基”和芳基C1-6亚烷氧基分别是指-O-芳基和-O-C1-5亚烷基芳基，其中“芳基”和“烷基”如上文所定义。
本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“生理学可接受的官能衍生物”意指式(I)化合物的生理学可接受的酯或此类酯的盐，或者施用于受施用者能(直接或间接地)提供此类化合物或其活性代谢物或残留物的化合物。此类生理学可接受的官能衍生物也可以是本发明化合物的前药，并认为这些前药也在本发明的范围内。
本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体及其包括外消旋混合物的混合物。本发明也包括式(I)化合物的全部几何异构体及其混合物。
本发明还提供了式(I)化合物及其盐，溶剂化物和生理学可接受的官能衍生物，其中式(I)中所示的与Z相邻接并且是六元环一部分的氮原子是以其被氧化的N-氧化物形式的。
本发明包括生理学可接受盐形式的式(I)化合物。特别地，适宜的盐是包括那些与有机和无机酸形成的酸加成盐。此类酸一般是生理学可接受的，不过，非生理学可接受酸的盐可用于所述化合物的制备和精制。这类优选的盐包括那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、三氟乙酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸生成的盐。式(I)化合物的盐可通过将游离碱形式的适宜化合物与适当的酸反应来制备。优选的盐是盐酸盐或二盐酸盐。
本发明范围中还包括盐/溶剂化物(特别是水合物或部分水合物)形式的式(I)化合物。
式(I)的化合物的碱盐也包括在本发明的范围之中。适宜的碱盐包括那些与有机和无机碱生成的盐。此类碱一般是生理学可接受的，不过，非生理学可接受碱的盐可用于所述化合物的制备和精制。此类优选的碱盐包括那些与碱金属(如，钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵和季铵生成的盐。
优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、嘌呤基、三嗪基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、喹喔啉基、三唑基或噻二唑基。
更优选的杂芳基是吡啶基、吡咯基、喹啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。
最优选的杂芳基是吡啶基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、吲哚基、四氢喹啉基和二氢吲哚基按照本发明的一种优选情况，Y是被N(R2)2取代的。
按照本发明的另一种优选情况，Y是被或未被N(R2)2取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩。
按照本发明的最优选情况，R是H或Me，Y是被或未被NH2、NHMe或NHAc取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩。
按照本发明的最优选的情况，R是H且Y是NH2取代的吡啶或噻吩。
按照本发明另一种优选的情况，更优选V是0；Z是C1-C6亚烷基，最优选C4亚烷基；B是-S-、NH或-O-，更优选-S-或-O-，最优选-S-；A是CH或N，最优选N并且R1是H或F，最优选H。
优选的式(I)化合物包括N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺(carboxamide)；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-4-吡啶甲酰胺；叔丁基-N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)氨基甲酰基)-3-噻吩基)氨基甲酸酯；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-4-吡啶甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-噻吩甲酰胺；4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)苯并(b)噻吩-2-甲酰胺；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-8-喹啉甲酰胺N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氢-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-7-甲酰胺及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
更优选的式(I)化合物包括3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-吡啶甲酰胺及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
最优选的式(I)化合物是3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
式(I)化合物的盐优选地是HCl盐，其溶剂化物优选地是水合物。
式(I)化合物显示出有益的药理活性，因而用于治疗许多病症。该化合物表现出例如抗焦虑剂、中枢作用肌肉松驰剂和抗抑郁剂活性。它们也用于治疗与老年性痴呆有关的病症、边缘性人格症、并被用作广谱的止吐剂。特别地，该化合物用于治疗精神性疾病，如精神分裂症。
可通过一种化合物在鼠中阻断阿朴吗啡诱导的爬坡能力来评价潜在的精神抑制活性[见Ogren et al，Bur.J.Pharmacol.，12，459(1984)；Iversen，Science，188，1084(1975)和Gudelsky &Moore，J.Neural Transm.，38，95(1976)]。一种化合物诱导强直性昏厥的趋向和其阻断阿朴吗啡诱导的定规(stereotype)是表明一种化合物诱导锥体束外的副作用的潜能的行为度量。
式(I)化合物是多巴胺D2受体和5-HT2受体的有效拮抗剂。因而用作精神抑制剂。这种活性已经通过鼠爬坡分析中式(I)化合物的能力和在该分析中达能力所需的剂量与诱导强直性昏厥所需剂量的良好比率得到证实。
式(I)的化合物还是5-HT1A受体的有效拮抗剂。这种活性与抗抑郁剂和抗焦虑剂作用有关，还同减低锥体束外的副作用有关。有效的多巴胺D2受体拮抗作用与5-HT2受体拮抗作用与发现于式(I)化合物中的5-HT1A受体拮抗作用相结合具有特别有益的精神病抑制剂，尤其具有治疗精神分裂症药物的活性。
另一方面，本发明还提供了一种治疗或预防哺乳动物，例如人类疾病的方法，所述疾病选自焦虑、肌肉痉挛、抑郁、老年性痴呆症、边缘人格症、呕吐和精神病，该方法包括给哺乳动物施用有效治疗量的式(I)化合物或者其生理学可接受的盐、溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物。具体地说，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物精神性疾病的方法，它包括给哺乳动物施用抑制精神有效治疗量的式(I)的化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物或N-氧化物。具体地说，本发明提供的此类方法中的精神性疾病是精神分裂症。
再者，本发明另一方面提供了一种治疗用，具体地说是治疗或预防精神性疾病，如精神分裂症用的式(I)化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物或N-氧化物。本发明还提供了式(I)化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物制备治疗或预防精神性疾病，如精神分裂症的药物的用途。
虽然本发明的化合物可以原化学品施用，但优选将它们作为药物组合物施用。另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它含有式(I)的化合物或者其生理学可接受的盐或溶剂化物或生理学可接受的官能衍生物或N-氧化物与一种或多种可药用载体，还可含有或没有一种或多种其它治疗活性成分。该载体须“可接受的”，即可与组合物中的其它组份相容并且对使用者是无害的。
该组合物包括那些适用口服、经非胃肠道(包括皮下、透皮、皮内、肌内和静脉)、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下)施用的组合物，然而，最适宜的途径可根据例如受施用者的状况和疾病而定。该组合物可方便地以单位剂量形式提供，并可通过药学领域中任意熟知的方法来制备。所有的方法包括将本文定义的式(I)化合物或其生理学可接受的盐或溶剂化物(“活性成份”)引入由一种或多种辅助成份组成的载体中。通常该组合物是通过将活性成份均匀、紧密地带入液体载体或细碎的固体载体或二者的混合物中，而后如果需要，成形生产出所需组合物。
本发明适于口服的组合物可以独立单位如胶囊剂、扁囊剂或片剂形式供给，它们每单位含有预先确定量的活性成份；以粉剂或颗粒剂供给；以溶剂或水悬浮液或不含水的悬浮液供给；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂供给。该活性成份也可以一种波耳多叶药糖剂或糊剂存在。
片剂可通过与或不与一种或多种辅助成份压制或模制制成。压制的片剂可将流动形式，如粉或颗粒状的活性成份与或不与粘合剂、滑动剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合在一适宜的机器上压制而成。模制片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在一适宜机器中模制而成。该片剂可进行或不进行包衣或者划痕，并可配制成能提供缓释或控释活性成份的片剂。
经非胃肠道施用的组合物包括含水和不含水的无菌注射液，该注射液可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使该组合物与目的施用者的血液等渗的溶质；它还包括含水和不含水的无菌悬浮液，该悬浮液可含有悬浮剂和增稠剂。这些组合物可以单次剂量或多次剂量包装，如密封的安瓿或小瓶供给，并且在临用前仅需要加入无菌液态载体，如注射用水时，该组合物可存于冷冻干燥(冻干)条件下。临时使用的注射液和悬浮液可由上述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
透皮施用的组合物可通过被动扩散或电协助运输，如离子电泳作用[例见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)]释放，并且典型地选择性地采用式(I)或其盐或酸衍生物的缓冲水溶液形式。适宜的组合物含有柠檬酸盐或二/三羟甲基氨基甲烷缓冲液。此类组合物可含或不含溶酶体摄入抑制剂。
经直肠施用的组合物可与常用载体，如可可脂或聚乙二醇一起作为栓剂提供。
在口腔例如经颊或舌下局部施用的组合物包括在芳香基质中例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有活性成份的锭剂，和在基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成份的软锭剂。
优选的单位剂量组合物中含有如下文所述的有效量或适宜百分数的活性成份。
应理解的是本发明的组合物除含有上述特定的组份外，还可包括其它本领域常用的与所述组合物有关的辅助剂，例如适于口服的组合物可包含芳香剂。
优选通过口服或注射(胃肠道内或皮下)使用本发明的化合物治疗精神性疾病，如精神分裂症。施用于患者的该化合物的精确量由值班医生来定。但是所用剂量将依据许多因素而定，这些因素包括患者的年龄和性别、所治疗的确切疾病及其严重程度。还有，施用途径可依据病症及其严重程度而变化。
典型地，本发明的化合物经口服或注射以每日0.02～50.0mg/kg剂量施用。对成人而言，该剂量通常为1.4～3500mg/天，优选2.8～1750mg/天，更优选7～700mg/天。
本发明还提供了制备式(I)的化合物及其生理学可接受的盐、溶剂化物和生理学可接受的官能衍生物的方法。通常，式(I)化合物可采用本领域已知的制备类似化合物的方法来制备。除非另有说明，下述中的基团Z、X、V、A、B、R、R1、R2R2a、R2b、R3R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定义如式(I)中所述。
按照第一种通用方法(A)，式(I)的化合物可通过将式(II)的化合物 与式(III)化合物 在适当溶剂和碱存在下进行反应来制备，上式(III)中，L是离去基团，例如卤素(如溴、氯或碘)、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
该方法可在室温或高温度例如60～140℃下进行。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等，适宜的碱可选自有机碱如三乙胺、吡啶等，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或者金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等。
按照第二种通用方法(B)，其中Z是-(CH2)4-或-(CH2)5-的式(I)化合物可通过将式(II)化合物与式(IV)化合物进行反应制得， 式(IV)中，W是一种适宜的阴离子，例如卤素(如溴或氯)，磺酸酯(如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，并且R12是-(CH2)4-或-(CH2)5-，更优选为-(CH2)4-。该反应的条件可与上述通用方法(A)的反应条件相同。另外可包括一种配位剂如1、4、7、10、13、16-六氧杂环十八烷(18-冠醚-6)。
按照第三种通用方法(C)，式(I)的化合物可通过式(V)的化合物(其中L如上所定义) 与式(VI)化合物反应制得。 该方法可如上述通用方法(A)一样进行。
按照第四种通用方法(D)，其中X是N的式(I)的化合物可通过将式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物(其中L如上文所定义)进行反应制得。
该方法可如上述通用方法(A)一样进行。
按照第六种通用方法(F)，式(I)的化合物可通过将式(IX)的化合物 其中L1是卤素如Cl、Br、OMe、或OH；或者在式(I)的化合物中Y的至少一个邻位与式(IXa)的化合物(其中Y、V、R2如先前所述)反应被-NHR2取代为酰胺或硫代酰胺的情况下与式 (X)的化合物在低于室温或升高的温度(如-30℃～140℃)下， 以及在加或不加适宜碱条件下，在适宜的有机溶剂中反应制得。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、二甲苯等，适宜的碱可选自有机碱如三乙胺、吡啶等，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或者碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等。另外，也可包含催化剂或偶联剂如三甲基铵、异丁基氯代甲酸盐或酯或1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)。
当L是OH并且Y被与羰基或硫代羰基相邻的-NHR取代时，该方法可在四氯化硅存在下在回流溶剂如无水吡啶中进行[Kornet.M.J.J.Heterocyclic Chem.，29，103(1992)]。
按照第七种通用方法(G)，其中Y是噻吩基的式(I)化合物可通过用1，4-二噻烷-2，5-二醇处理式(Xa)化合物制得[Walser，A.et al.J.Het.Chem.，28，1121(1991)]。 式(I)的化合物也可以由其它的式(I)的化合物制得。下面构成这类转化的实施例。
Z是C2-8亚烷基的式(I)的化合物可通过还原Z是C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基的式(I)化合物来制备。还原可在适宜催化剂如钯、铂、镍、铑等存在下，在适宜溶剂如乙醇、四氢呋喃、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、己烷等中用氢进行氢化催化来实现。该反应可在大气压或高压力下，在室温或高温如20～100℃下进行。通过使用中毒催化剂如Lindlar催化剂的还原可完成乙炔基(-C≡C-)到亚链烯基(-C＝C-)的部分还原。
有或没有一个或多个羟基取代的式(I)化合物可通过已知方法由相应的甲氧基衍生物制得，该已知方法例如在室温下，溶剂如二氯甲烷中使用路易斯酸如三溴化硼或三氯化铝处理[Mcomie，J.F.W.and West.D.E.Org.Synth.Coll.Vol.V.，412(1973)，Dillard，R.D.et al.，J.Med.Chem.，34，2768～2778(1991)]。
有或没有一个或多个N(R2)2或NRN(R2)2取代的式(I)化合物可用已知方法水解相应的烷氧羰氨基衍生物来制备，例如在室温下、在溶剂如氯仿中用酸，例如三氟乙酸和叔丁基清除剂如茴香醚或硫代苯酚处理(叔-丁氧基羰基)-氨基[Lundt.B.F.Int.J.Prept.Protein Res.，12，258(1978)]。
有或没有一个或多个MH2取代的式(I)化合物也可以用已知方法还原相应的硝基衍生物制得，例如使用催化剂如铂、钯、阮内镍用氢进行氢化催化[Org.Synth.，49，116(1969).J.Med.Chem.，16，1043(1973)；J.Org.Chem.，38，60(1973)]。
有或没有一个或多个-NR2(C＝O)R2a、-NR2CO2R2a或-NR2(C＝O)CH(NR2a)2R2b取代的式(I)化合物可用已知方法乙酰化相应的氨基衍生物来制备[例如在溶剂中如二氯甲烷中用酰氯如乙酰氯或氯代甲酸乙酯和一种有机碱，例如三乙胺来处理]。
R是C1-6烷基的式(I)化合物可用已知方法烷基化相应的二级酰胺(例如在适宜的有机溶剂中如二甲基甲酰胺中用碱，例如氢化钠进行处理，然后用烷基化试剂，如碘甲烷处理)。
V代表硫的式(I)化合物可在溶剂如甲苯中，高温下用磺化试剂如Lawesson′s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫醚]处理V表示氧的式(I)化合物[Synthesis.941(1979)；Tetrahedron，35，2433(1979)]。
有或没有一个或多个NHN＝C(R2)2取代的式(I)的化合物可用已知方法由相应的肼衍生物和适宜的酮来制备。
N是被氧或N-氧化物的式(I)化合物可在适宜溶剂如二氯甲烷中用氧化试剂，如间氯过氧苯甲酸氧化式(I)化合物制得。
式(II)化合物可以是已知化合物或者可由本领域已知的标准方法制备。
式(III)化合物可通过用式(XI)化合物烷基化式(VI)化合物来制备，式(XI)中，L——Z——L (XI)L是离去基团，例如卤素(如溴、氯或碘)、烷基或芳基磺酰氧基(如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
在某些情况下，如当两个L都是卤素并且Z是R12，具体地说是(CH2)4时，可致使式(IV)化合物进行相同的反应[J.Med.Chem.，29，359-369(1986)]。
用式(XI)化合物烷基化适宜的式(II)化合物可制备式(V)化合物。式(V)化合物可选择性地用已知方法将式(XII)化合物 的羟基转化为一个离去基团(L如上文所定义)来制备。式(XII)化合物本身可通过将式(IX)化合物与一种式(XIII)的氨基醇缩合，或者通过使用H2N——Z——OH (XIII)式L-Z-OH化合物处理式(II)的化合物来制备。该方法可在室温或高温下，例如60℃～140℃下进行。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯等，适宜的碱可选自有机碱，如三乙胺、吡啶等；碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碱酸氢钾等，或者碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾等。
式(VI)化合物可以是已知化合物或者用已知的方法制备，例如当X＝N，A＝N且B＝S时Yevich et al，J.Med.Chem.，29，359～69(1986)，US4,590,196当X＝C，A＝N且B＝S时US4,528,292当X＝N，A＝N且B＝O时J.Med.Chem.，29，359～69(1986)当X＝C，A＝N且B＝O时J.Med.Chem.，28，761～69(1985)当X＝N，A＝N且B＝SO2时J.Med.Chem.，34，3316～3328(1991)。该中间体可选择性地在溶剂如甲苯中，高温如150～160℃下用哌嗪处理3-氯苯并异噻唑-1，1-二氧化物(Eur.Pat.Appl.0196096)来制备。当X＝N，A＝N且B＝S(O)时J.Med.Chem.，34，3316～3328(1991)当X＝C，A＝C且B＝NR5时US4,335,127US4,710,500当X＝N，A＝C且B＝S时可按照下列反应式制备；该反应通过在溶剂如1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)中加热适当取代的氨基苯并[b]噻吩和哌嗪进行。该必需的氨基苯并噻唑可用巯基乙酸甲酯的阴离子处理适当取代的2-氟苄腈，然后将所得苯并噻吩进行脱甲酯基化来制备 当X＝C，A＝C且B＝S时FR 2253519；当X＝N，A＝N且B＝NR5时US4，957，916；当X＝C，A＝N且B＝NR5时可按照下式在回流溶剂如正丁醇中脱去N-保护的胡椒基(piperinyl)吲唑的保护来制备，所述胡椒基吲唑可由适当取代的+(2-氟代芳酰基)哌啶[J.Med.Chem.，28，761(1985)]和肼反应得到 当X＝C，A＝C且B＝SO2时JP 03264583 A2当X＝C，A＝C且B＝NR5时DE 3500898 A1。
式(VII)化合物可用式(V)化合物将哌嗪烷基化制得。
式(VIII)化合物可以是已知化合物或者可用已知方法制备当L是Cl，A＝N且B＝S时US4,590,196；当L是Cl，A＝N且B＝O时J.Med.Chem.，29，359(1986)；当L是Cl，A＝N且B＝SO2时EP 0196096 A2。
式(IX)或(IXa)化合物可以是已知化合物或者可用已知方法制备。
例如式(IXa)化合物可在适当溶剂，如苯或二噁烷中使用光气或光气替代物(如三氯甲基氯代甲酸酯)来处理适当的2-氨基取代的酸制得[J.Her.Chem.，12，565(1975)；J.Amer.Chem.Soc.，72，4887(1950)；J.Org.Chem.，41，2070(1976)]。V代表氧的式(IXa)化合物也可通过在适宜的溶剂如氯仿中用叠氮基三甲基硅烷处理适当取代的无水式(XIX)化合物来制备。V代表硫的相应的式(IXa)的硫代衍生物可在回流的二甲苯中使用五硫化二磷处理相应的氧代衍生物制得。 R＝H的式(X)化合物可通过在甲醇中使用肼裂解相应的式(Xb)的邻苯二甲酰亚胺化物制备。 式(Xb)化合物可通过使用式(XX)化合物(其中Z和L如上文所定义)烷基化式(VI)化合物制备。
式(XX)化合物可以购得或者使用式(XI)化合物烷基化邻苯二甲酰亚胺制得。
其中R＝C1-6烷基的式(X)化合物用已知方法脱去式(Xc)化合物(其中P是一个保护基，例如三氟乙酸酯(盐)) 的保护基来制备，例如使用碳酸钾水溶液。
其中R＝C1-5烷基的式(Xc)化合物可通过保护式(X)化合物(其中R＝H)的氨基，例如将其保护为三氟乙酰胺，然后使用C1-6烷基卤化物如碘甲烷将所得的被保护了的胺进行烷基化制得。
式(Xa)化合物可在适宜溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺中在适当偶联试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下通过将式(X)化合物与氰基乙酸偶联制得。生物学数据A.精神抑制剂对鼠中阿朴吗啡(5mg/kg，皮下)诱导爬坡的拮抗作用是对正中边缘脑区的多巴胺受体拮抗作用的一种度量，它本身反映了潜在的精神抑制活性。
在评分前1小时给鼠口服施用化合物。
3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺(实施例5)在鼠中拮抗阿朴吗啡诱导的爬坡的ED50＝5.7mg/kg(口服)，3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺(实施例8)的ED50＝9.7mg/kg(口服)[Costall，B.，Naylor，R.J.and Nohria，V.Climbing behavior inducedby apomorphine in miceA potential model for thedetection of neuroleptic activity，European Journal ofPharmacology，50，39-50(1978)]。药物组合物下列实施例描述了药物组合物的制备，在该药物组合物中活性成份是式(I)化合物或其生理学可接受的盐或溶剂化物，例如化合物3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺。这些实施例并不构成对本发明的限制。A 片剂活性成份150mg)乳糖200mg)玉米淀粉50mg)聚乙烯吡咯烷酮 4mg)硬脂酸镁4mg))＝每片含量将该活性成份与乳糖和淀粉混合，再用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。将所得颗粒干燥并与硬脂酸镁混合，压制成片剂。B 注射剂注射剂I
将根据本发明的化合物的盐溶于无菌注射用水。
静脉注射剂II活性成份 0.20g无菌、不含热原的磷酸缓冲液(pH9.0)至 10ml于35～40℃下，将盐形式的活性成份溶于大部分磷酸缓冲液中，然后补充至所需体积并滤经无菌微孔过滤器至无菌10ml玻璃瓶(I型)中，将该瓶进行无菌密封。C 胶囊组合物胶囊组合物I组合物I可通过将成份混合，并将所得混合物填充到两部分的硬明胶胶囊中。
mg/胶囊(a)活性成份 250(b)乳糖B.P. 143(c)淀粉乙醇酸钠 25(d)硬脂酸镁2420胶囊组合物IImg/胶囊(a)活性成份 250(b)大粒凝胶4000BP350600胶囊可通过将大粒凝胶4000BP熔化，再把活性成份分散到该熔化物中并将其填充到两部分的硬明胶胶囊中。
胶囊组合物III(控释胶囊)mg/胶囊(a)活性成份 250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖BP 125(d)乙基纤维素 13513该控释胶囊组合物可通过下述方法制备用挤出机挤出混合的成份(a)至(c)，然后将挤出物球化并干燥。该干燥小丸用乙基纤维素(d)包衣为控释膜并将其填充到两部分的硬明胶胶囊中。D 糖浆组合物活性成份 0.2500g山梨醇溶液 1.5000g甘油 1.0000g苯甲酸钠 0.0050g芳香剂 0.0125ml纯水适量至5.0ml将苯甲酸钠溶于部分纯水中并加入山梨醇溶液。加入活性成份并使其溶解。将所得溶液与甘油混合，然后用纯水补充至所需体积。E 栓剂组合物mg/栓剂活性成份(63ml)*250硬脂BP
(Witepsol H 15-Dynamit Nobel) 17702020使用粉末活性成份，该粉末中至少90％的粒子直径是63mm或小于63mm的。
将五分之一的Witepsol H 15在不高于45℃下，在蒸气夹层锅中溶化(meletd)。活性成份通过200mm目筛，加到该熔化的基质中并使用装有切削头的Silverson将其混合直至得到均匀的分散物。在温度维持45℃下，将剩余的Witepsol H 15加到该悬置物中，搅拌之以确保其均匀混合。然后在连续搅拌下，使全部悬置物通过250mm不透钢筛，使之冷却至40℃。于38～40℃下，将2.02g等分量的该混合物填充到适宜的塑料模具中并使该栓剂冷却至室温。F 透皮组合物适于透皮施用的组合物可作为独立的贴剂供给，该贴剂适于与受施用者的表皮保持长时间的紧密的接触。此类贴类适宜将活性化合物1)包含于缓冲或非缓冲的水溶液，或者2)溶于粘合剂，或者3)分散于聚合物中。该活性化合物的适宜浓度为约1％～20％，优选为约3％～15％。在特定的可能性下，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所概述，该活性化合物必须通过离子电渗疗法由贴剂释放。
下述实施例进一步说明了本发明，但它们并不构成对本发明的限制。实验部分一般说明除非另有说明，所有的原料都是购得的并且无需进一步纯化就可使用。无水溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、甲苯、吡啶和二甲基亚砜(DMSO)是以密封瓶装形式从AldrichChemical Company得到的。三乙胺在使用前用氢化钙蒸馏过。涉及对空气敏感或潮湿敏感的化合物的全部反应都是在氮气氛下进行的。使用EM Science硅胶60(230～400目ASTM)进行闪式层析[Still，W.C.et al，J.Org.Chem.，43，2923(1978)]和洗式层析(flush chromatography)。使用Analtech硅胶FG TLC板(250mm)进行薄层层析。使用超导FT NMR波谱仪在200、300和500MHz测定1H-NMR和13C-NMR。以ppm表示自内部三甲基硅烷低磁场的化学位移。有意义的1H-NMR数据以下列顺序报告多峰性(s单峰；d双峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰)、质子数和偶合常数(Hz)。使用Atlantic Microlab.Inc.，Norcross Geogia或Galbraith Laborateries，Inc.，Knoxville.Tennessee进行元素分析。使用Thomas Hoover熔点仪测定熔点，未校正。哌嗪苯并异噻唑中间体3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑是按已知方法[Yevich，J.P.et al，J.Med.Chem.，29，359～369(1986)]制备的。实施例实施例1(a)制备2-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)邻苯二甲酰亚胺盐酸盐将N-(4-溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺(3.50g，0.0124摩尔)、3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.72g，0.0124摩尔，1.0当量)、三乙胺(2.24ml，0.0161摩尔，1.3当量)和乙腈(15.0ml)加到100ml圆底烧瓶中。在N2下将该浑浊橙色溶液加热回流17小时。将该混合物冷到室温并用二氯甲烷稀释。该有机溶液用饱和K2CO3洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到5.48g浅橙色固体。该粗品用乙腈重结晶并在真空烘箱中干燥，得到4.35g褐色粉末。加入1N HCl的乙醚液制备其盐酸盐，再用95％乙醇重结晶得到4.53g(82％)近白色粉末状标题化合物。mp258～260℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(m，4)、3.20(m，4)、3.54(m，6)、4.02(br d，2，J＝13.7)、7.44(ddd，1，J＝8.1，7.0，1.1)、7.57(ddd，1J＝8.1，7.0，1.0)、7.85(m，4)、8.09(dd，2，J＝8.0，4.5)、11.18(br s，1)，13C-NMR(DMSO-d6)δ20.52，25.25，36.82，46.30，50.44，54.98，121.13，122.98，123.94，124.56，126.90，128.06，131.58，134.33，152.04，162.16，167.93。
C23H24N4O2S·HCl的元素分析计算值C.60.45；H.5.51；N.12.26。
实测值C.60.46；H.5.51；N.12.17。
(b)制备3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑将肼的水合物(Aldrich Chemical Company，85％)(2.62g，1.5当量)加到2-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)邻苯二甲酰亚胺(12.46g，0.0296摩尔)的甲醇(30ml)溶液中。将该反应混合物加热回流3.5小时，冷至室温。往该溶液中加入1N HCl(59.0ml)，过滤得到的白色沉淀并用水洗。加入50％NaOH将该滤液调成碱性，再用二氯甲烷萃取。该有机层经MgSO4干燥及旋转蒸发器浓缩，得到8.1g(94％)橙棕色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(br s，2)、1.55(m，4)、2.45(t，2，J＝7.4)，2.68(t，4，J＝5.0)、2.74(t，2，J＝6.8)、3.57(t，4，J＝5.0)、7.35(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.46(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.81(d，1，J＝8.1)、7.91(d，1，J＝8.2)。该粗品胺无需进一步纯化就可使用。
(c)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺盐酸盐将烟酰氯盐酸盐(Aldrich Chemical Company)(1.1g，6.1毫摩尔)分批加到冰冷的搅拌下的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.8g，6.0毫摩尔和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩尔，3.0当量)的二氯甲烷(25.0ml)溶液中。将所得悬浮液于0℃搅拌0.5小时，再于室温下搅拌2小时。将该混浊的反应混合物以二氯甲烷(25.0ml)稀释并用饱和NaHCO3(2×50ml)洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥、过滤，并用旋转蒸发器浓缩得到近白色泡沫状物质。将该粗品溶于异丙醇(20.0ml)，用冰水浴冷却并在回荡下滴加HCl(6.0ml 1N乙醚溶液)。该混合物用乙醚(40.0ml)稀释，将所得近白色固体过滤并用乙醚(3×10ml)洗。该盐用95％乙醇重结晶得到1.47g(57％)近白色结晶的标题化合物。mp229-231℃，1H-NMR(DMSO-d5)δ1.64(m，2)、1.81(m，2)、3.27(m，4)、3.47(m，2)、3.62(br d，2，J＝11.5)、4.10(br d，2，J＝13.1)、7.56(m，2)、7.62(t，1，J＝7.6)、8.14(t，2，J＝6.8)、8.23(d，1，J＝6.2)、8.73(d，1，J＝4.5)、8.81(br t，1，J＝6.2)、9.05(s，1)、10.82(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.76，27.33，39.58，47.53，51.61，56.25，122.35，124.57，125.16，125.78，128.11，129.28，131.10，136.15，149.55，152.88，153.26，163.39，165.92质谱(Cl/CH450mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析计算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
实测值C.58.37；H.6.12；N.16.14；S.7.49；Cl.8.14。实施例2(a)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺盐酸盐按照实施例(1(c))所述方法制备该化合物，但在二氯甲烷(25.0ml)中使用异烟酰氯盐酸盐(Aldrich Chemical Company)(1.1g，6.1毫摩尔)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(1.8g，6.0毫摩尔)和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩尔，3.0当量)。该粗品盐酸盐用95％EtOH重结晶得到1.20g(46％)近白色结晶的标题化合物。mp238-240℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64(m，2)、1.80(m，2)、3.29(m，4)、3.46(m，2)、3.61(br d，2，J＝10.5)，4.10(br d，2，J＝10.5)、7.49(t，1，J＝7.6)、7.62(t，1J＝7.6)、7.80(d，2，J＝5.8)、8.15(t，2，J＝6.7)、8.75(d，2，J＝5.8)、8.90(br t，1，J＝5.5)、10.8(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.76，27.24，39.68，47.53，51.61，56.24，122.36，122.45，125.17，125.78，128.11，129.28，142.56，151.30，153.26，163.39，165.78质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析计算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
实测值C.58.47；H.6.11；N.16.12；S.7.38；Cl.8.15。实施例3(a)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺盐酸盐将吡啶甲酸(1.2g，9.7毫摩尔)(Aldrich Chemical Company)和氢氧化钾(0.56g，10.0毫摩尔)溶于蒸馏水(25.0ml)。用旋转蒸发器蒸除水，并将所得白色固体残余物用苯(25.0ml)处理。在高真空下浓缩并干燥该溶液。将所得钾盐悬浮于苯(15.0ml)中并在冰水浴中冷却。滴加草酰氯(1.0ml，11.5毫摩尔)到该冷却的溶液中。将该反应混合物温热至室温并逐渐温热至轻度回流。将所得深酒红色溶液冷却并将其滴加到(冰水浴)冷却的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(3.0g，10.0毫摩尔)和三乙胺(2.5ml，17.9毫摩尔)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用旋转蒸发器浓缩该深色悬浮液得到一种黑色油。将该残留物溶于二氯甲烷并用饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩得到5.01g黑色油。该粗品经闪式硅胶层析纯化用梯度洗脱剂氯仿(100％)/氯仿-丙酮-甲醇(28∶2∶1)/氯仿-丙酮-甲醇(14∶2∶1)洗脱得到1.80g游离胺。将该产物溶于用HCl(4.6ml 1N乙醚溶液)处理过的二氯甲烷中并用乙酸乙酯稀释。将深色沉淀从溶液中滤出，滤液放置三天。过滤放置液中形成的结晶并使其干燥，得到1.15g(27％)近白色结晶的标题化合物。mp231-234℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61(m，2)、1.76(m，2)、3.18-3.38(m，8)、3.57(m，2)、4.10(m，2)、7.47(tm，1，J＝7.6)、7.6(m，2)、8.02(m，2)8.12(t，2，J＝8.1)，8.65(dt，1，J＝4.7，1.2)、8.92(t.1，J＝6.2)、10.30(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.79，27.54，39.31，47.51，51.61，56.32，122.36，123.02，125.15，125.78，127.61，128.10，129.28，138.94，149.50，151.16，153.24，163.37，165.04质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(396)。
C21H25N5OS·HCl的元素分析计算值C.58.39；H.6.07；N.16.21；S.7.42；Cl.8.21。
实测值C.58.10；H.6.10；N.16.04；S.7.39；Cl.8.09。实施例4和5(a)制备3-氮杂靛红酸酐和6-氮杂靛红酸酐按照D.J.Lc Court和D.J.Dewsbury，Synthesis，11，972(1982)中所述方法，由2，3-吡啶二羧酸酐(AldrichChemical Company)(11.4g，76毫摩尔，)叠氮基三甲基硅烷(Aldrich Chemical Company)(11.4ml，86毫摩尔，1.1当量)和氯仿(50.0ml)得到2∶1的3-和6-氮杂靛红酸酐混合物。过滤从该反应混合物得到的沉淀并干燥，得到6.10g(48％)白色固体状2∶1混合的标题化合物。mp207-210(分解)。方括号中给出的是该6-异构体(少量)的1H-NMR数据。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.29(dd，1，J＝4.9，7.8)、[7.53(dd，1，J＝1.5，8.6)]、[7.69(dd，1，J＝4.5，8.6)]、8.29(dd，1，J＝1.8，7.8)、[8.49(dd，1，J＝1.5，4.5)]、8.64(dd，1，J＝1.8，4.9)、[11.53(br s，1)]、12.53(br s，1)(b)制备2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺盐酸盐和3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺盐酸盐。
将3-氮杂靛红酸酐和6-氮杂靛红酸酐的2∶1混合物(1.0g，6.1毫摩尔)加到搅拌的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(1.8g，6.0毫摩尔)的四氢呋喃(20.0ml)溶液中。在氮气氛室温下搅拌该反应混合物0.5小时。用旋转蒸发器蒸除该溶剂，所得粗品残留物经闪式硅胶层析纯化使用梯度洗脱剂二氯甲烷(100％)/二氯甲烷∶甲醇(98.5∶1.5)/二氯甲烷∶甲醇(97∶3)/二氯甲烷∶甲醇(93∶7)洗脱，得到1.48g(91％)泡沫状的2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺和0.54g(66％)泡沫状的3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺。通过将游离胺溶于二氯甲烷(20.0ml)，过滤并用HCl(1当量的1N乙醚溶液)处理滤液分别地制备每种异构体的盐酸盐。用乙酸乙酯稀释上述溶液并使其在室温搅拌1小时。过滤收集所得白色结晶并在真空烘箱中干燥得到相应的盐酸盐。实施例42-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺盐酸盐。TLC硅胶，甲醇/氯仿1∶9(Rf＝0.25)。mp220-222℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(m，2)、1.75(m，2)、3.32(m，8)、3.57(m，2)、4.08(m，2).6.60(dd，1，J＝4.8，7.7)、7.10(s，2)、7.47(t，1，J＝7.6).7.60(t，1，J＝7.5)、7.93(dd，1，J＝0.8，7.6)、8.07(dd，1，J＝1.3，4.7)、8.12(t，2，J＝8.0)、8.54(br t，I，J＝5.5)、10.55(br s.1)，13C NMR(DMSO-d6)δ20.84，26.30，38.45，46.62，50.71，55.38，110.97，111.59，121.51，124.32，124.94，127.28，128.45，138.10，149.18，152.47，158.05，162.58，167.33质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(411)。
C21H26N6OS·HCl的元素分析计算值C.56.43；H.6.09N.18.80；S.7.17；Cl.7.93。
实测值C.56.36；H.6.14；N.18.75；S.7.19；Cl.8.03。实施例53-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺盐酸盐。TLC硅胶，甲醇/氯仿1∶9(Rf＝0.47)。mp238-240℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.59(m，2)、1.74(m，2)、3.30(m，8)、3.58(m，2)、4.08(m，2)、6.84(br s，2)、7.15(dd，1，J＝1.4，8.4)、7.24(dd，1，J＝4.2，8.4)、7.47(tm，1，J＝8.0)、7.60(tm，1，J＝8.0)、7.79(dd，1，J＝1.4，4.2)、8.12(t，2，J＝8.2)、8.69(br t，1，J＝6.2)、10.40(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ20.77，26.55，37.68，46.47，50.56，55.29，121.27，124.07，124.53，124.70，127.02，127.24，128.19，128.91，135.49，146.32，152.17，162.28，167.56质谱(Cl/CH4.50mA/sec)，m/zM＋1(411)。
C21H26N6OS·HCl的元素分析计算值C.56.43；H.6.09；N.18.80；S.7.17；Cl.7.93。
实测值；C.56.36；H.6.12；N.18.70；S.7.12；Cl.7.85。实施例6和7(a)制备4-氮杂靛红酸酐和5-氮杂靛红酸酐将无水氯仿(50.0ml)3，4-吡啶二羧酸酐(11.5g，77.1毫摩尔和叠氮基三甲基硅烷(10.1g，88.0毫摩尔，1.14当量)加到250ml圆底烧瓶中并置于氮气氛中。将所得乳状悬浮液微微温热以引发该反应。该反应是放热反应并且放出氮气。10分钟后，气体放出减少，将该溶液加热回流0.75小时。当该反应进行到固体溶解时，得到一澄清浅黄色溶液。将该反应混合物冷至室温，一次性加入乙醇(4.5ml，77.1毫摩尔，1.0当量)。乙醇加入后，立即有固体从该溶液中沉淀出来。该混合物于室温搅拌15分钟后，过滤固体，用氯仿洗涤并在室温下真空烘箱中干燥，得到12.6g浅黄色粉末。将该粗原料与乙腈(100ml)一起搅拌，滤出不溶的固体。将滤液加热回流0.5小时。使该溶液冷至室温并进一步在冰浴中冷却，过滤形成的固体，滤液用旋转蒸发器浓缩得到1.80g黄色粉末。通过研制沸腾乙腈(100ml)中未溶解的固体1.5小时，得到第二批产物。将该混合物热过滤，浓缩滤液，得到另外3.35g(总计41％)黄色固体的标题化合物。1H-NMR中相应的综合信号表明该粗产物是4-和5-氮杂靛红酸酐的1∶1的混合物。1H-NMR(DMSO-d6，300mHz)δ7.08(d，1，J＝5.6)、7.80(dd，1，J＝4.8，0.7)、8.45(d，I，J＝4.8)、8.54(s，1)、8.66(d，1，J＝5.6)、8.96(S，1)、12.08(br，s，2)。该原料无需纯化就可使用。
(b)制备3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺二盐酸盐水合物和4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺二盐酸盐将4-氮杂靛红酸酐和5-氮杂靛红酸酐的1∶1混合物(4.71g，28.7毫摩尔)加到搅拌的3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(实施例1(b))(8.33g，28.7毫摩尔，1.0当量)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中。将该反应混合物于室温、氮气氛下搅拌1小时。用旋转蒸发器蒸除该溶剂，所得粗残留物经闪式硅胶柱层析(2×)纯化一次用5∶95甲醇∶二氯甲烷和0.1％三乙胺洗脱，一次用3∶97甲醇∶二氯甲烷和0.1％三乙胺洗脱，得到3.11g(26％)褐色粉末3-氨基-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺(TLC硅胶，甲醇/二氯甲烷95∶5，Rf＝0.44)和2.99g(24％)橙色固体4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺(TLC硅胶，甲醇/二氯甲烷95∶5，Rf＝0.32)通过用1N醚HCl处理分别制备每种异构体的盐酸盐。这些盐用乙醇/乙醚/EtOAc或95％乙醇重结晶并在真空烘箱中干燥。实施例63-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺二盐酸盐水合物。mp229-231℃，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.61(m，2)、1.83(m，2)、3.25(m，6)、3.55(m，4)、4.06(br d，2，J＝13.2)、7.46(t，1，J＝7.6)、7.59(dt，1，J＝8.1，0.8)、8.04(s，2)、8.12(t，1，J＝8.1)、8.31(s，1)、9.24(br t，1，J＝4.4)、11.45(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d5，50.29MHz)δ20.73，26.05，38.47，46.54，50.64，55.26，121.51，124.32，124.93，126.48，126.40，127.02，127.28，128.44，130.62，146.83，152.46，162.59，165.43。
C21H26N6OS·2HCl·0.5H2O的元素分析计算值C.51.22；H.5.94；N.17.07；Cl.14.40；H2O.1.82。
实测值C.51.02；H.6.05；N.16.98；Cl.14.09；H2O.1.54。实施例74-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺二盐酸盐。mp122～130℃(泡腾)。1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.64(m，2)、1.79(m，2)、3.07(m，2)、3.30(m，8)、3.74(br s，2)、6.93(d，1，J＝6.6)、7.48(t，1，J＝7.5)、7.61(t，1，J＝8.7，4)、8.12(m，1)、8.44(br d，2)、8.74(s，1)、8.97(br t，1，J＝5.6)、12.40(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d650.29MHz)δ21.12，26.07，38.30，46.95，50.83，55.51，111.05，111.14，121.22，124.07，124.64，127.06，128.13，141.52，142.36，152.11，157.68，162.50，165.22。
C21H26N6OS·2HCl的元素分析计算值C.52.17；H.5.84；N.17.38。
实测值C.52.25；H.6.17；N.17.31。实施例8(a)制备3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐将3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.83g，9.75毫摩尔)(实施例1(b))和无水氯仿(50ml)加到250ml圆底烧瓶中，并在N2下搅拌。滴加三甲基铝(9.8ml，19.6毫摩尔，2.01当置)(Aldrich Chemical Company，2.0M甲苯溶液)，并将该反应混合物搅拌0.5小时。加入甲基-3-氨基-2-噻吩羧酸酯(1.66g，10.56毫摩尔，1.08当量(AldrichChemical Company)的无水氯仿溶液(25ml)，于45～50℃将该橙色溶液加热5小时。将该反应混合物慢慢加到冷的1N盐酸(100ml)。用饱和K2CO3将该混合物的pH调至10并将该混合物转移到一分液漏斗中。将氯仿加到该分液漏斗中，使之分层。有机层用水洗(2×，200ml)。水层合并并用氯仿萃取。合并有机层，用饱和NaCl洗、MgSO4干燥，过滤并浓缩得到6.53g稀的深棕色橙色油状粗产物。该游离碱经闪式柱层析纯化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到1.32g褐色固体。将该游离碱(1.23g，3.06毫摩尔)溶于二氯甲烷并加入1N HCl醚溶液(3.06ml，1.0当量)。该盐酸盐用乙醇/水重结晶得到0.93g(21％)褐色固体的标题化合物。mp230-232℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.54(m，2)、1.75(m，2)、3.26(m，6)、3.48(m，2)、3.61(br d，2，J＝11.1)、4.10(br d，2，J＝12.5)、6.42(br s，1)、6.60(d，1，J＝5.3)、7.40((d，1，J＝5.3)、7.55(m，2)、8.15(br t，2，J＝6.9)、10.51(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.65，27.61，38.86，47.40，51.48，56.24，102.19，121.90，122.16，124.97，125.62，127.92，128.59，129.12，153.06，154.08，163.18，165.53。
C20H25N5OS2·HCl的元素分析计算值C.53.14；H.5.80；N.15.49。
实测值C.53.23；H.5.86；N.15.36。实施例9(a)制备4-((叔丁氧羧基)氨基)-3-噻吩羧酸甲酯在500ml圆底烧瓶中混合甲基-4-氨基噻吩-3-羧酸酯盐酸盐(6.57g，33.9毫摩尔)(Maybridge Chemical Company)、1，4-二噁烷(25ml)和5％Na2CO3(25ml)，并将该混合物在冰水浴中冷却。将二叔丁基碳酸氢盐(18.6g，85.2毫摩尔，2.51当量)(Aldrich Chemical Company)的1，4-二噁烷(25ml)溶液慢慢加到该反应混合物中。移去冰水浴，使该反应混合物温热至室温达18小时。加入另一份二叔丁基碳酸氢盐(3.86g，17.7毫摩尔，0.52当量)的1，4-二噁烷(10ml)溶液，并于室温搅拌该反应混合物26小时。将该反应混合物转移到一分液漏斗中，往该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，分离出有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一红棕色液体。该粗产物经冲洗式层析不完全纯化用梯度洗脱剂己烷(100-95％)乙酸乙酯(0～5％)洗脱，得到无色液体。放置沉淀出该标题化合物，得到2.09g(24％)所需产物。mp100-102℃，1H-NMR(DMSO-d6，60℃)δ1.48(s，9)、3.84(s，3)、7.53(d，1，J＝3.5)、8.32(d，1，J＝3.5)、9.01(br s，1)。13C-NMR(CDCl3)d28.69，52.27，80.94，107.74，121.74，132.96，137.74，153.49，164.78。
C11H15NO4S的元素分析计算值C.51.35；H.5.88；N.5.44。
实测值C.51.28；H.5.90；N.5.48。
(b)制备4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸将4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸甲酯(2.08g，8.08毫摩尔)，95％乙醇(40ml)和50％氢氧化钠(10ml)加到500ml圆底烧瓶中，并于45℃加热1小时。使该反应混合物冷却并加入1N HCl将其调至pH＝2。将该反应混合物转移到一个分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。该有机层被分离，该水层被二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一白色固体。如上所述，再一次干燥该产物并在真空烘箱中干燥，得到1.83g(93％)白色固体的标题化合物。mp167～168℃(泡腾)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，9)、7.54(br d，1，J＝3.3)、8.32(d，1，J＝3.5)、9.31(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ28.85，81.07，108.30，122.83，134.94，137.35，152.89，166.20。
C10H13NO4S的元素分析计算值C.49.37；H.5.39；N.5.76。
实测值C.49.30；H.5.44；N.5.72。
(c)制备N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲酰胺-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯将4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-噻吩羧酸(1.49g，6.12毫摩尔)，3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.09g，7.2毫摩尔，1.18当量)(实施例1(b))和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合到500ml圆底烧瓶。将1，3-二环己基碳化二亚胺(1.60g，7.75毫摩尔，1.27当量)(AldrichChemical Company)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)滴加到该反应混合物中，并将该溶液在N2气氛下搅拌0.25小时。往该溶液中加入1-羟基苯并三唑)(1.0g，7.40毫摩尔，1.21当量)(AldrichChemical Company)将该反应混合物在室温和N2下搅拌2.75小时。过滤该悬浮液并浓缩滤液，得到一橙色油。将该粗游离碱溶于二氯甲烷，并将该溶液转移到一分液漏斗中。有机相用饱和NaHCO3洗。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和MaCl洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩得一橙色油。该游离碱经闪式层析不完全纯化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱得到一浑浊的橙色油。将该油溶于二氯甲烷，过滤并浓缩得到一种稍有浑浊的橙色油。将该粗游离碱溶于乙酸乙酯，过滤并浓缩得到2.73g(86％)澄清橙色油状游离碱。用乙醇重结晶分离出部分游离碱盐酸盐mp116-119℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(s，9)、1.60(m，2)、1.78(m，2)、3.29(m，6)、3.44(tm，2，J＝12.1)、3.57(d，2，J＝11.9)、4.05(d，2，J＝13.4)、7.45(t，1，J＝7.6)、7.49(br s，1)、7.58(t，1，J＝7.5)、8.09(d，1，J＝8.2)、8.12(d，1，J＝8.4)、8.35((d，1，J＝3.4)、8.82(br t，1，J＝5.6)、10.17(s，1)、10.63(br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.58，27.02，28.89，38.89，47.36，51.47，56.06，80.62，107.69，122.16，124.85，124.97，125.59，127.93，129.09，129.35，137.81，153.01，153.09，163.18，164.89。
C25H33N5O3S2·HCl·H2O的元素分析计算值C.52.66；H.6.36；N.12.28；H2O.3.16。
实测值C.52.76；H.6.36；N.12.38；H2O.2.90。实施例10(a)制备4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺盐酸盐将N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲酰基)-3-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯(3.13g，6.07毫摩尔)(实施例9(c))、三氟乙酸(24ml)(EM Science)、无水茴香醚(64ml)(Aldrich ChemicalCompany)和无水氯仿(50ml)混合到250ml圆底烧瓶中并在室温下N2中搅拌20分钟。薄层层析表明该反应已完成。浓缩该反应混合物得到一橙色液体。将该粗产物溶于二氯甲烷并转移到一分液漏斗中。有机层用饱和NaHCO3洗并分离。该水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到一橙色液体。该粗游离碱经闪式层析纯化用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶甲醇(96∶4)洗脱，得到1.57g浅橙色油状游离碱。将1.40g(3.37毫摩尔)该游离碱溶于乙酸乙酯，并加入3.4ml 1N醚HCl(1.0当量)。过滤并干燥该盐酸盐，得1.01g(37％)近白色固体的标题化合物。mp204-206℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(m，2)、1.79(m，2)、3.00-3.80(m，10)、4.04(m，2)、5.80(br s，2)、6.10(d，1，J＝3.3)、7.49(ddd，1，J＝1.0，7.0，8.1)、7.62(ddd，1，J＝1.0，7.0，8.1)、8.03(d，1，J＝3.5)、8.15(br t，2，J＝6.8)、8.40(br t，1，J＝5.5)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.70，27.29，38.70，47.46，51.51，56.16，97.85，122.18，124.98，125.59，125.87，127.93，128.16，129.09，148.60，153.06，163.24，165.04。
C20H25N5OS2·HCl的元素分析计算值C.53.14；H.5.80；N.15.49。
实测值C.53.20；H.5.84；N.15.34。实施例11(a)制备3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯按照J.R.Beck[J.Org.Chem.，37，3224(1972)]的方法制备该化合物，使用2-硝基苄腈(50.0g，0.338毫摩尔(AldrichChemical Company)，巯基乙酸甲酯(33.2ml，36.4g，0.343毫摩尔，1.11当量)(Aldrich Chemical Company)，N，N-二甲基甲酰胺(400ml)和KOH水溶液(37.4g/187ml水)，得到36.1g(52％)的浅米色体状该标题化合物1H-NMR(CDCl3)3.90(s，3)、5.92(br s，2)、7.37(ddd，1，J＝1.3，7.0，8.2)、7.48(ddd，1，J＝1.5，7.0.8.2)、7.64(ddd，1，J＝0.8，1.5，8.0)、7.74(ddd，1，J＝0.8，1.2，8.0)、(b)制备3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐将3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.6g，8.96毫摩尔)(实施例1(b))和无水氯仿(20ml)加到100ml圆底烧瓶中并在N2下搅拌。将三甲基铝溶液(4.6ml，9.2毫摩尔，1.03当量)(Aldrich Chemical Company，2.0M甲苯溶液)慢慢加到该反应混合物中，该浅黄色溶液在N2下搅拌20分钟。再将另一份三甲基铝(4.6ml，9.2毫摩尔，1.03当量)加到该反应混合物中。往该反应混合物中加入3-氨基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.86g，8.98毫摩尔，1.0当量)的无水氯仿(10ml)溶液，并在室温和N2下搅拌0.5小时。于40℃加热该金黄色溶液4天。移走油浴，使该暗橙色溶液冷却。少量温热反应混合物慢慢加1N HCl(50ml)。于40℃加热该酸性反应混合物0.5小时。使该反应混合物冷却并加入饱和K2CO3。将该反应混合物转移到一分液漏斗中并用二氯甲烷萃取。有机相用MgSO4干燥并浓缩，得橙色液体状粗产物。该游离碱经闪式层析纯化用梯度洗脱剂二氯甲烷(100～95％)∶甲醇(0～5％)洗脱，得1.14g(27％)橙色油状游离碱。将1.05g该游离碱(2.25毫摩尔)溶于乙酸乙酯并往其中加入2.25ml 1N醚HCl(1.0当量)。该盐酸盐用乙醇/水重结晶，得到0.82g(48％)浅米色固体状该标题化合物mp242-244℃，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(m，2)、1.76(m，2)、3.10-3.50(m，8)、3.59(br s，2，J＝11.2)、4.08(br d，2，J＝13.4)、7.07(br s，2)、7.38(ddd，1，J＝1.1，7.1，8.1)、7.47(tm，2，J＝7.6)、7.60(ddd，1，J＝1.1，7.1，8.2)、7.68(br t，1，J＝5.6)、7.83(d，1，J＝7.7)、8.03(d，1，J＝7.9)、8.12(t，2，J＝8.3)、10.39((br s，1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ21.61，27.61，39.10，47.33，51.40，56.16，99.33，122.16，123.48，123.94，124.75，124.98，125.59，127.93，128.49，129.08，133.38，137.89，148.29，153.09，163.20，166.12。
C24H27N5OS2·HCl的元素分析计算值C.57.41；H.5.62；N.13.95。
实测值C.57.42；H.5.68；N.13.94。实施例12(a)制备2-氰基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)乙酰胺将3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.23g，7.69毫摩尔)(实施例1(b))、氰基乙酸(0.76g，8.93毫摩尔，1.16当量)(Aldrich Chemical Company)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)加到一个250ml圆底烧瓶中并在N2下搅拌。往该反应混合物中滴加1，3-二环己基碳化二亚胺(1.86g，9.01毫摩尔，1.17当量)(Aldrich Chemical Company)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。加入1-羟基苯并三唑水合物(1.24g9.18毫摩尔，1.19当量)(Aldrich Chemical Company)，并在室温和N2下搅拌该反应混合物23小时。过滤该悬浮液，所得固体用N，N-二甲基甲酰胺洗。浓缩滤液得到一橙色油。将该粗游离碱溶于乙酸乙酯并过滤。该滤液直接上硅胶柱并经闪式层析不完全纯化用梯度洗脱剂乙酸乙酯(90～80％)∶甲醇(10～20％)洗脱，得到2.92g橙色油状粗产物。将该粗游离碱溶于二氯甲烷并用饱和K2CO3洗涤。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到1.93g(70％)浅米色固体状标题化合物。1H-NMR(CDCl3)d1.63(br t，4，J＝3.3)、2.47(br t，2，J＝6.7)、2.69(br t，4，J＝4.9)、3.36(m，2)、3.37(s，2)、3.57(br t，4，J＝4.9)、6.66(br s，1)、7.36(ddd，1，J＝1.2，7.0，8.1)、7.47(ddd，1，J＝1.2，6.9，8.2)、7.82(dt，1，J＝7.8，1.1)、7.91(dm，1，J＝8.0)。
(b)制备2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)-丁基)-3-噻吩甲酰胺将2-氰基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)乙酰胺(1.83g，5.12毫摩尔)，1，4-二噻烷-2，5-二醇(1.79g，11.8毫摩尔，2.30当量)(AldrichChemical Company)、三乙胺(1.70ml，1.23g，12.2毫摩尔，2.38当量)和乙醇(30ml)加到500ml圆底烧瓶中并于60～65℃、氮气氛下加热3小时。移走油浴，使该反应混合物冷却。加入水和二氯甲烷，将该反应混合物转移到分液漏斗中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到红棕色残留物。该粗游离碱经闪式层析不完全纯化用梯度洗脱剂乙酸乙酯(100～98％)∶甲醇(0～2％)洗脱，得到不完全固化的橙色油。将该游离碱溶于乙酸乙酯并过滤。该滤液进行不完全浓缩得到一悬浮液。过滤并干燥浅褐色固体，得到0.239g(11％)该标题化合物。mp155～159℃(分解)。1H-NMR(CDCl3)δ1.68(br s，4)、2.48(br s，2)、2.68(br s，4)、3.42(m，2)、3.58(br s，4)、5.84(br s，1)、6.07(br s，2)、6.23(d，1，J＝5.8)、6.71(br d，1，J＝5.8)、7.35(ddd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.46(dd，1，J＝1.1，7.0，8.1)、7.81(d，1，J＝8.2)、7.90(d，1，J＝8.2)。13C-NMR(DMSO-d6)δ23.80，27.47，38.26，49.61，52.53，57.61，105.69，107.55，121.09，124.18，124.22，124.43，127.40，127.89，152.06，161.05，163.52，165.45。
对C20H25N5OS2·3/20C4H8O2·0.3H2O的元素分析计算值C.56.98；H.6.22N.16.13。
实测值C.56.70；H.6.15；N.16.26。实施例13(a)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-8-喹啉甲酰胺盐酸盐将无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，8-喹啉羧酸(1.04g，6.01毫摩尔)(Aldrich Chemical Company)，1-羟基苯并三唑水合物(0.898g，6.65毫摩尔，1.11当量)(Aldrich ChemicalCompany)和3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.75g，6.03毫摩尔，1.0当量)(实施例1(b))合并到250ml圆底烧瓶中。将该反应混合物冷却于冰水浴中并在N2下搅拌。往该反应混合物中滴加1，3-二环己基碳化二亚胺(1.37g，6.64毫摩尔，1.10当量)(Aldrich Chemical Company)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液。移走冰水浴，将该反应混合物于室温下搅拌20小时。真空浓缩该悬浮液，并将该粗产物分配于乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间。分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到一细固体颗粒分散于橙色油中的混合物。往该混合物中加入乙酸乙酯并过滤。浓缩滤液得到2.98g橙色油状粗产物。该粗产物经闪式层析纯化用二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇(99∶1)和二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱。将适宜的馏份合并，浓缩，再溶于二氯甲烷，过滤，浓缩得到1.46g黄色油状游离碱将该游离碱溶于二氯甲烷，并加入1N醚HCl(3.28ml，1.0当量)。真空下除去溶剂。将所得盐酸盐溶于甲醇，并将该溶液直接滤过槽纹滤纸进入快速搅拌的乙酸乙酯中。过滤该悬浮液得到0.265g浅米色固体状标题化合物。该滤液浓缩并用甲醇重结晶得到第二批产品(0.447g)，总收率为0.712g(25％)mp187-189℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(m，2)、1.91(m，2)、3.10-3.42(m，4)、3.56(m，6)、4.03(br d，2，J＝11.8)、7.43(t，1，J＝7.5)、7.56(t，1，J＝7.6)、7.65(dd，1，J＝4.3，8.3)、7.72(t，1，J＝7.7)、8.09(t，2，J＝7.7，)、8.17(δ，1，J＝8.1)、8.54(dm，2，J＝7.6)、9.09(dd，1，J＝1.4，4.1)、10.87(br t，1，J＝5.5)、11.55(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.24，26.95，38.85，46.72，50.82，55.59，121.52，121.90，124.35，124.94，126.66，127.31，128.44，128.56，129.67，132.38，132.72，138.30，144.99，150.82，152.43，162.60，165.41。实施例14(a)制备1，2，3，4-四氢-8-喹啉羧酸按照Coppola，G.M.(J.Heterocyclic，Chem.，1978，15，645)所述的方法，使用8-喹啉羧酸(1.73g，9.99毫摩尔)(Aldrich Chemical Company)，氧化铂水合物(0.182g)(EMScience)和乙醇(30ml)来制备该化合物。在50psi于帕尔氢化器中氢化该混合物2小时。将该反应混合物滤过硅藻土滤板，滤液浓缩得到1.76g(99％)浅黄色固体状该标题化合物。mp158～160℃[文献mp165～167℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(quin，2，J＝5.9)、2.69(t，2，J＝6.2)、3.33(t，2，J＝5.5)、6.36(t，1，J＝7.5)、7.00(d，1，J＝7.0)、7.54(d，1，J＝8.0)13C-NMR(DMSO-d6)δ21.46，28.33，41.68，109.59，114.17，122.73，130.58，134.54，149.13，171.24，对C10H11NO2的元素分析计算值C.67.78；H.6.26；N.7.90。
实测值C.67.56；H.6.32；N.7.85。
(b)制备N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氢-8-喹啉酰胺按照实施例13(a)所述的方法，使用1，2，3，4-四氢-8-喹啉羧酸(1.06g，5.98毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(0.90g，6.66毫摩尔，1.1当量)(Aldrich Chemical Company)1，3-二环己基碳化二亚胺(1.47g，7.12毫摩尔，1.2当量)(Aldrich Chemical Company)，3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.82g，6.27毫摩尔，1.05当量)(实施例1(b))和无水N，N-二甲基甲酰胺制备该化合物。使该反应混合物在室温搅拌18小时，真空下浓缩，并将该粗产物分配于二氯甲烷和饱和NaHCO3之间。过滤细分散颗粒，浓缩滤液得到粗游离碱。该原料经实施例13(a)所述闪式柱层析纯化。将该纯化的游离碱(2.28g，5.07毫摩尔)溶于二氯甲烷并加入1N醚的HCl(5.07ml，1.0当量)。真空除去该溶剂，并将所得盐酸盐溶于MeOH。将该溶液直接滤过槽纹滤纸进入快速搅拌的乙酸乙酯中。过滤该悬浮液得到0.28g(9％)橙棕色固体状标题化合物。mp138-142℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2)、1.77(m，4)、2.69(t，2，J＝6.0)、3.21(m，8)、3.47(t，2，J＝12.9)、3.56(d，2，J＝11.6)、4.05(d，2，J＝13.4)、4.46(br s，1)、6.44(t，1，J＝7.5)、6.96(d，1，J＝7.0)、7.37(d，1，J＝7.8)、7.46(t，1，J＝7.5)、7.58(t，1，J＝7.5)、8.11(t，2，J＝8.2)、8.32(br t，1，J＝5.3)、10.91(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ21.54，21.86，27.43，28.27，39.11，41.75，47.56，51.64，56.34，115.14，115.19，122.37，123.35，125.15，125.78，127.35，128.10，129.29，132.84，146.19，153.26，163.35，170.20。
对C25H31N5OS·1.5HCl·0.35H2O的元素分析计算值C.58.81；H.6.55；N.13.72；Cl.10.41；H2O.1.23。
实测值C.58.47H.6.62；N.13.43；Cl.10.18；H2O.0.85。实施例15(a)制备2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙醛酰氯按照Welstead，W.J.et al(J.Med.Chem.，1979，22，1074)所述方法用修饰法来制备该化合物。将草酰氯(102.1g，0.804摩尔)(Aldrich Chemical Company)和无水二氯甲烷(400ml)加到21的三颈圆底烧瓶中。该烧瓶上装有一机器搅拌器，加液漏斗和N2进气装置。在2小时时间内，往该搅拌的反应混合物中滴加二氢吲哚(48.0g，0.403摩尔)的无水二氯甲烷(350ml)溶液。在室温搅拌该反应混合物3小时，然后放置过夜。浓缩所得红棕色溶液，往该残留物中加入乙醚。过滤该悬浮液，浓缩滤液得到56.75g(68％)黄绿色固体状酰氯。该酰氯粗品无需进一步纯化就可使用1H-NMR(DMSO-d6)δ3.19(t，2，J＝8.3)、4.17(t，2，J＝8.3)、7.12(t，1，J＝6.9)、7.24(t，1，J＝7.1)、7.33(d，1，J＝7.0)、8.01(d，1，J＝7.6)。
(b)制备4，5-二氢吡咯并[3，2，1-hi]二氢吲哚-1，2-二酮将氯化铝(12.7g，95.2毫摩尔，5.0当量)(Aldrich ChemicalCompany)和2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基(乙醛酰)氯(4.00g，19.1毫摩尔)加到装有磁力搅拌棒和N2进气装置的300ml圆底烧瓶中，迅速将该混合物加热到100～120℃并搅拌20分钟。移走油浴，使该混合物冷却至室温。用刮铲将所得固体破碎并加入冰水(600ml)。将该含水混合物搅拌1小时，用氯仿萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到一红色油状残留物。该残留物用丙酮研制并过滤，得到0.71g(22％)红色固体状标题化合物。mp203～207℃[文献(Welstead，W.J.，et al.，J.Wed.Chem.，1979，22，1074)mp206～208℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.36(t，2，J＝7.9)、4.06(t，2，J＝7.9)、6.95(t，1，J＝7.5)、7.24(d，1，J＝7.6)、7.46(d，1，J＝7.1)、13C-NMR(DMSO-d6)δ31.35，46.88，113.03，122.72，124.74，126.22，134.16，156.45，160.67，184.71。
对C10H7NO2的元素分析计算值C.69.36H.4.07；N.8.09。
实测值C.69.09；H.4.10；N.8.00。
(c)制备二氢吲哚-7-羧酸将氢氧化钠溶液(1.82g于20.2ml水中)和4，5-二氢吡咯并[3，2，1-hi]二氢吲哚-1，2-二酮(1.0g，5.8毫摩尔)合并到100ml圆底烧瓶中，并于室温搅拌30分钟。滴加过氧化氢溶液(1.82ml，30％H2O2于18.2ml H2O中)，并使该反应混合物搅拌3.5小时。将该反应混合物转移到一分液漏斗中并用苯洗涤。分离水层，加入1N HCl将pH调至6～7，该溶液用氯仿萃取。再加入1N HCl将水层pH调到4～5，并用另一份氯仿萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到金褐色固体。用苯∶异辛烷(3∶1)研制该粗产物得到0.54g(57％)棕色固体状标题化合物。mp164～166℃[文献(Welstead，W.J.，et al.，J.Med.Chem.，1979，22，1074)mp164～168℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93(t，2，J＝8.6)、3.55(t，2，J＝8.6)、6.44(t，1，J＝7.0)、7.13(d，1，J＝6.9)、7.36(d，1，J＝7.5)、13C-NMR(DMSO-d6)δ28.19，46.70，107.95，115.49，128.14，128.43，131.26，154.48，168.73。
对C9H9NO2的元素分析计算值C.66.25；H.5.56；N.8.58。
实测值C.65.98；H.5.51；N.8.48。
(d)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺按照实施例13(a)所述方法，使用二氢吲哚-7-羧酸(0.86g，5.27毫摩尔)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(1.60g，5.51毫摩尔，1.05当量)(实施例1(b))、1-羟基苯并三唑水合物(0.78g，5.77毫摩尔，1.10当量)(Aldrich Chemical Company)、1，3-二环己基碳化二亚胺(1.35g，6.54毫摩尔，1.24当量)(Aldrich ChemicalCompany)和无水N，N-二甲基甲酰胺制备该化合物。使该反应混合物于室温搅拌24小时，真空除去溶剂。往该残留物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物。滤液用饱和NaHCO3水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3.12g橙色油状粗产物。该粗品用闪式层析纯化用乙酸乙酯∶甲醇(99∶1)，然后用乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)洗脱。将适宜的馏份合并，浓缩，再溶于二氯甲烷，过滤并浓缩，得到0.96g(42％)橙色油状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(m，4)、2.36(t，2，J＝6.4)、2.56(br t，4，J＝4.5)、2.89(t，2，J＝8.6)、3.22(br q，2，J＝6.0)、3.41(br t，4，J＝4.5)、3.51(t，2，J＝8.6)。 6.45(t，1，J＝7.5)、6.54(s，1)、7.07(d，1，J＝7.2)、7.35(d，1，J＝8.1)、7.41(tm，1，J＝7.5)、7.53(tm，1，J＝7.5)、8.02(d，1，J＝8.1)、8.03(d，1，J＝8.2)、8.11(t，1，J＝5.6)。实施例16(a)制备1H-吲哚-7-羧酸按照Ikan，R.和Rapaport，E.(Tetrahedron，1967，23，2823)所述方法，使用二氢吲哚-7-羧酸(3.0g，18.4毫摩尔)(实施例15(c))、10％铂碳(0.75g)(Aldrich ChemicalCompany)和二甲苯(1 50ml)。将该反应混合物加热4小时。将该热溶液滤过一硅藻土滤板，浓缩滤液得到1.55g(52％)的红棕色固体状标题化合物。mp202～204℃[文献202℃]。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.52(dd，1，J＝2.0，3.0)、7.08(t，1，J＝7.7)、7.35(t，1，J＝2.8)、7.74(dd，1，J＝1.2，7.5)、7.81(d，1，J＝7.9)、11.05(s，1)、1 2.98(br s，1)。13C-NMR(DMSO-d6)δ101.80，113.83，118.70，124.13，125.97，127.16，129.61，134.90，168.31。
(b)制备N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-1H-吲哚-7-甲酰胺按照实施例13(a)所述方法，使用1H-吲哚-7-羧酸(1.32g，8.19毫摩尔)、3-(4-(4-氨基丁基)-1-哌嗪基)-1，2-苯并异噻唑(2.47g，8.51毫摩尔，1.04当量)(实施例1(b))、1-羟基苯并三唑水合物(1.20g，8.88毫摩尔，1.08当量)(Aldrich Chemical Company)、1，3-二环己基碳化二亚胺(1.87g，9.06毫摩尔，1.1当量)(Aldrich ChemicalCompany)和无水N，N-二甲基甲酰胺制备该化合物。使该反应混合物于室温搅拌16小时并真空除去溶剂。往该残留物中加入乙酸乙酯，过滤该悬浮液。滤液用饱和NaHCO3洗涤，分层。有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到橙色油状粗品。该粗游离碱经闪式层析纯化用乙酸乙酯、乙酸乙酯∶甲醇(99∶1)、和乙酸乙酯∶甲醇(97∶3)洗脱，得到3.27g(92％)黄色油状标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(m，4)、2.39(t，2，J＝6.9)、2.57(br t，4，J＝4.5)、3.35(m，2)、3.42(br t，4，J＝4.5)、6.46(t，1，J＝2.9)、7.04(t，1，J＝7.6)、7.32(t，1，J＝2.9)、7.41(tm，1，J＝7.6)、7.53(tm，1，J＝7.8)、7.64(d，1，J＝7.5)、7.70(d，1，J＝8.1)、8.02(d，1，J＝8.1)、8.03(d，1，J＝8.2)、8.53(t，1，J＝5.6)、11.13(s，1)。
权利要求
1.式(I)化合物或者其盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学可接受的官能衍生物，式(I)中 Y是有或没有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自卤素、硝基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基、羟基、S(O)nR2或S(O)nN(R2)2(其中n是0、1或2)、CN、CON(R2)2、COR2、CO2R2、CO-芳基、叠氮基、-N(R2)2、-NR2N(R2a)2、-NR2N＝C(R2a)2、-NR2(C＝O)CH(N(R2a)2)R2b、-NR2(C＝O)R2a、NR2CO2R2a、C1-5烷氧羧基氨基或phN＝N条件是Y不包括苯并异噻唑基类或苯并异噁唑基类；V是O或S；Z是被或不被-O-或-S(O)n-间断的C1-8亚烷基(其中n是0、1或2)、C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基；X是N·CR3或COR3；A是CR4或N；B是氧、NR5或S(O)n，其中n是0、1或2；且R1是氢或者一个或多个卤素原子、羟基、硝基、CN、NR26、C1-5烷氧基、芳氧基、芳基C1-6亚烷氧基或COR6。R、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5和R6各自为氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吲唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、嘌呤基、三嗪基、吲哚基、萘丙啶基(napthividinyl)、喹唑啉基、吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、二氢吲哚基、喹喔啉基、三唑基或噻二唑基。
3.根据权利要求1和2任一项权利要求的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中的杂芳基是N(R2)2取代的。
4.根据权利要求1至3任一项权利要求的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中的杂芳基是有或没有NH2、NHMe或NHAc取代的吡啶、噻吩或苯并噻吩，并且R是H或Me。
5.根据权利要求1至4的任一项权利要求的化合物、盐、溶剂化物、N-氧化物或衍生物，其中R是H并且杂芳基是NH2取代的吡啶或噻吩。
6.化合物N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺；叔丁基-N-(4-(N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)氨基甲酰基)-3-噻吩基)氨基甲酸酯；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-4-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺4-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)苯并(b)噻吩-2-甲酰胺；2-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-噻吩甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2，3，4-四氢-8-喹啉甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺；N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1H-吲哚-7-甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
7.化合物3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
8.3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
9.一种制备式(I)的化合物或者其盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学可接受的官能衍生物的方法(式(I)中，Y、V、Z、X、A、B、R、R1、R2、R2a、R、R3、R4、R5和R6如权利要求1-9所定义) 它包括将式(II)化合物 与式(III)化合物(其中，L是离去基团)反应 或者将式(II)化合物与式(IV)化合物反应(其中W是一种适宜的阴离子且R12是-(CH2)4或-(CH2)5 或者将式(V)化合物(其中L是离去基团) 与式(VI)化合物进行反应 或者将式(VII)化合物 与式(VIII)化合物(其中L是在此前所定义的)反应 或者将式(IX)化合物(其中L1是卤素、OMe或OH) 或(IXa)化合物(其中Y、V和R2如前所述) 与式(X)化合物反应 或者用1，4-二噻烷-2，5-二醇处理式(Xa)的化合物 或者将式(I)化合物(其中Z是C2-8亚链烯基或C2-8亚炔基)还原，或者水解式(I)化合物的相应的烷氧羰氨基衍生物，该衍生物可被或不被一个或多个N(R2)2或NRN(R2)2取代。
10.如权利要求1所定义的式(I)化合物，或其生理学可接受盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物用于治疗。
11.下列任一化合物或者其生理学上可接受盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物在治疗中的用途，3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；3-氨基-N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-噻吩甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-2-吡啶甲酰胺；N-(4-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)丁基)-3-吡啶甲酰胺；及其生理学可接受的盐、溶剂化物、生理学可接受的官能衍生物和N-氧化物。
12.如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其生理学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物用于药物的制备、治疗或预防精神疾病的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中的精神疾病是精神分裂症。
14.一种药物组合物，它含有如权利要求1所定义的式(I)化合物或者其生理学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学上可接受的官能衍生物。
全文摘要
本发明涉及一组式(I)的呱嗪和呱啶衍生物或者其盐、溶剂化物、N-氧化物或生理学可接受的官能衍生物，涉及它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们的治疗用途，尤其是在精神疾病治疗中的用途。Y是有或没有一个或多个取代基的杂芳基，所述取代基选自卤素、硝基、CR、R
文档编号C07D417/12GK1117731SQ9419114
公开日1996年2月28日 申请日期1994年2月10日 优先权日1993年2月10日
发明者M·H·诺曼, F·纳瓦斯三世 申请人:惠尔康基金会集团公司
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