一种医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用与流程

2021-01-08 12:01:27|

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本发明涉及一种医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用，具体涉及一种生物相容性好、对皮肤无刺激、抑菌、灵敏度高的医用导电透明质酸凝胶及制备方法和应用，属于医用导电材料技术领域。

背景技术：

目前，医用导电膏或者医用导电凝胶是人体与医用电极的常用连接体，用于电力接头的接触面，降低电阻，准确的得到监测数据。因此，导电膏或者导电凝胶在医疗器械领域具有重要的应用价值。医用导电膏主要是采用高分子增稠物质、导电无机盐、有机高分子导电物质复配而成，为了提高导电性需要一般含有较高的无机盐含量，这会导致导电膏的生物相容性不佳，对皮肤也具有不可避免地刺激性。而医用导电水凝胶具有高亲水性、溶胀性、良好的生物性以及小分子在三维网络结构中高扩散性等特点，近几年逐渐成为研究的热点。现有的医用导电水凝胶主要是以丙烯酸及其衍生物和其他高分子化合物作为聚合单体，在紫外灯照射下进行交联固化而得，这种方法所制得的产品中单体的残余量高，且所得产品具有一定的细胞毒性以及致敏性。

cn102643375a公开了一种生物相容的光热响应自愈合导电水凝胶的制备方法，将n，n-二甲基丙烯酰胺单体、引发剂过硫酸钾和加速剂n，n，n′，n′-四甲基乙二胺配制成单体溶液，然后将石墨烯水凝胶浸泡于上述单体溶液中进行溶液置换，静置，最后在室温下引发聚合反应，得到水凝胶。此水凝胶虽然有较好的稳定性和导电性，但是在置换的过程中反应不完全，容易造成单体在凝胶表面的残留，对皮肤的表面仍会造成一定的损伤与刺激。此外，由于凝胶粘弹性的特性，会导致水凝胶的渗透性不佳，接触阻抗增大，接受电信号不灵敏，对水凝胶的导电性有不好的作用，使其在信号采集方面具有应用局限性。

cn105199631a公开了一种天然生物可降解的医用导电凝胶及其制备方法，以高聚物、防腐剂、渗透剂和纯化水为原料制得，其中高聚物为多糖海藻酸钠，防腐剂为苯甲酸钠与尼铂金类，原料中的高聚物和防腐剂的功效作用受到ph的影响较大，且残留的防腐剂生物相容性差，对人体皮肤表面具有一定的刺激性。

技术实现要素：

针对现有医用导电凝胶在皮肤刺激性方面存在的不足，本发明提供了一种医用导电透明质酸凝胶，该凝胶以透明质酸或其盐为高分子聚合物，不含常用防腐剂，具有较好的生物相容性，有效降低了对皮肤的刺激。透明质酸或其盐因分子内氢键形成的三维网络结构也可以提高皮肤浸润能力，降低电极与皮肤之间的阻抗，提高电极设备对身体信号信息采集的灵敏度。

本发明提供的医用导电透明质酸凝胶，包括以下质量份的组份：透明质酸或其盐3-5份，导电介质0.9-1.2份，表面活性剂0.25-0.5份，甘油3-5份，叶黄素0.8-1份，磷酸盐缓冲液30-40份，水30-40份。

进一步的，上述医用导电透明质酸凝胶中，通过采用生物相容性好的透明质酸或其盐来代替高分子聚合物，减少了对皮肤的刺激，提高了电极与皮肤之间的阻抗。但是，透明质酸或其盐属于可降解材料，以凝胶形式储存的过程中以及使用的过程中容易降解，从而降低上述性能。实验发现，叶黄素和甘油的存在能降低透明质酸的降解速率，为在一定时间内透明质酸发挥其功效起到一定的保障。

进一步的，上述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸银、透明质酸钙、透明质酸金或透明质酸钾中的一种，优选为透明质酸钠。

进一步的，为了保证皮肤的浸润能力和生物相容性，透明质酸或其盐的分子量优选为100万da-180万da。

进一步的，上述导电介质为zn-二酸配位聚合物和氯化钙的混合物。所述zn-二酸配位聚合物指的是zn的无机盐与作为配体的二酸有机物反应形成的具有三维的孔结构的配位聚合物，配位聚合物自身独有的结构使得导电粒子在电流的作用下可自由移动，避免了凝胶粘弹性的影响，提高了医用导电凝胶的导电率。通过zn-二酸配位聚合物和氯化钙的混用，减少了无机盐的含量，降低了对皮肤的刺激。

进一步的，上述导电介质zn-二酸配位聚合物中，所述zn的无机盐为硫酸锌、硝酸锌、醋酸锌的一种，优选为硫酸锌。所述二酸有机物为顺丁烯二酸，2,5-噻吩二羧酸，反丁烯二酸等，优选为2,5-噻吩二羧酸。zn的无机盐与二酸有机物的摩尔比优选为1:2-4。

进一步的，制备导电介质zn-二酸配位聚合物时，zn的无机盐与二酸有机物在溶剂、密闭的环境中进行反应，所述溶剂为纯化水、乙醇中的一种或者两种，优选为纯化水。反应温度为80-120℃，反应时间为360min-1480min。

在本发明某一具体实施方式中，提供了一种导电介质zn-二酸配位聚合物的制备方法，如下：

1）将含有金属离子zn的无机盐和二酸有机物按照1：2-4的比例加入到溶剂中，超声混匀；

2）将混匀之后的悬浊液转移到反应釜中，将装有反应体系溶液的反应釜转移到电热恒温鼓风干燥箱中；

3）设置干燥箱参数：温度：80-120℃，时间：360min-1480min，密闭条件下进行反应。

4）待反应结束，将反应釜从电热恒温鼓风干燥箱中取出，冷却至室温，将反应釜内的固液体通过过滤方法进行分离，得到固体zn-二酸配位聚合物，研磨成粉。

进一步的，上述提供的zn-二酸配位聚合物均可以和氯化钙表现出增效的导电性能，优选的，zn-二酸配位聚合物和氯化钙的质量之比为1:1-4。

进一步的，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂和椰油酰两性基乙酸钠的混合物。其中，非离子型表面活性剂可以从本领域公开的表面活性剂中进行选择，例如脂肪酸甘油酯、聚山梨酯或脂肪酸山梨坦类。其中，椰油酰两性基乙酸钠不仅起到乳化的作用，而且在磷酸盐溶液中可形成阳性聚合物，具有一定的抑菌作用，避免其他抑菌剂的添加。

在本发明某一具体实施方式中，所述表面活性剂为脂肪酸甘油酯和椰油酰两性基乙酸钠的混合物。

在本发明某一具体实施方式中，非离子型表面活性剂和椰油酰两性基乙酸钠的质量比为1-2:1。

进一步的，所述磷酸盐缓冲溶液具有盐平衡的作用，可以维持整体的酸碱平衡，此外为椰油酰两性基乙酸钠形成阳性聚合物提供合适的条件，可以从本领域常用的磷酸盐缓冲溶液中进行选择，例如磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，各磷酸盐缓冲溶液的性能类似。ph为5.7-6.4，优选为5.7。

进一步的，所述水优选为纯化水。

本发明还提供了上述医用导电透明质酸凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将导电介质与水混合，超声搅拌，得到导电介质分散均匀的溶液a；

（2）将磷酸盐缓冲液与表面活性剂搅拌混合均匀，然后将形成的溶液加入溶液a中，得到溶液b；

（3）将叶黄素加入甘油中，搅拌形成均一溶液，然后将形成的溶液加入溶液b中，得到体系c；

（4）将透明质酸或其盐加入体系c中，加热搅拌，进行反应；

（5）反应完全后，冷却至室温，得到医用导电透明质酸凝胶。

进一步的，上述步骤（1）中，超声采用常规的超声设备进行即可，超声分散均匀后搅拌，使导电介质均匀分散在水中，搅拌的速度可以为110-130r/min。

进一步的，上述步骤（2）-（3）中，各成分的混合也在搅拌下进行，搅拌速度与步骤（1）的搅拌速度相同。

进一步的，步骤（4）中，透明质酸或其盐加入体系c中，升温完全溶解透明质酸或其盐，以形成均匀凝胶体系。温度为40-50℃，搅拌时间一般为3-4h，反应过程也在搅拌下进行，搅拌速度与步骤（1）的搅拌速度相同。

进一步的，步骤（5）中，反应得到的凝胶直接灌装到不同型号的胶管中，以满足医疗的不同需求。

本发明所得医用导电透明质酸凝胶无防腐剂、生物相容性良好、无毒无刺激、导电率优良，并且克服了凝胶在短期内易降解、降解速率过快的缺点，降低了凝胶的降解速率，还具有润滑保湿的作用。该医用导电透明质酸凝胶在人体电生理信号采集中具有很好的应用前景，其可以用于胎儿心、肌电、脑电信号的采集。

本发明医用导电透明质酸凝胶将透明质酸或其盐、导电介质均匀的分散在水中，加上甘油、表面活性剂的作用，形成具有一定粘度的凝胶溶液。与现有技术相比，本发明具有以下优势：

1）透明质酸或其盐具有很好的生物相容性，对皮肤无刺激，透明质酸或其盐由于分子内氢键能够形成具有三维的网络结构，该三维网络结构可以锁住大量的水分子，对皮肤有较好的保湿、浸润能力，进而降低了电极与皮肤之间的阻抗，此外，透明质酸代替了现有基于单体合成高分子聚合物，避免了单体残留对皮肤刺激方面的影响。

2）导电介质zn-二酸配位聚合物具有三维孔道的结构，使得导电粒子在电流的作用下可自由移动，避免了凝胶粘弹性的影响，提高了医用导电凝胶的导电率。以及避免了为了提高导电凝胶的导电性而增加无机盐的含量，从而避免了过多无机盐的加入而对敏感肌肤引起的不适。

3）本发明所使用的表面活性剂中的椰油酰两性基乙酸钠不仅起到乳化的作用，而且在磷酸盐溶液中可形成阳性聚合物，具有一定的抑菌作用，避免了其他抑菌剂、防腐剂的添加，减少了对皮肤的刺激。

4）叶黄素和甘油的加入降低了透明质酸或其盐的降解速率，为在一定时间内透明质酸发挥其功效起到一定的保障。

5）本发明凝胶制备方法简单，易于产业化，在胎儿心、肌电、脑电等人体电生理信号的采集中具有很好的应用前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，下述说明仅是示例性，并不是对本发明保护范围进行限制，本发明的实施方式也不局限于此。

下述实施例和对比例中，所用的透明质酸钠的分子量均为100万da~180万da，来自华熙生物科技股份有限公司。所用的椰油酰两性基乙酸钠为市面购买。

下述实施例和对比例中，所用的磷酸盐缓冲液的主要成分是磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。

实施例1

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙0.6份和zn-二酸配位聚合物0.4份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（ph=5.7）30份；水40份。

所用的zn-二酸配位聚合物制备方法如下：

1）将硫酸锌和2,5-噻吩二羧酸按照1：2的摩尔比加入到溶剂水中，超声混匀；

2）将混匀之后的悬浊液转移到反应釜中，将装有反应体系溶液的反应釜转移到电热恒温鼓风干燥箱；

3）设置烘箱参数：温度：80℃，时间：360min。

4）待反应结束，将反应釜从电热恒温鼓风干燥箱中取出，冷却至室温，将反应釜内的固液体通过过滤方法进行分离，得到固体zn-二酸配位聚合物，研磨成粉，备用。

医用导电透明质酸凝胶的制备方法如下：

（1）将氯化钙和zn-二酸配位聚合物与水混合，超声10min，且超声完成之后不断搅拌，搅拌速度：110-130r/min，形成导电介质分散均匀的溶液a；

（2）将磷酸盐缓冲液（ph=5.7）加入椰油酰两性基乙酸钠中，搅拌，混合均匀，加入脂肪酸甘油酯，将该溶液加入溶液a中形成溶液b，继续保持搅拌的条件不变；

（3）将叶黄素加入到甘油中，在搅拌的条件下，使其溶解形成均一溶液，并在溶解完全之后将该溶液加入上述溶液b中，形成体系c。

（4）将透明质酸钠加入到体系c中，水浴加热，恒温40-50℃，搅拌速度110r/min，反应3小时。

（5）反应完全后，冷却至室温，得到医用导电透明质酸凝胶。

实施例2

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份，导电介质1.0份：氯化钙0.8份和zn-二酸配位聚合物0.2份，表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份，甘油4份，叶黄素0.9份，磷酸盐缓冲液（ph=5.7）30份，水40份。

制备方法同实施例1。

实施例3

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙0.6份和zn-二酸配位聚合物0.4份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.1份和脂肪酸甘油酯0.2份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（ph=5.7）30份；水40份。

按照实施例1的方法制备zn-二酸配位聚合物，不同的是：将2,5-噻吩二羧酸替换为顺丁烯二酸，医用导电透明质酸凝胶的制备方法同实施例1。

实施例4

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠5份；导电介质1.2份：氯化钙0.72份和zn-二酸配位聚合物0.48份；表面活性剂0.3份：椰油酰两性基乙酸钠0.15份和脂肪酸甘油酯0.15份；甘油5份；叶黄素1份；磷酸盐缓冲液（ph=5.7）40份；水40份。

按照实施例1的方法制备zn-二酸配位聚合物，不同的是：将2,5-噻吩二羧酸替换为顺丁烯二酸，医用导电透明质酸凝胶的制备方法同实施例1。

实施例5

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠3份；导电介质0.9份：氯化钙0.54份和zn-二酸配位聚合物0.36份；表面活性剂0.5份：椰油酰两性基乙酸钠0.25份和脂肪酸甘油酯0.25份；甘油3份；叶黄素0.8份；磷酸盐缓冲液（ph=5.7）30份；水30份。

按照实施例1的方法制备zn-二酸配位聚合物，不同的是：将2,5-噻吩二羧酸替换为反丁烯二酸，医用导电透明质酸凝胶的制备方法同实施例1。

对比例1

本发明医用导电透明质酸凝胶的原料为（重量份）：透明质酸钠4份；导电介质1.0份：氯化钙0.6份和zn-二酸配位聚合物0.4份；表面活性剂0.3份：脂肪酸甘油酯0.3份；甘油4份；叶黄素0.9份；磷酸盐缓冲液（ph=5.7）30份；水40份。