一种无热原生物相容型医用胶材料及其制备方法与流程

本发明属于生物医用材料
技术领域：
，具体涉及一种无热原生物相容型医用胶材料，并进一步公开其制备方法。
背景技术：
：医用胶是指在医疗上应用的可粘附在表面或使表面间发生粘合的制剂、材料或物质，属于生物医学特殊功能性胶粘剂，主要用于器官或组织的局部粘合与修补，替代传统缝合术，或组织、血管的结合与定位进行封堵等
技术领域：
，除了具有通常的胶接功能和力学功能外，还具有生物医学功能。与传统方法如缝合与钉合相比，医用胶的使用可有效缩短手术时间，显著降低患者疼痛感，是目前医疗手术的首选材料。目前，氰基丙烯酸类医用胶在近几十年来得到了迅速的发展和广泛的临床应用。氰基丙烯酸类医用胶的结构cnch2ccoor中，α-碳原子上结合-cn、-coor基团，使得β位置的碳原子产生较强的吸电性，于是只要遇到极微量的阴离子(-oh、-nh2)即会瞬间聚合。由于生物体组织的基本物质是蛋白质，而蛋白质是由氨基酸组成的线性大分子化合物，大分子两端含有-nh2及-cooh基团，所以氰基丙烯酸类医用胶在生物体组织上聚合速度最快，性能优势明显。另外，氰基丙烯酸类医用胶在生物组织上使用时，由于生物组织上存在微量的弱碱性物资如组织液、水或血液等，能够在室温条件下迅速引发α-氰基丙烯酸酯类单体发生阴离子聚合，进而固化成胶膜，该胶膜在电镜下扫描呈2-3微米纤维网状结构的聚合物，该胶膜与皮肤表面、手术创面、医用材料表面等紧密镶嵌，故能粘接闭合创口，封闭创面断裂的小血管网达到有效封闭止血，粘结固定自体组织和医用材料，栓堵/封堵血管。随着医学技术的不断进步，现有技术已经开发出基于不同氰基丙烯酸类材料复配形成的氰基丙烯酸类医用胶，以进一步完善其粘结性能，尤其是伴随着生物相容性材料特别是可降解性生物相容性材料的不断开发，结合氰基丙烯酸类医用胶材料与诸如聚乳酸等可降解性生物相容性材料开发的新型医用胶材料产品不断面世。但是，聚乳酸类材料的添加虽然在一定程度上提高了医用胶材料的生物相容性，但其强度性能尤其是长时间的强度性能则并不理想。技术实现要素：为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种无热原生物相容型医用胶材料，所述医用胶材料较高的粘结强度；本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述无热原生物相容型医用胶材料制备方法。为解决上述技术问题，本发明所述的一种无热原生物相容型医用胶材料的制备方法，包括如下步骤：(1)取α-氰基丙烯酸烷基酯类化合物与聚乳酸混匀，得到医用胶基质，备用；(2)向所述医用胶基质中加入气凝胶颗粒，充分搅拌混匀至凝胶态，得到基体材料，备用；(3)将上述基体材料置于装有离子液体的密闭容器中，排除空气并向容器中充入co2，控制所述密闭容器内的温度及压力使co2气体处于超临界状态，并在所述基体材料不与所述离子液体相接触的情况下，携带所述离子液体对所述基体材料进行处理，得到所需医用胶材料，备用；(4)将所述医用胶材料，灭菌，即得。具体的，所述步骤(1)中，α-氰基丙烯酸烷基酯类化合物包括α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯的混合物。具体的，所述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯的质量比为50-60wt％：40-50wt％。具体的，所述步骤(1)中，所述α-氰基丙烯酸烷基酯类化合物与聚乳酸的质量比为60-80wt％：20-40wt％。具体的，所述步骤(2)中，所述气凝胶颗粒包括阿拉伯胶气凝胶颗粒。具体的，所述气凝胶颗粒的添加量占所述医用胶基质的10-30wt％。具体的，所述步骤(3)中，所述离子液体包括氯化胆碱离子液体或溴化胆碱离子液体。具体的，所述步骤(3)中，所述离子液体的加入量占所述基体材料质量的10-20wt％。具体的，所述步骤(3)中，控制所述密闭容器内的温度80-120℃、压力为8-10mp、反应时间为5-15min。本发明还公开了由上述方法制备得到的无热原生物相容型医用胶材料。本发明所述无热原生物相容型医用胶材料，以α-氰基丙烯酸烷基酯化合物和聚乳酸作为混合医用胶基质，以获得具有较好生物相容性的医用胶基质材料，同时添加气凝胶颗粒对所述医用胶基质材料的长期粘结性能进行改善，并通过以co2超临界流体携带选定的离子液体对所述医用胶基体材料进行溶胀改性的方式，使得整个医用胶材料的粘结性能尤其是长期粘结强度大幅提高，更适宜于临床应用。具体实施方式制备例1α-氰基丙烯酸正丁酯的制备本制备例用于制备所需α-氰基丙烯酸正丁酯，具体包括如下步骤：(1)丁酯酯交换反应cnch2cooc2h5+c4h9oh—c2h5ona→cnch2cooc4h9+c2h5oh在装有搅拌器,温度计的5l三口烧杯中，投入氰乙酸乙酯1400ml、正丁醇1200ml，打开搅拌，冷凝水，升温至40度及以上加入乙醇钠25g；升温至100℃顶温达78-82℃时开始馏出乙醇，当内温达到110℃，顶温达到98-100℃时，停加热，收乙醇680ml左右；降温至内温约为50℃左右，开加热、真空泵换瓶收正丁醇，真空度在-0.1mpa，内温升至95℃左右顶温80℃左右时换瓶接收氰乙酸正丁酯，此时收正丁醇80g左右；当内温达到130℃，顶温100-110℃时，停加热，收氰乙酸正丁酯1200g左右，反应完毕；(2)裂解甲醛【ch2o】n-ch3oh→nch2o+ch3oh在5l的三口烧杯中，投入3000ml甲醇、1000g甲醛、1ml哌啶，在微加热、回流、搅拌下使固体甲醛裂解成单体甲醛，既甲醇甲醛溶液；(3)合成α-氰基丙烯酸正丁酯在装有搅拌器、滴液漏斗、冷凝器、水分离器的5l三口烧瓶中加入甲醇甲醛溶液790ml，哌啶2.1ml,当瓶内温度达到40℃及以上时，开始滴加氰乙酸正丁酯1000ml，滴加完，收甲醇至内温110℃为止；然后滴加石油醚400ml，开始脱水，加快搅拌，当回流分水器内醚水分层澄清后，实际收水32ml左右，收完水后收石油醚400ml左右；当内温达到125℃时加入五氧化二磷28g、对苯二酚1g，加快搅拌均匀后，同时去掉搅拌器，分水器，滴液漏斗，插入温度计及接收管，并与直型冷凝器连接，开真空泵，脱去低沸物，不断调整真空度，当平稳后，内温升至140℃时换接收瓶，内温160-230℃并且真空度为-0.1mpa时，收丁酯粗单体。(4)精馏α-氰基丙烯酸正丁酯在2l的两口烧瓶中(内盛粗单体)，装配气管、分馏头、接直型冷凝器和接收瓶，减压，当真空度达到-0.1mpa及以下时，迅速升温，当内温95-170℃时出精馏单体，先开放气阀，升压，取下产品称量后，抽样进行化学分析。经测试，本制备例得到所需α-氰基丙烯酸正丁酯。制备例2α-氰基丙烯酸正辛酯的制备本制备例用于制备所需α-氰基丙烯酸正辛酯，具体包括如下步骤：(1)同制备例1中步骤(1)；(2)同制备例1中步骤(2)；(3)合成α-氰基丙烯酸正辛酯在装有搅拌器、滴液漏斗、冷凝器、水分离器的5l三口烧瓶中加入甲醇甲醛溶液380ml，哌啶0.95ml，当瓶内温度达到40℃及以上时,，开始滴加氰乙酸正辛酯750ml，滴加完，收甲醇至内温120℃为止；然后滴加石油醚300ml，开始脱水，加快搅拌，当回流分水器内醚水分层澄清后，实际收水16ml左右，收完水后收石油醚300ml左右；当内温达到130℃时加入五氧化二磷20g、对苯二酚2g，加快搅拌均匀后，同时去掉搅拌器，分水器，滴液漏斗，插入温度计及接收管，并与直型冷凝器连接，开真空泵，脱去低沸物，不断调整真空度，当平稳后，内温升至150℃时换接收瓶，内温170-240℃并且真空度为-0.1mpa时，收辛酯粗单体；(4)4.8精馏α-氰基丙烯酸正辛酯在2l的两口烧瓶中(内盛粗单体)，装配气管、分馏头、接直型冷凝器和接收瓶，减压，当真空度达到-0.1mpa及以下时，迅速升温，当内温110-180℃时出精馏单体，先开放气阀，升压，取下产品称量后，抽样进行化学分析。经测试，本制备例得到所需α-氰基丙烯酸正辛酯。实施例1本实施例所述无热原生物相容型医用胶材料的制备方法，包括如下步骤：(1)按照55wt％：45wt％的质量比取上述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯充分混匀，得到α-氰基丙烯酸烷基酯化合物；并按照α-氰基丙烯酸烷基酯化合物：聚乳酸＝70wt％：30wt％的比例充分混匀，得到医用胶基质，备用；(2)向上述医用胶基质中加入占医用胶基质质量20wt％的阿拉伯胶气凝胶颗粒，充分搅拌混匀至凝胶态，得到基体材料，备用；(3)将上述基体材料置于装有氯化胆碱离子液体(占所述基体材料质量的15wt％)的密闭容器中，排除空气并向容器中充入co2，控制所述密闭容器内的温度80℃、压力8mpa，使充入的co2气体处于超临界状态，并在所述基体材料不与所述离子液体相接触的情况下，携带所述离子液体对所述基体材料进行改性处理10min，常规泄压，得到所需医用胶材料，备用；(4)将所述医用胶材料，灭菌，即得。实施例2本实施例所述无热原生物相容型医用胶材料的制备方法，包括如下步骤：(1)按照50wt％：50wt％的质量比取上述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯充分混匀，得到α-氰基丙烯酸烷基酯化合物；并按照α-氰基丙烯酸烷基酯化合物：聚乳酸＝80wt％：20wt％的比例充分混匀，得到医用胶基质，备用；(2)向上述医用胶基质中加入占医用胶基质质量10wt％的阿拉伯胶气凝胶颗粒，充分搅拌混匀至凝胶态，得到基体材料，备用；(3)将上述基体材料置于装有氯化胆碱离子液体(占所述基体材料质量的10wt％)的密闭容器中，排除空气并向容器中充入co2，控制所述密闭容器内的温度80℃、压力8mpa，使充入的co2气体处于超临界状态，并在所述基体材料不与所述离子液体相接触的情况下，携带所述离子液体对所述基体材料进行改性处理10min，常规泄压，得到所需医用胶材料，备用；(4)将所述医用胶材料，灭菌，即得。实施例3本实施例所述无热原生物相容型医用胶材料的制备方法，包括如下步骤：(1)按照60wt％：40wt％的质量比取上述α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯充分混匀，得到α-氰基丙烯酸烷基酯化合物；并按照α-氰基丙烯酸烷基酯化合物：聚乳酸＝60wt％：40wt％的比例充分混匀，得到医用胶基质，备用；(2)向上述医用胶基质中加入占医用胶基质质量30wt％的阿拉伯胶气凝胶颗粒，充分搅拌混匀至凝胶态，得到基体材料，备用；(3)将上述基体材料置于装有溴化胆碱离子液体(占所述基体材料质量的20wt％)的密闭容器中，排除空气并向容器中充入co2，控制所述密闭容器内的温度80℃、压力8mpa，使充入的co2气体处于超临界状态，并在所述基体材料不与所述离子液体相接触的情况下，携带所述离子液体对所述基体材料进行改性处理10min，常规泄压，得到所需医用胶材料，备用；(4)将所述医用胶材料，灭菌，即得。对比例1本对比例所述医用胶材料的制备方法同实施例1，其区别仅在于，所述基体材料不进行所述步骤(3)的改性，而直接混匀得到医用胶材料。对比例2本对比例所述医用胶材料的制备方法同实施例1，其区别仅在于，所述基体材料不进行所述步骤(3)的改性，而是直接加入等量的所述离子液体充分混匀，静置处理10min，回收所述离子液体后，得到所需医用胶材料。对比例3本对比例所述医用胶材料的制备方法同实施例1，其区别仅在于，所述步骤(3)中，选用离子液体为1-甲基咪唑三氟乙酸盐。对比例4本对比例所述医用胶材料仅仅为实施例1中步骤(1)中比例复配得到的医用胶基质材料。对比例5本对比例所述医用胶材料仅仅为实施例1中步骤(1)中比例复配得到的α-氰基丙烯酸烷基酯化合物。实验例1、聚合性能分别对上述实施例1-3及对比例1-5中制备的医用胶材料的聚合性能进行测试，并测试所述医用胶材料的聚合时间，并测试所述材料的粘度性能是否符合医用标准，测试结果见下表1。表1所述医用胶材料的聚合性能编号聚合时间/s聚合粘度实施例12-3合格实施例22-3合格实施例32-3合格对比例14-5合格对比例23-4合格对比例33-4合格对比例41-3合格对比例51-2合格2、粘结性能检测本实验例粘结性能测试部分共包括四项参数：即搭接-剪切拉伸强度、t-剥离拉伸承载强度以及拉伸强度，本发明按照yy/t0729-2009中的检测方法对所述医用凝胶材料的粘结性能进行测试。选取猪腹两侧的猪皮，去掉表面的脂肪层，直到露出真皮，经过清洗干燥，并切成长方形，要求长度大于5cm，宽度为2.5±0.1cm，厚度要求小于5mm，备用。分别使用上述实施例1及对比例1-5中医用胶将两块猪皮粘合在一起，并按照yy/t0729-2009中的检测方法对凝胶止血材料的粘接性能各项指标进行测试。分别对上述各实验组中即时粘结性能进行测试，并将粘结后的材料日常放置10天后，再次进行相关粘结性能的测试，测试结果分别见下表1。表1粘结性能结果可见，本发明所述无热原生物相容型医用胶材料的粘结性能尤其是长期粘结强度大幅提高，更适宜于临床应用。以上对本发明实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。当前第1页1 2 3 

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