一种去乙酰毛花苷注射液的生产工艺的制作方法

本发明属于一种去乙酰毛花苷注射液的生产工艺，涉及如何优化去乙酰毛花苷注射液的杂质水平，重点解决存放过程中的杂质增长问题。
背景技术：
：去乙酰毛花苷系天然存在于毛花洋地黄中的强心甙，在提取过程中，其可经水解失去葡萄糖和乙酸而成地高辛，为一种速效强心甙，其作用较洋地黄、地高辛快，但比毒毛化甙k稍慢。去乙酰毛花苷注射液主要用于心力衰竭，由于其作用较快，适用于急性心功能不全或慢性心功能不全急性加重的患者；亦可用于控制伴快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率。去乙酰毛花苷对热敏感，制成注射剂的过程中容易产生工艺杂质，且在储存的过程中工艺杂质会增长。目前现有专利中，有关去乙酰毛花苷注射液的专利有：专利申请cn200710112913.2中公开了一种去乙酰毛花苷注射液的制备方法，其特征是将配液注射用水温度降为35-42℃；采用100℃，30min热处理或不进行热处理；另外将乙醇(重蒸)改为乙醇(药用)，不经重蒸直接使用，省去了重蒸的时间和成本，并可确保质量。此专利制备的去乙酰毛花苷注射液杂质水平较大，无菌保证水平较低，注射液的风险较高。技术实现要素：为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明旨在提供一种去乙酰毛花苷注射液的生产工艺，降低了去乙酰毛花苷注射液在稳定性期间的杂质降解程度。本发明提供了一种去乙酰毛花苷注射液的生产工艺，其包括以下步骤：将含有0.2mg/ml去乙酰毛花苷、0.076g/ml乙醇、0.149g/ml甘油和注射用水的混合物进行灌封，其中，灌封前后分别进行充氮。在本发明一些实施方案中，灌封前还包括将所述的混合物过滤的操作。在本发明一些实施方案中，所述的混合物灌封于安瓿瓶中；所述的安瓿瓶可为力诺中硼安瓿瓶、平原中硼安瓿瓶或平原低硼安瓿瓶，优选为平原中硼安瓿瓶。所述的安瓿瓶可为1ml安瓿瓶或2ml安瓿瓶。在本发明一些实施方案中，所述的混合物由0.2mg/ml去乙酰毛花苷、0.076g/ml乙醇、0.149g/ml甘油和注射用水组成。在本发明一些实施方案中，所述的含有去乙酰毛花苷0.2mg/ml、乙醇0.076g/ml、甘油0.149g/ml和注射用水的混合物，其制备方法包括以下步骤：步骤一：将60％量的注射用水和甘油混合得到混合液；步骤二：将乙醇和注射用水混合得到浓度为70％的乙醇溶液，所述的乙醇溶液和去乙酰毛花苷混合得到混合液；所述的百分数为重量百分数；步骤三：将步骤一和步骤二所得的混合液混合，再和注射用水混合即可；其中，步骤一和步骤二次序不分先后。在本发明一些实施方案中，步骤一中所述的注射用水的温度≤40℃。在本发明一些实施方案中，所述的混合的方式为搅拌。在本发明一些实施方案中，步骤三中，所述的混合的时间为15～25分钟(例如20分钟)。在本发明一些实施方案中，步骤三中，所述的混合的时间为≥10分钟。在本发明一些实施方案中，所述的去乙酰毛花苷注射液的生产工艺，其中去乙酰毛花苷注射液是含有去乙酰毛花苷0.2mg/ml、乙醇0.076g/ml、甘油0.149g/ml、注射用水适量的溶液；生产工艺：在配药罐内加入配制量60％的注射用水，将水温降至≤40℃后，加入甘油，开启搅拌；在不锈钢桶加入乙醇，再加入适量注射用水，将处方量乙醇稀释为浓度为70％的乙醇溶液，在上述70％乙醇溶液中加入去乙酰毛花苷，搅拌直至溶解均匀得到药液；将上述药液倒入配液罐内，搅拌至少10分钟，加注射用水，搅拌至少10分钟，经过滤后采用灌封前后分别进行充氮的方式灌封于2ml平原中硼安瓿瓶中。本发明还提供了一种由上述去乙酰毛花苷注射液的生产工艺制备得到的去乙酰毛花苷注射液。本发明采用甘油先和注射用水混合再和去乙酰毛花苷溶液混合的方式，该方式使去乙酰毛花苷溶液更容易均一地分散于去乙酰毛花苷注射液体系中。本发明的发明人分析是因为甘油具有一定的稠度，流动性较差，甘油和注射液用水混合后稀释了甘油的浓度，增加了流动性，使去乙酰毛花苷溶液更容易均一地分散于去乙酰毛花苷注射液体系中。经过试验研究，采用本发明的生产工艺制备得到的去乙酰毛花苷注射液中有关物质指标明显下降，提高了产品质量，更好地降低了产品风险。根据《中国药典》2015年版标准对产品进行全检，结果表明本发明的去乙酰毛花苷注射液所有指标均达到标准规定。本发明中，力诺中硼安瓿瓶是指内包装材料来源于山东力诺特种玻璃股份有限公司，内包装材质为无色中硼硅玻璃的安瓿瓶。本发明中，平原中硼安瓿瓶是指内包装材料来源于成都平原尼普洛药业包装有限公司，内包装材质为无色中硼硅玻璃的安瓿瓶。本发明中，平原低硼安瓿瓶是指内包装材料来源于成都平原尼普洛药业包装有限公司，内包装材质为无色低硼硅玻璃的安瓿瓶。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明通过在灌封过程中采用灌封前后分别进行充氮的方式，提高了去乙酰毛花苷注射液在稳定性期间的杂质降解程度。根据本发明技术方案描述的处方和工艺制备的去乙酰毛花苷注射液，质量稳定、杂质含量小，在高温(60±2℃)条件下放置10天后取样检测，结果表明采用双充氮工艺的产品质量稳定，杂质增长较小；且本发明的生产工艺简单，在保证产品质量的同时，不增加新的成本，还可降低成本能耗，适宜于大规模工业化生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。力诺中硼安瓿瓶是指内包装材料来源于山东力诺特种玻璃股份有限公司，内包装材质为无色中硼硅玻璃的安瓿瓶。平原中硼安瓿瓶是指内包装材料来源于成都平原尼普洛药业包装有限公司，内包装材质为无色中硼硅玻璃的安瓿瓶。平原低硼安瓿瓶是指内包装材料来源于成都平原尼普洛药业包装有限公司，内包装材质为无色低硼硅玻璃的安瓿瓶。总杂和含量的检测方法：(1)试药与试液：水、乙腈、甲醇(2)仪器与用具：高效液相色谱仪、电子分析天平、容量瓶(3)溶液配制：稀释剂：乙腈-甲醇-水(232：148：620)。供试品溶液：取本品作为供试品溶液。对照溶液：精密量取1.0ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。空白辅料溶液：取25ml量瓶，装入少量水，称定2.05g乙醇和4.375g甘油置于量瓶中，加水定容，摇匀即得。(4)色谱条件照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[agilentzorbaxsbc18(4.6mm×250mm，3.5μm)或极性相近]的色谱柱；以水为流动相a，以乙腈-甲醇(22：14)为流动相b；检测波长为220nm，流速1.0ml/min，柱温为30℃。按下表进行梯度洗脱。各杂质峰的相对保留时间及校正因子见下表：化合物相对保留时间(rrt)校正因子杂质c约1.6杂质e约1.7杂质f约0.30.4杂质g约0.50.5杂质h约1.10.7(5)分析过程分别取空白溶剂、空白辅料溶液，供试品溶液和对照溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。进样顺序及次数如下表：进样顺序号溶液名称进样次数1空白溶剂12空白辅料溶液13供试品溶液14对照溶液1乙酰毛花苷峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。(6)计算公式：(6.1)总杂含量％＝∑单个杂质％。单个杂质按主成分自身对照法计算，公式如下：其中：a供为供试品溶液中单个已知杂质、单个未知杂质的峰面积；a对为对照品溶液中主峰峰面积；c对为对照品溶液中主峰的浓度，mg/ml；c供为供试品溶液的浓度，mg/ml；f为杂质对应的校正因子，杂质f为0.4，杂质g为0.5，杂质h为0.7。(6.2)含量计算公式：按外标法以峰面积计算，公式如下：式中：a供为供试品溶液中去乙酰毛花苷的峰面积；a对为对照品溶液中去乙酰毛花苷的峰面积；c对为对照品溶液中去乙酰毛花苷的浓度，mg/ml；c供为供试品溶液的浓度，mg/ml。(7)可接受标准(7.1)扣除空白辅料峰，供试品溶液色谱图中杂质c和杂质e的峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，杂质f的峰面积按校正后计算(乘以校正因子0.4)，不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，杂质g的峰面积按校正后计算(乘以校正因子0.5)，不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，杂质h的峰面积按校正后计算(乘以校正因子0.7)，不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和按校正后的峰面积计算不得大于对照溶液主峰面积的6倍(6.0％)。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计(0.05％)。(7.2)含量应为标示量的90.0％～110.0％。实施例1处方组成如下：成分用量(3万支/批，2.15ml/支)去乙酰毛花苷12.9g乙醇(95％)a5.29kg甘油9.59kg注射用水加至b65.89kg备注：a：95％乙醇的密度以0.81g/cm3计算，其中5.29kg的95％乙醇中乙醇的质量为4.9kg；b：药液总重根据溶液密度1.0216g/ml计算。在配药罐里加入配制量60％(39.55kg)的注射用水，降至≦40℃℃后倒入处方量的甘油，开启搅拌。在不锈钢桶里加入处方量的乙醇用注射用水稀释成浓度为70％的乙醇溶液(以重量计)，需用注射用水为1.89kg。在上述乙醇溶液(保持溶液温度≦40℃)中加入处方量的去乙酰毛花苷，搅拌20分钟直至完全溶解。将上述溶解后的药液倒入配药灌中，搅拌10分钟。用注射用水稀释至配制总量，搅拌至少10分钟。将溶液过滤后，灌封时分别采用不充氮和灌封前后分别进行充氮的方式灌封于2ml的平原中硼安瓿瓶。采用灌封前后分别进行充氮时，控制残氧量标准≤2.0％。将样品于以不同方式放置，根据上述有关物质和含量的方法进行检测，检测结果如下：实验结果表明，不充氮和灌封前后分别进行充氮的样品0天质量相当，两种充氮方式的样品0天质量相近，经过100℃，30min热处理后，再将经过热处理后的样品同时放入高温80℃烘箱，放置1天后取样检测，发现80℃1d的双充氮总杂增长比不充氮的样品总杂增长小，经过高温(60±2℃)条件下放置10天后，灌封前后分别进行充氮的样品含量下降2.8％，有关物质增加1.9％，而不充氮样品含量下降5.0％，有关物质增加2.6％，故灌封中采用灌封前后分别进行充氮方式可以降低去乙酰毛花苷注射液稳定性过程中的杂质降解水平，质量更稳定。实施例2采用实施例1的处方和工艺方法，其中编号1不充氮，编号2灌封前后分别进行充氮的方式灌封于2ml的力诺中硼安瓿瓶，编号3灌封前后分别进行充氮的方式灌封于1ml的力诺中硼安瓿瓶。将样品于以不同方式放置，根据上述有关物质和含量的方法进行检测，检测结果如下：实验结果表明：采用相同的包装材料，充氮效果对注射液的稳定性有影响。充氮的注射液稳定性总杂比不充氮的稳定性总杂增长更小，顶空残氧量越低，代表充氮效果越好，充氮效果越好时，注射液在稳定性中的总杂增长越小。实施例3采用实施例1的处方和工艺方法，灌封前后分别进行充氮的方式灌封于不同的安瓿瓶。将样品于以不同方式放置，根据上述有关物质和含量的方法进行检测，检测结果如下：实验结果表明：灌封于平原中硼包材的注射液于60℃条件下放置10天总杂增长1.9％，放置20天总杂增长7.7％；灌封于平原中硼包材的注射液于60℃条件下放置10天总杂增长5.1％，放置20天总杂增长8.7％；灌封于力诺中硼包材的注射液于60℃条件下放置10天总杂增长6.5％，放置20天总杂增长10.3％。对比注射液稳定性过程中总杂增长结果可知，灌封于平原生产的安瓿瓶比灌封于力诺生产的安瓿瓶稳定性总杂增长更小，同样灌封于平原生产的2ml无色安瓿瓶，材质为中硼硅的稳定性总杂增长比低硼硅安瓿瓶的稳定性总杂增长更小。对比实施例1处方：在烧杯中加入配制量60％(360ml)的注射用水，降至≦40℃后倒入处方量的甘油，开启搅拌。另取一只烧杯加入处方量的乙醇用注射用水稀释成浓度为70％的乙醇溶液(以重量计)，需用注射用水为17.6g。在上述乙醇溶液(保持溶液温度≦40℃)中加入处方量的去乙酰毛花苷，搅拌20分钟直至完全溶解。将上述溶解后的药液倒入配药灌中，搅拌10分钟。用注射用水稀释至配制总量，搅拌至少10分钟。将溶液过滤后，灌封。将灌封后的样品在加速条件下放置3个月，取样检测性状、含量、ph值和有关物质。根据上述有关物质和含量的方法进行检测，检测结果如下，检测结果如下表：未充氮样品加速3月总杂增加1.9％。当前第1页1 2 3 

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