含有吲哚满酮衍生物混悬液的药物制剂及其制备方法与流程

本申请是申请号为201510112907.1，申请日为2015年3月13日，发明名称为“含有吲哚满酮衍生物混悬液的药物制剂及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。本发明涉及含有活性物质3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的混悬液制剂，含有该混悬液制剂的胶囊药物剂型，制备该混悬液制剂的方法，制备包含该混悬液制剂的胶囊的方法。
背景技术：
：3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐能够抑制血管内皮生长因子受体(vegfr)、血小板介导生长因子受体(pdgfr)和成纤维细胞生长因子受体(fgfr)，是一种多激酶抑制剂。作为一种激酶抑制剂，它可以持续阻断上述受体，具有良好的抗肿瘤作用，并能有效延缓肺纤维化进程。混悬液是一种热力学不稳定的多相体系，影响混悬液性质的因素很多，在体系开发的过程中需要重点考虑。混悬液的粘稠度、增稠剂的种类以及制备工艺会显著影响混悬液混悬均匀性以及其中药物的溶出速度。混悬液的悬浮稳定性对药物的生产工艺及最终质量具有重要影响，药物的溶出速度直接影响药物在体内的生物利用度。技术实现要素：本发明的目的是对于上述药物提供口服药物剂型，其在治疗所需的用量范围内具有充分的物理化学稳定性，并满足生物利用度的要求。本发明提供的口服药物剂型，为软胶囊制剂。胶囊内容物为包含活性物质3-z-[1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的混悬液。活性物质总量以重量计约为混悬液总重量的20％～50％，更优选25％～30％。本发明所述的混悬液中包含载体、增稠剂和润湿剂。优选的，所述的载体选自辛酸-癸酸甘油三酯、中链甘油三酯、精制玉米油、精制大豆油、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、油酸、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或几种。更优选中链甘油三酯。所述载体总量以重量计约为混悬液总重量的10％～45％，更优选15％～30％，最优选15％-20％。优选的，所述的增稠剂选自单油酸甘油酯、羊毛脂、二氧化硅、虫蜡、蜂蜡、可可脂中的一种或几种；更优选可可脂。所述增稠剂总量以重量计约为混悬液总重量的5％～30％。更优选5％～20％，最优选12％-13％。当可可脂重量为混悬液总重量的12％-13％时，本发明制剂的溶出速度及溶出度显著提高。优选的，所述的润湿剂选自选自聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、磷脂中的一种或几种。更优选磷脂。所述润湿剂总量以重量计约为混悬液总重量的0.1％～5％，更优选0.1％～1％。本发明的另一目的还在于提供制备混悬液的方法。包括将活性物质与辅料混合后研磨均匀。为了防止混悬液冷却后结块，在制备过程中应先将增稠剂与部分载体按一定比例预混均匀。预混的增稠剂与载体的比例为1:1～2:1，优选3:2。本发明的另一目的还在于提供一种包含胶囊壳与内容物的药物制剂，胶囊内容物为上述混悬液。所述的胶囊制剂为软胶囊。本发明的另一目的还在于提供所述胶囊制剂在治疗过度增殖性疾病如癌症、免疫性疾病或纤维变性疾病中的用途。为实现胶囊制剂具有良好的活性成分含量均匀度和溶出速度，胶囊的内容物，即含有活性成分的混悬液，需要有合适的粘稠度。过量的粘稠度会导致活性成分溶出度变慢，影响药物在体内的生物利用度；过小的粘稠度会使活性成分在混悬液中悬浮不稳定，导致在灌装过程中胶囊中活性成分含量不均匀。增稠剂的种类、熔点和用量对混悬液的粘稠度具有重要影响。可可脂是自可可豆中提取的天然食用油脂，熔点约为34～38℃，在常温下为固态，在人的体温环境下，可迅速熔化为液态。通常可可脂作为外用制剂辅料，用作乳膏剂和栓剂的基质。经过大量的处方筛选与工艺研究，并经过大量悬浮稳定性和溶出度检测试验验证后，发明人惊奇地发现，混悬液中增稠剂选用可可脂，对本发明制剂的悬浮液的悬浮稳定性和溶出度能带来非常显著的改善。本发明制剂按照中国药典溶出度测定第二法，37±0.5℃的模拟胃液(ph1.2)，以100rpm的转速进行，其具有不低于85％的活性物质在体外于10分钟溶出；进一步的，优选，具有不低于90％的活性物质在体外于15分钟溶出；最优选具有不低于98％的活性物质在体外于30分钟溶出。附图说明图1：实施例1胶囊的溶出曲线；图2：实施例1混悬液的悬浮稳定性曲线。具体实施方式为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。实施例1：含有50mg活性成分的软胶囊内容物组成及用量(1000粒)，见下表：表1实施例2：含有100mg活性成分的软胶囊内容物组成及用量(1000粒)，见下表：表2组分处方一处方二处方三活性成分120.4g120.4g120.4g中链甘油三酯88.4g102.4g130.4g可可脂70g56g28g磷脂1.2g1.2g1.2g明胶111.3g111.3g111.3g甘油47.96g47.96g47.96g二氧化钛1.5g1.5g1.5g氧化铁a0.10g0.10g0.10g氧化铁b0.10g0.10g0.10g实施例3：胶囊剂制备方法a、按处方量称取各成分，先将增稠剂与部分载体预混合均匀，然后依次加入到设备中混合、均化、脱气、过筛，即得到混悬液。b、将明胶、甘油、水在高温下混合溶解，并加入相应色淀，混合均匀，即得到相应颜色的胶皮液。c、调整软胶囊机，在相应部位分别加入带颜色的胶皮液和混悬液，加工成软胶囊。d、将制得的胶囊旋转整形后，在15～26℃温度下干燥。e、目视检查，挑出渗漏、变形等不合格的胶囊。f、剩余合格胶囊使用包装机包装成成品。实施例4：药物溶出度将以上实施例1中获得的制剂在模拟胃液(ph1.2)条件下进行溶出试验。在具体试验方法中，将已加热至37±0.5℃的900ml模拟胃液置于烧杯中，按照中国药典溶出度测定第二法，以100rpm的转速进行。从每个实施例中取6个样品，且每个烧杯中放1个样品。测定结果如表3和附图1所示。表3软胶囊累积溶出度实施例5：药物悬浮稳定性将实施例一中获得混悬液置于37±0.5℃水浴中，分别在不同时间在混悬液上层取样检测含量。同时放置不加可可脂的混悬液作为对照。测定结果如表4及附图2所示。表4混悬液悬浮稳定性当前第1页1 2 3 

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