氨茴酸衍生物的制作方法

专利名称：氨茴酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优良药物作用的氨茴酸衍生物。
作为局部缺血性心脏病之一的心绞痛，迄今已知为高龄者多患的疾病。作为其治疗剂，使用硝酸及亚硝酸化合物，钙拮抗剂、β—封闭剂，但对心绞痛和心肌梗塞方面的进展预防仍然效果不好。最近，伴随生活形态的变化，社会复杂化的应力增大。发现心绞痛患者的年龄降低，病态复杂化等，因此希望有新型的更优良的药剂。
目前使用的前面例举的药物中，硝酸及亚硝酸化合物的作用，认为与作为细胞内第二信使而已知的环核苷酸中的环GMP(以下简称cGMP)有关。关于cGMP，众所周知，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松缓作用。这些药物的作用机理不一定很清楚，但这种cGMP的活性，一般认为使鸟苷酸环化酶活化，起因于促进cGMP合成。然而，这些药物，生物学的利用率低，作用时间较短。而且还曾报导过产生耐药性。因此有临床问题。
鉴于上述实情，本发明者们着手探索研究，打算开发新型的更优秀的药物。
即本发明者们着限于cGMP磷酸二酯酶(以下简称为cGMP—PDE)抑制作用，对具有这些作用的化合物，长年地重复地进行锐意研究。其结果发现下面表示的氨茴酸衍生物具有这些作用，对各种缺血性心脏病有效，从而完成了本发明。
本发明是以下通式(1)示出的氨茴酸衍生物及其药理学上可容许的盐。 [式中R1、R2、R3及R4或相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、也可被卤素取代的低级烷基、也可被卤素取代的低级烷氧基、硝基、羟烷基、氰基，式 表示的基(式中R9和R10可相同或不同，表示氢原子、也可被卤取代的低级烷基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、也可被保护的羧基。而且R9、R10还可以与将它们键合的氮原子一起形成环。进而，该环还可具有取代基，P表示0或1～6的整数)、也可具有取代基的四唑基、也可被保护的羧基、也可具有取代基的氨基甲酰基、也可具有取代基的吡唑基，也可具有取代基的咪唑基、式式 表示的基(式中R13表示氢原子或也可被卤素取代的低级烷基。q表示0或1～2的整数)。而且，从R1、R2、R3、R4中选择出来的彼此相邻的2个取代基，还可以与将它们键合的碳原子一起形成环。
R5和R6相同或不同，表示氢原子，卤原子、羟基、氰基、可被卤取代的低级烷基、也可被卤素取代的低级烷氧基。而且，R5和R6可以与将它键合的碳原子一起，形成环烷基环、氧杂环戊环、1，3—二氧杂环、1，4—二噁烷环。
W表示，用式—N＝表示的基或用式—CH＝表示的基。R7和R8可相同或不同，表示氢原子，也被卤素取代的低级烷基。而且，R1和R7，还可与各自键合的碳原子一起，形成还可包含其它氮原子、氧原子或硫原子的环。这种环，也可具有取代基。
A表示氢原子，也可被卤素取代的低级烷基、或用式—X—(CH2)m—Z表示的基(式中的X，表示由式—CO—表示的基、用式—CS—表示的基、用式—CH2—表示的基或式用—S(O)2—表示的基)。
Z表示，羟基、也可被卤素取代的低级烷氧基、氰基、卤原子，也可被保护的氨基甲酰基、也可具有取代基的芳基、也可具有取代基的芳氧基、也可具有取代基的杂芳基、也可具有取代基的杂芳烷氧基，式—NR11R12表示的基(式中的R11、R12相同或不同，表示氢原子、也可被卤素取代的低级烷基，也可具有取代基的芳烷基、也可具有取代基的杂芳烷基、酰基，也可被保护的羧基，也可具有取代基的氨基甲酰基。而且，R11和R12，还可与将它们键合的氮原子一起形成环。该环还可具有取代基)，也可具有取代基的环烷基。m表示0或1～6的整数)。
Y表示氧原子或硫原子。
n表示0或1～6的整数。]氨茴酸是邻氨基苯甲酸，氨茴酸酰胺的结构就是本发明化合物的基本结构。
在通式(I)的定义中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14定义中所说的也可被卤素取代的低级烷基中，作为低级烷基，是指碳数为1～6的直链或支链状烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、1—甲基丙基、叔丁基、正戊基、1—乙基丙基、异戊基、正己基等。所谓“也可被卤素取代的”，是指上述低级烷基中任何一个碳原子也可被1或2个以上卤原子所取代，作为例子可举出三氟甲基、2，2—二氯乙基等。作为优选例子，可列举甲基、乙基或三氟甲基。
R1、R2、R3、R4的定义中所说的羟烷基，是指在上述低级烷基的任何一个碳原子上键合有羟基。
R11、R12、定义中所说的环烷基，是指碳数为3～8、优选碳数为5～6的。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11及R12的定义中所说的也可被取代的低级烷氧基，是指从上述也可被卤素取代的低级烷基衍生出的基，除甲氧基、乙氧基等低级烷氧基外还包括三氟甲氧基、2，2—二氯乙氧基等。
R1、R2、R3、R4的定义中所说的“也可具有取代基的四唑基”、“也可具有取代基的吡唑基”、“也可具有取代基的咪唑基”中，作为取代基，可列举甲基、乙基、叔丁基等低级烷基；用可有对甲氧苄基、对硝基苄基、3，4—二甲氧基苄基、二苯甲基和苯乙基等取代基的苯基所取代的低级烷基；2，2，2—三氯乙基、2—碘乙基等卤代低级烷基；新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、戊酰氧甲基、1—乙酰氧乙基、2—乙酰氧乙基、1—新戊酰氧乙基、2—新戊酰氧乙基等低级链烷酰氧低级烷基；十六烷酰氧乙基、十七烷基酰氧甲基、1—十六烷基酰氧乙基等高级链烷酰氧低级烷基；甲氧基羰氧甲基、1—丁氧羰基氧乙基、1—(异丙氧羰基氧)乙基等低级烷氧羰基氧低级烷基；羧甲基、2—羧乙基等羧基低级烷基；3—酞酮基等杂环；也可具有4—甘氨酰氧苯甲酰氧甲基、4—[N—(叔丁基羰基)甘氨酰氧]苯甲酰氧甲基等取代基的苯甲酰氧低级烷基；(5—甲基—2—氧代—1，3—二氧环戊烯基—4—基)甲基等(取代二氧环戊烯基)低级烷基；1—环己基乙酰氧乙基等环烷基取代低级链烷酰氧低级烷基、1—环己氧羰基氧乙基等环烷基氧羰基氧低级烷基等。
R1、R2、R3、R4、R11、R12及Z的定义中所说的也可被保护的羧基中，作为羧基的保护基，可列举甲基、乙基、叔丁基等低级烷基；用具有对甲氧基苄基、对硝基苄基、3，4—二甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基等取代基的苯基所取代的低级烷基；2，2，2—三氯乙基、2—碘乙基等卤代低级烷基；新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、十六烷酰氧甲基、1—乙酰氧乙基，2—乙酰氧乙基、1—新戊酰氧乙基、2—新戊酰氧乙基等低级链烷酰氧低级烷基；十六烷酰氧乙基、十七烷酰氧甲基、1—十六烷酰氧乙基等高级链烷酰氧低级烷基；甲氧基羰氧甲基、1—丁氧基羰氧乙基、1—(异丙氧基羰基氧)乙基等低级烷氧基羰基氧低级烷基；羧甲基、2—羧乙基等羧基低级烷基；3—酞酮基等杂环基；也可具有4—甘氨酰氧苯甲酰氧甲基、4—[N—(叔丁氧羰基)甘氨酰氧]苯甲酰氧甲基等取代基的苯甲酰氧低级烷基；(5—甲基—2—氧代—1，3—二氧环戊烯基—4—基)甲基等(取代二氧环戊烯基)低级烷基；1—环己基乙酰氧乙基等环烷基取代低级链烷酰氧低级烷基、1—环己氧羰基氧乙基等环烷基氧羰基氧低级烷基等。
保护基也可以是各种酰胺，只要是能在生物体内分解后可成为羧基的保护基都行。
R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11及R12的定义中所说的酰基，例如可列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等由脂肪族饱和一元羧酸衍生出来的基；丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、油酰基、反油酰基等脂肪族不饱和羧酸衍生出来的基；苯甲酰基、萘酰基、甲苯酰基、氢化阿托酰基、肉桂酰基等由碳环式羧酸衍生出来的基；糠酰基、噻吩甲酰基，烟酰基、异烟酰基等由杂环式羧酸衍生出来的基；乙二醇酰基、乳酰基、甘油酰基、托品酰基、水杨酰基、藜芦酰基、茴香酰基、棓酰基等由羟基羧酸和烷氧基羧酸衍生出来的基。
R9和R10、R11和R12的定义中所说的“也可以与它们键合的氮原子一起形成环”，是指与R9和R10，或R11和R12一起，可以形成哌啶环和吡咯烷环。
R1和R7的定义中所说的“还可与各自键合的碳原子一起，形成还可包括其它氮原子、氧原子或硫原子的环”，是指也可以是R1和R7一起，形成与键合有R1的苯环缩合的环，例如可列举哌啶环，吡咯烷环，噁烷环、1，3—二噁烷环，1，4—二氧杂环戊烷。
Z定义中的也可具有取代基的芳基，是指苯基、萘基、蒽基。
Z定义中所说的也可具有取代基的杂芳基，可以列举吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(pyradazyl)呋喃基、吡喃基、噻嗯基、异噻唑基、呋咱基、喹唑啉基、吲哚基、喹啉基、吡唑啉基等，但并不限于这些。
R9、R10、R11、R12、R14及Z的定义中所说的也可具有取代基的芳烷基中，作为芳基，具有与上述芳基相同的意义。所谓烷基，是指由上述低级烷基衍生出来的基。这种情况下的芳烷基，是指1～3个芳基还可以与烷基的任何一个碳原子相键合。
R9、R10、R11、R12及Z的定义中所说的也可具有取代基的杂芳烷基中，所谓杂芳基，具有与上术杂芳基相同的意义。所谓烷基，是指由上述低级烷基衍生出来的基。此种情况下的杂芳烷基，1～3个杂芳基还与烷基的任何一个碳原子相键合。
Z定义中所述的也可具有取代基的芳氧基，是指苯基、萘基等由上述芳基衍生出来的基。
Z的定义中所说的杂芳氧基，是指由上述杂芳氧基衍生出来的基。
此外，所谓“也可具有取代基的芳基”，“也可具有取代基的杂芳基”，“也可具有取代基的芳烷基”、“也可具有取代基的杂芳烷基”、“也可具有取代基的芳氧基”、“也可具有取代基的杂芳氧基”、“也可具有取代基的氨基甲酰”中的“取代基”，与将R9和R10键合的氮原子一起形成的环所具有的“取代基”，以及与将R11和R12键合的氮原子一起形成的环所具有的“取代基”的取代基，与R1和R7各自键合的碳原子一起形成的环所具有的“取代基”，可以列举羟基；氰基；氨基；硝基；氯原子、氟原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲基、乙基、叔丁基等低级烷基；甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等低级烷氧基；也可被保护的羧基；羟烷基；羧基烷基；四唑基等。
“还可以是R4和R5与将它们键合的氮原子一起形成环。而且该环也可具有取代基”中，所谓取代基，具有与上述相同的意义。
R6、R7及Z的定义中，所谓卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明中，所谓药理学上可允许的盐，例如可列举盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等无机盐；甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机酸盐。
根据化合物不同，也有形成水合物的情况，但不言而喻，这些都属于本发明的范围。
Y以氧原子的情况为宜。
以下说明本发明化合物的主要制备方法。
制备方法1通式(I)表示的化合物中，Y是氧原子时，可用以下方法制备 (式中，R1～R8、A、n的定义与上述相同。)也就是，用普通方法将通式(IIIa)表示的氨茴酸衍生物和通式(IV)表示的胺缩合，从而获得通式(Ia)表示的氨茴酸衍生物的方法。
缩合，可用普通方法进行，但可以列举以使用缩合剂的方法为好。
此时，作为缩合剂，只要是通常用的，都可使用，但作为例子，可列举N，N’—二环己基碳化二亚胺、N—乙基—N’—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、2—乙氧基—1—乙氧基羰基—1，2—二氢喹啉。
反应，一旦使N—羟基琥珀酰亚胺或N—羟基苯并三唑共存时，则迅速进行。
反应溶剂，水或反应中呈惰性的有机溶剂都可使用。例如乙醚、四氢呋喃、1，4—二噁烷等醚系溶剂，苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷，氯仿、1，2—二氯乙烷、乙腈、N，N—二甲基甲酰胺、吡啶等都可使用。
反应的温度，是在0℃～熔剂的回流温度。
制备方法2在通式(1)中，当A是用式—CO—(CH2)m—乙(式中Z、m的定义与上述相同)表示的基时，用以下方法也可制得。
(式中，R1～R8、m、n及Z的定义与上述相同。)也就是，使通式(VI)表示的化合物和通式(VII)表示的氨茴酸衍生物反应，即可获得通式(Ib)表示的目的化合物的反应。
反应溶液，只要是在反应中呈隋性的有机溶剂都可使用，例如可列举乙醚，四氟呋喃、1，4—二噁烷等醚系溶剂、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、乙腈、N，N—二甲基甲酰胺、吡啶等。
反应温度为约-20℃～溶剂的回流温度。
如果使用三乙胺、二异丙乙胺、芦剔啶等有机盐基、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等，则反应迅速进行。
制备方法3通式(1)中，当Z是羧基时，可用以下方法制得。
(式中，R1～R8、m、n的定义与上述相同。Z’表示被保护的羧基。)也就是，通过使通式(IC)表示的化合物水解，即可获得通式(IC’)表示的目的化合物的反应。
反应溶剂，只要是不参与反应的任何溶剂都可使用，但可列举甲醇、乙醇等醇系溶剂，四氢呋喃、1，4—二恶烷等醚系溶剂为宜。
反应温度以约0℃～溶剂回流温度为宜。
反应时，如果存在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等无机盐基时、则可获得好的结果。
制备方法4通式(I)中，当Z是用式—NR11R12表示时，可以用以下方法制 (式中，R1～R8、R11、R12、n、m的定义与上述相同。L表示卤原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等离去基。)也就是，使通式(VII)表示的化合物和通式(VIII)表示的胺反应后获得通式(Id)表示的目的化合物。
反应溶剂，可列举乙醚、四氢呋喃、1，4—二噁烷等醚系溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂、二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、乙腈、N—N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法5在通式(1)中，当R8的氢原子X是用式—CH2—表示的基时，则可用以下方法得。 (式中，R1～R7、m、n、Z的定义与上述相同。)也就是，使通式(IV)表示的化合物与通式(V)表示的化合物反应，则可获得通式(Ie)表示的目的化合物。
在反应中可使用乙醚、四氢呋喃、1，4、二噁烷等系溶剂、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂，乙腈、N、N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷等在反应中呈惰性的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂回流温度为宜。
在反应中，如果添加催化剂量的4—二甲基氨基吡啶，4—吡咯烷基吡啶等碱，则可获得好的效果。
制备方法6在通式(1)中，当R8、A是氢原子时，也可用以下方法制得。 (式中，R1～R7、n的定义与上述相同。)也就是，通过用普通方法还原通式(If′)表示的化合物，制得通式(If)表示的目的化合物的方法。
还原，可用通常用的方法进行，但可以列举，钯—碳、氧化铂的接触还原，或者，使用铁、锡、锌等金属和盐酸、乙酸等酸的还原法、使用四氯化锡等的还原法。
反应溶剂，可用甲醇、乙醇等不参与反应的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法7作为制备方法1中初始原料的通式(IIIa)表示的化合物，可用以下方法制得。 (式中，R1～R4、R8、A的定义与上述相同。R14’表示由R14所定义中除去氢原子以外的基团中选择出来的基。)也就是，通过使通式(III)表示的化合物脱保护，可获得通式(IIIa)表示的化合物。
R14，是烷基的情况下，作为溶剂，使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4—二噁烷等不参与反应的溶剂，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱存在下于约0℃～溶剂的回流温度使之反应为宜。
R14，是苄基的情况下，通过以钯一碳等作为催化剂的接触还原，则可获得通式(IIIa)表示的化合物。
R14是甲氧苄基、二苯甲基的情况下，作为反应溶剂，使用二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷等，在茴香醚存在下，可用三氟乙酸等进行脱保护。作为此时的反应温度，约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法8制备方法7中作为初始原料的通式(III)中，X是式—CO—表示的基、m是0、R8是氢原子时，可用以下方法制得。
(式中，Q或Q’表示氯原子、三氯甲氧基、咪唑基。R1～R4、R11～R13的定义与上述相同)(第1工序)也就是，使通式(III’)表示的化合物与通式(IX)表示的化合物反应，获得通式(X)表示的化合物的工序。
反应中，可使用乙醚、四氢呋喃、1，4—二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等不参与反应的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
反应时，根据需要，如果使用三乙胺、二异丙乙胺等碱，则反应顺利进行。
此处获得的化合物(X)，可以不用分离而在第2工序中使用。
(第2工序)是通过使第1工序中制得的通式(X)表示的化合物与通式(VIII)所示的化合物反应，获得通式(Ib’)表示的化合物的工序。反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法9制备方法8中作初始原料的氨茴酸衍生物(III’)中，羧基是游离基的氨茴酸衍生物(IIa)，可用以下方法制得。
(式中，R1～R4、R14的定义与上述相同。)也就是，使通式(IIa)表示的化合物与通式(XII)表示的化合物反应，制得通式(IIa’)表示的化合物的反应。
反应中，使用N，N—二甲基甲酰胺、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、四氢呋喃、1，4—二噁烷等，在碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱存在下，于约0℃～溶剂的还原温度进行反应为宜。
制备方法10制备方法4中作为初始原料的通式(VII)表示的化合物，可用以下方法制得
(式中，Hal表示卤原子，L表示卤原子对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等离去基。R1～R8、m、n、X的定义与以前相铜。)也就是，使通式(Ia’)表示的化合物和通工(VI’)表示的化合物反应，制得通式(Id’)表示的化合物的方法。
作为溶剂，可使用乙醚、四氢呋喃、1，4—二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、乙腈、N，N—二甲基甲酰胺、吡啶等在反应中呈惰性的溶剂。
反应温度以-20℃～溶剂的回流温度为宜。
反应时，如果使三乙胺、二异丙乙胺、芦剔啶等有机碱，碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱共存，则可获得好的结果。
制备方法11制备方法5中作为初始原料的通式(IV)的化合物，可用以下方法制得。
(式中，R1～R4、m、X、Hal及Z的定义与上述相同。)也就是，使通式(XI)表示的化合物与氢氧化钠、氢氧化钾等反应后，再与通式(VI’)表示的化合物反应，从而获得目的化合物(X)表示的化合物的方法。
反应中，可使用N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、四氢呋喃等不参与反应的溶剂。
反应温度，以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法12制备方法6中作为初始原料的通式(If’)表示的化合物，可用以下方法制得。
(式中，R1～R7、n的定义与上述相同。)也就是，使通式(IIa)表示的羧酸或其反应性衍生物与通式(V)表示的化合物反应，通过酰胺化，制得通式(If’)表示的化合物的方法。作为化合物(IIa)的反应性衍生物，例如可列举酰氯、酰溴之类的酰卤；酰基叠氮；与N—羟基苯并三唑和N—羟基琥珀酰亚胺等的活性酯；与对甲苯磺酸和磷酸脂的混合酸酐等。
使用游离的羧酸作为化合物(IIa)时，可以在N，N’—二环己基碳化二亚胺、N—乙基—N’—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺、2—乙氧基—1—乙氧羰基—1，2—二氢喹啉等缩合剂在下进行反应。
反应中，可使用在反应中呈惰性的有机溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、1，4—二恶烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2—二氯乙烷、乙腈、N，N—二甲基甲酰胺等。
反应温度，以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
根据反应性衍生物的种类不同，在反应时，如果添加三乙胺、二异丙乙胺、吡啶、芦剔啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等碱，则可获得好的效果。
制备方法13制备方法12中作为初始原料的以通式(IIa)表示的化合物，可用以下方法制得 (式中，R1～R4，R14的定义与上述相同)也就是，通过使通式(IIa’)表示的化合物脱保护，则可制得通式(IIa)表示的化合物。
作为反应溶剂，使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4—二噁烷等不参与反应的溶剂，于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱存在下，在约0℃～溶剂的回流温度进行反应为宜。
制备方法14制备方法8中作为初始原料的通式(III’)表示的化合物，可用以下方法制得。
(式中，R1～R4、R14的定义与上述相同。)也就是，使通式(IIIa’)表示的化合物和通式(XII)表示的化合物缩合，可获得通式(III’)表示的化合物。
缩合，可用通常使用的方法进行，但使用缩合剂的方法为好。作为此时的缩合剂，通常使用的任何一种都行，例如可列举N，N’—二环己基碳化二亚胺、N—甲基—N’—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺、2—乙氧基—1—乙氧羰基—1、2—二氢喹啉等。
反应如果有4—甲氨基吡啶和吡咯烷基吡啶共存则反应迅速进行。
作为反应溶剂，使用不参与反应的，例如乙腈、二氯甲烷、氯仿、N，N—二甲基甲酰胺等，约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法15制备方法7中作为初始原料的通式(III)中，X是用式—CO—表示的在，m是0，R2是氰基，R8是氢原子的情况下，可用以下方法制得。
(式中，R1、R3、R4、R14的定义与上述相同。M表示金属原子，P表示1～3的整数。)也就是，使通式(III”)表示的化合物与通式(XX)表示的过渡金属氰化物反应，则可获得通式(XIV)表示的化合物。
作为过渡金属化物，可优选举出氰化亚铜。
反应中，使用在反应中呈惰性的有机溶剂，例如吡啶，喹啉、N，N—二甲基甲酰胺、N—甲基—2—吡咯烷酮、HMPA等有机溶剂，于约0℃～溶剂的回流温度下进行反应宜。
制备方法16制备方法1中用通式(V)表示的化合物中，R7是氢原子时，可用以下方法制得。 (式中，R5、R6、n的定义与上述相同。)也就是，通过使通式(XIII)表示的化合物脱保护，可获得通式(V’)表示的化合物。脱保护时可以使用普通酸或碱的水解反应，但优选使用肼进行脱保护。
作为反应溶剂，可使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4—二噁烷等不参与反应的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法17制备方法16中作为初始原料的通式(XIII)表示的化合物，可用以下方法制得。 (式中，R5、R6、n和L的定义与上述相同。)
也就是，使通式(XIV)表示的化合物和通式(XV)表示的邻苯二甲酰亚胺反应，可获得通式(XIII)表示的化合物。
L是羟基时，通过光照反应使通式(XV)表示的化合物与邻苯二甲酰胺缩合，可获得通式(XIII)表示的化合物。
反应可用通常用的方法进行，但可以用三苯瞵、三丁基瞵等瞵化合物以及偶氮羧酸二乙酯等。
作为反应溶剂，使用四氢呋喃、1，4—二噁烷、乙腈等不参与反应的溶剂，于约0℃～溶剂的回流温度下进行反应为宜。
L是卤原子，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基时，使通式(XIV)表示的化合物与邻苯二甲酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺的碱金属盐反应，则可制得通式(XIII)表示的化合物。作为邻苯二甲酰亚胺的碱金属盐，可列举钠盐、钾盐。
作为反应溶剂，可使用乙腈、N、N—二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4—二恶烷等不参与反应的溶剂。
如果使用邻苯二甲酰亚胺，一旦有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱，三乙胺、三丁胺、二氮杂环十一碳烯等有机碱共存下，反应则迅速进行。
反应温度，以约0℃～溶液的回流温度为宜。
制备方法18通式(1)表示的化合物中，Y是氧原子，R1、R7一起形成环的情况下，可用以下方法制得。 (式中，R2～R6，n及L的含意与上述相同。)也就是，使通式(Ig’)表示的化合物与通式(XVI)表示的化合物反应，则可制得通式(I’)的化合物。
反应最好在氢氧化钠、氢氧化钾、钾、叔丁醇钾等碱存在下进行。
溶剂，使用四氢呋喃、1，4—二噁烷、N，N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N—甲基—2—吡咯烷酮等不参与反应的溶剂，约0℃～溶剂的回流温度下进行反应为宜。
制备方法19
在制备方法18中作为初始原料的通式(Ig’)表示的化合物，用以下方法制得。 (式中，R2～R4，R14及L的定义与上述相同。q表示1～6的整数)(第1工序)也就是，使通式(XVII)表示的化合物与氨反应，制得通式(XVIII)表示的化合物的工序。
反应中，可以使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4—二噁烷等不参与反应的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
(第2工序)也就是，用普通法方法还原通式(XVIII)表示的化合物，从而制得通式(Ig’)表示的化合物的工序。
还原，可用通常用的方法进行，例如可列举利用钯一碳、氧化铂等的接触还原，或者，使用铁、锡、锌、等金属和盐酸、乙酸等酸的还原法，用氯化锡等的还原法。
反应溶剂，可以用甲醇、乙醇等不参与反应的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法20制备方法18中作为初始原料的通式(Ig’)表示的化合物，可用以下方法制得。
(式中，R2～R4，R14、L及q的定义与上述相同。)(第1工序)也就是，使通式(XVII)表示的化合物与金属氰化物反应，制得通式(XVIII)表示的化合物的工序。
反应中，可使用水或甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4—二噁烷、乙腈、N、N—二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等不参与反应的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
(第2工序)也就是，用普通方法还原通式(XVIII)表示的化合物，从而获得通式(Ig’)表示的化合物的工序。
还原，可用通常使用的方法进行，例如，利用钯碳、氧化铂等的接触还原，或者，使用铁、锡、锌等金属和盐酸、乙酸等酸的的还原法，使用氯化锡等的还原法。
反应溶剂，可以用不参与反应的甲醇、乙醇等。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
制备方法21制备方法18中作为初始原料的通式(Ig’)表示的化合物中，R2是卤原子时，可用以下方法制得。
(式中，R3、R4及X的定义与上述相同。)也就是，用普通方法使通式(XIX)表示的化合物卤化，从而制得通式(Ig’)表示的化合物。
卤化作用，可按通常用的方法进行，例如可列举使用氯、溴、三溴化四正丁基铵、三溴化苄基三甲基铵等。
反应溶剂可以使用二氯甲烷、氯仿、乙酸等不参与反应的溶剂。
反应温度以约0℃～溶剂的回流温度为宜。
本发明还提供以下化合物。
通式(II)表示的化合物及其药理学上可允许的盐。 (式中，R1、R2、R3、R4的定义与上述相同。R14是指氢原子，也可以被卤素取代的低级烷基，也可以具有取代基的芳烷基。R15表示硝基或氨基。)通式(III)表示的化合物及其药理学上可允许的盐。 (式中，R1、R2、R3、R4、R8、R14及A的定义与上述相同。)通式(IV)表示的化合物及其药理学上可允许的盐。 (式中，R1、R2、R3、R4，m及Z的定义与上述相同。X2表示式—CH2—表示的基。)化合物(II)、(III)，(IV)作为制备化合物(I)的中间体是有用的。
以下介绍药理实验例以便详述本发明化合物的有用性。
药理实验例使用由猪的主动脉制得的cGMP—PDE的酶抑制作用1.实验方法按照Thompson等人的方法测定由猪的主动脉配制的cGMP—PDE的酶活性。在1mM EGTA存在下，使用1μM cGMP作为基质进行测定。本发明的化合物，用DMSO溶解并加到反应液中，观察其抑制活性，反应溶液中的DMSO的最终浓度规定在4％以下。
cGMP—POE按以下方法配制。
将猪的主动脉切成细块，然后添加10倍(按体积)量的缓冲剂A(20mM Tris/Hcl，2mM Mg acetate，1mM Ditnio threitol，5mM EDTA，1400TIU/l leapeptin，1mM Benzamidine，0.2mM PMSF，pH7.5)，并搅匀。以十万×g，将均化器离心1小时，将所得上清液放置在DEAE—Toyopeal 650S(Tosoh，Tokyo，Japan)柱上。用缓冲剂B(50mMTris/Hcl，0.1mM EGTA，2mM Mg acetate，1mM Dithiothreitol，0.2mMPMSF，pH7.5)洗净柱后，经过0.05～0.4M氯化钠的梯度洗脱，获得CaM—independent cGMP—PDE流分。
2.实验结果表1中示出，用上述方法进行的本发明化合物群的CGMP—PDE抑制作用。I50值小的表示有效果。
表1<
由上述实施例可清楚地得知，本发明化合物具有对PDE，尤其是CGMP—PDE抑制作用。即可得知，本发明化合物，由于显示出CGMP—PDE抑制作用，因而具有使CGMP的生物体内浓度上升的效果。因此，作为本发明化合物的氨茴酸衍生物，对预防和治疗CGMP—PDE抑制作用奏效的疾病是有效的。这些疾病可举例有心绞痛、心肌梗塞、慢性及急性心脏器质性病变等局部缺血性心脏病，并发或不并发肺心病的肺高血压症，其它成因的高血压症、未梢循环不全、脑循环不全、脑功能不全及支气管喘息、特异反应性皮炎或过敏性鼻炎等过敏性疾病等。
而且，本发明化合物的毒性低、安全性高，因而从这一点来看，本发明的价值也很高。
本发明提供以氨茴酸衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分的磷酸二酯酶抑制作用奏效的疾病的预防、治疗剂；以氨茴酸衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分的环状—GMP磷酸二酯酶抑制作用奏效的疾病的预防、治疗剂。
当疾病为局部缺血性心脏病、心绞痛、高血压症、肺高血压症、心脏器质性病变或喘息时尤其有效。
本发明还提供含有药理学有效量的上述氨茴酸衍生物或其药理学上可容许的盐以及药理学上可允许的载体的药物；通过投与药理学有效量的上述氨茴酸衍生物或其药理学上可允许的盐，进行其磷酸二酯酶抑制作用从而预防、治疗疾病的方法。
将本发明用作医治这些病的药物时，可通过口服或非经口服给药。给药量，根据症状的程度、患者的年龄、性别、体重、对药物感受性、给药方法，给药时期、给药的间隔、制剂的种类、同时给药的药剂的种类、有效成分的种类等而不相同，没有特别的限定。
口服给药的情况下，普通成人每1日约为0.1～1000mg、优选约5～5000mg、每日1～3次服用。
注射的情况下，通常是每1日约1μm/kg～3000μm/kg，优选约3μm/kg～1000μm/kg。
配制口服固态制剂时，在主药中添加赋形剂、还可根据需要添加粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等后、用普通方法制成片剂、包衣片剂、粒剂、粉剂、胶囊剂等。
作为赋形剂，例如可用乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素，二氧化硅等；作为粘结剂，例如可用聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯糖胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素。羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精、果胶；作为润滑剂，例如可用硬脂酸镁、滑石、聚乙烯等；作为润滑剂，例如可用硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、固化植物油等；作为着色剂，是许可添加到药品中的物质；作为矫味剂，可用椰子粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、桂皮末等。这些片剂、粒剂上，可以包糖衣、明胶衣，也可根据需要包其它适宜的包衣。
配制注射剂时，根据需要，在主药中添加pH调制剂、缓冲剂、悬浮化剂、溶解辅助剂、稳定化剂、等渗性、保存剂等，用普通方法，作静脉、皮下、肌肉内注射。此时，根据需要，也可用普通方法做成冷冻干燥物。
作为悬浮剂的例子，可列举甲基纤维素、聚山梨醇酯—80、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶、本黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯山梨糖醇月桂酸酯等。
作为溶解辅助剂，例如可列举聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯—80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。
以下，为了更容易理解本发明，介绍本发明的实施例，在此之前，介绍用于制造本发明化合物的原料化合物的合成制备例。
制备例11—[(2—羧基—4—氯苯基)氨基甲酰]—哌啶—4—羧酸 在4.09g的1—[[4—氯—2—[(4—甲氧基苄氧基)羰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯中添加4.7ml茴香醚，滴加三氟乙酸6.6ml并于室温下搅拌1小时。将反应液浓缩并添加乙醚，用饱和碳酸氢钠水溶液提取。用浓盐酸将水相调成约pH2，滤取析出的结晶并用水洗涤。获得白色粉末状的标题化合物2.09g(收率69％)。
熔点159～160(分解)℃(白色针状aqEtOH)NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(t，J＝7.1Hz，3H)1.78(m，2H)2.02(m，2H)2.58(m，1H)3.10(m，2H)4.11(m，2H)4.18(q，J＝7.1Hz，2H)7.47(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)8.01(d，J＝2.7Hz，1H)8.47(d，J＝9.2Hz，1H)10.70(s，1H)制备例21—[[4—氯—2—(4—甲氯基苄氧基)羰基苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯 将20.74g 2—氨基—5—氯苯甲酸4—甲氧基苄基酯溶解在180ml的四氢呋喃中，添加1，1’—羰基二咪唑12.69g，加热回流43小时。放冷，添加12.06ml异派啶酸乙酯、于室温放置1小时。浓缩反应液，加水，用乙酯乙酯提取。用1N—盐酸饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺次洗涤，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂、滤除苯不溶物，用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)精制。获得黄色油状的标题化合物11.07g(收率33％)。NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(t，J＝7.1Hz，3H)1.76(m，2H)2.01(m，2H)2.54(m，1H)3.07(m，2H)3.83(s，3H)4.12(m，2H)4.32(q，J＝7.1Hz，2H)5.28(s，2H)6.91～6.96(m，2H)7.36～7.40(m，2H)7.43(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)7.95(d，J＝2.6Hz)8.66(d，J＝9.2Hz)10.68(s，1H)
制备例32—氨基—5—氯苯甲酸4—甲氧基苄基酯 将15.00g2—氨基—5—氯苯甲酸、13.1ml甲氧基苄基氯、13.3g碳酸钾添加到N，N—二甲基甲酰胺175ml中于室温搅拌43小时。加冰水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。用硅胶柱色谱法精制，获得淡黄色油状的标题化合物20.97g(收率82％)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)3.82(s，3H)5.24(s，2H)5.74(br，2H)6.59(d，J＝8.8Hz，1H)6.89～6.94(m，2H)7.18(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)7.34～7.39(m，2H)7.82(d，J＝2.6Hz，1H)制备例42—氨基—5—二甲氨基甲基苯甲酸甲酯
将12.92g的二甲氨基甲基—2—硝基苯甲酸甲酯、60.39g氯化亚锡.2水合物添加到乙醇110ml中，于70℃搅拌1小时。加冰水，用碳酸钠调成碱性后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝30∶1→10∶1)精制。获得淡黄色油状的标题化合物10.93g(收率97％)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)2.20(s，6H)3.29(s，2H)3.85(s，3H)5.68(br，2H)6.63(d，J＝8.4Hz，1H)7.22(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)7.74(d，J＝2.2Hz，1H)制备例55—二甲氨基甲基—2—硝基苯甲酸甲酯 将8.06g的5—甲基—2—硝基苯甲酸甲脂溶于140ml的四氯化碳中，添加N—溴琥珀酰亚胺7.72g、过氧化苯酰0.50g，5小时的加热回流。滤除不溶物后，浓缩滤液，获得黄色油状物。将它溶于乙腈80ml中，添加二甲基氨基盐酸盐4.04g、碳酸钾6.86g，于室温搅拌5小时。浓缩反应液，加水，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)精制。获得黄色油状标题化合物3.17g(收率32％)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)2.26(s，6H)3.51(s，2H)3.93(s，3H)7.59(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)7.68(d，J＝1.8Hz，1H)7.91(d，J＝8.4Hz，1H)制备例66—氯—1—[4—(乙氧羰基)丁基丁—1，2—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—2，4—二酮 将60％氢化钠(矿物油悬浮)1.11g悬浮于N，N—二甲基乙酰胺80ml中，一点点地添加6—氯—1，2二氢—4H—3，1—苯并恶嗪—2，4—二酮5.00g中。于室温搅拌1小时后，加5—溴戊酸乙酯，于50℃搅拌24小时。将反应液注入1N—盐酸—冰200ml，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，在所得固体中加乙醚，滤取，获得淡黄色粉末状标题化合物4.89g(收率60％)。熔点47～99℃(浅黄色针状，来自n—Hex—EtOAc)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)1.72～1.86(m，4H)2.40(t，J＝7.0Hz，2H)4.07(t，J＝7.3Hz，2H)4.13(q，J＝7.1Hz，2H)7.17(d，J＝9.0Hz，1H)7.71(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)8.12(d，J＝2.6Hz，1H)制备例76—氯—1—[3—(乙氧羰基)丙基]—1，2—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪—2，4二酮 获得淡黄色粉末(收率60％)。熔点78～80℃(淡黄色棱晶，来自n—Hex—EtOAc)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.30(t，J＝7.1Hz，3H)1.99～2.09(m，2H)2.51(t，J＝6.2Hz，2H)4.12(t，J＝8.1Hz，2H)4.19(q，J＝7.1Hz，2H)7.52(d，J＝9.0Hz，1H)7.75(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)8.12(d，J＝2.4Hz，1H)
制备例86—氯—1—[4—(甲氧基羰基)苄基]—1，2—二氢—4H—1，3—苯并恶嗪—2，4—二酮 制得浅黄色粉末(收纺89％)。
熔点214～217℃(白色针状来自EtOAc)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)3.91(s，3H)6.97(d，J＝9.0Hz，1H)7.33～7.38(m，2H)7.57(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)8.02～8.06(m，2H)8.14(d，J＝2.6Hz)制备例92—氨基—5—溴苯甲酸4—甲氧基苄基酯
将2—氨基—5—溴苯甲酸15.59g、4—甲氧基苄基醇7.5ml、1，3—二环己基碳化二亚胺14.89g、4—二甲基氨基吡啶8.07g加到乙腈200ml中，于室温搅拌18小时。滤除不溶物后、减压下浓缩滤液。加水，用乙酸乙酯提取，用水，1N盐酸、水、1N氢氧化钠、水、饱和食盐水顺次洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸镁干燥。将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝8∶1～5∶1)精制，获得淡黄色油状的标题化合物13.13g(收率65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.82(3H，s)，5.24(2H，s)，5.76(2H，br s)，6.54(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.37(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)制备例102—氨基—5—氰基苯甲酸4—甲氧基苄基酯 将2—氨基—5—氰基苯甲酸32.18g，4—甲氧基苄基氯28.34ml、无水碳酸钾28.89g加入到N，N—二甲基甲酰按400ml中于室温搅拌15小时。加冰水，用乙酸乙酯提取。用水、1N盐酸、水，饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水顺次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂；正己烷/乙酸乙酯＝4∶1～3∶1)精制，将所得固体用正己烷/乙酸乙酯的混合液清洗，获得淡黄色粉末状标题化合物28.92g(收率52％)。融点120-122℃MASS 283(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.83(3H.s)，5.26(2H，s)，6.30(2H，br s)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，6.91-6.98(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)制备例111—[[4—溴—2—[(4—甲氧基苄氧基)羰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯 将2—氨基—5—溴苯甲酸4—甲氧基苄基酯13.13g、1，1’—羰基二咪唑6.97g加入到回氢呋喃100ml中，加热回流48小时。放冷后添加异哌啶酸乙酯6.63ml，于室温搅拌1小时。减压下浓缩反应液，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)精制。获得淡黄色固体的标题化合物4.40g(收率20％)。融点98-100℃MASS 520(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76(2H，m)，2.01(2H，m)，2.55(1H，m)，3.07(2H，m)，3.83(3H，s)，4.12(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，5.28(2H，s)，6.94(2H，m)，7.38(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.46(1H，d，J＝9.2Hz)，10.69(1H，s)制备例121—[[4—氯—2—[(4—甲氧基苄氧基)羰基]苯基]氨基甲酰基]—4—羟基吡啶 按与制备例3同样方法制得白色固体状标题化合物(收率4％)。融点112-114℃MASS 419(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.55-1.65(3H，m)，1.98(2H，m)，3.27(2H，ddd，J＝13.7，9.2，3.3Hz)，3.83(3H，s)，3.91-4.00(3H，m)，5.28(2H，s)，6.91-6.96(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，d，J＝9.2Hz)，10.69(1H，s)制备例131—[[4—氰基—2—[(4—甲氧基苄氧基)羰基]苯基]氨基甲酰基]—4—羟基吡啶 按与制备例3同样方法制得白色固体状标题化合物(收率4％)。融点167-169℃MASS 410(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.56-1.67(3H，m)，1.99(2H，m)，3.33(2H，ddd，J＝13.7，9.0，3.5Hz)，3.84(3H，s)，3.91-4.03(3H，m)，5.31(2H，s)，6.92-6.97(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.69(1H，d，J＝9.0Hz)，11.04(1H，s)制备例14
1—[(4—溴—2—羧基苯基)氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯 将1—[[4—溴—2—[(4—甲氧基苄氧基)羰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯3.82g、茴香醚4.02ml、三氟乙酸5.7ml的混合物于室温搅拌2.5小时，减压下浓缩反应液，残渣中加碳酸钠水溶液、乙醚，分离水层。用碳酸钠水溶液提取乙醚层，与水层合并，用乙醚清洗后，用浓盐酸将不层调成酸性，滤取析出物。获得白色粉末状的标题化合物2.50g(收率85％)。融点153-155(分解)℃MASS 399(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.77(2H，m)，2.02(2H，m)，2.58(1H，m)，3.09(2H，m)，4.11(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，8.42(1H，d，J＝9.2Hz)，10.67(1H，s)
制备例151—[(2—羧基—4—氯苯基)氨基甲酰基]—4—羟基哌啶 按与制备例6同样的方法制得白色固体状标题化合物(收率77％)。
熔点168—170(分解)℃MASS 299(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.36(2H，m)，1.78(2H，m)，3.16(2H，ddd，J＝13.5，9.5，3.1Hz)，3.67-3.83(3H，m)，7.57(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，8.43(1H，d，J＝9.2Hz)，10.85(1H，s)制备例161—[(2—羧基—4—氰基苯基)氨基甲酰基]—4—羟基哌啶 按与制备例6同样方法制得白色固体标题化合物(收率77％)。融点175-179(分解)℃MASS 290(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.37(2H，m)，1.78(2H，m)，3.19(2H，ddd，J＝13.2，9.3，3.5Hz)，3.68-3.82(3H，m)，7.93(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝9.0Hz)，11.23(1H，s)制备例172—氨基—5—溴—4—甲氧基苯甲酸甲酯 将2—氨基—4—甲氧基苯甲酸甲酯8.44g、碳酸钾5.13g溶于二氯甲烷250ml及甲醇100ml的混合溶液中，一点点地添加苄基三甲基溴化铵19.09g，室温下搅拌1小时。滤除不溶物后，减压下浓缩滤液。残渣中添加乙酸乙酯，用硅胶过滤。减压下浓缩滤液，用硅胶柱色谱法精制残渣(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝4∶1)。用正己烷洗涤所得固体，获得淡黄色固体状标题化合物(收率86％)。融点104-105℃MASS 260(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.84(3H，s)，3.87(3H，s)，5.85(2H，br s)，6.12(1H，s)，8.01(1H，s)
制备例187—硝基异二氢吲哚 将2—溴甲基—5—硝基苯甲酸甲酯6.59g悬浮于甲醇130ml中，室温下通氨(大过量)，于室温搅拌20小时。减压下浓缩反应液。残渣中加水、滤取不溶物、用乙醚洗涤，获得浅黄色粉末状的标题化合物3.88g(收率90％)融点218-221℃MASS 179(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.48(2H，s)，7.80(1H，dd，J＝7.7，7.3Hz)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.88(1H，d，J＝7.7Hz)，8.98(1H，br s)制备例197—氨基异二氢吲哚
将7—硝基异二氢吲哚6.52g悬浮于四氢呋喃1000ml中，加10％钯—碳(含水物)1g、室温、在1个大气压下接触还原。18小时后，滤除催化剂，减压下浓缩滤液。将所得固体用乙醚洗涤。获得浅黄色粉末状标题化合物5.13g(收率95％)。融点153-155℃MASS 149(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.36(2H，s)，5.21(2H，br s)，6.57(1H，d，J＝8.1Hz)，6.70(1H，d，J＝7.3Hz)，6.72(1H，br s)，7.27(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)制备例202—氰基甲基—6—硝基苯甲酸甲酯 将2—溴甲基—5—硝基苯甲酸甲酯11.64g悬浮于甲醇200ml中，添加溶于20ml水的氰化钠2.19g，于50℃搅拌3小时。减压下浓缩反应液。残渣中加水，用乙酸乙酯提取。用水，饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制。所得固体用正己烷洗涤，获得白色固体状的标题化合物5.43g(收率58％)。融点103-105℃MASS 221(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.91(2H，s)，3.98(3H，s)，7.68(1H，t，J＝8.1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)制备例218—氨基—12，3，4—四氢—1—异喹啉酮 将2—氰基甲基—5—硝基苯甲酸甲酯54.43g悬浮于甲醇200ml中，加浓盐酸4.5ml、氧化铁0.18g，于室温、3kg/cm2接触还原。7小时后，滤除催化剂，减压下浓缩滤液。
将残渣溶于甲醇50ml中，加无水碳酸钾7.5g、加热回流9.5小时。滤除不溶物、减压下浓缩滤液。残渣中加水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥、将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇＝30∶1)精制、获得白色固体状的标题化合物0.75g。融点128-130℃MASS 163(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.90(2H，t，J＝6.6Hz)，3.47(1H，dt，J＝6.6，2.9Hz)，5.98(1H，br s)，6.05(2H，br s)，6.43(1H，dd，J＝7.3，1.1Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.3，1.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)
制备例227—氨基—4—溴异二氢吲哚 按与制备例9相同方法制得白色粉末状标题化合物(收率62％)融点253-258(分解)℃MASS 227(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.12(2H，s)，6.20(2H，br s)，6.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，8.38(1H，br s)制备例237—氨基—4—溴异二氢吲哚 按与制备例9相同方法，制得白色粉末状的标题化合物(收率66％)。融点158-160(分解)℃MASS 241(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，3.48(2H，dt，J＝6.6，2.9Hz)，6.13(2H，br s)，6.19(1H，br s)，6.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)制备例242—氨基—5—氰基苯甲酸甲酯 将2—氨基—5—溴苯甲酸甲酯5.00g溶于N—甲基—2—吡咯啉酮10ml中，添加氰化亚铜2.14g，于180℃搅拌4小时。加乙二胺水溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1～2∶1)精制。用正己烷洗涤所得固体，获得浅黄色粉末标题化合物2.84g(收率74％)。融点127-130℃MASS 177(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，6.30(2H，br s)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)
制备例252—氨基—5—氰基苯甲酸 将2—氨基—5—氰基苯甲酸甲酯2.84g溶于乙醇60ml中，加1N—氢氧化钠24ml，于室温搅拌6小时、减压下浓缩反应液，残渣中加水、乙醚，分离水层，用水提取乙醚层，与水层合并，用浓盐酸调成酸性，滤取析出物。制得白色粉末状的标题化合物2.55g(收率98％)。融点268-272℃MASS 163(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(2H，br s)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)制备例262—氨基—5—(1，2，4—三唑—1—基)苯甲酸
将2—氨基—5—(1，2，4—三唑—1—基)苯甲酸乙酯2.00g悬浮于乙醇15ml中，加氢氧化钠9.2ml，于65℃搅拌1小时。减压下浓缩反应液，残渣中加水，用浓盐酸调成酸性并滤取析出物。制得浅黄色粉末状的标题化合物2.55g(收率100％)。融点229-231℃MASS 235(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；8.24-8.27(2H，m)，8.34(1H，m)，8.36(1H，s)，9.57(1H，s)制备例272—氨基—5—(1—吡唑基)苯甲酸 按与制备例18相同的方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率100％)。融点246-248℃MASS 234(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；6.67(1H，dd，J＝2.6，1.8Hz)，7.90(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18-8.24(2H，m)，8.27(1H，m)，8.79(1H，d，J＝2.6Hz)
制备例282—氨基—5—溴—4—甲氧基苯甲酸 按与制备例17相同的方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率97％)。融点198(分解)℃MASS 245(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.80(3H，s)，6.42(1H，s)，7.71(1H，s)制备例295—氯—2—氯乙酰胺基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺
将2—氨基—5—氯—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺1.74g溶于四氢呋喃18ml中，加三乙胺0.82ml，冰水下滴加氯乙酰氯0.47ml。室温搅拌2小时后，反应液中加水，滤取析出物。用水、乙醚洗涤，获得浅乳白色粉末状标题化合物1.77g(收率82％)。融点174-176℃MASS 401(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.91(3H，s)，4.18(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，6.55(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)7.22(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，d，J＝8.8Hz)，11.71(1H，br s)制备302—(4—溴丙酰氨基)—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 按与制备例21相同的方法制得浅桔色粉末状标题化合物(收率95％)融点170-171℃MASS 439(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.88，3.00(計2H，t，J＝6.8Hz)，3.69，3.87(計2H，t，J＝6.8Hz)，4.50(2H，d，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.49(1H，br m)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，s)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.41(1H，dd，J＝9.5，2.4Hz)，8.57(1H，d，J＝9.5Hz)，11.12(1H，br s)制备例312—(4—溴丁酰氨基)—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 按与制备例21相同方法制得浅黄土色粉未状的标题化合物(收率90％)。融点158-159℃MASS 455(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.28(2H，tt，J＝7.1，6.4Hz)，2.61(2H，t，J＝7.1Hz)，3.52(2H，t，J＝6.4Hz)，4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，5.98(2H，s)，6.46(1H，m)，6.78-6.86(3H，m)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝9.5，2.4Hz)，8.56(1H，d，J＝9.5Hz)，11.02(1H，br s)制备例32反式—4—[(叔丁氧基羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯 将反式—1，4—环己烷二羧酸—乙酯10.00g溶于叔丁醇200ml中，加三乙胺7.67ml、二苯基磷酰基叠氮化物11.85ml，加热回流7小时。浓缩反应液，加水，用乙酸乙酯提取。用1N—盐酸、水，1—N氢氧化钠、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝8∶1～4∶1)精制。获得白色固体状的标题化合物5.36g(收率40％)。融点89-91℃MASS 270((M-H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.11(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.52(2H，m)，1.96-2.15(4H，m)，2.20(1H，dt，J＝12.3，3.5Hz)，3.41(1H，br s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(1H，br s)制备例33反式—4—[N—(5—溴丁基)—N—(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯 将反式—4—[(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯5.36g、1，5—二溴丁烷13.5ml溶于N，N—二甲基甲酰胺50ml中，加60％氢氧化钠0.87g，于50℃搅拌5小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。用1N—盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、减压下浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)精制。获得无色油状的标题化合物4.32g(收率52％)MASS 420(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.60(17H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.19(1H，m)，3.05(2H，br s)，3.41(2H，t，J＝6.8Hz)，3.86(1H，br s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)制备例34反式—4—哌啶子基环己烷羧酸乙酯 将反式—4—[N—(5—溴丁基)—N—(叔丁氧羰基)氨基]环己烷羧酸乙酯5.92g溶于氯仿20ml中，加4N—氯化氢—乙酸乙酯18ml，室温下搅拌14小时。浓缩反应液，将所得残渣溶于乙醇30ml中，加无水碳酸钾5.85g，室温下搅拌3小时后，于80℃搅拌6小时。反应液中加硅藻土，滤除不溶物、减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝1000∶100∶2)精制、获得淡黄色油状物的标题化合物1.91g(收率57％)MASS 240(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(2H，m)，1.38-1.51(4H，m)，1.54-1.62(4H，m)，1.95(2H，m)，2.04(2H，m)，2.15-2.31(2H，m)，2.48-2.53(4H，m)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)制备例35反式—4—哌啶子基环己烷羰酸 将反式—4—哌啶子基环己烷羧酸乙酯1.91g溶于乙醇20ml中，室温下搅拌3天。向反应液中加1N—盐酸调成pH7后，减压下浓缩。然后，加甲醇、滤除不溶物，减压下浓缩。将所得固体用乙醚洗涤，获得浅黄色粉末状标题化合物1.54g(收率91％)。MASS 212(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.14-1.32(4H，m)，1.36(2H，m)，1.41-1.49(4H，m)，1.73(2H，m)，1.88(2H，m)，1.96(1H，m)，2.19(1H，m)，2.36-2.48(4H，m)，
制备例36N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—硝基—5—(1—吡唑基)苯甲酰胺 将2—硝基—5—(1—吡唑基)苯甲酸1.40g、胡椒胺0.82ml、1—(3—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐1.27g、1—羟基苯并三唑0.89g、三乙胺0.92ml加到N，N—二甲基甲酰胺20ml中、室温下搅拌14小时。反应液中加水、滤取析出物。获得浅黄色粉末状标题化合物2.19g(收率100％)融点179-180℃MASS 367(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，5.95(2H，s)，6.18(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.6，1.8Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.91(1H，d，J＝1.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz)
制备例37N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—硝基—5—(1，2，4—三唑基—1—基)苯甲酰胺 按与制备例28相同的方法制得浅土黄色粉末状标题化合物(收率84％)。融点187-190℃MASS 368(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.58(2H，d，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.12(1H，br)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.86(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.91(1H，d，J＝1.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝9.5，2.6Hz)，7.91(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.5Hz)，8.69(1H，s)制备例38N—(4—氯—3—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺 将2—氯—5—甲基茴香醚8.00g，N—溴琥珀酰亚胺9.55g、过氧化苯甲酰0.62g加入到四氯化碳170ml中、加热回流1小时。放冷后，滤除不溶物、减压下浓缩。将所得残渣溶于N，N—二甲基甲酰胺100ml中，加邻苯二甲酰亚胺钾10.41g，50℃下搅拌1小时。反应液中加冰水，滤取析出物。用水、乙醚洗涤、获得浅黄色粉末状标题化合物8.66g(收率52％)。融点156-159℃MASS 301(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.80(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.05(1H，d，J＝1.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.75(2H，m)，7.82-7.88(2H，m)制备例39N—[(2—甲氧基—5—吡啶基)甲基]邻苯二甲酰亚胺
将2—甲氧基—5—吡啶甲醇2.79g、邻苯二甲酰亚胺2.92g、磷酸三苯酯5.71g加到四氢呋喃35ml中，冰冷。滴加偶氮二羧酸二乙酯3.43ml溶于四氢呋喃5ml的溶液。冰冷下搅拌1小时后、室温搅拌15小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。有机层用1N—盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，加苯，滤除不溶物、减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)精制。所得固体用正己烷洗涤、获得白色粉末状的标题化合物4.07g，(收率77％)融点122-124℃MASS 269(MH+)1H—NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.78(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.68-7.74(2H，m)，7.81-7.87(2H，m)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)制备例40N—(3—甲酰基—4—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺
将N—(4—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺14.00g溶于三氟乙酸100ml中，一点点地添加六亚甲基四胺8.09g，室温下搅拌1小时后，加热回流3.5小时。反应液中加冰水，用乙酸乙酯提取。用1N—氢氧化钠洗涤有机层，析出不溶物，滤取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，与在先获得的固体合并，用乙酸乙酯洗涤。获得浅黄色粉末状标题化合物13.13g(收率85％)。融点177-179℃MASS 296(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.82(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.69-7.74(2H，m)，7.82-7.87(3H，m)，10.41(1H，s)制备例41N—(3—肟基—4—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺 将N—(3—甲酰基—4—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺12.50g悬浮于四氢呋喃200ml中，添加羟胺盐酸盐3.24g、加乙酸钠7.64g、水30ml，于60℃搅拌30分钟。减压下浓缩反应液。滤取析出物，用乙醚洗涤。制得浅黄色粉末状标题化合物11.51g(收率88％)。融点214-217℃MASS 311(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.25(1H，br s)，3.82(3H，s)，4.79(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.66-7.72(2H，m)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80-7.86(2H，m)，8.42(1H，s)制备例42N—(3—氰基—4—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺 将N—(3—肟基—4—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺11.00g悬浮于二甲苯中、加无水乙酸3.68ml，加热回流14小时，放冷后，滤取析出物用二甲苯洗涤。获得白色粉末状标题化合物9.11g(收率88％)。融点205-209℃MASS 293(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.78(2H，s)，6.92(1H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.70-7.76(2H，m)，7.83-7.88(2H，m)制备例434—氯—3—甲氧基苄基胺盐酸盐 将N—(4—氯—3—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺8.40g、肼1水合物1.49ml加到乙醇100ml中加热回流1.5小时。滤除不溶物，减压下浓缩。加1N—盐酸滤除不溶物，用乙醚洗涤水层后，用浓氨水将水层调成碱性，用乙醚提取。用无硫酸钠干燥、减压下浓缩。将残渣溶于乙酸乙酯中，加4N—氯化氢—乙酸乙酯，滤取析出物，用乙酸乙酯洗涤，获得白色粉末状标题化合物4.83g(收率83％)融点237-242℃MASS 172(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.88(3H，s)，4.01(2H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，8.57(3H，br s)制备例445—氨甲基—2—甲氧基吡啶2盐酸盐 按与制备例36相同的方法制得标题化合物(收率58％)。融点165(分解)℃MASS 139(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.87(3H，s)，3.98(2H，q，J＝5.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.14(1H，m)，8.29(1H，d，J＝2.4 Hz)，8.58(2H，br s)制备例453—氰基—4—甲氧基苄基胺 将N—(3—氰基—4—甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺8.60g、肼1水合物1.71ml溶于乙醇10ml及1，4—二恶烷100ml的混合溶剂中，加热回流2小时。滤除不溶物，减压下浓缩。加1N—氢氧化钠，用氯仿提取，用无水碳酸钾干燥、减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100∶10∶1)精制、获得浅黄色固体的标题化合物4.24g(收率89％)。MASS 163(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.40(2H，s)，3.84(2H，s)，3.92(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49-7.54(2H，m)实施例12—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺盐酸盐 (1)将2—硝基—5—氯苯甲酸5.0g在苯50ml中与氯化亚硫酰3ml一起加热回流4小时，冷却浓缩后获得上述酰氯化物。在胡椒基胺3.2ml三乙胺5ml的THF溶液中加入上述酰氯化物后进行反应，用普通方法后处理，从乙酸乙酯重结晶，获得5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—硝基苯甲酰胺5.8g。·NMR(CDCl3δ)4.56(2H，d，J＝5.7Hz)5.97(2H，s＋1H，br.s)6.80(1H，d，J＝7.9Hz)6.85(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)6.90(1H，d，J＝1.8Hz)7.50(1H，d，J＝2.2Hz)7.54(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)8.05(1H，d，J＝8.6Hz)
(2)将5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—硝基苯甲酰胺620mg、乙酸1ml、水1ml、乙醇20ml缓慢加热回流、搅拌下于其中一点点地缓慢加入铁粉1.0g，然后，回流1小时。趁热时滤除褐色不溶物，浓缩滤液，残渣中加乙醇，加热溶解，一点点地加入浓盐酸、由褐色变成黄色清亮溶液。一旦于其中加入晶种则结晶化，冷却后滤取结晶，乙醇洗涤、乙醚洗涤、干燥后获得2—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺520mg。·融点225～228℃(分解)·MASS 305(M-HCl·H+)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)4.32(2H，d，J＝5.6Hz)5.07(3H，br s)5.98(2H，s)6.78(1H，dd，J＝8.0，1.2Hz)6.84(1H，d，J＝8.0Hz)6.85(1H，d，J＝8.8Hz)6.89(1H，d，J＝1.2Hz)7.23(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)7.65(1H，d，J＝2.4Hz)8.94(1H，t，J＝5.6Hz)实施例22—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
将2—氨基—5—氯苯甲酸10.0g，3，4—亚甲二氧基苄基胺7.62ml、1—(3—二甲氨丙基)—3—甲基碳化二亚胺盐酸盐11.74g、N—羟基苯并三唑8.27g、三乙胺8.53ml加到乙腈200ml中，室温下搅拌20小时。
浓缩反应液、加水，用乙酸乙酯提取。有机层用1N—盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水顺次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，浓缩溶剂。将所得固体用乙醇洗涤，制得浅橙色粉末状标题化合物14.13g(收率80％)。·融点142～145℃(白色針状、from EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.49(d，J＝5.7Hz，2H)5.48～5.58(br，2H)5.96(s，2H)6.22(br，1H)6.63(d，J＝8.8Hz，1H)6.78(d，J＝7.9Hz，1H)6.81(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)6.84(d，J＝0.5Hz，1H)7.1 5(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)7.26(d，J＝2.4Hz，1H)实施例32—氨基—5—溴—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得淡乳白色针状结晶(收率92％)·融点157～158℃(淡橙黄色針状、from EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.49(d，J＝5.7Hz，2H)5.57(br，2H)5.97(s，2H)6.20(br，1H)6.58(d，J＝8.8Hz，1H)6.78(dd，J＝0.7，7.9Hz，1H)6.81(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)6.84(dd，J＝0.7，1.3Hz，1H)7.27(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)7.39(d，J＝2.2Hz，1H)实施例42—氨基—5—氯—N—甲基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得淡黄色粉末(收率91％)。·融点122～124℃(微黄色針状、aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)2.9(s，3H)4.34(s，2H)4.55(br，2H)5.96(s，2H)6.60～6.88(m，4H)6.66(d，J＝8.6Hz)6.77(d，J＝7.7Hz)
实施例52—氨基—5—二甲氨甲基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 将2—氨基—5—((二甲氨基)甲基)苯甲酸甲酯10.93g溶于乙醇100ml中，加1N—氢氧化钠水溶液63.1ml，室温下搅拌14小时，然后于100℃搅拌4小时。加1N盐酸63.1ml、浓缩反应液，获得得淡黄色粉末。
将其溶于含水50％乙腈270ml中，添加3，4—亚甲二氧苄基胺7.19ml，1，3—二环己基碳化二亚胺11.93g，N—羟基苯并三唑7.81g，于70℃搅拌14小时。滤除不溶物，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝1000∶100∶3)精制，获得淡黄色固体状标题化合物15.45g(收率90％)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)2.26(s，6H)3.35(s，2H)4.49(d，J＝5.9Hz，2H)5.58(br，2H)5.95(s，2H)6.63(d，J＝8.4Hz，1H)6.70(br，1H)6.77(d，J＝7.9Hz，1H)6.82(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)6.87(d，J＝1.6Hz，1H)7.10(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)7.39(d，J＝1.6Hz，1H)
实施例61—[[4—氯—2—(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯 将1—[(2—羧基—4—氯苯基)氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯850mg，3，4—亚甲二氧基苄基胺0.45ml，1，3—二环己基碳化二亚胺0.54g，N—羟基苯并三唑0.36g、4—二甲氨基吡啶催化剂量加到N，N—二甲基甲酰胺10ml中，室温下搅拌16小时。加水和乙酸乙酯，滤除不溶物，分离有机层。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。馏除溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇＝30∶1)精制，获得白色固体状标题化合物1.10g(收率99％)·融点153～155℃(白色針状、from aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(t，J＝7.1Hz，3H)1.75(m，2H)1.99(m，2H)2.52(m，1H)3.04(m，2H)4.08(m，2H)4.16(q，J＝7.1Hz，2H)4.47(d，J＝5.7Hz)5.97(s，2H)6.79(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)6.82(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.86(dd，J＝0.5，1.5Hz，1H)7.01(t，J＝5.7Hz，1H)7.24(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.32(d，J＝2.6Hz，1H)8.22(d，J＝9.0Hz，1H)10.57(s，1H)实施例71—[[4—氯—2—(3—氯—4—甲氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基哌啶—4—羧酸乙酯 获得白色粉末(收率96％)。·融点131～132℃(白色針状、from aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(t，J＝7.1Hz，3H)1.75(m，2H)1.99(m，2H)2.52(m，1H)3.05(m，1H)3.91(s，3H)4.08(m，2H)4.16(q，J＝7.1Hz，2H)4.48(d，J＝5.7Hz，2H)6.93(d，J＝8.4Hz，1H)7.12(t，J＝5.7Hz，1H)7.22(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.22(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)7.32(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(d，J＝2.2Hz，1H)8.19(d，J＝9.0Hz，1H)10.54(s，1H)实施例81—[[4—氯—2—[(2，3—二氢苯并呋喃—5—基)甲基]氨基甲酰基]苯基]哌啶—4—羧酸乙酯 获得白色粉末(收率96％)。·融点120～122℃(白色針状、from aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(t，J＝7.1Hz，3H)1.75(m，2H)2.00(m，2H)2.52(m，1H)3.05(m，2H)3.22(t，J＝8.8Hz，2H)4.10(m，2H)4.16(q.J＝7.1Hz，2H)4.49(d，J＝5.5Hz，2H)4.59(t，J＝8.8Hz，2H)6.69(t，J＝5.5Hz，1H)6.77(d，J＝8.1Hz，1H)7.09(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)7.19(d，J＝1.8Hz，1H)7.28(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)7.33(d，J＝2.4Hz，1H)8.29(d，J＝9.2Hz，1H)10.68(s，1H)实施例95—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—(异烟酰氨基)苯甲酰胺 将2—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧苄基)苯甲酰胺1.0g溶于吡啶10ml中，添加异烟酰氯盐酸盐0.64g，室温下搅拌1小时。加冰水，用乙酸乙酯提取。用1N—盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺次洗涤，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇＝50∶1)精制后，由乙酸乙酯重结晶、获得白色针状晶状标题化合物630ml(收率47％)。·融点204～205℃(EtOAc)·MASS(FAB)410(MH+)·元素分析値計算値 C(％) H(％) N(％)61.553.94 10.25実測値 C(％) H(％) N(％)61.583.99 10.16·NMR(400MHz，δ，DMSO—d6)4.44(d，J＝5.9Hz，2H)5.99(s，2H)6.85(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)6.87(dd，J＝0.5，8.1Hz，1H)6.96(dd，J＝0.5，1.5Hz，1H)7.66(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.78～7.82(m，2H)7.99(d，J＝2.4Hz，1H)8.60(d，J＝9.0Hz，1H)8.82～8.87(m，2H)9.49(t，J＝5.9Hz，1H)12.62(s，1H)实施例105—氯—2—(烟酰氨基)—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
获得白色针状结晶(收率81％)。
·熔点152～154℃(乙酸乙酯)·MASS (FAB)410(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)61.553.94 10.25実測値C(％) H(％) N(％)61.423.89 10.23·NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.54(d，J＝5.5Hz，2H)5.96(s，2H)6.79(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)6.82(br，1H)6.82(dd，J＝1.6，7.9Hz)6.85(dd，J＝0.5，1.6Hz，1H)7.43～7.48(m，2H)7.50(d，J＝2.4Hz，1H)8.28(ddd，J＝1.6，2.4，8.1Hz，1H)8.75(d，J＝8.8Hz，1H)8.78(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)9.26(dd，J＝0.4，2.4Hz，1H)12.28(s，1H)实施例115—氯—2—氯乙酰氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
将2—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺5.00g溶于四氢呋喃60ml中，加三乙胺2.5ml，冰冷下搅拌。将氯乙酰氯1.44ml按反应温度不超过10℃滴加。1小时后加冰水，用乙酸乙酯提取。用1N—盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺次洗涤，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，将所得固体用少量乙酸乙酯洗涤、获得淡黄色粉末状标题化合物5.37g(收率86％)。
·熔点186～187℃(白色针状，由乙醇)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.18(s，2H)4.52(d，J＝5.5Hz，2H)5.98(s，2H)6.49(br，1H)6.79(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)6.82(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)6.85(dd，J＝0.5，1.6Hz，1H)7.42(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)7.44(d，J＝2.6Hz，1H)8.54(d，J＝8.6Hz，1H)11.75(br，1H)实施例122—乙酰胺—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 将2—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺盐酸盐100mg在四氢呋喃5ml中于二异丙基乙胺150μl存在下使乙酰氯40μl反应，用乙酸乙酯—水提取后，由乙酸乙酯—己烷重结晶，获得2—乙酰胺—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧苯基)苯甲酰胺85mg(收率84％)。·融点187～188℃(分解)·MASS 347(MH+)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)2.21(3H，s)4.51(2H，d，J＝5.5Hz)5.98(2H，s)6.41(1H，brs)6.81(2H，s)6.84(1H，s)7.38～7.42(2H，m)8.57(1H，d，J＝8.8Hz)10.91(1H，brs)实施例135—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—苯氧羰基氨基苯甲酰胺 将2—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺盐酸盐100mg在四氢呋喃5ml中于二异丙基乙胺150μl存在下使氯碳酸苯酯50μl反应，用乙酸乙酯—水提取后，由乙酸乙酯—己烷重结晶，获得5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—苯氧基羰基氨基苯甲酰胺110mg(收率88％)。·融点149～150℃·NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.54(2H，d，J＝5.6Hz)5.98(2H，s)6.41(1H，brs)6.80～6.87(3H，m)7.17～7.26(2H，m)7.37～7.46(5H，m)8.38(1H，d，J＝9.2Hz)10.82(1H，s)实施例145—氯—2—[[反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
将2—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺1.5g溶于吡啶15ml中冰冷却。按反应温度不超过10℃向其中滴加将反式—4—(乙氧羰基)环己烷碳酰氯2.28g溶于二氯甲烷5ml的溶液。2小时搅拌后，加冰水用乙酸乙酯提取。用1N—盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水顺次洗涤，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)精制，用乙醚结晶化，获得无色棱柱结晶状标题化合物1.30g(收率55％)。
·熔点156～158℃(白色针状，由乙醇水)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.26(t，J＝7.1Hz，3H)1.43～1.62(m，4H)2.06～2.14(m，4H)2.22～2.36(m，2H)4.13(q，J＝7.1Hz，2H)4.50(d，J＝5.7Hz，2H)5.97(s，2H)6.70(t，J＝5.7Hz，1H)6.76～6.85(m，3H)7.32(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.41(d，J＝2.4Hz，1H)8.54(d，J＝9.0Hz，1H)11.02(s，1H)实施例155—溴—2—[[反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色粉末(收率79％)。·融点147～149℃(白色針状、from n-Hex-EtOAc)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.26(t，J＝7.1Hz，3H)1，44～1.53(m，4H)2.07～2.15(m，4H)2.25～2.37(m，2H)4.13(q，J＝7.1Hz，2H)4.51(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.51(tlike，J＝5Hz，1H)6.78～6.83(m，2H)6.84(d，J＝0.9Hz，1H)7.53(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)7.55(d，J＝2.4Hz，1H)8.53(d，J＝8.4Hz，1H)11.02(s，1H)实施例165—氯—2—[[3—(乙氧羰基)丙烯酰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧苄基)苯甲酰胺 获得浅黄色针状结晶(收率32％)。
·熔点181～184℃(乙酸乙酯)·MASS(FAB)431(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)58.544.44 6.50実測値C(％) H(％) N(％)58.444.41 6.49·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.35(t，J＝7.1Hz，3H)4.28(q，J＝7.1Hz，2H)4.52(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.53(m，1H)6.78～6.86(m，3H)6.90(d，J＝15.4Hz，1H)7.08(d，J＝15.4Hz，1H)7.42～7.48(m，2H)8.69(d，J＝9.7Hz，1H)11.57(s，1H)实施例175—氯—2—[[5—(乙氧羰基)戊酰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色针状结晶(收率94％)·融点154～156℃(白色針状、from aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)1.67～1.81(m，4H)2.35(t，J＝7.3Hz，2H)2.43(t，J＝7.0Hz，2H)4.13(q，J＝7.1Hz，2H)4.50(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.52(t，J＝5.7Hz)6.75～6.87(m，3H)7.37～7.42(m，2H)8.57(d，J＝9.3Hz，1H)10.96(s，1H)实施例185—氯—2—[[4—(甲氧基羰基)苯甲酰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得浅黄色粉末(收率73％)。·融点208～210℃(白色針状、from aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，DMSO—d6)3.90(s，3H)4.42(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.83(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.86(dd，J＝0.5，7.9Hz)6.95(d，J＝0.5Hz，1H)7.66(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.97(d，J＝2.6Hz，1H)7.99～8.05(m，2H)8.11～8.16(m，2H)8.61(d，J＝9.0Hz，1H)9.47(t，J＝5.7Hz)12.50(s，1H)实施例195—氯—2—[(环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
获得白色针状结晶(收率44％)。·融点141～142℃(Et2O)·MASS(FAB)415(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)63.695.59 6.75実測値C(％) H(％) N(％)63.475.60 6.65·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.18～1.39(m，3H)1.45～1.57(m，2H)1.70(m，1H)1.79～1.87(m，2H)1.95～2.03(m，2H)2.29(m，1H)4.51(d，J＝5.5Hz，2H)6.54(brt，1H)6.77～6.83(m，2H)6.84(m，1H)7.37(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)7.40(d，J＝2.2Hz，1H)8.58(d，J＝8.8Hz，1H)10.91(s，1H)实施例205—氯—2—[(1—甲基哌啶基—4—羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得浅黄色针状结晶(收率13％)·融点177～178℃(EtOAc)·MASS(FAB)430(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)61.475.63 9.77実測値C(％) H(％) N(％)61.115.62 9.70·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.80～1.92(m，2H)1.94～2.06(m，4H)2.70(m，1H)2.29(s，3H)2.88～2.98(m，2H)4.51(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.52(br，1H)6.77～6.86(m，3H)7.39(dd，J＝2.4，9.7Hz，1H)7.40(d，J＝2.4Hz，1H)8.60(d，J＝9.7Hz，1H)11.05(s，1H)
实施例215—二甲基氨甲基—2—[[4—(甲氧基羰基)苯甲酰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色粉末(收率50％)·熔点171～174℃(白色针状，由乙醇水)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)2.24(s，6H)3.40(s，2H)3.96(s，3H)4.54(d，J＝5.7Hz，2H)5.96(s，2H)6.79(d，J＝7.9Hz，1H)6.83(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.87(d，J＝1.5Hz，1H)6.88(br，1H)7.42(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)7.56(d，J＝1.8Hz，1H)8.08～8.13(m，2H)8.15～8.21(m，2H)8.76(d，J＝8.4Hz，1H)12.36(s，1H)实施例225—二甲氨甲基—2—[[反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧苄基)苯甲酰胺 获得白色粉末(收率32％)·融点144～145℃·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)1.43～1.64(m，4H)2.05～2.13(m，4H)2.20(s，6H)2.24～2.35(m，2H)3.35(s，2H)4.12(q，J＝7.1Hz，2H)4.50(d，J＝5.7Hz，2H)5.95(s，2H)6.77(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)6.80(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)6.84(dd，J＝0.5，1.1Hz)6.86(t，J＝5.7Hz，1H)7.32(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)7.48(d，J＝1.8Hz，1H)8.54(d，J＝8.4Hz，1H)11.18(s，1H)实施例235—氯—2—[[反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基]氨基]—N—甲基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色粉末(收率82％)·融点153～155℃(白色針状、from aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.27(t，J＝7.1Hz，3H)1.41～1.62(m，4H)1.96～2.35(m，6H)2.88～3.08(br，3H)4.14(q，J＝7.1Hz，2H)4.45，4.62(br，計2H)5.98(brs，2H)6.45～6.59，6.71～6.93(br，計3H)7.24(brm，1H)7.36(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)8.13(d，J＝8.8Hz，1H)8.80～9.01(br，1H)实施例245—氯—2—(4—羟基哌啶子基)乙酰氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 将5—氯—2—氯乙酰氨基N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺570mg溶于N，N—二甲基甲酰胺5ml中，添加4—羟基哌啶450mg、碳酸钾620mg、碘化四正丁基铵催化剂量，室温下搅拌1小时。加水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇＝30∶1)精制。由乙酸乙酯—正己烷重结晶，获得白色粉末状标题化合物560mg(收率84％)。
·熔点149—152℃(乙酸乙酯/正己烷)·MASS(FAB)446(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)59.265.43 9.42実測値C(％) H(％) N(％)59.285.51 9.37·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.55～1.65(m，2H)1.68～1.78(m，2H)2.19～2.28(m，2H)2.64～2.73(m，2H)3.06(s，2H)3.50(m，1H)4.39(d，J＝5.9Hz，2H)4.58(d，J＝3.7Hz，1H)5.99(s，2H)6.83(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)6.87(d，J＝8.1Hz，1H)6.92(d，J＝1.3Hz，1H)7.54(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.73(d，J＝2.6Hz，1H)8.52(d，J＝9.0Hz，1H)9.23(t，J＝5.9Hz，1H)11.69(s，1H)实施例255—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—(哌啶子基乙酰氨基)苯甲酰胺 获得白色粉末(收率45％)·熔点155～156℃(乙酸乙酯/正己烷)·MASS(FAB)430(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)61.475.63 9.77実測値C(％) H(％) N(％)61.385.61 9.75·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.32～1.42(m，2H)1.52～1.51(m，4H)2.35～2.45(m，4H)3.03(s，2H)4.38(d，J＝5.9Hz，2H)5.98(s，3H)6.81(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)6.86(d，J＝7.9Hz，1H)6.92(d，J＝1.3Hz，1H)7.54(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.74(d，J＝2.6Hz，1H)8.54(d，J＝9.0Hz，1H)9.25(t，J＝5.9Hz，1H)11.70(s，1H)实施例265—氯—2—[4—(乙氧羰基)哌啶子基]乙酰氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色非晶形物(收率99％)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.24(t，J＝7.1Hz，3H)1.90～1.98(m，2H)1.98～2.10(m，2H)2.26～2.36(m，3H)，2.81～2.90(m，2H)3.10(s，2H)4.13(q，J＝7.1Hz，2H)4.50(d，J＝5.9Hz，2H)5.96(s，2H)6.71(t，J＝5.9Hz，1H)6.77(dd，J＝0.4，7.9Hz，1H)6.81(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)6.85(dd，J＝0.4，1.8Hz，1H)7.30(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.40(d，J＝2.4Hz，1H)8.49(d，J＝9.0Hz，1H)11.61(s，1H)实施例275—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—[(4—甲基哌嗪基)乙酰氨基]苯甲酰胺 获得白色粉末(收率70％)·融点162～164℃(EtOAc-n-Hex)·MASS(FAB)445(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)59.395.66 12.59実測値C(％) H(％) N(％)58.805.66 12.45·NMR(400MHz，δ，CDCl3)2.35(s，3H)2.50～2.75(m，8H)3.17(s，2H)4.53(d，J＝5.7Hz，2H)5.97(s，2H)6.40(br，1H)6.77～6.82(m，2H)6.85(m，1H)7.39(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)7.41(d，J＝2.0Hz，1H)8.57(d，J＝8.8Hz，1H)11.56(br，1H)实施例285—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基—2—[(3—氧代哌嗪基)乙酰氨基]苯甲酰胺 获得白色鳞片状结晶(收率52％)·融点202～203℃(aq EtOH)·MASS(FAB)445(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)56.704.76 12.59実測値C(％) H(％) N(％)56.654.78 12.56·NMR(400MHz，δ，DMSO—d6)2.65(t，J＝5.3Hz，2H)3.10(s，2H)3.21(s，2H)3.23～3.30(m，2H)4.36(d，J＝5.7Hz，2H)5.99(s，2H)6.81(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)6.88(d，J＝8.0Hz，1H)6.90(d，J＝1.6Hz，1H)7.56(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.77(d，J＝2.6Hz，1H)7.83(brs，1H)8.52(d，J＝9.0Hz，1H)9.26(t，J＝5.7Hz，1H)11.72(s，1H)实施例295—氯—2—[4—(乙氧羰基)丁基氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
将6—氯—1—[4—(乙氧羰基)丁基]—1，2—二氢—4H—1，3—苯并恶嗪—2，4—二酮3.50g溶于N，N—二甲基甲酰胺35ml中，加入4—二甲氨基吡啶0.13g、3，4—亚甲二氧基苄基胺1.47ml，室温下搅拌1小时。加冰水，用乙酸乙酯提取，经1N—盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水顺次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将所得固体用乙醇洗涤、获得浅黄色粉末状标题化合物3.35g(收率72％)。·融点89～91℃(白色針状from aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)1.65～1.80(m，4H)2.35(t，J＝7.0Hz，2H)3.13(m，2H)4.13(q，J＝7.1Hz，2H)4.46(d，J＝5.7Hz，2H)5.96(s，2H)6.26(brt，1H)6.60(d，J＝9.0Hz，1H)6.76～6.81(m，2H)6.83(m，1H)7.22(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.26(d，J＝2.4Hz，1H)7.52(brt，1H)实施例305—氯—2—[3—(乙氧羰基)丙氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得浅黄色固体(收率88％)。·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.26(t，J＝7.1Hz，3H)1.97(m，2H)2.42(t，J＝7.3Hz，2H)3.19(m，2H)4.14(q，J＝7.1Hz，2H)4.47(d，J＝5.5Hz，2H)5.96(s，2H)6.26(m，1H)6.64(d，J＝8.8Hz，1H)6.76～6.82(m，2H)6.83(m，1H)7.22(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)7.27(d，J＝2.4Hz，1H)7.57(m，1H)实施例315—氯—2—甲基氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
获得浅灰色粉末(收率94％)。
·熔点152～154℃(白色针状，由乙醇水)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)2.76(d，J＝5.1Hz，3H)4.31(d，J＝5.9Hz，2H)5.98(s，2H)6.64(d，J＝9.0Hz，1H)6.73(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.85(d，J＝7.9Hz，1H)6.88(d，J＝1.5Hz，1H)7.31(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.64(d，J＝2.6Hz，1H)7.74(q，J＝5.1Hz，1H)8.93(t，J＝5.9Hz，1H)实施例325—氯—2—[4—(甲氧羰基)苄基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得浅黄色粉末(收率89％)。·熔点156～158℃(白色针状，由乙醇水)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)3.91(s，3H)4.46(d，J＝5.5Hz，2H)4.50(d，J＝5.5Hz，2H)5.97(s，2H)6.29(brt，J＝5Hz，1H)6.46(d，J＝9.0Hz，1H)6.79(dd，J＝0.7，7.9Hz，1H)6.82(dd，J＝1.5，7.9Hz)6.85(dd，J＝0.7，1.5Hz)7.14(dd，J＝2.6，9.0Hz)7.31(d，J＝2.6Hz，1H)7.38～7.43(m，2H)7.97～8.02(m，2H)8.16(brt，J＝5Hz，1H)实施例335—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—(4—吡啶甲基)氨基苯甲酰胺 将60％氢化钠(在矿物油中悬浮)1.34g悬浮在N，N—二甲基乙酰胺50ml中，一点点地添加6—氯—1，2—二氢—4H—1，3—苯并噁嗪3.0g。室温下搅拌1小时后，一点点地添加4—吡啶甲基氯盐酸盐。1.5小时后加温至50℃搅拌24小时。放冷反应液，添加3.4—亚甲二氧基苄基胺2.1ml、4—二甲氨基吡嗪0.19g，室温下搅拌1小时。加冰水，用乙酸乙酯提取，用水、饱和食盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)精制。由乙醇重结晶，获得白色针状结晶(收率14％)。·融点163～166℃·MASS(FAB)396(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)63.724.58 10.62実測値C(％) H(％) N(％)63.794.57 10.62·NMR(400MHz，δ，CDCl3)4.43(d，J＝5.9Hz，2H)4.51(d，J＝5.7Hz，2H)5.97(s，2H)6.40(m，1H)6.40(d，J＝9.0Hz，1H)6.79(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)6.82(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.85(dd，J＝0.5，1.5Hz，1H)7.15(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.24～7.27(m，2H)7.33(d，J＝2.4Hz，1H)8.21(t，J＝5.9Hz，1H)8.52～8.55(m，2H)实施例345—氯—2—[[反式—4—(乙氧羰基)环己基]甲基]氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得淡黄色粉末(收率11％)。·融点128～129℃(淡黄色針状aq EtOH)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)0.98～1.11(m，2H)1.25(t，J＝7.1Hz，3H)1.38～1.51(m，2H)1.63(m，1H)1.90～1.99(m，2H)1.99～2.06(m，2H)2.25(m，1H)2.95～3.02(m，2H)4.12(q，J＝7.1Hz，2H)4.48(q，J＝5.7Hz，2H)5.96(s，2H)6.21(brt，1H)6.60(d，J＝9.0Hz，1H)6.76～6.82(m，2H)6.83(m，1H)7.21(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.26(d，J＝2.6Hz，1H)7.65(br，t，1H)实施例352—[(4—羧基丁酰基)氨基]—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 2—氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺1.0g溶于吡啶10ml中，加无水戊二酸0.41g、室温下搅拌20小时。浓缩反应液，加乙酸乙酯，用1N—氢氧化钠提取。用浓盐酸将水层调成约pH2，滤取析出物。由含水乙醇重结晶，获得白色粉末状标题化合物500mg(收率36％)。·融点154～155℃(aq EtOH)·MASS(FAB)419(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)57.354.57 6.69実測値C(％) H(％) N(％)57.174.56 6.64·NMR(400MHz，δ，DMSO—d6)1.80(dt，J＝7.3，7.5Hz，2H)2.28(t，J＝7.3Hz，2H)2.38(t，J＝7.5Hz，2H)4.37(d，J＝5.9Hz，2H)5.99(s，2H)6.82(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)6.87(dd，J＝0.4，7.9Hz，1H)6.93(dd，J＝0.4，1.6Hz，1H)7.55(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.82(d，J＝2.6Hz，1H)8.38(d，J＝9.0Hz，1H)9.30(t，J＝5.9Hz，1H)11.17(s，1H)实施例362—[(3—羧基丙酰基)氨基]—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色针状结晶(收率38％)。·融点217～220℃(EtOH)·MASS(FAB)405(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)56.374.23 6.92実測値C(％) H(％) N(％)56.244.25 6.88·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)2.48～2.60(m，4H)4.38(d，J＝5.9Hz，2H)5.99(s，2H)6.82(ddd，J＝0.4，1.7，7.9Hz，1H)6.87(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)6.93(dd，J＝0.4，1.7Hz，1H)7.55(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.83(d，J＝2.4Hz，1H)8.38(d，J＝9.0Hz，1H)9.31(t，J＝5.9Hz，1H)11.24(s，1H)实施例372—[N—(4—羧基丁酰基)—N—甲基]氨基—5—氯—N’—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色非晶物(收率39％)·MASS(FAB)433(MH+)·NMR(400MHz，δ，CDCl3)1.75～1.86(m，2H)1.99～2.48(m，4H)3.15，3.22(s，計3H)4.41(dd，J＝5.7，14.5Hz，1H)4.46(dd，J＝5.7，14.5Hz，1H)5.94(s，2H)6.69，7.04(m，計1H)6.73～6.82(m，3H)7.05，7.12(d，J＝8.4Hz，計1H)7.40，7.44(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)7.47，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)实施例381—[[4—氯—2—[(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸 在1—[[4—氯—2—[(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌淀—4—羧酸乙酯10.0g中，添加乙醇100ml，四氢呋喃100ml、1N—氢氧化钠水溶液65ml、室温下搅拌2小时。加水100ml、浓缩反应液。加水和乙酸乙酯，分离水层。将有机层用1N—氢氧化钠水溶液提取，与在洗的水层合并，用浓盐酸调成约pH2。滤取析出物，由含水乙醇重结晶，获得标题化合物的白色针状结晶6.84g(收率72％)·融点263～264℃(EtOH)·MASS(FAB)460(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)57.464.82 9.14実測値C(％) H(％) N(％)57.394.73 9.09·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.46(m，2H)1.86(m，2H)2.49(m，1H)2.98(m，2H)3.91(m，2H)4.38(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.81(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)6.86(d，J＝8.1Hz，1H)6.91(d，J＝1.5Hz，1H)7.49(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.82(d，J＝2.6Hz，1H)8.31(d，J＝9.0Hz，1H)9.35(t，J＝5.7Hz)11.06(s，1H)实施例392—(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
在5—氯—2—[反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基]氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺(10.08g中，添加乙醇100ml、四氢呋喃100ml、1N—氢氧化钠水溶液65ml，室温下搅拌8小时。浓缩反应液，残渣溶于水中，用逆层硅胶柱色谱法(溶剂水→30％含水甲醇)精制。合并馏份，浓缩并馏去甲醇。用(N—盐酸调成酸性、滤取析出物。由含水乙醇重结晶，获得标题化合物白色针状结晶7.10g(收率75％)·融点228～230℃(EtOH)·MASS(FAB)459(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)60.205.05 6.10実測値C(％) H(％) N(％)59.95 5.11 6.08·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.31～1.48(m，4H)1.87～2.03(m，4H)2.13～2.29(m，2H)4.38(d，J＝5.7Hz，2H)5.99(s，2H)6.82(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)6.87(d，J＝7.9Hz，1H)6.93(d，J＝1.6Hz，1H)7.54(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.83(d，J＝2.6Hz，1H)8.40(d，J＝9.0Hz，1H)9.32(t，J＝5.7Hz，1H)11.19(s，1H)实施例402—(5—羧基戊酰基)氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色针状结晶(收率30％)。·融点197～199℃(EtOH)·MASS(FAB)433(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)58.274.89 6.47実測値C(％) H(％)N(％)58.034.96 6.38·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.49～1.63(m，4H)2.23(t，J＝7.3Hz，2H)2.34(t，J＝6.8Hz，2H)4.37(d，J＝5.7Hz，2H)5.99(s，2H)6.82(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)6.87(dd，J＝0.4，7.9Hz，1H)6.93(dd，J＝0.4，1.6Hz，1H)7.55(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.82(d，J＝2.6Hz，1H)8.39(d，J＝9.0Hz，1H)9.30(t，J＝5.7Hz，1H)11.15(s，1H)实施例412—(4—羧基苯甲酰基)氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基]苯甲酰胺 获得白色针状结晶(收率74％)。·熔点260～262℃(乙醇水)·MASS(FAB)453(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)61.003.78 6.19実測値C(％) H(％) N(％)60.833.98 6.09·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)4.42(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.83(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.86(dd，J＝0.5，7.9Hz，1H)6.95(dd，J＝0.5，1.5Hz，1H)7.66(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.97(d，J＝2.4Hz，1H)7.98～8.03(m，2H)8.09～8.15(m，2H)8.62(d，J＝9.0Hz，1H)9.47(t，J＝5.7Hz，1H)12.50(s，1H)实施例421—[[4—氯—2—[[2，3—二氢化苯并呋喃—5—基]甲基]氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸
获得白色针状结晶(收率26％)。
·融点258～259℃(aq EtOH)·MASS(FAB)458(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)60.335.28 9.18実測値C(％) H(％) N(％)60.185.25 9.16·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.47(m，2H)1.86(m，2H)2.47(m，1H)2.99(m，2H)3.15(t，J＝8.8Hz，2H)3.91(m，2H)4.38(d，J＝5.9Hz，2H)4.50(t，J＝8.8Hz，2H)6.70(d，J＝8.2Hz，1H)7.05(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)7.20(d，J＝1.8Hz，1H)7.48(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)7.82(d，J＝2.6Hz，1H)8.32(d，J＝9.2Hz，1H)9.34(t，J＝5.9Hz，1H)11.12(s，1H)实施例431—[[4—氯—2—(3—氯—4—甲氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸 获得白色针状结晶(收率63％)。·融点288～291℃(aq EtOH)·MASS(FAB)480(MH+)·元素分析値計算値C(％)H(％)N(％)55.014.83 8.75実測値C(％) H(％) N(％)54.804.81 8.64·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.47(m，2H)1.86(m，2H)2.46(m，1H)2.99(m，2H)3.83(s，3H)3.91(m，2H)4.40(d，J＝5.7Hz，2H)7.11(d，J＝8.6Hz，1H)7.28(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)7.40(d，J＝2.0Hz，1H)7.49(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.82(d，J＝2.6Hz，1H)8.31(d，J＝9.0Hz，1H)9.37(t，J＝5.7Hz)11.02(s，1H)实施例44
2—(3—羧基丙烯酰基)氨基—5—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色针状结晶(收率9％)。
·熔点256～258(分解)℃(乙醇)·MASS(FAB)403(MH+)·元素分析値計算値C(％) H(％) N(％)56.663.75 6.95実測値C(％) H(％) N(％)56.173.68 6.75·NMR(400MHz，δ，DMSO—d6)4.38(d，J＝5.7Hz，2H)5.98(s，2H)6.64(d，J＝15.4Hz，1H)6.82(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.86(d，J＝7.9Hz，1H) 6.93(d，J＝1.5Hz，1H)7.00(d，J＝1 5.4Hz，1H)7.60(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)7.83(d，J＝2.4Hz，1H)8.29(d，J＝8.8Hz，1H)9.29(t，J＝5.7Hz，1H)11.49(s，1H)
实施例455—溴—2—(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色针状结晶(收率74％)·熔点236～238℃(白色针状，乙醇水)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.31～1.47(m，4H)1.85～2.03(m，4H)2.14～2.30(m，2H)4.38(d，J＝5.9Hz，2H)5.99(s，2H)6.81(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.87(d，J＝7.9Hz，1H)6.93(d，J＝1.5Hz.1H)7.67(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.94(d，J＝2.4Hz，1H)8.35(d，J＝9.0Hz，1H)9.33(t，J＝5.9Hz，1H)11.20(s，1H)12.09(br，1H)
实施例462—(反式—4—羧基环己环羰基)氨基—5—氯—N—甲基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 获得白色棱晶(收率78％)。·熔点202～204℃(白色棱晶，由乙醇水)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.24～1.50(m，4H)1.66～2.01(m，4H)2.10～2.42(m，2H)2.67，2.83(s，計3H)4.22，4.51(s，計2H)6.00，6.01(s，計2H)6.62～6.67，6.80～6.89(m，計2H)6.77，7.02(s，計1H)7.35～7.57(m，3H)9.57，9.62(s，計1H)12.08(br，1H)实施例47反式—4—[4—氯—2—(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨甲基环己烷羧酸钠盐 在5—氯—2—[[反式—4—(乙氧羰基)环己基]甲基]氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺800mg中，添加乙醇7ml、四氢呋喃7ml、1N—氢氧化钠水溶液7ml，室温下搅拌17小时。
浓缩反应液，用逆层硅胶柱色谱法(溶剂水→40％乙醇)精制。合并各馏份，浓缩干固。将所得固体用2—丙醇洗涤，获得浅黄色粉末状标题化合物780ml(收率98％)。·融点266～271℃(分解)℃·MASS(FAB)489((M＋Na)+)，467(MH+)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)0.85～1.00(m，2H)1.13～1.28(m，2H)1.44(m，1H)1.69～1.80(m，2H)1.80～1.92(m，2H)2.85～2.97(m，2H)4.32(d，J＝5.5Hz，2H)5.98(s，2H)6.67(d，J＝9.3Hz，1H)6.78(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)6.85(d，J＝7.8Hz，1H)6.88(d，J＝1.5Hz，1H)7.26(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)7.66(d，J＝2.4Hz，1H)7.97(t，J＝5.5Hz，1H)9.03(t，J＝5.7Hz，1H)
实施例484—[[4—氯—2—(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨甲基苯甲酸钠盐 获得浅黄色粉末(收率88％)。·融点＞300℃·MASS(FAB)461(MH+)，483((M＋Na)+)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)4.33(d，J＝5.7Hz，2H)4.36(d，J＝5.5Hz，2H)5.99(s，2H)6.63(d，J＝9.0Hz，1H)6.80(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.88(d，J＝7.9Hz，1H)6.90(d，J＝1.5Hz，1H)7.20(d，J＝8.1Hz，2H)7.23(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)7.67(d，J＝2.6Hz，1H)7.81(d，J＝8.1Hz，2H)8.29(t，J＝5.7Hz，1H)9.03(t，J＝5.5Hz，1H)
实施例494—[[4—氯—2—(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基丁酸钠盐 获得浅黄色粉末(收率35％)。·MASS(FAB)435(MH＋Na+)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.71(m，2H)1.98(m，2H)3.06(m，2H)4.32(d，J＝4.4Hz，2H)5.98(s，2H)6.72(d，J＝9.0Hz，1H)6.79(dd，J＝1.1，7.9Hz，1H)6.85(d，J＝7.9Hz，1H)6.89(d，J＝1.1Hz，1H)7.25(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)7.64(d，J＝2.4Hz，1H)7.86(t，J＝4.4Hz，1H)9.00(t，J＝5.5Hz)
实施例505—[[4—氯—2—(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基戊酸钠盐 获得浅黄色粉末(收率41％)。·MASS(FAB)449((M＋Nal)+)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.48～1.60(m，4H)1.88～1.98(m，2H)2.99～3.08(m，2H)4.32(d，J＝5.3Hz，2H)5.97(s，2H)6.66(d，J＝9.0Hz，1H)6.79(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)6.85(d，J＝7.9Hz)6.89(d，J＝1.5Hz，1H)7.27(dd，J＝2.4，9.0Hz)7.67(d，J＝2.4Hz，1H)7.87(t，J＝5.3Hz，1H)9.04(t，J＝5.3Hz，1H)实施例511—[[[4—氯—2—(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基甲基]哌啶—4—羧酸钠 获得白色粉末盐(收率76％)。·融点244～249(分解)℃·MASS(FAB)518((M＋Na)+)，496(MH+)·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)1.68～1.85(m，4H)2.05～2.16(m，2H)2.67～2.77(m，2H)3.01(s，2H)3.42(br，1H)4.38(br，s，2h)5.98(s，2H)6.85(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)6.87(dd，J＝0.7，8.1Hz，1H)6.93(d，J＝0.7Hz，1H)7.52(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)7.74(d，J＝2.6Hz，1H)8.48(d，J＝9.0Hz，1H)9.38(br，1H)11.59(br，1H)实施例52
4—[[[4—二甲氨甲基—2—(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]苯甲酸钠盐 获得白色粉末(收率48％)。·融点280(分解)℃·NMR(400MHz，δ，DMSO-d6)2.16(s，6H)3.38(s，2H)4.33(d，J＝4.9Hz，2H)5.98(s，2H)6.82～6.88(m，2H)6.95(s，1H)7.48(dd，J＝0.5，8.4Hz，1H)7.92(d，J＝0.5Hz，1H)7.82(d，J＝8.1Hz，2H)7.99(d，J＝8.1Hz，1H)8.59(d，J＝8.4Hz，1H)9.45(br，1H)12.42(s，1H)实施例532—氨基—5—溴—4—甲氧基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 将2—氨基—5—溴—4—甲氧基苯甲酸1.50g、胡椒基胺0.84ml、1—(3—二甲基氨丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐1.29g、1—羟基苯并三唑0.91g、三乙胺0.93ml添加到N，N—二甲基甲酰胺20ml、室温下搅拌20小时。反应液中加水，滤取析出物。获得浅橙色粉末状标题化合物2.19g(收率100％)。融点143-144℃MASS 378(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.85(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.7Hz)，5.81(2H，s)，5.95(2H，s)，6.15(1H，s)，6.15(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝7.9，0.5Hz)，6.79(1H，dd，J＝7.9，2.2Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.2，0.5Hz)，7.44(1H，s)实施例542—氨基—5—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—4—甲氧基苯甲酰胺
用与实施例53同样方法制得浅橙色粉末状标题化合物(收率100％)。融点146-148℃MASS 400(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.85(3H，s)，3.89(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，5.81(2H，s)，6.15(1H，s)，6.23(1H，t，J＝5.7Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.34(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，s)实施例552—氨基—5—氯—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例53同样方法制得浅土黄色粉末状标题化合物(收率93％)融点176-178℃MASS 324(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，5.54(2H，s)，6.28(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)实施例562—氨基—5—氯—N—[(2—甲氧基—5—吡啶基)甲基]苯甲酰胺 用与实施例53同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率73％)。融点156-159℃MASS 292(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.94(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，5.54(2H，s)，6.22(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.6Hz)实施例572—氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—三氟甲氧基苯甲酰胺 用与实施例53同样方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率100％)。融点150-153℃MASS 354(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，5.59(2H，s)，5.96(2H，s)，6.19(1H，s)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，0.5Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝1.5，0.5Hz)，7.09(1H，m)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)
实施例582—氨—5—氯—N—(3—氰基—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺 按与实施例53同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率100％)。融点174-177℃MASS 315(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.89(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5.7Hz)，6.59(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.66(3H，m)，8.89(1H，t，J＝5.7Hz)实施例592—氨基—5—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例53同样方法制得淡澄色粉末状标题化合物(收率98％)。融点168-170℃MASS 370(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.49(2H，d，J＝5.7Hz)，5.56(2H，s)，6.30(1H，s)，6.58(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.35(1H，d，J＝2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz)实施例602—氨基—5—氯—N—(4—氯—3—甲氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例53同样方法制得浅土黄色粉末的标题化合物(收率99％)。融点162-163℃MASS 324(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.91(3H，s)，4.55(2H，d，J＝5.7Hz)，5.54(2H，s)，6.31(1H，s)，6.46(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.92(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)实施例612—氨基—5—氰基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例1同样方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率88％)融点163-166℃MASS 295(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，5.96(2H，s)，6.22(1H，s)，6.40(1H，m)，6.63(1H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.1，1.3Hz)，6.84(1H，d，J＝1.3Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.65(1H，d，J＝1.8Hz)
实施例622—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺 用与实施例53同样方法制得淡黄色粉末状标题化合物(收率100％)。融点184-186℃MASS 316(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，6.23(2H，s)，6.47(1H，m)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)实施例632—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—硝基苯甲酰胺 用与实施例53同样方法制得黄色粉末状标题化合物(收率79％)。融点194-198℃MASS 336(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，6.50-6.64(3H，m)，6.66(1H，d，J＝9.2Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.38(1H，d，J＝2.6Hz)，8.08(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)实施例642—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—二甲氨基磺酰苯甲酰胺
用与实施例53同样方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率93％)。融点195-199℃MASS 398(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.66(6H，s)，3.89(3H，s)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，6.26(2H，s)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，t，J＝5.9Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.84(1H，d，J＝2.0Hz)实施例652—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—甲氨基磺酰苯甲酰胺 用与实施例53同样方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率78％)。融点154-155℃MASS 383(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.57(3H，d，J＝5.5Hz)，3.87(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.9Hz)，4.66(1H，q，J＝5.5Hz)，6.26(2H，s)，6.68(1H，d，J＝8.6Hz)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，t，J＝5.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)实施例662—氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—(1—吡唑基)苯甲酰胺 将N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—硝基—5—(1—吡唑基)苯甲酰胺1.80g溶于四氢呋喃120ml中，添加10％钯碳(含水物)1.8g，室温1个大气压下进行接触还原。13小时后，滤出催化剂，减压下浓缩滤液。所得残渣中加乙醚使之结晶化，滤取。获得白色粉末状标题化合物1.50g(收率91％)。融点146-147℃MASS 336(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，5.65(2H，s)，5.95(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝2.4，1.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.85(1H，d，J＝1.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝1.8Hz)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，d，J＝2.4Hz)实施例672—氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—(1，2，4—三唑—1—基)苯甲酰胺 用与实施例66同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率94％)。融点163-164℃MASS 338(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，5.79(2H，s)，5.96(2H，s)，6.48(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.9Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.85(1H，d，J＝1.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，s)，8.37(1H，s)实施例682—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—4—甲氧基苯甲酰胺 将2—氨基—5—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—4—甲氧基苯甲酰胺4.67g溶于N—甲基—2—吡咯烷酮10ml中，加氰化亚铜，于180℃搅拌4小时。加乙二胺水溶液，用乙酸乙酯提取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶2)精制。将所得固体用乙醚洗洗、获得浅黄色粉末状标题化合物1.58g(收率39％)。融点184-185℃MASS 346(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.88(3H，s)，3.90(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.9Hz)，6.08(1H，s)，6.32-6.42(3H，m)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.59(1H，s)实施例697—氨基—4—溴—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)异二氢吲哚 将7—氨基—4—溴异二氢吲哚0.35g悬浮于N，N—二甲基甲酰胺50ml中，加60％氢化钠0.29g、室温下搅拌45分钟，加胡椒氯0.29g，再于室温下搅拌4小时。反应液中加冰水，用乙酸乙酯提取。有机层用1N—盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)精制。所得固体用正己烷洗涤、获得淡黄色粉末状标题化合物0.25g(收率46％)。融点151-153℃MASS 361(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；4.08(2H，s)，4.63(2H，s)，5.26(2H，s)，5.95(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8.6Hz)，6.76-6.79(3H，m)，7.28(1H，d，J＝8.6Hz)实施例708—氨基—5—溴—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—1，2，4—四氢—1—异喹啉 用与实施例69同样方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率84％)。融点151-153℃MASS 361(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.40(2H，t，J＝6.6Hz)，4.63(2H，s)，5.94(2H，s)，6.18(2H，s)，6.46(1H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.9，0.5Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.2，0.7Hz)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例711—[[4—氯—2—[(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]—4—羟基哌啶 将[(2—羧基—4—氯苯基]氨基甲酰基]—4—羟基哌啶0.5g、胡椒基胺0.42ml、1，3—二环己基碳化二亚胺0.38g、1—羟基苯并三唑0.25g、4—二甲基氨基吡啶25mg加入到N，N—二甲基甲酰胺8ml中，室温下搅拌61小时。反应液中加水、乙酸乙酯滤除不溶物。分离有机层，用1N—盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂、残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲烷＝30∶1)精制。将所得残渣用正己烷/乙酸乙酯结晶化，由含水乙醇重结晶。获得白色粉末状标题化合物0.39g。(收率53％)。融点151-155(分解)℃MASS 432(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；.56(2H，m)，1.74(1H，m)，1.95(2H，m)，3.21(2H，ddd，J＝13.6，9.3，3.3 Hz)，3.83-3.97(3H，m)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，5.96(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝7.9，0.5Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝1.6，0.5Hz)，7.03(1H，t，J＝5.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝9.2Hz)，10.57(1H，s)实施例721—[[4—溴—2—[(3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯 将1—[(4—溴—2—羧基苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯1.2g、胡椒基胺0.56ml、1，3—二环己基碳化二亚胺0.68g、1—羟基苯并三唑0.45g、4—二甲氨基吡啶催化剂量加入到N，N—二甲基甲酰胺10ml中，室温下搅拌20小时。反应液中加水、乙酸乙酯滤除不溶物。分离有机层，用1N—盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝2∶1)精制。将所得固体用乙醚洗涤，获得白色粉末状标题化合物1.27g(收率77％)。融点156-159℃MASS 532(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(1H，m)，3.05(2H，m)，4.09(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，5.97(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.1，0.5Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.85(1H，dd，J＝1.5，0.5Hz)，6.89(1H，t，J＝5.7Hz)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz)，10.57(1H，s)实施例731—[[4—氯—2—[(3—氯—4—甲氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]—4—羟基哌啶 将1—[(2—羧基—4—氯苯基]氨基甲酰基]—4—羟基哌啶0.5g、3—氯—4—甲氧基苄基胺盐酸盐0.7g、1，3—二环己基碳化二亚胺0.38g、1—羟基苯并三唑0.25g、4—二甲氨基吡啶25mg、三乙胺0.47ml加入到N，N—二甲基甲酰胺8ml中、室温下搅拌61小时。反应液中加水、乙酸乙酯，滤除不溶物。分离有机层，用1N—盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水法涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇＝30∶1)精制。所得残渣用正己烷—乙酸乙酯结晶化，由含水乙醇重结晶。获得白色粉末状标题化合物0.51g(收率66％)。融点173-174(分解)℃MASS 452(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.33(2H，m)，1.76(2H，m)，3.11(2H，ddd，J＝13.，9.5，3.1Hz)，3.64-3.78(3H，m)，3.84(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，4.46(1H，d，J＝4.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.82(1H，d，J＝2.6Hz)，8.32(1H，d，J＝9.2Hz)，9.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.02(1H，s)
实施例741—[[2—[(3—氯—4—甲氧基苄基)氨基甲酰基]—4—氰基苯基]氨基甲酰基]—4—羟基哌啶 用与实施例73同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率13％)。融点194-196℃MASS 443(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.35(2H，m)，1.77(2H，m)，3.16(2H，m)，3.64-3.80(3H，m)，3.84(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.5Hz)，4.77(1H，d，J＝4.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.9，2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝9.0，1.6Hz)，8.24(1H，d，J＝1.6Hz)，8.49(1H，d，J＝9.0Hz)，9.42(1H，m)，11.47(1H，s)
实施例751—[[4—溴—2—[(3—氯—4—甲氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸乙酯 将1—[(4—溴—2—羧基苯基]氨基甲酰基]哌淀—4—羧酸乙酯1.0g、3—氯—4—甲氧基苄基胺盐酸盐0.78g、1，3—二环己基碳化二亚胺0.57g、1—羟基苯并三唑0.37g、4—二甲氨基吡啶催化剂量、三乙胺0.52ml加入到N，N—二甲基甲酰胺8ml中、室温下搅拌66小时。反应液中加水、乙酸乙酯滤除不溶物。分离有机层，用1N—盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝2∶1)精制。将所得固体用乙醚洗涤，获得标题化合物白色粉末1.00g(收率72％)。融点172-174℃MASS 554(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75(2H，m)，1.99(2H，m)，2.52(1H，m)，3.05(2H，m)，3.91(3H，s)，4.08(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝9.2Hz)，10.53(1H，s)
实施例765—氯—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—(哌啶子基乙酰氨基)苯甲酰胺 将5—氯—2—氯乙酰氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺0.7g、哌啶0.51ml、无水碳酸钾0.72g、碘化四正丁基铵催化剂量加入到N，N—二甲基甲酰胺6ml中，室温下搅拌1.5小时。反应液中加水，用乙酸乙酯提取。用水、饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝3∶1)精制。由含水乙醇重结晶，获得白色针状结晶标题化合物0.37g(收率48％)。融点126-129℃MASS 450(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.42-1.50(2H，m)，1.66-1.74(4H，m)，2.46-2.56(4H，m)，3.07(2H，s)，3.90(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，6.62(1H，t，J＝5.9Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝9.0Hz)，11.52(1H，s)
实施例775—氯—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—哌啶子基乙酰氨基)苯甲酰胺 用与实施例24同样方法制得浅黄色棱晶状标题化合物(收率86％)。融点98-100℃MASS 436(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.81-1.92(4H，m)，2.61-2.72(4H，m)，3.28(2H，s)，3.89(3H，s)，4.49(2H，d，J＝5.9Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89(1H，t，J＝5.9Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.42(1H，d，J＝9.0Hz)，11.49(1H，s)
实施例785—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—(哌啶子基乙酰氨基)苯甲酰胺 用与实施例24同样方法制得浅黄色针状结晶的标题化合物(收率60％)。融点136-141℃MASS 444(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.40-1.48(2H，m)，1.56-1.64(4H，m)，2.44(4H，s)，2.56(2H，t，J＝7.0Hz)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，4.48(2H，d，J＝5.7Hz)，5.97(2H，s)，6.26(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，6.83(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，d，J＝9.0Hz)，11.03(1H，s)
实施例795—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—(4—哌啶子基丁酰氨基)苯甲酰胺 用与实施例24同样的方法制得浅黄色针状结晶的标题化合物(收率7％)。融点121-122℃MASS 458(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.37-1.45(2H，m)，1.51-1.59(4H，m)，1.91(2H，quintet，J＝7.5Hz)，2.31-2.46(8H，m)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，5.98(2H，s)，6.43(1H，m)，6.78-6.85(3H，m)，7.39(1H，d，J＝2.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝9.7，2.6Hz)，8.56(1H，d，J＝9.7Hz)，10.96(1H，s)
实施例80N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—(异烟酰氨基)苯甲酰胺 将2—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺0.33g溶于吡啶5ml中冰冷。加异烟酰氯盐酸盐0.2g；室温下搅拌4小时。反应液中加水滤取析出物。用水、乙醚洗涤，由乙酸乙酯重结晶。获得浅黄色针状结晶标题化合物0.27g(收率64％)融点243-245(分解)℃MASS 421(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，7.79-7.83(2H，m)，8.06(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，8.40(1H，d，J＝1.8Hz)，8.77(1H，d，J＝8.8Hz)，8.84-8.88(2H，m)，9.56(1H，t，J＝5.7Hz)，12.90(1H，s)
实施例815—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—(异烟酰氨基)苯甲酰胺 用与实施例28同样方法制得白色针状结晶标题化合物(收率75％)融点190-192℃MASS 476(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.90(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5.7Hz)，6.70(1H，t，J＝5.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，dd，J＝9.3，2.2Hz)，7.65(1H，d，J＝2.2Hz)，7.83-7.87(2H，m)，8.72(1H，d，J＝9.3Hz)，8.81-8.85(2H，m)，12.33(1H，s)
实施例825—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—(异烟酰氨基)—4—甲氧基苯甲酰胺 用与实施例28同样的方法获得白色针状结晶标题化合物(收率40％)。融点252-253(分解)℃MASS 506(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，3.95(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.80-7.84(2H，m)，8.24(1H，s)，8.55(1H，s)，8.84-8.88(2H，m)，9.39(1H，t，J＝5.7Hz)，13.26(1H，s)实施例83
N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—(异烟酰氨基)—4—甲氧基苯甲酰胺 用与实施例28同样方法制得白色针状结晶标题化合物(收率81％)。融点262-267(分解)℃MASS 451(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.83(3H，s)，4.00(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.7Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.81-7.84(2H，m)，8.40(1H，s)，8.60(1H，s)，8.85-8.90(2H，m)，9.42(1H，t，J＝5.7Hz)，13.48(1H，s)实施例845—溴—2—(异烟酰氨基)—4—甲氧基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例28同样方法制得浅黄色针状结晶标题化合物(收率75％)。融点249-254(分解)℃MASS 484(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.94(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.7Hz)，5.98(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.0，0.4Hz)，6.94(1H，dd，J＝1.3，0.4Hz)，7.80-7.84(2H，m)，8.24(1H，s)，8.55(1H，s)，8.83-8.88(2H，m)，9.36(1H，t，J＝5.7Hz)，13.32(1H，s)实施例855—溴—2—(异烟酰氨基)—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例28同样方法制得浅黄色针状结晶状标题化合物(收率49％)。融点207-211℃MASS 454(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.42(2H，d，J＝5.7Hz)，5.98(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝1.5Hz)，7.75-7.83(3H，m)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝9.0Hz)，8.81-8.87(2H，m)，9.48(1H，t，J＝5.7Hz)，12.61(1H，s)实施例86N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[反式—4—氰基环己基羰基)氨基]苯甲酰胺 将2—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺0.5g溶于吡啶8ml中冰冷。滴加将反式—4—氰基环己烷碳酰氯0.33g溶于二氯甲烷1ml中的溶液，滴加时内温不超过10℃。搅拌2小时后，反应液中加冰水，用乙酸乙酯提取。有机层用1—N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂、将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂二氯甲烷/甲醇＝100∶1)精制。由含水乙醇重结晶，获得白色针状结晶标题化合物0.44g(收率61％)融点183-184℃MASS 451(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.54-1.75(4H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.20-2.28(2H，m)，2.39(1H，m)，2.51(1H，m)，3.91(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，6.92(1H，t，J＝5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，8.79(1H，d，J＝8.8Hz)，11.57(1H，s)实施例875—溴—2—[(反式—4—氰基环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色粒状结晶的标题化合物(收率75％)融点147-149℃MASS 484(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.54-1.73(4H，m)，2.07-2.14(2H，m)，2.19-2.27(2H，m)，2.35(1H，m)，2.50(1H，m)，4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，5.98(2H，s)，6.47(1H，m)，6.80(2H，s)，6.84(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝9.5，2.2Hz)，7.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.52(1H，d，J＝9.5Hz)，11.13(1H，s)实施例882—[[(反式—4—(乙酰氧基)环己烷羰基)氨基]—N—(3，—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺
用与实施例34同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率60％)。融点194-196℃MASS 484(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.39-1.50(2H，m)，1.62-1.74(2H，m)，2.05(3H，s)，2.05-2.15(4H，m)，2.34(1H，tt，J＝11.7，3.3Hz)，3.91(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.73(1H，tt，J＝11.0，4.0Hz)，6.82(1H，t，J＝5.9Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝8.8Hz)，11.47(1H，s)实施例895—氯—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—2—[(反式—4—哌啶子基环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例34同样方法制得浅黄色针状结晶的标题化合物(收率17％)融点162-163℃MASS 498(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.29-1.48(4H，m)，1.50-1.63(6H，m)，2.00(2H，m)，2.10(2H，m)，2.22(1H，m)，2.32(1H，m)，2.46-2.58(4H，m)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，5.97(2H，s)，6.51(1H，t，J＝5.7Hz)，6.77-6.85(3H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.39(1H，d，J＝2.6Hz)，8.57(1H，d，J＝8.6Hz)，10.94(1H，s)实施例90N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[反式—4—哌啶子基环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例34同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率2％)融点215-218(分解)℃MASS 509(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.31-1.48(4H，m)，1.51-1.64(4H，m)，2.01(2H，m)，2.11(2H，m)，2.22-2.38(2H，m)，2.48-2.56(4H，m)，3.91(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.71(1H，t，J＝5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝8.8，2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝8.8Hz)，11.34(1H，s)实施例91N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
2—氨基—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺1.2g溶于吡啶10ml中，冰冷却。将反式—4—(乙氧羰基)环己烷碳酰氯1.0g溶于二氯甲烷2ml的溶液，保持内温不超过10℃那样滴加至上述溶液中。搅拌4小时后、反应液中加冰水，用乙酸乙酯提取。将有机层用1—N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂正己烷/乙酸乙酯＝2∶1)精制。将所得固体用乙醚洗涤，获得白色粉末状标题化合物0.9g(收率48％)融点153-155℃MASS 498(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.64(4H，m)，2.05-2.19(4H，m)，2.28-2.38(2H，m)，3.91(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.82(1H，t，J＝5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.0，1.8Hz)，7.83(1H，d，J＝1.8Hz)，8.81(1H，d，J＝9.0Hz)，11.45(1H，s)实施例92N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己基羰基)氨基]—5—硝基苯甲酰胺 用与实施例91相同方法制得浅黄色粉末状标题化合物(收率61％)。融点166-169℃MASS 518(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.66(4H，m)，2.07-2.20(4H，m)，2.29-2.40(2H，m)，3.91(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.57(2H，d，J＝5.7Hz)，6.79(1H，t，J＝5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.30(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)，8.39(1H，d，J＝2.6Hz)，8.88(1H，d，J＝9.3Hz)，11.64(1H，s)实施例935—氯—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例91同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率83％)。融点122-125℃MASS 507(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43-1.63(4H，m)，2.06-2.14(4H，m)，2.24-2.36(2H，m)，3.91(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，6.67(1H，t，J＝5.7Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.55(1H，d，J＝9.0Hz)，10.99(1H，s)实施例945—氯—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]—N—[(2—甲氧基—5—吡啶基)甲基]苯甲酰胺
用与实施例91同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率94％)。融点141-144℃MASS 474(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.63(4H，m)2.04-2.18(4H，m)，2.24-2.36(2H，m)，3.94(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.55(1H，t，J＝5.7Hz)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝9.7，2.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，8.58(1H，d，J＝9.7Hz)，10.98(1H，s)实施例955—氯—N—(3—氰基—4—甲氧基苄基)—2—[[反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例91同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率87％)。融点157-160℃MASS 496(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.62(4H，m)，2.03-2.17(4H，m)，2.24-2.36(2H，m)，3.94(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，6.85(1H，t，J＝5.9Hz)，6.98(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53-7.58(2H，m)，8.56(1H，d，J＝9.0Hz)，11.00(1H，s)实施例965—氯—N—(4—氯—3—甲氧基苄基)—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例91同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率83％)。融点167-168℃MASS 507(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.64(4H，m)，2.04-2.18(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，3.92(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.58(2H，d，J＝5.7Hz)，6.54(1H，t，J＝5.7Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)，6.91(1H，d，J＝1.6Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.5，2.2Hz)，8.60(1H，d，J＝9.5Hz)，10.99(1H，s)实施例975—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—[[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—4—甲氧基苯甲酰胺
用与实施例91同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率76％)。融点160(分解)℃MASS 583(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.65(4H，m)，2.08-2.16(4H，m)，2.27-2.37(2H，m)，3.91(3H，s)，3.95(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，6.41(1H，t，J＝5.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.61(1H，s)，8.52(1H，s)，11.62(1H，s)实施例985—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—[[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
用实施例91同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率71％)。融点171-173℃MASS 553(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43-1.62(4H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.24-2.35(2H，m)，3.90(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，6.79(1H，t，J＝5.7Hz)，6.91(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50(1H，dd，9.0，2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz)，11.01(1H，s)实施例99N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]—4—甲氧基苯甲酰胺
用与实施例91同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率72％)。融点193-195℃MASS 526(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.65(4H，m)，2.06-2.19(4H，m)，2.28-2.39(2H，m)，3.91(3H，s)，3.98(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，6.66(1H，t，J＝5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.75(1H，s)，8.58(1H，s)，11.92(1H，s)实施例100N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—二甲氨基磺酰基—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例91同样方法获得白色粉末状的标题化合物(收率89％)。融点197-198℃MASS 580(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.65(4H，m)，2.06-2.19(4H，m)，2.29-2.39(2H，m)，2.67(6H，s)，3.90(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.56(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.32(1H，t，J＝5.9Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.99(1H，d，J＝2.2Hz)，8.88(1H，d，J＝9.0Hz)，11.63(1H，s)实施例101N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—[[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—5—甲氨基磺酰基苯甲酰胺
用与实施例9同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率44％)。融点190-191℃MASS 566(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.65(4H，m)，2.06-2.1 8(4H，m)，2.29-2.39(2H，m)，2.61(3H，d，J＝5.3Hz)，3.89(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.9Hz)，4.65(1H，q，J＝5.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，t，J＝5.9Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.40(1H，d，J＝2.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.03(1H，d，J＝2.2Hz)，8.83(1H，d，J＝9.0Hz)，11.58(1H，s)实施例1022—[[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—(1—吡唑基)苯甲酰胺
用与实施例86同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率85％)融点197-201℃MASS 519(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.66(4H，m)，2.08-2.18(4H，m)，2.27-2.38(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，5.96(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝2.4，1.6Hz)，6.78(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.84(1H，d，J＝1.6Hz)，6.85(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝9.2，2.6 Hz)，7.68(1H，d，J＝1.6Hz)，7.89(1H，d，J＝2.6Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝9.2Hz)，11.18(1H，s)实施例1032—[[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—(1，2，4—三唑基—1—基)苯甲酰胺
用与实施例86同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率69％)。融点204-206℃MASS 520(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.65(4H，m)，2.05-2.19(4H，m)，2.28-2.38(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(2H，d，J＝5.7Hz)，5.97(2H，s)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.85(1H，d，J＝1.6Hz)，6.91(1H，t，J＝5.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.86(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，s)，8.49(1H，s)，8.79(1H，d，J＝9.2Hz)，11.21(1H，s)实施例1042—[[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—三氟甲氧基苄基
用与实施例86同样的方法制得白色粉末状标题化合物(收率63％)。融点179-180℃MASS 537(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.64(4H，m)，2.05-2.17(4H，m)，2.25-2.37(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，5.97(2H，s)，6.53(1H，t，J＝5.7Hz)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，s)，7.28(1H，d，J＝2.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，8.66(1H，d，J＝9.2Hz)，11.03(1H，s)实施例1055—氰基—2—[ [(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例86同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率36％)。融点150—153℃MASS 478(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.64(4H，m)，2.05-2.18(4H，m)，2.28-2.38(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，5.98(2H，s)，6.75(1H，t，J＝5.7Hz)，6.80(1H，dd，J＝7.9，0.7Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.3Hz)，6.85(1H，dd，J＝1.3，0.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.81(1H，d，J＝2.0Hz)，8.80(1H，d，J＝9.0Hz)，11.46(1H，s)实施例1065—溴—2—[[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—4—甲氧基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例86同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率67％)。融点194-195℃MASS 561(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.66(4H，m)，2.08-2.16(4H，m)，2.27-2.37(2H，m)，3.95(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(2H，d，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.35(1H，t，J＝5.5Hz)，6.80(2H，s)，6.84(1H，s)，7.60(1H，s)，8.52(1H，s)，11.65(1H，s)实施例1074—溴—7—[(反式—4—(乙氧基羰基)环己环羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)异二氢吲哚
用与实施例86同样方法制得白色粉末状的标题化合物(收率67％)融点135-137℃MASS 543(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.68(4H，m)，2.10-2.20(4H，m)，2.29-2.41(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.17(2H，s)，4.66(2H，s)，5.96(2H，s)，6.76-6.82(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝8.8Hz)，10.42(1H，s)实施例1085—溴—8—[(反式—4—(乙氧羰基)环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—1，2，3，4—四氢—1—异喹啉 用与实施例86同样方法制得无色油状标题化合物(收率86％)。MASS 557(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.67(4H，m)，2.06-2.17(4H，m)，2.28-2.38(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.6Hz)，3.46(2H，t，J＝6.6Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，s)，5.96(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝7.2，1.3Hz)，6.79(1H，d，J＝7.2Hz)，6.81(1H，d，J＝1.3Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，8.57(1H，d，J＝9.0Hz)，12.38(1H，s)
实施例109N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[(反式—4—羟基环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺 将2—[[(反式—4—(乙酰氧基)环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺0.9g溶于乙醇10ml及四氢呋喃10ml的混合溶剂中，加1N—氢氧化钠6ml，室温下搅拌2小时。反应液中加水，用乙酸乙酯/四氢呋喃/乙醇的混合溶剂提取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将所得固体用乙醚洗涤。由含水乙醇重结晶，获得白色针状结晶的标题化合物0.33g。(收率39％)。融点164-165℃MASS 442(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.14-1.26(2H，m)，1.35-1.47(2H，m)，1.83-1.93(4H，m)，3.35(1H，m)，3.84(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.5Hz)，4.61(1H，d，J＝4.4Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz)，8.58(1H，d，J＝8.8Hz)，9.24(1H，t，J＝5.5Hz)，11.54(1H，s)实施例1102—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺 将N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[[(反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基)氨基]苯甲酰胺0.9g溶于乙醇10ml及四氢呋喃10ml的混合溶剂中，加1N—氢氧化钠6ml，室温下搅拌8小时。反应液中加水、乙酸乙酯，分离水层，用水提取乙酸乙酯层。合并水层，用1N—盐酸调成酸性、滤取析出物。由含水乙醇重结晶，获得白色针状结晶的标题化合物0.42g(收率72％)。融点223-227℃MASS 470(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.48(4H，m)，1.89-2.02(4H，m)，2.18(1H，m)，2.31(1H，m)，3.84(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.60(1H，d，J＝8.8Hz)，9.43(1H，t，J＝5.7Hz)，11.57(1H，s)，12.10(1H，s)实施例1111—[[4—溴—2—[(3—氯—4—甲氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸
用实施例110同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率64％)。融点259(分解)℃MASS 526(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.48(2H，m)，1.87(2H，m)，2.49(1H，m)，2.98(1H，m)，3.84(3H，s)，3.91(2H，m)，4.40(2H，d，J＝5.7 Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，9.38(1H，t，J＝5.7Hz)，11.04(1H，s)，12.30(1H，s)实施例1122—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—5—氯—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率77％)。融点233-235℃MASS 478(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.30-1.47(4H，m)，1.85-2.02(4H，m)，2.13-2.29(2H，m)，3.84(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，8.39(1H，d，J＝9.0Hz)，9.35(1H，t，J＝5.7Hz)，11.15(1H，s)，12.08(1H，s)实施例1135—溴—2—[(反式—4—羰基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率58％)。融点247-250℃MASS 523(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.30-1.46(4H，m)，1.88-2.02(4H，m)，2.13-2.29(2H，m)，3.84(3H，s)，4.40(2H，dd，J＝5.7Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.94(1 H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，d，J＝9.0Hz)，9.35(1H，t，J＝5.7Hz)，11.16(1H，s)，12.08(1H，s)实施例1142—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—硝基苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得淡黄色针状结晶的标题化合物(收率65％)。融点235-244(分解)℃MASS 490(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.50(4H，m)，1.91-2.04(4H，m)，2.13(1H，m)，2.34(1H，m)，3.84(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.44(1H，d，J＝2.2Hz)，8.38(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，8.68(1H，d，J＝9.3Hz)，8.69(1H，d，J＝2.7Hz)，9.68(1H，t，J＝5.3Hz)，11.76(1H，s)，12.10(1H，s)实施例1155—溴—2—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—4—甲氧基苯甲酰胺
用与实施例110同样的方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率67％)。融点223-229℃MASS 555(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.50(4H，m)，1.90-2.02(4H，m)，2.18(1H，m)，2.26(1H，m)，3.83(3H，s)，3.87(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，8.09(1H，s)，8.42(1H，s)，9.24(1H，t，J＝5.7Hz)，11.92(1H，s)，12.01(1H，s)实施例1162—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率51％)。融点255-257℃MASS 500(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.33-1.51(4H，m)，1.91-2.03(4H，m)，2.19(1H，m)，2.31(1H，m)，3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.5Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，s)，8.47(1H，s)，9.28(1H，t，J＝5.7Hz)，12.01(1H，s)，12.19(1H，s)实施例1172—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—二甲基氨磺酰基苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率68％)。融点245-246℃MASS 552(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.46(4H，m)，1.89-2.03(4H，m)，2.19(1H，m)，2.31(1H，m)，2.63(6H，s)，3.84(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.64(1H，d，J＝8.8Hz)，9.58(1H，t，J＝5.7Hz)，11.50(1H，s)，12.09(1H，s)实施例1182—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—甲基氨磺酰基苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶标题化合物(收率38％)。融点247-249℃MASS 538(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.31-1.48(4H，m)，1.88-2.03(4H，m)，2.18(1H，m)，2.30(1H，m)，2.41(3H，d，J＝4.9 Hz)，3.84(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.9Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.40(1H，q，J＝4.9Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝8.8Hz)，9.53(1H，t，J＝5.9Hz)，11.30(1H，s)，12.08(1H，s)实施例1192—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—5—氯—N—[(2—甲氧基—5—吡啶基)甲基]苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率78％)。融点219-221℃MASS 446(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.30-1.46(4H，m)，1.85-2.02(4H，m)，2.1 3-2.29(2H，m)，3.83(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，9.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.13(1H，s)，12.08(1H，s)实施例1202—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—5—氯—N—(3—氰基—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率77％)。融点190-193℃MASS 470(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.30-1.46(4H，m)，1.84-2.02(4H，m)，2.12-2.28(2H，m)，3.90(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，d，J＝2.6Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，9.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，s)，12.08(1H，s)实施例1212—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—5—氯—N—(4—
用与实施例110同样方法制得白色针状结晶标题化合物(收率38％)。融点 224-225℃MASS 479(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.29-1.46(4H，m)，1.85-2.01(4H，m)，2.13-2.28(2H，m)，3.86(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.9Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.15(1H，d，J＝1.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝2.4Hz)，8.39(1H，d，J＝9.0Hz)，9.39(1H，t，J＝5.9Hz)，11.16(1H，s)，12.08(1H，s)实施例1221—[[4—溴—2—[3，4—亚甲二氧基苄基)氨基甲酰基]苯基]氨基甲酰基]哌啶—4—羧酸 用与实施例110同样方法制得白色粉末状标题化合物(收率62％)。融点 276-280(分解)℃MASS 504(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.47(2H，m)，1.86(2H，m)，2.49(1H，m)，2.98(1H，m)，3.91(2H，m)，4.37(2H，d，J＝5.7Hz)，5.99(2H，s)，6.81(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz)，9.35(1H，t，J＝5.7Hz)，11.07(1H，s)，12.30(1H，s)实施例1234—溴基—7—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)异二氢吲哚 用与实施例110同样方法制得白色针状结晶标题化合物(收率48％)。融点 26-263℃MASS 515(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.34-1.54(4H，m)，1.95-2.06(4H，m)，2.21(1H，m)，2.37(1H，m)，4.29(2H，s)，4.63(2H，s)，6.00(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，d，J＝1.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，8.28(1H，d，J＝8.8Hz)，10.38(1H，s)，12.01(1H，s)实施例1245—溴—8—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧苄基)—1，2，3，4—四氢异喹啉 与实施例110同样方法制得白色针状结晶标题化合物(收率45％)。融点 241-244℃MASS 529(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.33-1.52(4H，m)，1.92-2.04(4H，m)，2.20(1H，m)，2.28(1H，m)，2.97(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(2H，t，J＝6.8Hz)，4.64(2H，s)，6.00(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝1.5Hz)，7.73(1H，d，J＝9.0Hz)，8.45(1H，d，J＝9.0Hz)，12.10(1H，s)，12.39(1H，s)实施例1252—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—三氟甲氧基苯甲酰胺 用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率72％)融点 245-250℃MASS 509(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.31-1.48(4H，m)，1.86-2.03(4H，m)，2.14-2.32(2H，m)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)，5.99(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，d，J＝1.6Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.76(1H，d，J＝2.8Hz)，8.46(1H，d，J＝9.2Hz)，9.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.22(1H，s)，12.09(1H，s)实施例1262—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—(1—吡唑基)苯甲酰胺 用与实施例110同样方法制得白色针太结晶的标题化合物(收率65％)。融点 219-221℃MASS 491(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.49(4H，m)，1.89-2.03(4H，m)，2.15-2.31(2H，m)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.99(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，1.8Hz)，6.84(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，d，J＝1.5Hz)，7.76(1H，d，J＝1.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝2.6Hz)，8.48(1H，d，J＝9.0Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，9.38(1H，t，J＝5.9 Hz)，11.18(1H，s)，12.08(1H.s)
实施例1272—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)—5—(1，2，4四唑基—1—基)苯甲酰胺 用与实施例110同样方法制得白色针状结晶的标题化合物(收率73％)。融点 278-281(分解)℃MASS 492(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.50(4H，m)，1.90-2.03(4H ，m)，2.15-2.33(2H，m)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz)，5.99(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.1，1.1Hz)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，d，J＝1.1Hz)，7.96(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，s)，8.54(1H，d，J＝9.0Hz)，9.24(1H，s)，9.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.23(1H，s)，12.09(1H，s)
实施例1282—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]氨基]—5—氰基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例110同样的方法制得白色针状结晶(收率72％)融点238-241(分解)℃MASS 450(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.48(4H，m)，1.89-2.03(4H，m)，2.19(1H，m)，2.31(1H，m)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.99(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，6.87(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝1.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.60(1H，d，J＝8.8Hz)，9.40(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，s)，12.09(1H，s)
实施例1295—溴—2—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—4—甲氧基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例110同样方法制得标题化合物的白色针状结晶(收率26％)。融点 245-249℃MASS 533(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.32-1.50(4H，m)，1.90-2.18(1H，m)，2.26(1H，m)，3.87(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.7Hz)，5.99(2H，s)，6.80(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，d，J＝1.6Hz)，8.10(1H，s)，8.42(1H，s)，9.21(1H，t，J＝5.7Hz)，11.96(1H，s)，12.01(1H，s)
实施例1305—氯—2—(2，5—二甲氧基苯基乙酰胺基)—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率55％)MASS 483(MH+)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.60(2H，s)，3.68(3H，s)，3.71(3H，s)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，6.00(2H，s)，6.77-6.94(6H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，9.26(1H，t，J＝5.9Hz)，11.08(1H，s)实施例1315—氯—2—(2，5—二甲氧基苯甲酰胺)—N(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率56％)。MASS 469(MH+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；3.84(3H，s)，4.04(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，5.94(2H，s)，6.34(1H，t，J＝5.7Hz)，6.73-6.84(3H，m)，6.95(1H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，7.38-7.44(2H，m)，7.77(1H，d，J＝3.1Hz)，11.71(1H，s)实施例1324—氨基—5—溴—2—[(异烟酰基羰基)氨基]—N—(3，4—
用与实施例34同样的方法制得淡褐色结晶状标题化合物(收率78％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，5.98(2H，s)，6.19(2H，brs)，6.80(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，6.86(1H，d，J＝7.9)，6.91(1H，d，J＝1.6Hz)，7.80(2H，d，J＝5.9Hz)，8.05(1H，s)，8.22(1H，s)，8.84(2H，d，J＝5.9Hz)，9.10(1H，t，J＝5.7Hz)，13.35(1H，s)实施例1334—氨基—5—溴—2—[(4—叔丁基苯磺酰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色粉末结晶状标题化合物(收率79％)。融点 234-235℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.25(9H，s)，4.28 (2H，d，J ＝5.8Hz)，6.00(2H，brs)，6.78(1H，ddJ＝1.6，8.1Hz)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00(1Hs)，7.49-7.54(2H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.86(1H，s)，8.97(1H，t，J＝5.8Hz)，12.68(1H，s)
实施例1344—氨基—5—溴—2—(甲磺酰基)氨基—N—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率41％)融点 178-180℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；3.08(3H，s)，3.83(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.7Hz)，6.17(2H，brs)，6.94(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，8.00(1H，s)，9.07(1H，t，J＝5.7Hz)，11.80(1H，s)实施例135
5—溴—2—(甲磺酰基)氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率69％)。融点 172-173℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.31(2H，d，J＝5.9Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.6Hz，7.9Hz)，6.87(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝7.9Hz)，7.45-7.55(3H，m)，7.60-7.74(4H，m)，9.33(1H，m)，11.56(1H，s)实施例136N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[(S)—5—氧代—2—四氢呋喃羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率24％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.23-2.35(1H，m)，2.52-2.63(3H，m)，3.84(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz)，5.12-5.17(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.6，8.9Hz)，8.30(1H，d，J＝1.6Hz)，8.60(1H，d，J＝8.9Hz)，9.41(1H，t，J＝5.7Hz)，12.02(1H，s)实施例137N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[((R)—5—氧代—2—四氢呋喃羰基)氨基]苯甲酰胺
用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率42％)融点 231-232℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；2.23-2.35(1H，m)，2.52-2.63(3H，m)，3.84(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.7Hz)，5.12-5.17(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.6，8.9Hz)，8.30(1H，d，J＝1.6Hz)，8.60(1H，d，J＝8.9Hz)，9.41(1H，t，J＝5.7Hz)，12.02(1H，s)实施例1384—氨基—5—溴—2—[[反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基]氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率59％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.64(4H，m)，2.06-2.14(4H，m)，2.25-2.36(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42-4.49(4H，m)，5.97(2H，s)，6.30(1H，t，J＝5.5Hz)，5.97(2H，s)，6.83(1H，s)，7.49(1H，s)，8.20(1H，s)，11.57(1H，s)实施例1394—氨基—5—溴—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—2—[[反式—4—(乙氧基羰基)环己烷羰基]氨基]苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率67％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42-1.64(4H，m)，2.24-2.37(2H，m)，3.91(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(2H，brs)，4.49(2H，d，J＝5.6Hz)，6.30(1H，t，J＝5.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝2.2Hz)，7.49(1H，s)，8.21(1H，s)，11.54(1H，s)
实施例1404—氨基—5—溴—2—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率75％)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.30-1.47(4H，m)，1.90-1.99(4H，m)，2.13-2.24(2H，m)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)，5.98(2H，s)，6.00(2H，brs)，6.77(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，6.88(1H，d，J＝1.6Hz)，7.90(1H，s)，8.04(1H，s)，8.95(1H，t，J＝4.0Hz)，11.93(1H，s)实施例1414—氨基—5—溴—2—[(反式—4—羧基环己烷羰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)苯甲酰胺
用与实施例34同样方法制得白色结晶状标题化合物(收率64％)。融点 274—276℃1H—NMR，MR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.30-1.47(4H，m)，1.90-1.98(4H，m)，2.12-2.23(2H，m)，3.83(3H，s)，4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，6.01(2H，brs)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.90(1H，s)，8.03(1H，s)，8.98(1H，t，J＝5.4Hz)，11.89(1H，s)实施例1422—[((R)—4—氨基甲酰基—2—羟基丁酰基)氨基]—N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基苯甲酰胺 将N—(3—氯—4—甲氧基苄基)—5—氰基—2—[((R)—5—氧代—2—四氢呋喃羰基)氨基]苯甲酰胺500mg溶于1，4—二噁烷2.5ml中，加浓氨水2.5ml，加热回流2小时。浓缩反应液，将残渣用硅胶柱色谱法(溶剂∶乙酸乙酯)精制，获得白色结晶状标题化合物150mg(收率29％)。融点 168-170℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；1.68-1.80(1H，m)，1.95-2.05(1H，m)，2.12-2.30(2H，m)，3.84(3H，s)，4.05-4.13(1H，m)，4.40-4.47(2H，m)，6.35(1H，brs)，6.79(1H brs)，7.09-7.15(1H，m)，7.29-7.42(2H，m)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.77(1H，d，J＝8.8Hz)，9.40(1H，t，J＝5.7Hz)，12.16(1H，brs)实施例1432，4—二氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 将4—硝基氨茴酸7.0g、胡椒胺6.42g、N，N’—二环己基碳化二亚胺8.78g、1—羟基苯并三唑5.75g加到乙腈500ml中，于60℃加热3小时。冷却后、滤除析出的结晶，浓缩后，用乙酸乙酯提取。馏去溶剂，获得粗结晶。其中加乙醇50ml，N，N—二甲基甲酰胺50mg，加氧化铂50mg，加压下于室温加氢进行2小时接触。过滤出催化剂后馏去溶剂，加二氯甲烷使之结晶化，过滤结晶后干燥。获得灰色结晶状标题化合物(收率42％)。融点 180-182℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.25(2H，d，J＝6.0)，5.28(2H，s)，5.76-5.80(2H，m)，5.96(2H，s)，6.39(2H，s)，6.81-6.86(2H，m)，7.28(1H，d，J＝9.2Hz)，8.21(1H，t，J＝6.0Hz)实施例1445—溴—2，4—二氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺 将2，4—二氨基—N—(3，4—亚甲二氧基苄基)苯甲酰胺6.47g悬浮于乙醇50ml中，缓慢添加47％HBr水溶液。完全析出白色结晶后，减压下完全馏去溶剂。残渣中加二甲基亚砜30ml，150℃下搅拌1小时同时加热。减压下馏去二甲基亚砜后，用硅胶柱色谱法(溶剂甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)精制。获得白色结晶状标题化合物1.80g(收率22％)融点 148-150℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ；4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，5.45(2H，s)，5.97(2H，s)，6.02(1H，s)，6.49(2H，s)，6.74(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，6.82-6.86(2H，m)，7.62(1H，s)，8.44(1H，t，J＝5.9Hz)
权利要求
1.通式(I)表示的氨茴酸衍生物及其药理学上可允许的盐， (式中R1、R2、R3及R4可相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、也可被卤素取代的低级烷基、也可被卤素取代的低级烷氧基、硝基、羟烷基、氰基，式 表示的基(式中R9和R10可相同或不同，表示氢原子、也可被卤素取代的低级烷基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、也可被保护的羧基；而且R9、R10还可以与将它们键合的氮原子一起形成环；而且，该环还可具有取代基，P表示0或1～6的整数)、也可具有取代基的四唑基、也可被保护的羧基、也可具有取代基的氨基甲酰基、也可具有取代基的吡唑基，也可具有取代基的咪唑基、式 表示的基(式中R13表示氢原子或也可被卤素取代的低级烷基，q表示0或1～2的整数)；而且，从R1、R2、R3、R4中选择出来的彼此相邻的2个取代基，还可以与将它们键合的碳原子一起形成环。R5和R6相同或不同，表示氢原子，卤原子、羟基、氰基、也可被卤素取代的低级烷基、也可被卤素取代的低级烷氧基；而且，R5和R6可以与将它键合的碳原子一起，形成环烷基环、氧杂环戊环、1，3—二氧杂环戊环、1，4—二噁烷环；W表示，用式—N＝表示的基或用式—CH＝表示的基。R7和R8可相同或不同，表示氢原子，也可被卤素取代的低级烷基；而且，R1和R7，还可与各自键合的碳原子一起，形成还可包含其它氮原子、氧原子或硫原子的环；这种环，也可具有取代基；A表示氢原子，也可被卤素取代的低级烷基、或用式—X—(CH2)m—Z表示的基(式中的X，表示由式—CO—表示的基、用式—CS—表示的基、用式—CH2—表示的基或用式—S(O)2—表示的基)；Z表示，羟基、也可被卤素取代的低级烷氧基、氰基、卤原子，也可被保护的氨基甲酰基、也可具有取代基的芳基、也可具有取代基的芳氧基、也可具有取代基的杂芳基、也可具有取代基的杂芳烷氧基，式—NR11R12表示的基(式中的R11、R12相同或不同，表示氢原子、也可被卤素取代的低级烷基，也可具有取代基的芳烷基、也可具有取代基的杂芳烷基、酰基，也可被保护的羧基，也可具有取代基的氨基甲酰基；而且，R11和R12，还可与将它们键合的氮原子一起形成环，该环还可具有取代基)，也可具有取代基的环烷基；m表示0或1～6的整数)。Y表示氧原子或硫原子；n表示0或1～6的整数。]
2.通式(II)表示的化合物及其药理学上可允许的盐 (式中，R1、R2、R3、R4的定义与上述相同，R14表示氢原子，也可被卤素取代的低级烷基、也可具有取代基的芳烷基；R15表示硝基或氨基)。
3.通式(III)表示的化合物及药理学上可允许的盐 (式中，R1、R2、R3、R4、R8、R14及A的定义与上述相同。)
4.通式(IV)表示的化合物及药理学上可允许的盐 (式中，R1、R2、R3、R4，m及Z的定义与上述相同，X2是指用式—CH2—表示的基。)
5.权利要求1所述的氨茴酸衍生物及其药理学上可允许的盐，其中，Y是氧原子。
6.一种磷酸二酯酶抑制作用奏效的疾病预防·治疗剂，它是以权利要求1所述的氨茴酸衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成份。
7.一种环—GMP磷酸二酯酶抑制作用奏效的疾病预防·治疗剂，它是以权利要求1所述的氨茴酸衍生物或其药理学上可允许的盐作为有效成分。
8.权利要求7所述的预防·治疗剂，其中，所述疾病是缺血性心脏病、心绞痛、高血压症，肺高血压症、心脏器质性病变或哮喘。
9.药物组合物，含有药理学上有效量的权利要求1所述的氨茴酸衍生物或其药理学上可允许的盐、和药理学上可允许的载体。
10.投与药理学上有效量的权利要求1所述氨茴酸衍生物或其药理学上可允许的盐后，进行其磷酸二酯酶抑制作用从而预防·治疗疾病的方法。
全文摘要
本发明提供具有cGMP—PDE抑制作用的氨茴酸衍生物。它是通式(1)表示的氨茴酸衍生物或其药理学上允许的盐。(式中各符号的定义见说明书)
文档编号C07D405/12GK1118595SQ94191311
公开日1996年3月13日 申请日期1994年12月27日 优先权日1993年12月27日
发明者尾崎文博, 石桥惠治, 生田博宪, 石原浩树, 左右田茂 申请人:卫材株式会社

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