用作爱帕琳肽受体拮抗剂的化合物的制作方法
2021-01-08 13:01:41|291|起点商标网
本发明涉及具有爱帕琳肽(apelin)受体拮抗剂活性的化合物和组合物,其可以用于治疗诸如癌症等病症。
背景技术:
:爱帕琳肽爱帕琳肽受体,一种在1993[1]中首次鉴定的a类gpcr,一直保持孤儿状态,直到在1998[2]中鉴定出爱帕琳肽作为同源配体。内源性爱帕琳肽来源于77个氨基酸前体前-原爱帕琳肽的c末端。蛋白水解切割表明爱帕琳肽-17、爱帕琳肽-13和[pyr1]爱帕琳-13是最生物学相关的。在人心脏[3]和血浆[4]中,检测到[pyr1]爱帕琳-13(pyr1-rprlshkgpmpf)是主要的同工型。爱帕琳肽响应与通过募集β-抑制蛋白(一种引发受体内化以及下游信号传导的蛋白质)经由gai和经由g蛋白依赖方式的偶联一致[5]。爱帕琳肽在许多体内平衡和信号传导过程中,例如在心血管系统中控制血压和血管生成中,作为hiv的共受体和对于调节全身代谢和体内平衡过程至关重要[6,7]。值得注意的是,最近发现的另一种爱帕琳肽激动剂elabela/toddler[8,9](ela),也通过爱帕琳肽受体起作用,并且在心脏发育中是关键的[8],尽管与已建立的配体爱帕琳肽具有很少的序列同源性。apela基因表达包含32个氨基酸的成熟肽(ela-32)的54个氨基酸的蛋白质。降解产物产生活性肽ela-21(lrkhnclqrrcmplhsrvpfp)和ela-11。据报道,爱帕琳肽在许多疾病过程中是多因素的病因,包括例如糖尿病、心血管疾病、hiv感染、肾病、血管生成。[10-22]爱帕琳肽涉及许多不同亚型癌症的病因学[refs.cancer23-53,us20140005181a1]。最近的工作已经鉴定爱帕琳肽为胶质母细胞瘤的持续内分泌因子[60]。爱帕琳肽受体拮抗剂最近提交了许多关于爱帕琳肽受体拮抗剂的专利。要求保护爱帕琳肽受体拮抗剂作为癌症靶标的推定机制(us2017146518(a1))。已经要求保护爱帕琳受体拮抗剂和血管生成抑制剂的组合(wo2017/174758)以减少或克服针对抗血管生成疗法的抗性。已经报道了功能性拮抗剂(爱帕琳肽-13(f13a))和爱帕琳肽受体拮抗剂。[54-60]对于体外的人爱帕琳肽受体,爱帕琳肽-13(f13a)表现出与(pyr1)爱帕琳肽-13相似的结合、钙动员和内化响应,而在人心脏组织中,f13a在左心室竞争与[125i]-(pyr1)爱帕琳肽-13的结合并有效地收缩内皮剥脱的隐静脉。因此,尽管已报道爱帕琳肽-13(f13a)作为功能拮抗剂起作用,但是它实际上可以作为体外爱帕琳肽受体激动剂起作用。[15]mm54[环(1-6)crprlc-kh-环(9-14)crprlc是竞争性大环爱帕琳肽受体拮抗剂[57]。mm54在胶质母细胞瘤中显示抗肿瘤性质。此外,mm54与抗癌化合物替莫唑胺的组合在胶质母细胞瘤模型中显示协同性质[60]。mm54的药理学在表达爱帕琳肽的hcho细胞中显示了82nm的结合亲和力,358nm的与人左心室结合(kd),并且在drxβ-抑制蛋白测定中mm54是拮抗剂,pa2=6.63。然而,在drxcamp测定中,mm54显示弱的激动剂活性(pd2=5.86,ec50=1.40μm)。在人前臂研究中,mm54出乎意料地显示了由血管舒张指示的功能激动剂活性。为此,可能存在与该药理学性质相关的另外的作用,包括经由camp由爱帕琳肽信号传导介导的血压降低。此外,与大环类似物的合成相关的复杂性和成本增加。出乎意料地,观察到mm54的线性肽类似物表现出爱帕琳受体拮抗作用。mm107,mm54的线性序列crprlckhcrprlc,在表达爱帕琳受体的hcho细胞中显示180nm的结合亲和力,并且在drxβ-抑制蛋白测定中是拮抗剂(pa2=7.03),但是令人惊讶地,并且与mm54不同,在drxcamp测定中在100μm没有显示激动剂作用。线性结构的进一步修饰导致鉴定到在爱帕琳肽受体处显示出较高亲和力的拮抗剂,在drxβ-抑制蛋白和drxcamp测定中增强了对爱帕琳肽受体的拮抗作用,而没有爱帕琳肽受体激动剂作用的证据。线性爱帕琳肽拮抗剂mm193在胶质母细胞瘤模型中也显示出显著的抗癌作用[60]。技术实现要素:本发明人已经发现了许多能够作为竞争性爱帕琳肽受体拮抗剂的线性肽。这些包括与已知的大环爱帕琳肽受体拮抗剂mm54相比是更有效的拮抗剂并且具有改善的药理学特性的化合物。在一个方面,本发明提供了化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-[11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1可以是任何氨基酸;x2可以选自由r、h和k组成的组;x3是p;x4是r;x5可以选自由nle、l、a、v、i、m、f、y和w组成的组;x6可以选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x7可以选自由h、k、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x8可以选自由k、h、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x9可以选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x10可以选自由r、h和k组成的组;x11可以选自由aib和p组成的组;x12可以选自由r、h和k组成的组;x13可以选自由nle、aib、l、v、i和a组成的组;x14可以选自由无、c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、氨基茚满、2-氨基茚满、o-苄基酪氨酸或4-氨基哌啶-4-羧酸中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3可以独立地是肽、乙酰基(ac)、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一个方面,本发明提供化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1可以是任何氨基酸;x2可以选自由r、h和k组成的组;x3是p;x4是r;x5可以选自由nle、l、a、v、i、m、f、y和w组成的组;x6可以选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x7可以选自由h、k、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x8可以选自由k、h、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x9可以选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x10可以选自由r、h和k组成的组;x11可以选自由aib和p组成的组;x12可以选自由r、h和k组成的组;x13可以选自由nle、aib、l、v、i和a组成的组;x14可以选自由c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(na1)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3可以独立地是肽、乙酰基(ac)、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一个方面,本发明提供化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1选自由v、i、l、m、p、y、w、c、q、glp和a组成的组;x2是r;x3是p;x4是r;x5选自由a、v、i、nle和l组成的组;x6选自由abu、m、p和c组成的组;x7选自由h、r和k组成的组;x8选自由r、k和h组成的组;x9选自由abu、m、p和c组成的组;x10是r或k;x11选自由aib和p组成的组;x12是r、h或k;x13选自由a、v、i、nle和l组成的组;x14选自由无、c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、氨基茚满、2-氨基茚满、o-苄基酪氨酸或4-氨基哌啶-4-羧酸中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3能够独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一个方面,本发明提供化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1选自由v、i、l、m、p、y、w、c、q、glp和a组成的组;x2是r;x3是p;x4是r;x5选自由a、v、i、nle和l组成的组;x6选自由abu、m、p和c组成的组;x7选自由h、r和k组成的组;x8选自由r、k和h组成的组;x9选自由abu、m、p和c组成的组;x10是r或k;x11选自由aib和p组成的组;x12是r、k或h;x13选自由a、v、i、nle和l组成的组;x14选自由c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3能够独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一个方面,本发明提供了作为爱帕琳肽受体拮抗剂的化合物。在一个方面,本发明提供了作为爱帕琳肽受体配体的化合物。在一个方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一个方面,本发明提供了用于药物的化合物或组合物。在一个方面,本发明提供了治疗患者中的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。在一个方面,本发明提供了用于治疗病症或疾病的化合物或组合物,所述病症或疾病选自由以下组成的组:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染,在一个方面,本发明提供治疗以下疾病的方法:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染,所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。在一个方面,本发明提供了用于制备用于治疗疾病或病症的药物中的物质或组合物,所述疾病或病症选自:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染。在一个方面,本发明提供治疗患者中的疾病或病症的方法,所述方法包括施用本发明的化合物或组合物。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的7个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的7个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的8个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的8个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的9个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的9个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的10个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的10个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的11个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的11个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的12个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的12个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6-13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠,其用于药物。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6-13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠,其用于药物。附图说明图1a描述了1μmmm193对[pyr1]爱帕琳肽-13介导的β-抑制蛋白募集的拮抗。通过加入mm193以竞争性方式拮抗爱帕琳肽-13作用。图1b描绘了1μmmm193对[pyr1]爱帕琳肽-13抑制毛喉素刺激的camp积累的拮抗作用。通过加入mm193以竞争性方式拮抗爱帕琳肽-13作用。图2a描述mm54对毛喉素刺激的camp响应的影响。图2b描述了mm54抑制β-抑制蛋白募集的影响。图3a描述了1μmmm299对[pyr1]爱帕琳肽-13介导的β-抑制蛋白募集的拮抗作用。图3b描述了通过10μmmm299对[pyr1]抑制毛喉素刺激的camp积累的拮抗作用。图4a描述了1μmmm300对[pyr1]爱帕琳肽-13介导的β-抑制蛋白募集的拮抗作用。图4b描述了通过10μmmm300对[pyrl]抑制毛喉素刺激的camp积累的拮抗作用。这些图证明爱帕琳肽-13的拮抗作用,并显示与爱帕琳肽受体信号传导的拮抗作用一致的药理学特征。由于爱帕琳肽受体信号传导似乎改变了胶质母细胞瘤的疾病过程(60),因此声称这些化合物通过该爱帕琳肽受体拮抗作用机制改变了胶质母细胞瘤的疾病过程。具体实施方式在一个方面,本发明提供了一种化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1是任何氨基酸;x2选自由r、h和k组成的组;x3是p;x4是r;x5选自由nle、l、a、v、i、m、f、y和w组成的组;x6选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x7选自由h、k、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x8选自由k、h、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x9选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x10选自由r、h和k组成的组;x11选自由aib和p组成的组;x12选自由r、h和k组成的组;x13选自由nle、aib、l、v、i和a组成的组;x14选自由无、c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、氨基茚满、2-氨基茚满、o-苄基酪氨酸或4-氨基哌啶-4-羧酸中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3能够独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1是任何氨基酸;x2选自由r、h和k组成的组;x3是p;x4是r;x5选自由nle、l、a、v、i、m、f、y和w组成的组;x6选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x7选自由h、k、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x8选自由k、h、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x9选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x10选自由r、h和k组成的组;x11选自由aib和p组成的组;x12选自由r、h和k组成的组;x13选自由nle、aib、l、v、i和a组成的组;x14选自由c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3可以独立地是肽、乙酰基(ac)、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一个方面,本发明提供化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1选自由v、i、l、m、p、y、w、c、q、glp和a组成的组;x2是r;x3是p;x4是r;x5选自由a、v、i、nle和l组成的组;x6选自由abu、m、p和c组成的组;x7选自由h、r和k组成的组;x8选自由r、k和h组成的组;x9选自由abu、m、p和c组成的组;x10是r或k;x11选自由aib和p组成的组;x12是r、k或h;x13选自由a、v、i、nle和l组成的组;x14选自由无、c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、氨基茚满、2-氨基茚满、o-苄基酪氨酸或4-氨基哌啶-4-羧酸中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3能够独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一个方面,本发明提供化合物,其包含式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1选自由v、i、l、m、p、y、w、c、q、glp和a组成的组;x2是r;x3是p;x4是r;x5选自由a、v、i、nle和l组成的组;x6选自由abu、m、p和c组成的组;x7选自由h、r和k组成的组;x8选自由r、k和h组成的组;x9选自由abu、m、p和c组成的组;x10是r或k;x11选自由aib和p组成的组;x12是r、k或h;x13选自由a、v、i、nle和l组成的组;x14选自由c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3能够独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。在一些实施方式中,x1可以选自由v、i、l、m、p、y、w、c、q、g1p和a组成的组;在一些实施方式中,x2可以是r;在一些实施方式中,x3可以是p;在一些实施方式中,x4可以是r;在一些实施方式中,x5可以选自由a、v、i、nle和l组成的组;在一些实施方式中,x6可以选自由abu、m、p和c组成的组;在一些实施方式中,x7可以选自由h、r和k组成的组;在一些实施方式中,x8可以选自由r、k和h组成的组;在一些实施方式中,x9可以选自由abu、m、p和c组成的组;在一些实施方式中,x10可以选自由r或k组成的组;在一些实施方式中,x11可以选自由aib和p组成的组;在一些实施方式中,x12可以选自由r、k或h组成的组;在一些实施方式中,x13可以选自由a、v、i、nle和l组成的组;在一些实施方式中,x14可以选自由无、c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、苯丙氨酸(f)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、氨基茚满、2-氨基茚满、o-苄基酪氨酸或4-氨基哌啶-4-羧酸中的一种。在一些实施方式中,x14可以选自由c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、苯丙氨酸(f)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种在一些实施方式中,所述化合物可以是式(i)的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘代类似物。在一些实施方式中,所述化合物可以是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方式中,x1至x14中的一个或多个可以各自独立地通过缀合接头lc连接至r3部分。在一些实施方式中,x1、x6、x9和x14中的一个或多个可以各自独立地通过缀合接头lc与r3部分连接,任选地其中所述缀合接头是马来酰亚胺或聚乙二醇化马来酰亚胺,任选地其中r3是脂肪酸、聚乙二醇化的分子、肽、多肽或抗体分子。在一些实施方式中,x1至x14中没有一个可以通过缀合接头lc与r3连接。在一些实施方式中,(r1-lc)和(-lc-r2)之一可以不存在。在一些实施方式中,(r1-lc)和(-lc-r2)都可以不存在,以使序列终止于x1和x14。在一些实施方式中,对于x1至x14中的每一个,所列的天然氨基酸都不被修饰,并且所列的修饰氨基酸都不被进一步修饰。在一些实施方式中,x1至x14各自可以是酰胺键或n-甲基化酰胺键,或者可以是酰胺键。在一些实施方式中,x1可以是c、q、glp或a。在一些实施方式中,x1可以是c。在一些实施方式中,x1可以是q。在一些实施方式中,x1可以是glp。在一些实施方式中,x1可以是a。在一些实施方式中,x2可以是r。在一些实施方式中,x3可以是p。在一些实施方式中,x4可以是r。在一些实施方式中,x2可以是r,所述r可以通过甲基化修饰。在一些实施方式中,x4可以是r,所述r可以通过甲基化修饰。在一些实施方式中,x5可以选自由nle和l组成的组。在一些实施方式中,x13可以选自由nle和l组成的组。在一些实施方式中,x6可以选自由c和abu组成的组。在一些实施方式中,x9可以独立地选自由c和abu组成的组。在一些实施方式中,x7可以是k且x8可以是h,或其中x7可以是h且x8可以是k,或其中x7可以是a且x8可以是k,或其中x7可以是k且x8可以是a。在一些实施方式中,x7和x8之一可以是h,另一个可以是k。在一些实施方式中,x10可以是r。在一些实施方式中,x10和x12可以是r。在一些实施方式中,x11可以选自由p和aib组成的组。在一些实施方式中,x14可以选自c和(3,4,5-三氟-)f,优选(3,4,5-三氟-)f。在一些实施方式中,x1可以是c,任选地其中r1可以是肉豆蔻酰基。在一些实施方式中,x5可以是nle。在一些实施方式中,x6可以是abu。在一些实施方式中,x7可以是k且x8可以是h。在一些实施方式中,x9可以是abu。在一些实施方式中,x10可以是r。在一些实施方式中,x11可以是aib。在一些实施方式中,x12可以是r。在一些实施方式中,x13可以是nle。在一些实施方式中,x14可以是(3,4,5-三氟)f。在一些实施方式中,x1可以被修饰。在一些实施方式中,x1可以不被修饰。在一些实施方式中,x2可以被修饰。在一些实施方式中,x2可以不被修饰。在一些实施方式中,x3可以被修饰。在一些实施方式中,x3可以不被修饰。在一些实施方式中,x4可以被修饰。在一些实施方式中,x4可以不被修饰。在一些实施方式中,x5可以被修饰。在一些实施方式中,x5可以不被修饰。在一些实施方式中,x6可以被修饰。在一些实施方式中,x6不能被修饰。在一些实施方式中,x7可以被修饰。在一些实施方式中,x7可以不被修饰。在一些实施方式中,x8可以被修饰。在一些实施方式中,x8可以不被修饰。在一些实施方式中,x9可以被修饰。在一些实施方式中,x9可以不被修饰。在一些实施方式中,x10可以被修饰。在一些实施方式中,x10可以不被修饰。在一些实施方式中,x11可以被修饰。在一些实施方式中,x11可以不被修饰。在一些实施方式中,x12可以被修饰。在一些实施方式中,x12可以不被修饰。在一些实施方式中,x13可以被修饰。在一些实施方式中,x13可以不被修饰。在一些实施方式中,x14可以被修饰。在一些实施方式中,x14可以不被修饰。在一些实施方式中,x1至x14中的一个或多个可以是c、r或k,并且可以被修饰,其中所述修饰包括将所述c、r或k直接或间接连接至蛋白质或脂肪酸。在一些实施方式中,r1可以是c1-c25饱和或不饱和脂肪酰基部分,其任选地通过缀合接头lc与x1结合。在一些实施方式中,脂肪酰基部分可以包含选自由丁酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十二酰基,十三酰基,十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十八烷二酰基、辛二酰基、癸二酰基、十二烷二酰基、己二酰基、丁二酰基、十四烷二酰基和十六烷二酰基组成的组中的脂肪酰基。在一些实施方式中,r1可以是任选地通过缀合接头lc与x1结合的聚乙二醇聚合物部分。在一些实施方式中,聚乙二醇聚合物部分可以包含5kda、10kda或20kda的聚乙二醇聚合物。在一些实施方式中,可以存在至少一个缀合接头lc,并且其包含3-巯基丙酸。在一些实施方式中,r1是免疫球蛋白部分或免疫球蛋白fc结构域部分,其任选地通过缀合接头lc与x1结合。在一些实施方式中,可以存在至少一个缀合接头lc,并且其可以是肽基接头。在一些实施方式中,可以存在至少一个缀合接头lc,并且其可以是非肽基接头。在一些实施方式中,非肽基缀合接头lc可以包含聚乙二醇聚合物。在一些实施方式中,可以存在至少一个缀合接头lc,并且其可以包含马来酰亚胺部分、聚乙二醇化马来酰亚胺部分或硫醚。在一些实施方式中,x1可以是c,r1可以是蛋白质,例如选自白蛋白和albudab的蛋白质。albudab在该参考文献中定义:o′connor-semmes,linj,hodgerj,andrewss1,chismj,choudhurya,nunezdj.gsk2374697,anovelalbumin-bindingdomainantibody(albudab),extendssystemicexposureofexendin-4:firststudyinhumans--pk/pdandsafety.clinpharmacolther.2014dec;96(6):704-12。在一些实施方式中,化合物可以选自下表:在一些实施方式中,化合物可以选自下表:在一些实施方式中,所述化合物是爱帕琳肽受体拮抗剂。在一个方面,本发明提供药物组合物,其包含本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在一个方面,本发明提供了一种组合物,其配制用于:(a)全身递送,例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、直肠内、肺内、颅内或口服递送;(b)局部递送,例如局部或离子电渗递送;或者(c)透皮递送,例如通过贴剂。(d)通过肺吸入(e)眼内递送,包括局部、可注射、接触透镜-释放药物、可生物降解的微米颗粒和纳米颗粒和手术植入系统。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的7个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的7个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的8个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的8个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的9个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的9个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的10个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的10个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的11个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的11个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的12个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的12个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6-13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-32之一的一部分重叠,其用于药物。在一个方面,本发明提供一种化合物,其包含由式i定义的6-13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠,其用于药物。定义本发明的化合物可以包含连接在一起的两个以上氨基酸,并且可以称为肽或多肽。术语“多肽”和“肽”也可以互换使用,以指连接在一起的两个以上氨基酸。肽用左侧的n-末端表示,并且序列从n-末端到c-末端书写。天然氨基酸是指在自然界中发现的那些。通常,大多数天然存在的肽包含l-氨基酸。然而,设想包含d-氨基酸的爱帕琳肽受体拮抗剂并不超出本发明的范围。l-和d-前缀是指氨基酸的手性。除非指定为d-氨基酸,否则用于本发明化合物的氨基酸是l-氨基酸。本发明的肽可以含有经修饰的氨基酸(即,在自然界中未发现的氨基酸或已经合成或生物合成转化的天然氨基酸),其具有以下一般结构:如何选择合适的r1和r2取代基对于本领域技术人员是显而易见的。例如,r1和r2可以包含相同的取代基或可以包含不同的取代基。已知具有不同的r1和r2取代基可以产生立体中心,该立体中心可以影响该氨基酸是其一部分的肽的3维形状和/或性质。r1和r2可以独立地为氢并且可以不在结构式上明确表示。氨基酸可以具有多于1个的立体中心。除了阿尔法(α)氨基酸(例如与胺、羧酸和一个或两个r基团结合的碳)之外,修饰的氨基酸还可以指贝塔(β)和伽玛(γ)氨基酸。当使用单字母代码表示天然氨基酸时,使用的代码如下:当在本文中使用下列化合物名称(或简写代码)时,这些是指如下所示的相应化合物:更全面的列表如下所示:如本文所用,除非另有定义,k(glupal)是指用谷氨酸间隔基被棕榈酸取代的赖氨酸。如本文所用,除非另有定义,k(pal)是指取代有棕榈酸的赖氨酸。如本文所用,并且除非另有定义,pal是指棕榈酸。对于本文所述的任何天然或经修饰的氨基酸,例如对应于x1-x14中的每一个的那些,应当理解,所述的-nh2和-co2h部分可以不整体上存在于本发明的化合物中,因为它们可以有助于形成本文所述的一个或多个键l1-l14和/或缀合接头lc。例如,一个天然或经修饰的氨基酸的-nh2部分可以与相邻天然或经修饰的氨基酸的-co2h部分结合形成酰胺键。对于本文所述的任何天然或经修饰的氨基酸,例如对应于式(i)化合物中x1-x14中的每一个的那些,应当理解,所描绘的一个或多个原子可以不存在,因为它们可以有助于形成本文所述的一个或多个缀合接头lc。例如,半胱氨酸可以缀合到:a)马来酰亚胺、异双官能马来酰亚胺交联剂,与脂肪酸缀合的马来酰亚胺、聚乙二醇化马来酰亚胺接头;和/或b)通过碘乙酰胺、2-硫代吡啶、3-芳基丙二腈、3-巯基丙酸部分或硫醚部分置换硫醇部分的氢原子而与另一部分连接。在另一个实例中,合适官能化的氨基酸侧链(例如精氨酸或赖氨酸)可以通过例如肽基接头或非肽基接头(例如使用点击化学)、酰胺接头或包含聚乙二醇聚合物或脂肪酸的接头缀合。对于其它合适的氨基酸侧链如精氨酸或赖氨酸,合适的修饰是任选地烷基化(单-或二-或c2-c6链),酯化,n-烷基酰胺化,或用任何烷烃、卤素基团或羟基取代氢。在另一个实例中,天冬氨酸侧链可以通过酰胺接头、氨基甲酸酯、硫代酰胺、酯或其它合适的接头缀合。修饰氨基酸的实例包括但不限于羟脯氨酸、羧基谷氨酸、o-磷酸丝氨酸、氮杂环丁烷羧酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸(abu)、4-氨基丁酸、6-氨基丁酸、2-氨基谷氨酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸(aib)、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘氨酸、2,4-二氨基异丁酸、锁链素、2.2′-二氨基庚二酸、2,3-二氨基丙酸、n-乙基甘氨酸、n-甲基甘氨酸、n-甲基异亮氨酸、n-甲基戊基甘氨酸、n-甲基缬氨酸、萘、正缬氨酸、正亮氨酸(nle)、鸟氨酸、戊基甘氨酸、哌可酸、5-氧代吡咯烷-2-羧酸(glp或pyr或pe)和硫代脯氨酸。氨基酸还包括某些生物体中天然存在的氨基酸,例如鸟氨酸、d-鸟氨酸和d-精氨酸。对本领域技术人员显而易见的是,在任何上述表格或列表中显示或列举的任何氨基酸也可以选择为相反的对映异构体,或任何非对映异构体(如果适用),或选择为外消旋物,并用于本发明的化合物中。如本文所用,“修饰”是指将化合物的至少一部分如氨基酸替换为替代部分。修饰的实例包括烷基化、酯化、n-烷基酰胺化,或用任何卤素基团或羟基取代氢。术语“修饰”还包括式i化合物中的x1-x14中的任何一个通过缀合接头lc与化合物如r3连接。例如,式i中x1、x6、x9或x14处的半胱氨酸可以通过缀合接头lc与化合物r3缀合而修饰,任选地其中缀合接头lc为马来酰亚胺、聚乙二醇化马来酰亚胺或脂肪酸。通过一个或多个键形成本发明化合物的一部分的任何氨基酸可以进行修饰。例如,天然氨基酸可以进行修饰,经修饰的氨基酸可以进行修饰。在一些实施方式中,每个r3独立地为脂肪酸,例如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或共轭或饱和或支化衍生物。在一些实施方式中,r3是聚乙二醇化部分,例如peg1-20,但优选peg1-10、peg-nhs酯、peg-pfp酯、peg-叔丁酯、peg-醇、peg-胺、peg-胺、酰氨基-peg-酸。在一些实施方式中,r3是聚乙二醇化部分,例如5kda、10kda或20kda的聚乙二醇聚合物。例如,术语“20kda”聚乙二醇聚合物是平均mn20,000的聚合物。peg是指聚乙二醇。例如,peg1-20可包含1-20个聚合的乙二醇单元。例如,peg1-10可包含1-10个聚合的乙二醇单元。peg-nhs酯可以包含n-羟基琥珀酰亚胺酯基,peg-pfp酯可以包含五氟苯基酯基,peg-叔丁酯可包含叔丁基酯基。醇、胺、酰氨基和酸是指在peg分子的一端或两端的那些官能团。在一些实施方式中,peg还可以是5kda、10kda或20kda的聚乙二醇聚合物。例如,术语“20kda”聚乙二醇聚合物是平均mn20,000的聚合物。术语“修饰”还包括保守性取代,例如根据下表。第二列中相同区段中的氨基酸和优选第三列中相同行中的氨基酸可以彼此取代:在本发明的一些实施方式中,天然氨基酸可以经修饰,其中所述修饰包括用所述氨基酸取代上表第二列中相同区段中的不同氨基酸,优选取代上表第三列中相同行中的不同氨基酸。如本文所用,“连接”是指适于将两个氨基酸连接在一起的任何部分。合适的连接的实例包括酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽、二氟酮或环氧化物。如本文所用,“缀合接头”是指适于将x1的氨基酸连接到r1表示的化合物的其余部分上的任何部分,或适于将x14的氨基酸连接到r2表示的化合物的其余部分上的任何部分,或适于将式i化合物中的x1-x14中的任一个连接到r3表示的化合物的其余部分上的任何部分。合适的缀合接头的实例包括包含3-巯基丙酸部分、马来酰亚胺部分、聚乙二醇化马来酰亚胺部分或硫醚部分的接头,或者是肽基接头、非肽基接头(例如使用点击化学)、酰胺接头或包含聚乙二醇聚合物接头的接头。如本文所用,“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型,其在合理的医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触而没有严重的毒性、刺激性、过敏反应或其它并发症,与对于所治疗的医学病症合理的效益风险比相称。如本文所用,“药学上可接受的盐”是指化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的实施包括但不限于诸如胺等碱性残基的无机或有机酸盐,诸如羧酸等酸性残基的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如,这些常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些盐,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等;和由有机酸制备的盐,所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。这些生理学上可接受的盐通过本领域已知的方法制备,例如通过将游离胺碱与过量的酸溶解在含水醇中,或用碱金属碱如氢氧化物或用胺中和游离羧酸。因此,可由具有酸性、碱性或两种官能团的本发明化合物形成药学上可接受的盐。例如,具有羧酸基团的肽可以在药学上合适的碱的存在下形成与阳离子如钠或钾阳离子配对的羧酸根阴离子。类似地,具有胺官能团的肽可以在药学上合适的酸如hcl存在下,形成盐。化合物的药学上可接受的溶剂化物的一个实例是化合物与溶剂分子的组合,其产生与化合物结合的此类溶剂分子的复合物。特别合适的化合物的水合物是具有相当活性的水合物或在施用后转化回活性化合物的水合物。含有胺的化合物的药学上可接受的n-氧化物是其中胺的氮原子与氧原子键合的化合物。本发明的化合物本发明的化合物可以是前药。本发明化合物的前药包括药学上可接受的衍生物,其在施用后可通过代谢或其它过程转化为化合物的生物活性形式。当前药在生物利用度、稳定性或对特定制剂的适用性方面比活性化合物具有更有利性质时是特别理想的。本发明化合物的药学上可接受的结晶、同构结晶或无定形形式可以是本发明化合物的药学上可接受的酸性、碱性、两性离子、盐、水合物的任何结晶或非结晶形式或任何其它合适的稳定、生理上相容的形式。施用模式本发明的药物组合物可以静脉内、经皮、经粘膜、鼻内、皮下、肌内、口服或局部地递送或施用(例如施用于眼睛)。可以施用所述组合物以用于患有疾病或病症或处于疾病或病症风险中的个体的预防性治疗。对于治疗应用,通常以足以抑制、预防或改善疾病或病症的量向患有疾病或病症的受试者施用药物组合物。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”如本文所用,局部应用或施用是指将根据本发明的药物组合物施用至癌症或肿瘤的部位,或者可替代地例如其中肿瘤已经被切除的部位。应用可以是通过注射、导管或递送作为生物相容性装置或材料的一部分。因此,局部应用是指应用于身体的离散内部区域,例如软组织区域(例如肌肉、眼内、脑、肾、肺等或其它肉质内部区域),或其中化合物可具有局部或全身有益作用的身体的其它内部区域。本发明的化合物可以一次性全部施用,或者可以分成许多较小的剂量以一定的时间间隔施用,或者作为控释制剂施用组合物根据本发明的另一方面,提供了一种组合物,其包含本发明的化合物自身或其与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的组合。本发明的化合物可以引入到药物组合物中。组合物可以包括在药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体中的有效量的化合物。用于药物组合物中的常规赋形剂、载体和/或稀释剂通常是惰性的,并且构成制剂的主体。在一个具体实施方式中,化合物是爱帕琳拮抗剂。药物赋形剂或载体可以是适合作为递送本发明化合物的载剂的任何相容的、无毒的物质。合适的赋形剂或载体包括但不限于无菌水(优选无热原)、盐水、磷酸盐缓冲盐水(pbs)、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、柠檬酸、酒石酸、油、脂肪物质、蜡或任何前述物质的合适混合物。本发明的药物组合物可以配制成液体、半固体或固体剂型。例如,药物组合物可以是注射用溶液、滴剂、糖浆剂、喷雾剂、悬浮液、片剂、贴剂、胶囊、敷料、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、乳液、气雾剂的形式,或颗粒形式,例如丸剂或颗粒剂,其任选地压制成片剂或锭剂,包装在胶囊中或悬浮在液体中。片剂可以含有粘合剂、润滑剂、稀释剂、着色剂、调味剂、润湿剂,并且可以是肠溶衣的,以便在胃的酸性环境中存活,并在肠腔的更碱性条件下溶解。作为另选,片剂可以是糖衣的或用水溶性薄膜包衣的薄膜。药学上可接受的佐剂、缓冲剂、分散剂等也可以引入药物组合物中。粘合剂包括例如淀粉、粘液、明胶和蔗糖。润滑剂包括滑石、石松子、硬脂酸镁和硬脂酸钙/硬脂酸。稀释剂包括乳糖、蔗糖、甘露醇、盐、淀粉和高岭土。润湿剂包括丙二醇和脱水山梨糖醇单硬脂酸酯。对于口服施用,活性成分可以配制成固体剂型,例如胶囊、片剂和粉末,或配制成液体剂型,例如酏剂、糖浆剂和悬浮液。活性成分可以与非活性成分和粉末状载体一起包封在明胶胶囊中,所述载体例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等。可以加入以提供所需颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散或其它已知所需特征的其它非活性成分的实例是氧化铁红、硅胶、月桂基硫酸钠、二氧化钛、可食用白墨等。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊都可以被制成缓释产品,以在几小时或几天的时间内提供药物的连续释放。压制片剂可以被糖包衣或薄膜包衣,以掩盖任何不愉快的味道,并保护片剂免受大气影响,或者被肠溶衣包被,以在胃肠道中选择性地崩解。口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加患者的接受度。为了促进药物稳定性和吸收,本发明的肽可以在通过胃的苛刻的蛋白水解环境后从胶囊中释放。用于增强口服施用后的肽稳定性和吸收的方法是本领域公知的(例如mahatori.emergingtrendsinoraldeliveryofpeptideandproteindrugs.criticalreviewsintherapeuticdrugcarriersystems.20:153-214,2003)。与具有显著口腔吸收的本发明化合物的口服剂型相比,诸如锭剂、咀嚼片和口香糖等剂型允许更快速的治疗作用。口香糖制剂是固体单剂量制剂,其具有主要由口香糖组成的基质,其旨在被咀嚼而不是被吞咽,并且含有一种或多种本发明的化合物,所述化合物通过咀嚼释放并且旨在用于口腔疼痛和炎症的局部治疗或在通过颊粘膜吸收后的全身递送。例如,参见athanickar和gubler的美国专利6,322,828,题目为:一种药物口香糖的制造方法(processformanufacturingapharmaceuticalchewinggum)。对于经鼻施用,本发明的化合物可以配制成气雾剂。术语“气雾剂”包括能够被吸入细支气管或鼻腔通道的本发明化合物的任何气载悬浮相。具体地,气雾剂包括本发明化合物的液滴的气载悬浮液,其可以在计量剂量的吸入器或喷雾器中,或在喷雾机中产生。气雾剂还包括悬浮在空气或其它载体气体中的本发明化合物的干粉组合物,其可以例如通过从吸入器装置吹入来递送。参见ganderton&jones,drugdeliverytotherespiratorytract,ellishorwood(1987);gonda(1990)criticalreviewsintherapeuticdrugcarriersystems6:273-313;andraebumetal.(1992)j.pharmacol.toxicol.methods27:143-159。本发明的药物组合物可以制备在适于全身递送的制剂中,所述全身递送例如通过静脉内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、透皮、阴道内、直肠内、肺内或口服递送。作为另选,本发明的药物组合物可以适当地配制以用于局部递送,例如用于局部或离子电渗递送,或用于通过用涂覆、扩散或浸渍有制剂的贴剂进行透皮递送,和局部应用于关节,例如通过关节内注射。用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液,准备在即将使用前与溶剂合并的无菌干燥可溶性产品(包括皮下注射片剂),准备用于注射的无菌悬浮液,准备在即将使用前与载剂合并的无菌干燥不溶性产品和无菌乳剂。所述溶液可以是水性的或非水性的,因此配制成通过注射、输注或使用可植入泵递送。对于静脉内、皮下和肌内施用,本发明的有用制剂包括具有控释性质(r.pwaretal.proteinandpeptideparenteralcontrolleddelivery.expertopinbiolther.4(8):1203-12,2004)或包封在脂质体中的微胶囊制剂,示例性形式是聚乙烯包被的脂质体,在本领域中已知其在脉管系统中具有延长的循环时间(例如,koppa1,t.”drugdeliverytechnologiesarerightontarget″,drugdiscov.dev.6,49-50,2003)。将用于透皮递送的制剂引入适于所述递送的装置中,所述装置利用例如离子电渗疗法(kaliaynetal.iontophoreticdrugdelivery.advdrugdelivrev.56:619-58,2004)或真皮穿透表面(prausnitzmr.microneedlesfortransdermaldrugdelivery.advdrugdelivrev.56:581-7,2004),例如本领域已知的用于改善药物的透皮递送。美国专利6,718,201中公开了一种电迁移装置及其操作方法。美国专利6,313,092和美国专利6,743,432中公开了使用离子电渗来促进肽的透皮递送的方法。其它有用的透皮施用装置采用在压力下的高速递送来实现皮肤渗透而不使用针。如本领域已知的,通过使用化学增强剂,有时在本领域中称为“渗透增强剂”,即与药物一起施用(或在某些情况下用于在施用前预处理皮肤)以增加角质层的渗透性并由此提供增强的药物通过皮肤的渗透的化合物,可以改善透皮递送。化学渗透增强剂是无害的化合物,其仅仅用于促进药物扩散通过角质层,无论是通过被动扩散还是能量驱动的过程如电迁移。参见例如meidanvmetal.enhancediontophoreticdeliveryofbuspironehydrochlorideacrosshumanskinusingchemicalenhancers.int.j.pharm.264:73-83,2003。用于直肠施用的药物剂型包括用于全身作用的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文所用的直肠栓剂是指用于插入直肠的固体,其在体温下熔化或软化,释放一种或多种物质药理学或治疗活性成分。用于直肠栓剂的药学上可接受的物质包括提高栓剂熔点的基质或载剂和试剂。基质的实例包括可可脂(可可油),甘油-明胶,碳蜡(carbowax),(聚氧乙烯二醇)和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的合适混合物。也可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或通过模制来制备。直肠栓剂通常重约2gm至约3gm。用于直肠施用的片剂和胶囊使用与用于口服施用的制剂相同的药学上可接受的物质和相同的方法制备。用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水性载剂、非水性载剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性载剂的实例包括注射用氯化钠、注射用林格氏溶液、注射用等渗葡萄糖、注射用无菌水、注射用葡萄糖和乳酸化林格氏溶液。非水性肠胃外载体包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须将抑细菌或抑真菌浓度的抗微生物剂加入包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中,所述制剂包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括亚硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(tween80)。也可以引入金属离子的掩蔽剂或螯合剂如edta。药物载体还包括用于水混溶性载剂的乙醇、聚乙二醇和丙二醇,并且可以通过加入氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸将ph调节至生理学相容的ph。术语“控释制剂”包括允许本发明化合物向受试者在一段时间内,例如几天至几周内连续递送的制剂。这些制剂可以皮下或肌内施用,并且可以允许预定量的化合物在受试者中随时间持续稳态释放。本发明化合物的控释制剂可以是,例如,含有聚合物微胶囊的药物制剂,如美国专利no.4,677,191和4,728,721中所述的那些,在此引入作为参考。调节药物活性化合物的浓度,以便施用提供产生所需效果的有效量。如本领域已知的,确切的剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况。对于任何特定的受试者,可以根据个体需要和施用或监督制剂施用的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案。因此,本文所述的浓度范围仅是示例性的,并不旨在限制要求保护的本发明的范围或实践。单位剂量肠胃外制剂包括包装在安瓿中或预先包装在具有或不具有用于递送的针的注射器中。用于肠胃外施用的所有制剂通常是无菌的,如本领域所实践的。例如,静脉内输注含有活性化合物的无菌缓冲水溶液是有效的施用方式。在另一个实施方式中,可以根据需要注射含有活性物质的无菌水性或油性溶液或悬浮液以产生所需的药理学作用。治疗应用本发明还提供了治疗疾病或病症的方法,其包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或药物组合物。在一个实施方式中,哺乳动物是人患者/受试者。可使用本发明化合物治疗的疾病和病症的实例如下所述。本发明的化合物是爱帕琳肽受体的拮抗剂,并且可以在具有爱帕琳肽受体活性作为组分的任何疾病中具有治疗应用。例如,本发明的化合物可以在选自由以下组成的组中的病症或疾病中具有治疗应用:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染。其中术语“乳癌”和“乳腺癌”可互换使用。患有恶性“乳腺肿瘤”的患者等同于患有乳腺癌的患者。在一个实施方式中,本发明的化合物可用于治疗胶质母细胞瘤,优选多形性胶质母细胞瘤。在一个实施方式中,本发明的化合物可用于治疗神经胶质瘤,优选星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤。在一个实施方式中,本发明的化合物可用于治疗结直肠癌。在一个实施方式中,本发明的化合物可用于治疗肾癌。在一个实施方式中,本发明的化合物可用于治疗眼部变性。在一个实施方式中,本发明的化合物可用于治疗糖尿病性视网膜病。在另一个实施方式中,提供了治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病的方法,其包括对患者施用治疗有效量的本文提供的化合物。在另一个实施方式中,化合物的施用通过抑制爱帕琳肽作为维持内分泌因子的作用而改变患者中的肿瘤细胞生长或内皮细胞生长。在一个实施方式中,化合物的施用改变患者体内的肿瘤细胞生长或内皮细胞生长,从而治疗肿瘤。在某些实施方式中,由异常血管生成引起的肿瘤或疾病是癌症。然而,异常血管生成不限于癌症。其它疾病,包括黄斑变性,与血管的异常发育有关。治疗方法另一方面,本发明提供了用于医药的本发明的化合物或组合物。另一方面,本发明提供了本发明的化合物或组合物,其用于治疗选自选自由以下组成的组中的病症或疾病:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗选自选自由以下组成的组中的病症或疾病:癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的癌症。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的胶质母细胞瘤,优选多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的胶质母细胞瘤。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的肺癌。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的乳癌/乳腺癌。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的子宫内膜异位。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的结直肠癌。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的肾癌。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的眼部变性。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗患者中的糖尿病性视网膜病。在一些实施方式中,本发明的化合物或组合物可用于治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病,任选地其中施用所述化合物调节患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长。在另一个方面,本发明提供治疗患者中的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗以下疾病的方法:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的以下疾病的方法:癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选多形性胶质母细胞瘤的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选肺癌的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选乳癌/乳腺癌的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的子宫内膜异位的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的结直肠癌的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的肾癌的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的眼部变性的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供治疗患者中的糖尿病性视网膜病的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,本发明提供了治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病的方法,任选地其中施用所述化合物改变患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长,所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或组合物。在另一个方面,本发明提供了本发明的物质或组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,所述疾病或病症选自:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染。在另一个方面,本发明包括用于治疗人或动物受试者中的肿瘤的方法,该方法包括以下步骤:a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者b)确定哺乳动物对用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂治疗的敏感性c)向受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂。在本发明的一个实施方式中,肿瘤是胶质母细胞瘤。在一个实施方式中,本发明提供了一种抑制受试者中肿瘤细胞生长、侵袭和/或增殖的方法,其中所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂。共同治疗当与一种或多种抗癌或治疗剂联合施用时,爱帕琳肽受体拮抗剂可以是有益的。实例包括选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱组成的组中的化疗剂。当与抗血管生成抑制剂联合施用时,爱帕琳肽受体拮抗剂可以是有益的。[wo2017174758a1]在另一个方面,本发明提供了本发明的化合物或组合物,其可用于治疗受试者中的肿瘤,所述方法包括以下步骤:a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者b)确定哺乳动物对用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂治疗的敏感性c)对受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂。在一些实施方式中,肿瘤是胶质母细胞瘤。在另一个方面,本发明提供了本发明的化合物或组合物,其用于在受试者中抑制肿瘤细胞的生长、侵袭和/或增殖的治疗,其中所述方法包括向有需要的受试者施用所述化合物。在一些实施方式中,所述治疗包括向患者静脉内施用所述化合物。在一些实施方式中,所述治疗包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物,并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。在一些实施方式中,所述治疗包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。在一些实施方式中,所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于患者。在一些实施方式中,所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼,bicnu和卡莫司汀组成的组。在一些实施方式中,抗癌剂是替莫唑胺。在一些实施方式中,抗癌剂是化疗剂。在一些实施方式中,化疗剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。在一些实施方式中,所述治疗还包括使患者进行放射疗法。在另一个方面,本发明提供治疗受试者中的肿瘤的方法,所述方法包括以下步骤:a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者b)确定哺乳动物对用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂治疗的敏感性c)对受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂。在一些实施方式中,肿瘤是胶质母细胞瘤。在另一个方面,本发明提供了抑制受试者中的肿瘤细胞的生长、侵袭和/或增殖的方法,其中所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中,所述方法包括向所述患者静脉内施用所述化合物或组合物。在一些实施方式中,所述方法包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物,并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。在一些实施方式中,所述方法包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。在一些实施方式中,所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于患者。在一些实施方式中,所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼,bicnu和卡莫司汀组成的组。在一些实施方式中,抗癌剂是替莫唑胺。在一些实施方式中,抗癌剂是化疗剂。在一些实施方式中,抗癌剂是激酶抑制剂。在一些实施方式中,抗癌剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。在一些实施方式中,所述方法进一步包括使患者进行放射疗法。爱帕琳肽受体拮抗剂活性的本发明人已经发现本发明的化合物具有充当爱帕琳肽受体拮抗剂的能力。可以向人或除人以外的哺乳动物施用治疗有效量的爱帕琳肽受体拮抗剂。治疗有效量根据每个患者、疾病,症状,剂型和施用途径而变化。例如在患有癌症的成年患者的情况下(体重为约60kg),使用根据本发明的爱帕琳肽受体拮抗剂或其药物活性盐作为活性成分,剂量可以为每天0.05mg至10g。这样的量可以每天一次或几次施用至患者。受体拮抗剂(在这种情况下是爱帕琳肽受体拮抗剂)是指一种物质,其拮抗或阻断另一种配体在受体处的作用,而不是像激动剂那样激活它。竞争性拮抗剂是与可利用的激动剂竞争相同受体上的受体结合位点的物质。竞争性拮抗剂的存在将使激动剂剂量-响应曲线向右移动。竞争性拮抗剂的schild图的斜率将接近1,x-截距和y-截距各自等于拮抗剂的解离常数。[pharmacologyindrugdiscoveryanddevelopment:understandingdrugresponse,edition2,terrykenakin,october21,2016,academicpress]在两个测定中测量在爱帕琳肽受体处的拮抗剂活性。camp测定(实施例4a)测量通过g-蛋白的规范信号传导途径。pa2是拮抗剂摩尔浓度的以10为底的负对数,这使得必须使引起在不存在拮抗剂时获得的原始亚最大响应所需的激动剂浓度加倍[61]β-抑制蛋白测定(实施例4b)测量替代的信号传导途径和受体内化。pa2是拮抗剂摩尔浓度的以10为底的负对数,这使得必须使引起在不存在拮抗剂时获得的原始亚最大响应所需的激动剂浓度加倍。拮抗剂活性的实例取自表3。实施例1mm193,crpr-nle-ckhcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)f,在爱帕琳肽受体(cerep)处具有ki=19nm的结合亲和力,并且在drxβ-抑制蛋白测定中的pa2=7.68并且在drxcamp测定中的pa2=7.37。实施例2。mm300,肉豆蔻酰基-crpr-nle-ckhcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)f,在爱帕琳肽受体(cerep)处具有ki=13nm的结合亲和力,在drxβ-抑制蛋白测定中的pa2=8.96,在drxcamp测定中的pa2=9.66。实施例3mm301,pyr-rpr-nle-abu-kh-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)f,在爱帕琳肽受体(cerep)处具有ki=28nm的结合亲和力,在drxβ-抑制蛋白分析中的pa2=7.28,在drxcamp分析中的pa2=6.29。爱帕琳受体拮抗剂的治疗作用是由于对β抑制蛋白或camp信号传导或两者的组合的作用导致的。化合物可以表现出与抑制β-抑制蛋白和/或camp信号传导一致的pa2值,pa2值为0-10,优选pa2值为4-10。实施例实施例1:化合物的合成肽mm54、mm107、mm108、mm193、mm262。合成是通过使用ptsymphony和使用标准fmoc化学利用cambridge肽(cambridgepeptideslimited,1philipvictorroad,birmingham,westmidland,b202qb,uk)进行的,通过在c18柱上的rp-hplc进行纯化。如果适用,肽利用碘氧化进行环化,并用rp-hplc纯化。通过lcms和质谱分析肽。肽mm297、mm298、mm299、mm300、mm301、mm302、mm312、mm313、mm314、mm315、mm316、mm412、mm413、mm414、mm415、mm416、mm417、mm418、mm419、mm420、mm421、mm422、mm423、mm424、mm426、mm428。合成通过pepmicco.,ltd.no.35xingxianroad,high-techdevelopmentzone,苏州,中国215151,采用标准fmoc合成。通过lcms和质谱分析肽。最终的肽使用cosmosilc18(30*250mm,15μm,),通过制备hplc纯化,用在0.1%tfa/h2o中的线性梯度的ch3cn(11-20%(00520-5,-6),8-18%(00520-7),10-20%(00520-8))以20ml/min的流速在30min内洗脱,并且通过在230nm的uv检测肽。收集的主峰的纯度通过分析hplc证实,使用20μl的注射体积,在60℃以1.5ml/min的流速在8分钟内注入kinetix100a4,6×50mm柱,梯度为2%-80%乙腈。肽序列和环化作用通过电喷雾电离质谱以正扫描或负扫描模式确认。本发明的化合物的表征表1a化合物结构mm54环(1-6)crprlc-kh-环(9-14)crprlcmm107crprlchkcrprlcmm108crprlckhcrprlcmm193crpr-nle-ckhcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm262qrpr-nle-ckhcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟苯丙氨酸)mm297pyr-rpr-nle-ckhcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm298crpr-nle-abu-khcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm299crpr-nle-ckh-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm300肉豆蔻酰基-crpr-nle-ckhcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm301pyr-rpr-nle-abu-kh-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm302crpr-nle-chkcr-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm312arpr-nle-ckh-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm313ac-arpr-nle-ckh-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm314arpr-nle-abu-kh-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm315肉豆蔻酰基-arpr-nle-abu-kh-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)fmm316肉豆蔻酰基-arpr-nle-abu-hk-abu-r-aib-r-nle-(3,4,5-三氟-)f实施例2:结合和功能测定通过cerep(cellel’evescault,法国)对表达人爱帕琳肽受体的中国仓鼠卵巢(cho-k1)细胞进行结合测定。进行初始实验以确定单一浓度的测试肽(1或10μmol/l)是否抑制[glp65,nle75,tyr77][125i]爱帕琳肽-13[0.03nmol/l)的特异性结合。结果表示为在测试化合物存在下获得的对照特异性结合的百分比((测量的特异性结合/对照特异性结合)×100)和对照特异性结合的抑制百分比(100-((测量的特异性结合/对照特异性结合)×100))。显示高于50%的抑制的结果被认为表示测试化合物的显著作用。显示20%至50%的抑制的结果指示弱到中等效果。显示低于20%的抑制的结果不被认为是显著的,并且主要归因于对照水平周围信号的变异性。对于显示出大于50%的特异性结合抑制的那些化合物,产生竞争曲线并使用平均重复值的非线性回归分析来分析以获得ic50(引起对照特异性结合的半数最大抑制的浓度)的值和使用hill方程曲线拟合(y=d+[(a-d)/(1+(c/c50)nh)]的hill系数(nh)的值,其中y=特异性结合,d=最小特异性结合,a=最大特异性结合,c=化合物浓度,c50=ics0,,nh=斜率因子)。使用chengprusoff方程(ki=ic50/(1+(l/kd))计算抑制常数(ki),其中l=测定中放射性配体的浓度,kd=放射性配体对受体的平衡解离常数)。在每个实验中,相应的参考化合物[pyr1]爱帕琳肽-13,与测试化合物同时测试。实施例3:确定对人爱帕琳肽受体的亲和力(pki)为了进行竞争结合实验,将人左心室的匀浆与在测定缓冲液(mmol/l:tris50,mgcl25,ph7.4,22℃)中的0.1nmol/l[glp65,nle75,tyr77][125i]爱帕琳肽-13在递增浓度的测试肽(0.5pmol/l-10pmol/l)的存在下温育90min。使用1μmol/l[pyr1]爱帕琳肽-13定义非特异性结合。通过离心(20,000g持续10分钟,4℃)破坏平衡。用tris-hcl缓冲液(50mmol/l,ph7.4,4℃)洗涤沉淀,再离心并计数最终沉淀中的结合放射性。使用迭代非线性曲线拟合程序ebda和ligand(kell软件包,biosoft,uk)或graphpadprism6分析来自一式三份实验的数据以导出亲和力(表示为平衡解离常数kd或解离常数的负对数log10,pki±sem)和受体密度(bmax±sem,单位为每mg蛋白结合的fmoles)的值。实施例4:camp和β-抑制蛋白测定camp(camphuntertmexpressagtrl1cho-k1gpcr测定,discoverxcorporation,ltd.birmingham,uk)和β-抑制蛋白(expressagtrl1cho-k1β-arrestingpcrarray,discoverxcorporation,ltd.birmingham,uk)测定根据制造商的说明书进行。camp测定测量了通过g-蛋白的规范信号传导途径。β-抑制蛋白测定测量了替代信号传导途径和受体内化。实施例4a:camp测定为了抑制毛喉素诱导的camp积累,将人工表达人爱帕琳肽受体的cho-k1细胞接种在96孔板中的细胞平板培养基,并在5%co2中于37℃温育24小时,随后用细胞测定缓冲液中的camp抗体试剂替换培养基。在细胞测定缓冲液中稀释的测试肽(1pmol/l-0.3μmol/l)不存在或存在的情况下,通过将细胞与15μmol/l毛喉素在37℃下温育30分钟来提高camp的基础水平。然后将细胞与裂解缓冲液、camp缓冲液d和检测试剂的混合物在室温下温育1小时,接着与camp试剂a在室温下温育3小时。使用lumilitetm微板读数器(discoverx)读取化学发光。在graphpadprism6(lajolla,ca,usa)中使用4参数逻辑方程分析以相对光单位(rlu)测量的激动剂的浓度-响应数据,以确定表示为pd2值(ecso的负log10(其中ec50是产生半最大响应的浓度))和最大响应(emax)的效力值。将来自重复实验的平均数据标准化为毛喉素刺激的camp产生的抑制百分比。随后将不产生激动剂响应但在人心脏结合测定中显示具有受体亲和力的肽作为受体拮抗剂进行测试。对于这些实验,在不存在(对照)和存在单一浓度的测试肽(1-30μm)的情况下,构建对[pyr1]爱帕琳肽-13的浓度响应曲线。使用graphpadprism6中的gaddum/schildec50功能分析数据,以确定表示为pa2的拮抗剂亲和力(将浓度响应曲线以2的因子移动到[pyr1]爱帕琳肽-13所需的拮抗剂浓度的负对数)。如果不与1不同,schild斜率限制为1,以使pa2等于拮抗剂解离常数kb的负对数。实施例4b:β-抑制蛋白测定为了募集β-抑制蛋白,将人工表达人爱帕琳肽受体的cho-k1细胞接种在96孔板中的细胞平板培养基中,并在37℃下在5%co2中培养48小时。构建浓度响应曲线以测试稀释在细胞平板培养基中并在37℃下加入细胞中90分钟的肽(1pmol/l-30μmol/l)。如果没有获得响应,则作为拮抗剂研究测试肽。对于拮抗剂实验,在不存在或存在单一浓度(1-30μmol/l)的测试肽的情况下进行另外的30分钟温育[pyr1],然后加合爱帕琳肽-13浓度响应曲线。然后加入检测试剂,在室温下温育2小时。将以rlu测量的激动剂响应拟合到graphpadprism6(lajolla,ca,usa)中的4参数逻辑方程,以确定如camp测定所述的效力pd2和emax值。随后将数据标准化为对[pyr1]爱帕琳肽-13的最大响应,所述爱帕琳肽-13在每个实验中用作参照激动剂。如果没有获得激动剂响应,则在单一浓度(1-30μmol/l的测试肽)不存在和存在下,通过重复[pyr1]爱帕琳肽-13浓度响应曲线来研究测试化合物的拮抗剂活性。如camp测定所述,使用graphpadprism6中的gaddum/schildec50功能分析数据,以确定pa2的值。如表3中的数据所证明的,存在一类线性爱帕琳肽受体拮抗剂,其表现出一系列药理学性质,包括爱帕琳肽受体亲和力、c-amp抑制和β-抑制蛋白抑制。所公开的化合物亲和力(cerepki)的范围为80nm至3nm,这表明对爱帕琳受体的高结合亲和力。高结合亲和力通常在受体抑制所需的浓度下赋予高受体选择性。高结合亲和力通常转化为较低的有效治疗剂量。公开的化合物具有比以前公开的拮抗剂mm54[brain,第140卷,第11期,2017年11月1日,第2939-2954页]更高的结合亲和力,并显示对camp和β-抑制蛋白的拮抗作用。所公开的在人左心室测定(hlvpki)的活性表明该化合物可以在切除的人组织中结合人爱帕琳肽受体。在β-抑制蛋白测定中公开的活性(drxβ-抑制蛋白,pa2范围5.87-8.96)指示拮抗剂化合物抑制爱帕琳-13激活该途径的能力,这通常认为是在受体内化、信号传导和受体去激活(脱敏)之后。更大的拮抗剂活性对应于爱帕琳肽-13对β-抑制蛋白的激活更少。在c-amp测定中公开的活性(drxcamp,pa2范围5.86-9.7)指示抑制由c-amp的释放所调节的受体信号级联。更大的拮抗活性对应于爱帕琳肽-13的更小的c-amp活性。在这类化合物中,有证据表明其偏向于c-amp(mm300)或β-抑制蛋白(mm302)抑制。这是一个意想不到的新发现。例如,mm193在β-抑制蛋白和camp途径之间的抑制作用方面是相似的,而mm302显示了对抑制β-抑制蛋白途径的抑制偏移几乎一个对数单位。对camp途径的抑制或对爱帕琳肽受体的β-抑制蛋白途径抑制的偏移是新的,并且鉴定了可以赋予更具有特异性的治疗效果的选择性爱帕琳肽受体抑制剂。本发明的实施方式在以下编号条款中陈述。1.一种化合物,其包括式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1是任何氨基酸;x2选自由r、h和k组成的组;x3是p;x4是r;x5选自由nle、l、a、v、i、m、f、y和w组成的组;x6选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x7选自由h、k、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x8选自由k、h、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x9选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x10选自由r、h和k组成的组;x11选自由aib和p组成的组;x12选自由r、h和k组成的组;x13选自由nle、aib、l、v、i和a组成的组;x14选自由c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3能够独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。2.根据条款1所述的化合物,其包括式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-ls-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1选自由v、i、l、m、p、y、w、c、q、glp和a组成的组;x2是r;x3是p;x4是r;x5选自由a、v、i、nle和l组成的组;x6选自由abu、m、p和c组成的组;x7选自由h、r和k组成的组;x8选自由r、k和h组成的组;x9选自由abu、m、p和c组成的组;x10是r或k;x11选自由aib和p组成的组;x12是r、k或h;x13选自由a、v、i、nle和l组成的组;x14选自由c、f、其他疏水性氨基酸(丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸可以独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸可以独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,可以对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3能够独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。2a.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1选自由v、i、l、m、p、y、w、c、q、glp和a组成的组。2b.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x2是r。2c.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x3是p。2d.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x4是r。2e.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x5选自由a、v、i、nle和l组成的组。2f.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x6选自由abu、m、p和c组成的组。2g.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x7选自由h、r和k组成的组。2h.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x8选自由r、k和h组成的组。2i.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x9选自由abu、m、p和c组成的组。2j.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x10选自由r或k组成的组。2k.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x11选自由aib和p组成的组。21.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x12选自由r、k或h组成的组。2m.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x13选自由a、v、i、nle和l组成的组。2n.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x14选自由c、f、其他疏水性氨基酸(丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14可以特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸或氨基茚满中的一种。3.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中所述化合物为式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或氘化类似物。4.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中所述化合物是式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1至x14中的一个或多个各自独立地通过缀合接头lc连接至r3部分。6.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1、x6、x9和x14中的一个或多个各自独立地通过缀合接头lc与r3部分连接,任选地其中所述缀合接头是马来酰亚胺或聚乙二醇化马来酰亚胺,任选地其中r3是脂肪酸、聚乙二醇化的分子、肽、多肽或抗体分子。7.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1至x14中没有一个通过缀合接头lc与r3连接。8.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中(r1-lc)和(-lc-r2)之一不存在。9.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中(r1-lc)和(-lc-r2)都不存在,以使序列终止于x1和x14。10.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中对于x1至x14中的每一个,所列的天然氨基酸都不被修饰,并且所列的经修饰氨基酸都不被进一步修饰。11.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1至x14各自是酰胺键或n-甲基化酰胺键,或者是酰胺键。12.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1是c、q、glp或a。12a.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1是c。12b.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1是q。12c.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1是glp。12d.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1是a。13.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x2是r。14.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x3是p。15.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x4是r。16.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x2是r,并且所述r通过甲基化修饰。17.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x4是r,并且所述r通过甲基化修饰。18.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x5选自由nle和l组成的组。19.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x13选自由nle和l组成的组。20.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x6选自由c和abu组成的组。21.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x9独立地选自由c和abu组成的组。22根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x7是k且x8是h,或其中x7是h且x8是k,或其中x7是a且x8是k,或其中x7是k且x8是a。23.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x7和x8之一是h,另一个是k。24.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x10是r。25.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x10和x12是r。26.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x11选自由p和aib组成的组。27.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x14选自c和(3,4,5-三氟-)f,优选(3,4,5-三氟-)f。28.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1是c,任选地其中r1是肉豆蔻酰基。29.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x5是nle。30.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x6是abu。31.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x7是k且x8是h。32.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x9是abu。33.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x10是r。34.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x11是aib。35.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x12是r。36.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x13是nle。37.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x14是(3,4,5-三氟)f。37a.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1被修饰。37b.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1不被修饰。37c.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x2被修饰。37d.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x2不被修饰。37e.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x3被修饰。37f.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x3不被修饰。37g.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x4被修饰。37h.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x4被修饰。37i.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x5不被修饰。37j.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x5被修饰。37k.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x6不被修饰。371.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x6被修饰。37m.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x7不被修饰。37n.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x7被修饰。37o.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x8被修饰。37p.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x8不被修饰。37q.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x9被修饰。37r.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x9不被修饰。37s.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x10被修饰。37t.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x10不被修饰。37u.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x11被修饰。37v.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x11不被修饰。37w.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x12被修饰。37x.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x12不被修饰。37y.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x13被修饰。37z.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x13不被修饰。37aa.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x14被修饰。37ab.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x14不被修饰。38.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1至x14中的一个或多个是c、r或k,并且被修饰,其中所述修饰包括将所述c、r或k直接或间接连接至蛋白质或脂肪酸。39.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中r1是c1-c25饱和或不饱和脂肪酰基部分,其任选地通过缀合接头lc与x1结合。40.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中脂肪酰基部分包含选自由丁酰基、己酰基、辛酰基、癸酰基、十二酰基,十三酰基,十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十八烷二酰基、辛二酰基、癸二酰基、十二烷二酰基、己二酰基、丁二酰基、十四烷二酰基和十六烷二酰基组成的组中的脂肪酰基。41.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中r1是任选地通过缀合接头lc与x1结合的聚乙二醇聚合物部分。42.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中聚乙二醇聚合物部分包含5kda、10kda或20kda的聚乙二醇聚合物。43.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中存在至少一个缀合接头lc,并且其包含3-巯基丙酸。44.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中r1是免疫球蛋白部分或免疫球蛋白fc结构域部分,其任选地通过缀合接头lc与x1结合。45.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中存在至少一个缀合接头lc,并且其是肽基接头。46.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中存在至少一个缀合接头lc,并且其是非肽基接头。47.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中非肽基缀合接头lc包含聚乙二醇聚合物。48.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中存在至少一个缀合接头lc,并且其包含马来酰亚胺部分、聚乙二醇化马来酰亚胺部分或硫醚。49.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中x1是c,r1是蛋白质,例如选自白蛋白和albudab的蛋白质。50.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中所述化合物选自下表:51.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中所述化合物是爱帕琳肽受体拮抗剂。52.一种药物组合物,其包含前述条款中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。53.根据条款52所述的药物组合物,其中所述组合物配制用于:(a)全身递送,例如静脉内、皮下、肌内、腹膜内、鼻内、阴道内、直肠内、肺内、颅内或口服递送;(b)局部递送,例如局部或离子电渗递送;或者(c)透皮递送,例如通过贴剂;(d)通过肺吸入;(e)眼内递送,包括局部、可注射、接触透镜-释放药物、可生物降解的微米颗粒和纳米颗粒和手术植入系统。54.根据前述条款中任一项所述的化合物或组合物,其用于药物。55.根据前述条款中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗选自由以下组成的组中的病症或疾病:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染。56.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗选自由以下组成的组中的病症或疾病:癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病。56a.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的神经胶质瘤,优选星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤。。57.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的癌症。58.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的胶质母细胞瘤,优选多形性胶质母细胞瘤。59.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的胶质母细胞瘤。60.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的肺癌。61.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的乳癌/乳腺癌。62.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的子宫内膜异位。63.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的结直肠癌。64.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的肾癌。65.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的眼部变性。66.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗患者中的糖尿病性视网膜病。67.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病,任选地其中施用所述化合物调节患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长。68.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其应用于治疗患者中的肿瘤,所述方法包括以下步骤:a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者;b)确定哺乳动物对用如条款1-51中任一项所定义的爱帕琳肽受体拮抗剂化合物或如条款52或53所定义的组合物治疗的敏感性;c)向受试者施用治疗有效量的所述化合物或组合物。69.根据条款67-68中任一项所述应用的化合物或组合物,其中所述肿瘤是胶质母细胞瘤。70.根据条款1-53中任一项所述的化合物或组合物,其用于抑制受试者中肿瘤细胞生长、侵袭和/或增殖的治疗中,其中所述方法包括向有需要的受试者施用所述化合物。71.根据条款67-70中任一项所述应用的化合物或组合物,其中所述治疗包括向患者静脉内施用所述化合物或组合物。72.根据条款67-71中任一项所述应用的化合物或组合物,其中所述治疗包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物,并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。73.根据条款67-72中任一项所述应用的化合物或组合物,其中所述治疗包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。74.根据条款73所述应用的化合物或组合物,其中所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于患者。75.根据条款74所述应用的化合物或组合物,其中所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼,bicnu和卡莫司汀组成的组。76.根据条款74所述应用的化合物或组合物,其中所述抗癌剂是替莫唑胺。77.根据条款73所述应用的化合物或组合物,其中所述抗癌剂是化疗剂。78.根据条款77所述应用的化合物或组合物,其中所述化疗剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。79.根据条款67-78所述应用的化合物或组合物,其中所述治疗还包括使患者进行放射疗法。80.一种治疗患者中的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。81.一种治疗以下疾病或病症的方法:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。82.一种治疗患者中的以下疾病或病症的方法:癌症、结直肠癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、眼部变性和/或糖尿病性视网膜病,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。82a.一种治疗患者中的神经胶质瘤,优选星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。83.一种治疗患者中的胶质母细胞瘤、优选多形性胶质母细胞瘤的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。84.一种治疗患者中的癌症、优选肺癌的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。85.一种治疗患者中的癌症、优选乳癌/乳腺癌的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。86.一种治疗患者中的子宫内膜异位的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。87.一种治疗患者中的结直肠癌的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。88.一种治疗患者中的肾癌的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。89.一种治疗患者中的眼部变性的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。90.一种治疗患者中的糖尿病性视网膜病的方法,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。91.一种治疗有需要的患者中由异常血管生成引起的肿瘤或疾病的方法,任选地其中施用所述化合物改变患者中的肿瘤细胞生长或内皮生长,所述方法包括向所述患者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。92.一种治疗受试者中的肿瘤的方法,所述方法包括以下步骤:a)鉴定需要治疗肿瘤的人或动物受试者;b)确定哺乳动物对用条款1至51中任一项所述的爱帕琳肽受体拮抗剂化合物或条款52或53所述的组合物治疗的敏感性;和c)向受试者施用治疗有效量的所述爱帕琳肽受体拮抗剂或组合物。93.根据条款91或92所述的方法,其中所述肿瘤是胶质母细胞瘤。94.一种抑制受试者中肿瘤细胞生长、侵袭和/或增殖的方法,其中所述方法包括向有需要的受试者施用条款1至51中任一项所述的化合物或条款52至53中任一项所述的组合物。95.根据条款91-94中任一项所述的方法,其包括向患者静脉内施用所述化合物或组合物。96.根据条款91-95中任一项所述的方法,其中所述方法包括向已经经历肿瘤切除手术的患者施用所述化合物或组合物,并且其中所述化合物或组合物施用在肿瘤切除部位。97.根据条款91-96中任一项所述的方法,其中所述治疗包括向患者施用所述化合物或组合物与一种或多种另外的抗癌剂的组合。98.根据条款97所述的方法,其中所述化合物或组合物和所述一种或多种抗癌剂各自同时、分别或依次施用于所述患者。99.根据条款98所述的方法,其中所述一种或多种抗癌剂选自由贝伐单抗、替莫唑胺、长春新碱、伊立替康、丙卡巴肼,bicnu和卡莫司汀组成的组。100.根据条款98所述的方法,其中所述抗癌剂是替莫唑胺。101.根据条款97所述应用的化合物或组合物,其中所述抗癌剂是化疗剂。102.根据条款101所述的方法,其中所述化疗剂选自由替莫唑胺、依托泊苷、多柔比星、顺铂、紫杉醇、卡莫司汀、洛莫司汀、神经酰胺和磷酸胆碱以及其它合适的抗癌剂(包括激酶抑制剂)组成的组。103.根据条款91-102中任一项所述的方法,其中所述方法还包括使患者进行放射疗法。104.条款1至53中任一项所述的物质或组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,所述疾病或病症选自:肿瘤、癌症、代谢性疾病、糖尿病、涉及血管生成和淋巴管生成的疾病、包括减少饮食糖摄入在内的肥胖疾病、心血管疾病、瘤形成、外周血管疾病、脓毒性休克、低血压、先兆子痫、眼部变性、特发性肺纤维化、炎性疾病(例如关节炎和炎性肠病)、无血管或缺血性损伤、湿疹、溃疡、淋巴水肿、骨骼疾病、血管增生、血管瘤、蛋白尿肾病、糖尿病性视网膜病、脉络膜血管疾病(amd)、黄斑变性疾病、银屑病、子宫内膜异位、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌、乳癌/乳腺癌、子宫内膜异位、任何涉及血管生成的疾病和hiv感染。105.一种化合物,其包含由式i定义的6个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。106.一种化合物,其包含由式i定义的7个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。107.一种化合物,其包含由式i定义的8个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。108.一种化合物,其包含由式i定义的9个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。109.一种化合物,其包含由式i定义的10个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。110.一种化合物,其包含由式i定义的11个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。111.一种化合物,其包含由式i定义的12个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。112.一种化合物,其包含由式i定义的13个连续连接的(l1-14)氨基酸(x1-14),其中所述序列与seq.idnos3-17之一的一部分重叠。113.根据条款105-112所述的化合物,其用于条款53-104中。114.一种化合物,其包括式i的序列:(r1-lc)-x1-l1-x2-l2-x3-l3-x4-l4-x5-l5-x6-l6-x7-l7-x8-l8-x9-l9-x10-l10-x4-l11-x11-l12-x12-l13-x13-l14-x14(-lc-r2)(式i)其中x1是任何氨基酸;x2选自由r、h和k组成的组;x3是p;x4是r;x5选自由nle、l、a、v、i、m、f、y和w组成的组;x6选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x7选自由h、k、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x8选自由k、h、a、v、i、l、m、f、y、w和r组成的组;x9选自由abu、c、a、v、i、l、m、f、y、w和p组成的组;x10选自由r、h和k组成的组;x11选自由aib和p组成的组;x12选自由r、h和k组成的组;x13选自由nle、aib、l、v、i和a组成的组;x14选自由无、c、f、其他疏水性氨基酸(包括丙氨酸(a)、异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、蛋氨酸(m)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)、缬氨酸(v)、脯氨酸(p)、甘氨酸(g))组成的组,并且x14特别是3,4,5-三氟苯丙氨酸(tfpa或(3,4,5-三氟)f)、β-环己基丙氨酸(cha)、萘基丙氨酸(nal)、4-氯苯丙氨酸(4cpa)、4-甲氧基苯丙氨酸、4-甲基苯丙氨酸、4-吡啶基丙氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、3-苯乙烯基丙氨酸、o-苄基-l-酪氨酸、4-苯甲酰基-l-苯丙氨酸、α-甲基-l-苯丙氨酸、α-甲基-d-苯丙氨酸、氨基茚满、2-氨基茚满、o-苄基酪氨酸或4-氨基哌啶-4-羧酸中的一种;其中:1)对于x1至x14,列出的任何天然氨基酸独立地被任选修饰,并且其中2)对于x1至x14,列出的任何经修饰氨基酸独立地被任选进一步修饰,并且在选项1)和2)中,对选项1)的修饰和选项2)中的进一步修饰任选地进行烷基化、酯化、n-烷基酰胺化、氢被任何卤素基团或羟基取代或通过缀合接头lc与r3部分缀合;l1至l14中的每一个独立地是适合于将两个氨基酸连接在一起的键,例如酰胺键、n-甲基化酰胺、脲、酯、氨基甲酸酯、类肽、磺酰胺、亚烷基、硫代酰胺、硫醚、氟代亚烷基、氮杂肽二氟酮或环氧化物;r1、r2和r3独立地不存在或独立地表示化合物的其余部分,例如r1、r2和r3独立地是肽、乙酰基、甲酰基、丙炔基、生物素、肉豆蔻酰基或棕榈酰基部分、甲基部分、饱和或不饱和脂肪酰基部分、聚乙二醇聚合物部分、免疫球蛋白部分、免疫球蛋白fc结构域部分、白蛋白、甲基化部分、酯化部分或天然爱帕琳肽化合物的一部分;每个lc独立地不存在或为缀合接头,其将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个,并且选自适于将r1连接至x1、将r2连接至x14或将r3部分连接至x1至x14中的任何一个的任何键,或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酰胺、酯、前药或氘代类似物。115.根据条款114所述的化合物,其进一步如条款2至53中任一项所定义。116.根据条款115所述的化合物,其用于条款54-104中的任一项。117.根据条款1至53、105-112或114-115中任一项所述的化合物或者根据条款54-104、113或116中任一项所述应用的化合物,其中x7是k,并且被修饰,其中所述修饰包括将k直接或间接连接到脂肪酸。参考文献[1]b.f.o’dowd,m.heiber,a.chan,h.h.q.heng,l.c.tsui,j.l.kennedy,x.m.shi,a.petronis,s.r.george,t.nguyen,gene1993,136,355-360.[2]tatemoto,k.etal.(1998)isolationandcharacterizationofanovelendogenouspeptideligandforthehumanapjreceptor.biochem.biophys.res.commun.251,471-476[3]maguirej.j.[pyr1]apelin-13identifiedasthepredominantapelinisoforminthehumanheart:vasoactivemechanismsandinotropicactionindisease.hypertension.2009;54:598-604.[4]zhene.y.pyroglutamylapelin-13identifiedasthemajorapelinisoforminhumanplasma.anal.biochem.2013,442,1-9.[5]yangp.r.,maguirej.j.,davenporta.p.apelin,elabela/toddler,andbiasedagonistsasnoveltherapeuticagentsinthecardiovascularsystemtrendspharmacolsci2015,36,560-567.[6]o′carroll,a.m.;lolait,s.j.;harris,l.;e.;pope,g.r.,theapelinreceptorapj:journeyfromanorphantoamultifacetedregulatorofhomeostasis.jendocrinol2013,219(1),r13-r35.[7]pitkin,s.l.etai.internationalunionofbasicandclinicalpharmacology.lxxiv.apelinreceptornomenclature,distribution,pharmacology,andfunction.pharmacol.rev.2010,62,331-342[8]chngsc,hol,tianj,reversadeb.elabela:ahormoneessentialforheartdevelopmentsignalsviatheapelinreceptor.devcell.2013,27,672-680.[9]paulia,norrisml,valene,chewgl,gagnonja,zimmermans,mitchella,maj,dubrullej,reyond,tsaisq,joungjk,saghateliana,schieraf.toddler:anembryonicsignalthatpromotescellmovementviaapelinreceptors.science.2014,343,1248636.[10]kleinz,m.j.;davenport,a.p.,emergingrolesofapelininbiologyandmedicine.pharmacoltherapeut2005,107(2),198-211.[11]sorli,s.c.;vandenberghe,l.;masri,b.;knibiehler,b.;audigier,y.,therapeuticpotentialofinterferingwithapelinsignalling.drugdiscovtoday2006,11(23-24),1100-1106.[12]charles,c.j.,theapelinpeptidesasputativetargetsincardiovasculardrugdiscoveryanddevelopment.expertopindrugdis2008,3(1),51-64.[13]barnes,g.;japp,a.g.;newby,d.e.,translationalpromiseoftheapeline-apjsystem.heart2010,96(13),1011-1016.[14]castan-laurell,i.;dray,c.;attane,c.;duparc,t.;knaufc.;valet,p.,apelin,diabetes,andobesity.endocrine2011,40(1),1-9.[15]o′carroll,a.m.;lolait,s.j.;harris,l.e.;pope,g.r.,theapelinreceptorapj:journeyfromanorphantoamultifacetedregulatorofhomeostasis.jendocrinol2013,219(1),r13-r35.[16]cao,j.g.;li,h.n.;chen,l.x.,targetingdrugstoapjreceptor:theprospectoftreatmentofhypertensionandothercardiovasculardiseases.currdrugtargets2015,16(2),148-155.[17]cao,j.g.;li,l.f.;chen,l.x.,apelin/apj:vascularfunctionregulatoryfactorandnewtargetsfordrugtreatment.progbiochembiophys2015,42(8),721-732.[18]chen,z;wu,d.;li,l.f.;chen,l.x.,apelin/apjsystem:anoveltherapeutictargetformyocardialischemia/reperfusioninjury.dnacellbiol2016,35(12),766-775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