终生干预期间超重或肥胖成年人的胰岛素控制的制作方法

2021-01-07 10:01:10|

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本发明属于胰岛素抵抗治疗领域，特别是在参加减肥计划的肥胖或超重成年人中。

背景技术：

胰岛素抵抗(ir)是一种病理性病症，其中细胞无法正常响应激素胰岛素。当葡萄糖从饮食中的碳水化合物的消化开始释放到血液中时，身体就会产生胰岛素。通常，这种胰岛素响应会触发葡萄糖被吸收到人体细胞中以用于能量，并抑制身体将脂肪用于能量。结果，血液中的葡萄糖浓度降低，即使在消耗了大量的碳水化合物时，也保持在约5mmol/l(mm)的正常范围内。但是，当身体在ir病症下产生胰岛素时，细胞会对胰岛素产生抵抗力，并且无法有效利用胰岛素，导致血糖升高。胰腺中的β细胞随后会增加其胰岛素的产生，从而进一步导致高血胰岛素水平。这可以导致糖尿病前期的发生，然后是2型糖尿病的发生。

全世界老年人口中超重和肥胖的高发率给社会和卫生保健系统带来了挑战。例如，在荷兰，目前超过40％的65岁以上的人口超重，并且超过15％的人口肥胖。超重、肥胖和衰老均与较高的ir风险相关。

因此，重要的是找到一种通过改善衰老期间、特别是在超重和肥胖的病症下对胰岛素敏感性的治疗来改善胰岛素抵抗的方法，或换言之，如何提高胰岛素敏感性的方法。

技术实现要素：

verreijen等人“ahighwheyprotein–,leucine-,andvitamind–enrichedsupplementpreservesmusclemassduringintentionalweightlossinobeseolderadults:adouble-blindrandomizedcontrolledtrial’amjclinnutr.2015年2月；101(2):279-86已显示，在一项为期13周的随机对照研究中，在参加热量限制饮食和抗阻力运动计划的肥胖中老年人中，与等热量对照补充剂相比，富含高蛋白、亮氨酸和维生素d的口服营养补充剂(ons)保持骨骼肌质量。

对于本发明，发明人出乎意料地发现，在生活方式干预期间，所述组合物在肥胖或超重中老年人中没有表现出对葡萄糖摄入的显著影响，但是协同降低了胰岛素抵抗，增加了胰岛素敏感性以及降低了空腹胰岛素水平。低热量饮食与抗阻力运动相结合可使得体重显著减轻、空腹血糖水平改善和血浆hba1c改善。出乎意料的是，在生活方式干预和低热量饮食的基础上添加本发明的组合物对血糖水平没有任何影响，但是通过降低胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性和降低空腹胰岛素水平表现出另外的益处。这些发现对于那些患有胰岛素抵抗增加、胰岛素敏感性受损和空腹胰岛素水平升高或处于上述风险中的受试者特别有价值。

一方面，本发明涉及组合物用于制备营养产品的用途，所述营养产品用于在至少45岁的成年人中、优选在生活方式干预期间降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗，所述产品每份包含50-300kcal，优选100-200kcal；10g至35g蛋白质物质，优选15-25g蛋白质物质；以及至少2.5微克维生素d。生活方式干预优选定义为包括运动、饮食和/或减肥计划的任何干预措施。生活方式干预优选是包括体育运动方案和低热量饮食方案的减肥计划。本发明特别地涉及参加减肥计划的至少45岁的肥胖或超重成年人，所述中老年人优选地遵循低热量饮食与运动方案相结合，优选抗阻力运动训练。优选地，每份以单剂量每天给予至少一次。

优选地，本发明涉及具有上述特征的营养组合物或产品，其结合减肥计划治疗性地用于在至少45岁的中老年人中降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗。优选地，将组合物以单剂量每天至少一次地给予患有超重或肥胖的成年人和/或患有选自2型糖尿病前期或2型糖尿病的疾病或病症的成年人。

在另一方面，本发明涉及一种营养组合物或产品，其(治疗性地)用于在至少45岁的肥胖或超重中老年人中优选地在生活方式干预期间、例如参加包括体育运动方案和低热量饮食方案的减肥计划期间降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗；其中所述组合物或产品每份包含50-300kcal，优选100-200kcal；10g至35g蛋白质物质，优选15-25g蛋白质物质；以及至少2.5微克维生素d。优选每份以单剂量每天给予至少一次。

在优选的实施方案中，所述成年人每天以单剂量或多剂量被喂食25-100g干重的营养组合物，其中所述营养组合物的能量密度为每100g干重200至500kcal，并且以干重计；45至55重量％的蛋白质物质，包括0.5至4重量％的亮氨酸作为游离氨基酸、肽和/或其盐；小于50重量％的碳水化合物；和2至15重量％的膳食纤维；5至75微克的维生素d。优选每份以单剂量每天给予至少一次。

换言之，本发明还涉及一种在参加减肥计划的至少45岁的肥胖或超重中老年人中降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗的方法，其中所述方法包括将上述特征的营养组合物或产品喂食给所述成年人，并结合减肥计划，优选该减肥计划包括体育运动方案和低热量饮食。

肥胖或超重中老年人优选患有选自2型糖尿病前期或2型糖尿病的疾病或病症。

附图说明

图1：对照组和测试组在第0周和第13周的体重减轻。在对照组中，从第0周到第13周：p<0.001。在测试组中，从第0周到第13周：p<0.001。与对照组中的变化相比，干预效果具有统计学意义：p＝0.237，基于线性混合模型，其中包括结果向量调节中用于分层因素(性别和su衍生物)的基线值。

图2：在口服葡萄糖耐量试验的各个时间点的葡萄糖浓度，在第0周(图2a)和第13周(图2b)比较了对照组和测试组。

图3：在第0周和第13周的空腹胰岛素浓度。数据为平均值。从第0周到第13周，在对照组中：p＝0.147；在测试(干预)组内：p＝0.003。与对照组中的变化相比，干预效果具有统计学意义：p＝0.002，基于线性混合模型，其中包括结果向量调节中用于分层因素(性别和su衍生物)的基线值。

图4：在第0周和第13周进行干预对homa-ir的效果。数据为平均值。与对照组中的变化相比，干预效果具有统计学意义：p＝0.011，基于线性混合模型，其中包括结果向量调节中用于分层因素(性别和su衍生物)的基线值。

图5：在第0周和第13周进行干预对matsuda指数的效果。数据为平均值。与对照组中的变化相比，干预效果具有统计学意义：p＝0.018，基于线性混合模型，其中包括结果向量调节中用于分层因素(性别和su衍生物)的基线值。

具体实施方式

在整个说明书和权利要求书中，中老年人是人类。

肥胖定义为不健康的身体脂肪过多，其会增加患病和过早死亡的风险。用体重(以kg计)除以身高(以米计)的平方来计算的bmi已被广泛使用，并被认为是通过体重状况对医疗风险进行分类的简单方法。类别“超重”是bmi为25-30，而“肥胖”的特征在于bmi为30以上。在荷兰，在中老年人中肥胖症(定义为bmi为30以上)的患病率正在上升。目前，超过15％的65岁以上的人口是肥胖的。随着衰老和肥胖症患病率的增加，肥胖的中老年人为研究的重要目标群体。显然，肥胖与心血管疾病和糖尿病的代谢风险因素有关。

糖尿病前期是糖尿病之前的前期阶段，其中并非存在诊断糖尿病所需的所有症状，但血糖异常高。患有糖尿病前期的成年人患糖尿病和心血管疾病(cvd)的风险增加。糖尿病前期与肥胖有关。因此，它是一种代谢素质或综合征，并且其通常不涉及任何症状，但空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损，这与糖尿病的临床定义相似。

发明人出乎意料地发现，专门针对中老年人设计的营养补充剂对于在属于2型糖尿病前期或2型糖尿病的中老年人中在包括运动或训练的减肥计划期间降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性和降低胰岛素抵抗是特别有用的。结果记录于下文中的临床证据中。

在本发明的上下文中，术语“至少”还包括开放范围的起点。例如，“至少95重量％”的量是指等于95重量％或以上的任何量。

术语“蛋白质物质”包括完整或水解形式的所有蛋白质、二肽和三肽以及游离氨基酸及其盐。它包括蛋白质或蛋白质的任何部分衍生物，例如但不限于非水解蛋白质、天然蛋白质、水解蛋白质、肽(例如寡肽和二肽)和氨基酸。作为非蛋白质结合的游离氨基酸的亮氨酸是蛋白质物质的一部分，但是例如瓜氨酸和肌酸不属于该定义。

在本发明的上下文中，中老年人优选是45岁以上，更优选50岁以上，特别是55岁以上，更特别是60岁以上的中老年人。

在本发明的上下文中，术语“日剂量”是指表示每天给予中老年人的营养信息的量的份量。优选地，日剂量被限定为每天50至600kcal，甚至更优选地每天100至300kcal。优选地，日剂量以每天1至4份给予，更优选每天1或2份，或者最优选每天1份。

优选地，本发明的营养组合物主要包含快速消化的蛋白质(是指乳清摄入后氨基酸循环中出现的速率)，并且每天以单剂量喂食营养组合物至少一次。“快速消化的蛋白质”应理解为包括任何蛋白质源(包括植物蛋白和乳蛋白源)的水解产物、游离氨基酸和/或乳清蛋白。由于乳清蛋白的味道是最受赞赏的，因此优选该蛋白源。如下文进一步详述，优选组合物富含亮氨酸。

在本发明的上下文中，术语每份或每次给予是指优选在15分钟的时间间隔内，更优选在10分钟内，甚至更优选在5分钟内以单剂量喂食该份量。

在本发明的上下文中，“减肥计划”应理解为包括(a)饮食热量限制(即低热量饮食方案)与(b)体育运动方案相结合的计划。

建议中老年人在限制每日热量摄入方面遵守饮食限制方案，即“低热量(hypo-caloric)”或低热量(low-caloric)饮食方案。根据饮食指南，这种低热量饮食方案优选地包括将人的每日总热量摄入限制为其平均每日总摄入量的10-50％。目标中老年群体的平均每日总摄入量有据可查，并且在技术人员的认知范围内可以确定合适的膳食计划和低热量饮食方案的热量限制。根据粮农组织(fao)的出版物；humanenergyrequirements,reportofajointfao/who/unuexpertconsultationrome,2001年10月17-24日，已经确定了人类的能量需求。如下表(从该报告中引用)所汇总的，能量需求取决于年龄、体重(bmi)和身体活动水平(pal)。上述报告的内容在本文中通过引用的方式引入。

根据本发明，术语“低热量饮食”优选意指在不进行体育运动计划的情况下进行计算时，提供每日能量消耗(总能量消耗；tee)或更少(以热量计)的饮食。在本领域中，tee还可以称为“tdee”(即每日总能量消耗)。例如，40至50岁的超重男性的tee为37kcal/kg体重。根据本发明，低热量饮食因此将提供至多37kcal/kg体重。根据患者的年龄和性别，技术人员可以从这些表中直接计算出用于超重或肥胖者的低热量饮食的热量结果。优选低热量饮食提供目标受试者的tee的25-95％，优选60-90％，更优选70-90％。另外或替代性地，对于绝对数值，根据受试者的年龄、性别、bmi和日常活动，低热量饮食的热量含量可能比目标受试者的估计需求低500kcal以上，优选根据tee或根据who指南进行评估；更优选比目标受试者的估计需求低600-1000kcal的低热量饮食(优选通过tee或who指南进行评估)。tee可以例如通过双标记水法(teedlw)进行评估。这种方法被广泛认为是估算自由生活个体的tee的“黄金标准”。参考例如melanson等人“physicalactivityassessment:areviewofmethods”critrevfoodscinutr1996；36:385–396，其内容通过引用的方式并入本文中。tee还可以通过以下方法进行估算：间接量热法公式(例如harrison和benedict)乘以体育活动得分。

在美国成年人中测得的每日能量消耗、基础代谢率和体育活动水平

体育运动方案包括不同于导致负能量平衡的日常生活活动或在该活动期间消耗热量的活动或者除导致负能量平衡的日常生活活动或在该活动期间消耗热量的活动之外的任何体育运动或活动。体育活动的实例可以是但不限于抗阻力运动、有氧运动或柔韧性训练或其组合。不推荐耐力训练，至少不要将其作为体育运动的唯一来源。优选体育运动方案至少包括抗阻力运动，因为其众所周知的对肌肉量的维持和刺激肌肉量增加的作用。进行上述一种或多种体育活动的活动模式可以变化，每周进行至少1次，但优选每周进行2次，更优选每周进行3次以上，包括至少一些形式的抗阻力运动。关于柔韧性、耐力和抗阻力运动的acsm/aha指南可以帮助技术人员确定合适的体育运动方案，并且其被认为以引用的方式并入本文中。体育运动方案涉及如上所述的每日体育运动活动，优选包括抗阻力运动。体育运动方案优选地根据acsm/aha指南，其内容通过引用的方式并入本文中。在优选的实施方案中，体育运动方案包括根据acsm/aha指南的抗阻力运动。

根据低热量饮食的设计，在减肥计划中，根据本发明使用的组合物优选具有低热量含量，即优选不超过150kcal/100ml(即至多1.5kcal/ml)或优选不超过120kcal/100ml(即至多1.2kcal/ml)。在一个实施方案中，优选每份组合物的热量含量是给予中老年人的组合物的75-300kcal，优选100-250kcal，特别是100-200kcal。在一个实施方案中，每天喂食给中老年人的组合物的热量含量为至多300kcal，优选50至250kcal。在一个实施方案中，组合物的热量含量为至多250kcal/日剂量，优选70至200kcal/日剂量。每份优选包含100-200ml，更优选125-175ml；和/或20-45g干物质，更优选25-40g干物质。除非另有说明，作为指导，本领域技术人员可以将各种成分的热量含量的相对量转换为体积，假设每份为150kcal和150ml。

因此，本发明的一个实施方案涉及一种营养组合物，其治疗性地用于在参加减肥计划的至少45岁的肥胖或超重中老年人中降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗，所述组合物每日剂量包含10g至35g蛋白质物质，至少2.5微克维生素d和50-300kcal能量含量，其中优选至少13重量％、更优选13至20重量％的总蛋白质物质为亮氨酸(结合或游离形式的所有亮氨酸的总和)。蛋白质物质优选包含至少50重量％，更优选至少75重量％的乳清蛋白，基于蛋白质物质计。

因此，本发明的一个实施方案涉及一种营养组合物，其用于在参加减肥计划的至少45岁的肥胖或超重中老年人中降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗，其每份包含50-300kcal；10g至35g蛋白质物质；以及至少2.5微克的维生素d，其中所述蛋白质物质优选地包含至少50重量％，更优选地至少75％的乳清蛋白(基于蛋白质物质计)，并且其中优选至少13重量％、更优选地13至20重量％的总蛋白质物质为亮氨酸(结合或游离形式的所有亮氨酸的总和)。

优选的蛋白质物质在下文中进一步详述。

每日微量营养需求

由于在减肥计划期间食物摄入减少，因此本发明的组合物优选富含营养成分，例如维生素和矿物质。在本发明的一个优选实施方案中，用于减肥计划的组合物包含根据营养指南针对中老年人推荐的所有营养成分，包括钙源和维生素d源。优选地，根据本发明使用的组合物每份包含量为150至1000mg的钙和/或至少2.5微克的维生素d，优选2.5至60微克的维生素d，甚至更优选为5至50微克的维生素d(每份)。基于阳光照射不足，维生素d的rda(推荐的日摄入量)约为15微克。由于许多中老年人的阳光照射不足，发明人认为高剂量的维生素d在中老年人目标群体中特别有用。根据本发明使用的每份优选包含至少2.5微克，更优选至少5微克，甚至更优选至少10微克维生素d/100kcal每份。在本发明的上下文中，术语“维生素d”是指维生素d及其代谢产物(即25ohd)的所有生理形式，d1、d2、d3或d4，特别是d2和d3，或其任何混合物。在本发明的上下文中，1iu维生素d为0.025μg的生物等效剂量。因此，1,000iu是25μg的生物等效剂量。

蛋白质物质

在本发明的优选实施方案中，组合物的蛋白质或蛋白质含量包含足够量的蛋白质，以确保每份的蛋白质摄入量至少为10至35g蛋白质，优选为12至35g蛋白质，甚至更优选为15至30g蛋白质。在优选的实施方案中，由于大多数早餐中蛋白质较低，因此在早餐时或早餐前后食用一份或几份，或在运动前后食用。或者，在优选的实施方案中，补充给中老年人的每日蛋白质摄入量提供至少0.1g蛋白质物质/kg体重，优选至少0.15，甚至更优选大于0.2，以及最优选至少0.25g蛋白质物质/kg体重。在最优选的实施方案中，提供小于0.40g蛋白质物质/kg体重。

蛋白质物质的来源可以以膳食、食品补充剂、饮料的形式或以任何其他形式单独提供，或者可以在单一营养组合物中结合。

蛋白质物质源自高质量的蛋白质，优选富含支链氨基酸。使用以下蛋白质：例如，植物蛋白大豆或豌豆；更优选动物蛋白，例如蛋或乳制品；甚至更优选快速易消化的动物蛋白，例如乳清蛋白。氨基酸主要是l-氨基酸，因为在本发明的上下文中只有l-氨基酸与代谢相关。蛋白质部分优选富含支链氨基酸(亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)。以蛋白质形式提供这些氨基酸的优点是避免添加的氨基酸产生不利的感官影响，而且由于高的蛋白质组分，还产生良好的生理反应。

优选地，本发明的营养组合物每份包含至少约10g的蛋白质物质。优选地，组合物每份包含至少约12g，至少约15g，以及最优选至少约20g的蛋白质物质。在最优选的实施方案中，每份包含小于25g蛋白质物质。

根据另一个实施方案，本发明的营养组合物每100kcal包含至少约45能量％的蛋白质物质。优选地，组合物每100kcal包含35至80能量％的蛋白质物质。优选每100kcal至少约35、40或48能量％，至少约50能量％，至少约52能量％，至少约54能量％，最优选至少约55能量％的蛋白质物质。

根据优选的实施方案，本发明的蛋白质物质包含50至95重量％的乳清蛋白，优选至少约80重量％的乳清蛋白，优选至少约85重量％的乳清蛋白，优选至少约90重量％，以及最优选约95重量％的乳清蛋白。乳清蛋白被认为是一种快速蛋白质，是指乳清摄入后氨基酸循环中出现的速率。另外，乳清蛋白固有地富含支链氨基酸(亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)。

乳清蛋白可以完整乳清蛋白、水解乳清蛋白、微粒乳清蛋白、纳米颗粒乳清蛋白、胶束乳清蛋白等形式提供。优选地，乳清蛋白是完整乳清蛋白，即以其完整形式的乳清蛋白，例如存在于新鲜乳中。作为本发明中使用的乳清蛋白的来源，可以使用任何市售的乳清蛋白源，即通过本领域已知的任何制备乳清的方法获得的乳清，以及由其制备的乳清蛋白成分，或以构成乳清主体的蛋白质的形式，即为β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白。乳清蛋白可以液态乳清或粉末形式的乳清提供，例如乳清蛋白分离物(wpi)或乳清蛋白浓缩物(wpc)。乳清蛋白浓缩物富含乳清蛋白，还包含其他成分，例如脂肪、乳糖和糖巨蛋白(glycomacroprotein，gmp)(一种与酪蛋白相关的非球蛋白)。通常，乳清蛋白浓缩物通过膜过滤制备。另一方面，乳清蛋白分离物主要由乳清蛋白组成，其中具有最少量的脂肪和乳糖。乳清蛋白分离物通常需要更严格的分离方法，例如微滤和超滤或离子交换色谱法的结合。通常应理解，乳清蛋白分离物是指其中至少90重量％的固体为乳清蛋白的混合物。乳清蛋白浓缩物应理解为其乳清蛋白的百分比在副产物的初始量(约12重量％)和乳清蛋白分离物之间。特别地，在奶酪生产中作为副产物获得的甜乳清、在酸性酪蛋白生产中作为副产物获得的酸乳清、通过乳微滤获得的天然乳清或在凝乳酶酪蛋白生产中作为副产物获得的凝乳酶乳清可用作乳清蛋白的来源。

此外，乳清蛋白可源自各种哺乳动物，例如奶牛、绵羊、山羊、马、水牛和骆驼。优选地，乳清蛋白是牛来源的。

优选地，乳清蛋白源可以粉末形式获得，优选地，乳清蛋白源是wpc或wpi。

根据另一个实施方案，本发明的蛋白质物质包含至少约45重量％的必需氨基酸(eaa)，优选至少约47重量％，以及更优选至少约50重量％的eaa。必需氨基酸是选自以下的氨基酸：异亮氨酸(ile)、亮氨酸(leu)、赖氨酸(lys)、甲硫氨酸(met)、苯丙氨酸(phe)、苏氨酸(thr)、色氨酸(trp)、组氨酸(his)和缬氨酸(val)。由于天然乳清蛋白和酪蛋白最多分别包含约45重量％和41重量％的eaa(取决于来源)，因此可能有必要将eaa例如以氨基酸或肽的形式添加到营养组合物中，达到至少45重量％的优选量。

根据另一个实施方案，本发明的蛋白质物质包含总亮氨酸、总缬氨酸和总异亮氨酸，其中总的亮氨酸：缬氨酸：异亮氨酸的重量比为约1.7-3:1:1，优选约2:1:1。或者，亮氨酸：(缬氨酸+异亮氨酸)的重量比为约0.9以上，优选1.0以上。合适的缬氨酸和异亮氨酸水平可以由乳清蛋白提供，或者可由添加的作为碱或盐的游离形式或作为肽的氨基酸提供。

合成代谢的氨基酸

本发明的组合物优选涉及使用合成代谢的氨基酸衍生的刺激物，其定义为衍生自氨基酸或为氨基酸的前体的化合物(因此为氨基酸衍生的)。

优选地，合成代谢的氨基酸衍生的刺激物为一种或多种选自以下的物质：l-亮氨酸、β-羟基-β-甲基丁酸酯、β-羟基-甲基丁酸酯游离酸、β-羟基-β-甲基丁酸钙、羟基异己酸、酮异己酸、瓜氨酸和肌酸。最优选地，合成代谢的氨基酸衍生的刺激物是选自l-亮氨酸、β-羟基-β-甲基丁酸酯和瓜氨酸的氨基酸。与l-亮氨酸相比，β-羟基-β-甲基丁酸酯和瓜氨酸对适口性具有改善的效果，因此改善了产品的依从性。特别优选使用浓度高于1g/100ml的β-羟基-β-甲基丁酸酯或瓜氨酸或两者。l-亮氨酸(以下也称为亮氨酸，因为亮氨酸的r-形式在生物学上与本发明无关)是必需氨基酸，是多种蛋白质的一部分，并且与缬氨酸和异亮氨酸一起属于支链氨基酸。亮氨酸可以游离氨基酸或结合形式使用，例如二肽、寡肽、多肽或作为蛋白质的一部分。亮氨酸的常见蛋白质来源是乳制品蛋白，例如乳清、酪蛋白、胶束酪蛋白、酪蛋白酸盐和糖巨蛋白(gmp)；以及植物蛋白，例如小麦、稻、豌豆、羽扇豆和大豆蛋白。所述蛋白质源可提供完整蛋白质、其水解产物或混合物，在下文中进一步称为蛋白质物质。

在一个实施方案中，以1至10g的日剂量提供合成代谢的氨基酸。在一个实施方案中，优选至少提供亮氨酸。当亮氨酸作为合成代谢的氨基酸提供时，蛋白质物质优选包含至少约13重量％的亮氨酸，基于蛋白质物质的总重量计。优选地，所述蛋白质物质包含13至20重量％的亮氨酸。在优选的实施方案中，部分亮氨酸可被一种或多种上述氨基酸衍生的刺激物替代，优选选自以下的合成代谢的氨基酸：β-羟基-β-甲基丁酸酯、β-羟基-甲基丁酸酯游离酸、β-羟基-β-甲基丁酸钙、羟基异己酸和酮异己酸、肌酸和瓜氨酸。

优选地，以游离形式提供至少约20％，优选至少约22.5％，优选至少约25％的总亮氨酸，相对于亮氨酸的总量计。在本发明的上下文中，“游离形式”包括包含1-5个氨基酸、优选1-3个氨基酸、更优选1个氨基酸的肽。优选地，亮氨酸为游离氨基酸，以碱、盐或螯合物的形式。优选以游离形式，最优选以游离氨基酸形式提供至多40％，更优选至多35％的亮氨酸。

瓜氨酸是一种α-氨基酸。以瓜氨酸苹果酸盐形式的瓜氨酸作为提高表现的运动膳食补充剂出售，其被建议用于促进有氧能量的产生(人体研究)以及提高运动表现和减少肌肉酸痛(人体研究)。在人体中，在尿素循环的重要反应之一中，由鸟氨酸和氨基甲酰磷酸产生瓜氨酸。它在体内还由精氨酸产生，作为由nos族催化的反应的副产物。瓜氨酸还能促进肌肉蛋白质的合成，并且已经在人和动物研究中记载[参见例如universitérenédescartes-paris的wo2008/049984，2008年5月2日]。瓜氨酸是市售的，并且可以例如从ajinomoto、kyowa和biocodex中获得。在一个实施方案中，瓜氨酸以0.5至10g，优选0.8至8，甚至更优选1至5g的日剂量提供。

肌酸(n-(氨基-亚氨基-甲基)-n-甲基-甘氨酸；甲基胍乙酸)是一种在脊椎动物特别是人体中由l-精氨酸、甘氨酸和l-甲硫氨酸产生的含氮有机酸，并且有助于为肌肉提供能量。肌酸是市售的，并且可以例如从sigmaaldrich、alfaaesar和aminolabs中获得。在一个实施方案中，肌酸以0.5至20g、优选1至15、甚至更优选1.5至10g的日剂量提供。

优选地，以0.5至20g、优选1至10g的日剂量提供合成代谢的氨基酸衍生的刺激物。优选地，这样的日剂量以单份形式给予。

在一个实施方案中，以0.5至20g、优选1至10g的日剂量提供亮氨酸、β-羟基-β-甲基丁酸酯和瓜氨酸、瓜氨酸和肌酸的任何组合。

根据一个实施方案，合成代谢的氨基酸衍生的刺激物与维生素d组合用于制备药剂。在本发明的上下文中，药剂是本发明的一个实施方案，除了本发明的组分外，该药剂不包含或基本上不包含热量组分，例如碳水化合物、脂肪和蛋白质物质。

药剂可以与所述热量组分、特别是蛋白质源依次或同时给予。所述热量组分可以膳食、食品补充剂、饮料的形式或任何其他形式单独提供。

根据一个替代的实施方案，合成代谢的氨基酸衍生的刺激物与维生素d组合用于制备营养组合物。在本发明的上下文中，营养组合物是本发明的一个实施方案，除本发明的组分以外，其还包含或主要包含热量组分，例如碳水化合物、脂肪和蛋白质物质。

根据一个实施方案，将合成代谢的氨基酸衍生的刺激物与维生素d组合与提供必需氨基酸的蛋白质物质源结合使用，以预防和/或治疗目标中老年人中的肌肉量的损失、肌肉功能的丧失或两者。

脂肪和碳水化合物

根据优选的实施方案，本发明的营养组合物包含脂肪源和碳水化合物源中的至少一种。这些组分中的一种或两种的存在有效地阻止了蛋白质作为替代性能量来源的过度使用。优选地，本发明的组合物包含至少20能量％的碳水化合物和/或脂肪。

由脂肪和/或碳水化合物(可消化的和不可消化的)提供的总能量优选与蛋白质物质提供的总能量匹配。因此，脂肪和/或碳水化合物的总量优选为至多约55能量％，优选至多约52能量％，优选至多约48能量％，优选至多约43能量％。

在优选的实施方案中，本发明的营养组合物包含脂肪源和碳水化合物源，优选其量为每100kcal约2g脂肪和约6g可消化的碳水化合物。

关于脂肪的类型，可有多种选择，只要脂肪是食品质量的。脂肪可以是动物脂肪或植物脂肪或两者。尽管动物脂肪(例如猪油或黄油)具有基本相同的热量和营养价值，并且可以互换使用，但是在本发明的实践中高度优选植物油或鱼油，这是因为植物油或鱼油(marineoil)易于获得、没有胆固醇以及更低的饱和脂肪酸浓度。脂肪可以包括中链脂肪酸的来源，例如中链甘油三酸酯(mct，主要8至10个碳原子长)；长链脂肪酸的来源，例如长链甘油三酸酯(lct)；和磷脂结合的脂肪酸，例如磷脂结合的epa或dha；或两种类型来源的任意组合。不饱和的(优选单不饱和的，最优选单和多不饱和的)lct源，例如芥花油、菜籽油、葵花籽油、大豆油、橄榄油、椰子油、棕榈油、亚麻籽油、鱼油或玉米油，是有利的，因为已知这些lct可对人体具有有益效果。在本发明的优选的实施方案中，组合物包含长链多不饱和脂肪酸(lcpufa)的来源。优选地，pufa包含至少30％的α-亚麻酸(c18，n3)、二十碳五烯酸(epa，c20，n3)或二十二碳六烯酸(c22，n3dha)。

关于碳水化合物的类型，可有多种选择，只要碳水化合物是食品质量的。可消化的碳水化合物积极地影响受试者的能量水平，并增加了本发明的营养组合物的有利效果。可消化的碳水化合物可包括简单或复杂的碳水化合物，或其任何混合物。适用于本发明的是葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、帕拉金糖、玉米糖浆、麦芽、麦芽糖、异麦芽糖、部分水解的玉米淀粉、麦芽糖糊精、葡萄糖寡糖和葡萄糖多糖。更优选地，使用具有低血糖指数(gi)的糖。与葡萄糖相比，低gi糖是在血液中缓慢释放的糖。实例是果糖、帕拉金糖、异麦芽酮糖或麦芽糖糊精。优选地，使用gi低于70的碳水化合物。

膳食纤维

根据本发明使用的组合物可以任选地用膳食纤维或不可消化的碳水化合物来强化，例如半乳糖寡糖、果糖寡糖、菊粉和果胶(水解果胶、低粘度果胶(dp为2-250的果胶降解产物)，或其他果胶降解产物)。在本发明的实施方案中，本发明的组合物包含0.5g/份至6g/份的不可消化的碳水化合物，优选1g/份至1.5g/份。膳食纤维包括dp为2至20、优选为2至10的不可消化的寡糖。更优选地，这些寡糖不包含大量(小于5重量％)的在这些dp范围之外的糖，并且它们是可溶的。

优选地，营养组合物进一步包含一种或多种膳食纤维，优选聚合度[dp]为2至250、更优选dp为2至100、更优选dp为2至50的膳食纤维。组合物优选地包含一种或多种选自以下的膳食纤维：短链半乳糖寡糖(gos)，优选dp为2-10，优选dp为2-8；长链果糖寡糖(fos)，包括菊粉(优选平均dp为8-50)以及低粘度果胶(优选平均dp为2-50)。低粘度果胶(例如herbapektsf50-lv)的分子量为约25,000道尔顿，以确保其溶解性。由于粘度低，因此其可以以非常高的剂量使用，而不会对所需产品的质地产生重大影响，这是这种类型的果胶的有益效果。在一个实施方案中，组合物优选包含至少一种选自gos和fos的纤维，更优选gos和fos的混合物。

医疗用途

本发明的营养组合物可有利地用于在如上文定义的中老年人、优选参加减肥计划的中老年人中预防或治疗疾病或病症，包括降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性或降低胰岛素抵抗。或者，本发明的营养组合物可以有利地用于在中老年人、优选参加减肥计划的中老年人中预防或治疗选自2型糖尿病(前期)或2型糖尿病的疾病或病症。减肥计划优选包括抗阻力运动。组合物优选为低热量饮食的一部分，其中中老年人获得(i)比中老年人的每日能量消耗(tee)低至少500kcal、优选500-700kcal，或(ii)中老年人的tee的25-95％，优选60-90％，更优选70-90％。中老年人优选患有超重或肥胖。

实验证据

临床研究表明，在中老年人的减肥计划期间，空腹胰岛素水平降低、胰岛素敏感性提高和胰岛素抵抗降低。

材料与方法：

受试者

从荷兰人口中招募肥胖(bmi高于30kg/m²，或当bmi高于27kg/m²时腰围高于88cm(女性)和>102cm(男性))的男性和女性(55至85岁，端值包括在内)，他们是非卧床的2型糖尿病(前期)患者。如果受试者在过去五年中患有任何恶性疾病，在研究开始之前三个月参加了任何减肥计划，根据理疗师的建议参加抗阻力训练计划可能是不安全的，或者如果受试者不能完全遵守研究方案，则将他们排除在外。

设计和随机化程序

应用了随机、对照、双盲、平行组、单中心研究设计。所有受试者均接受了为期13周的低热量减肥饮食，并参加了抗阻力运动计划。随机分配受试者接受研究产品之一(测试或对照)，并按性别分层。

低热量饮食

所有受试者均接受低于每日估计需求的600kcal低热量减肥饮食。在整个13周的干预期内，受试者必须每天服用一次或两次研究产品；在没有进行训练的日子每天服用一次，在训练日每天服用两次。研究产品在早上刚好在早餐之前服用。在训练日，在训练后服用第二份。产品必须被完全消耗，优选在5分钟内、最长10分钟内以大丸药的形式消耗掉。

测试产品涉及包含乳清蛋白的营养补充剂，并且富含亮氨酸。每份包含21g总蛋白，其中20g乳清蛋白；3g总亮氨酸；9g碳水化合物；1.25g纤维和3g脂肪；热量为每份约150kcal。对照产品不含蛋白质。对照产品的味道和外观与测试产品相似，并且两种产品均提供每份150kcal的能量值。

抗阻力运动计划

抗阻力运动计划每周进行3次，持续13周的时间。训练从短暂的热身开始，然后进行几组手臂、腿部和核心力量运动。重复次数和训练强度适应于参加者的个人能力。

用于实验测量的样品收集

在基线处和13周之后，进行2小时的口服葡萄糖耐量试验(ogtt)。在采集第一个血液样本之前，将插管放置至少20分钟。受试者必须在5分钟内食用糖溶液(75g糖溶于300ml中)。为了确定血糖和胰岛素，在摄入糖溶液之前立即(t＝0min)抽取静脉血样品以及在摄入糖溶液之后30、60、90和120min抽取静脉血样品。在所有受试者的基线血浆中还测量了hba1c。

指数计算

a)稳态模型评估--胰岛素抵抗(homa-ir)

homa-ir是对受试者中的基础胰岛素抵抗程度进行定量化的方法。为了进行计算，在以下公式中使用空腹血糖(fpg)和空腹胰岛素(fpi)值：homa-ir＝(fpia-ir)/22.5，其中fpi为空腹血浆胰岛素浓度(mu/l)，而fpg为空腹血糖(mmol/l)。

b)matsuda指数

matsuda指数是反映全身胰岛素敏感性的指数，其通过在口服葡萄糖耐量试验(ogtt)期间由血糖和血浆胰岛素响应计算。根据下式计算该指数：(10,000/[空腹葡萄糖×空腹胰岛素]×[ogtt期间的平均葡萄糖×平均胰岛素]的平方根)。已表明，该指数的计算与高胰岛素正常血糖钳技术期间的全身葡萄糖处置率具有高度相关性(matsudam，defronzora：insulinsensitivityindicesobtainedfromoralglucosetolerancetesting:comparisonwiththeeuglycemicinsulinclamp.diabetescare22:1462-1470,1999.)

统计

使用重复测量混合模型分析结果参数，所述模型对受试者具有随机效应，并且对研究组、性别和研究开始时是/否使用su衍生物(筛查)具有固定因素。

意向治疗数据集在方案和统计分析计划中被描述为主要数据集。

受试者特征

受试者特征示于表1中，并且各组之间无显著性差异。

表1：除非另有说明，以均值(sd)计的受试者特征

在干预13周后，对降低空腹胰岛素水平、提高胰岛素敏感性和降低胰岛素抵抗具有出乎意料的效果。

如图1所示，干预期间对照组和测试组的体重均下降。

在第0周和第13周时，口服葡萄糖耐量试验的各个时间点的葡萄糖浓度如下所示，并且分别示于图2a和2b中。对于空腹血糖浓度(表2)或hba1c浓度(表3)以及如所述图2所示的两条葡萄糖曲线下的面积的影响，均未观察到各组之间的统计学上的显著性差异。

表2：空腹血糖变化(mmol/l)

表3：hba1c变化(mmol/mol)

然而，空腹胰岛素浓度在测试组中降低，而在对照组中升高，这在研究组之间具有统计学上的显著性差异(表4)。结果绘制在图3中。