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2021-01-08 11:01:47|
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本申请主张2018年6月27日提交的第62/690,419号；2018年7月16日提交的第62/698,323号；2018年10月5日提交的第62/741,564号和2018年11月19日提交的第62/769,264号美国临时申请的权益，以上各申请的全部内容通过引用并入本文。
本公开提供了艾氯胺酮安全有效的给药方法。
背景技术：
氯胺酮是一种非巴比妥酸盐类速效诱导和全身麻醉剂，主要通过cns中的nmda受体拮抗发挥作用。该药物从1970年开始在美国以商品名
sofia等人(1975)提出口服氯胺酮治疗抑郁症。berman等人(1980)描述了安慰剂对照临床试验的结果，该试验对7名重度抑郁症患者进行了单次静脉内注射氯胺酮治疗。de102007009888建议使用(s)(+)-氯胺酮治疗抑郁症。最近，人们越来越关注使用氯胺酮或艾氯胺酮治疗重度抑郁症(mdd)，(包括已证明其他疗法对抑郁症无效时)的可能性。
氯胺酮和艾氯胺酮的药物组合物已经通过包括静脉内，鼻内和口服在内的多种给药途径施用于健康受试者和患者。clements等人(1982)记录了口服氯胺酮的相对生物利用度为17％，肌肉注射氯胺酮的相对生物利用度为93％。从那篇文章开始，其他几项研究记录了氯胺酮的相对口服生物利用度在17％至24％之间。malinovsky等人(1996)记录了鼻内给药氯胺酮的相对生物利用度为50％，直肠给药氯胺酮的相对生物利用度为30％。yanagihara等人(2003)记录了直肠和舌下给药氯胺酮的相对生物利用度均为30％，但是他们发现鼻腔给药氯胺酮的生物利用度为45％。
尽管艾氯胺酮已有40多年的历史，但关于非静脉途径的相对生物利用度的文献很少。peltoniemi等人(2012)记录的艾氯胺酮的口服生物利用度为11％，而fanta等人(2015)则发现其仅为8％，这表明艾氯胺酮的首过代谢比氯胺酮更为广泛。不幸的是，尽管在2015年已经描述了鼻内和口服给药艾氯胺酮相对生物利用度的研究方案，nct02343289，但尚未公布任何结果。daly等人(2017)记录了鼻内给药56mg和84mg艾氯胺酮后，血浆中的艾氯胺酮的水平处于通过静脉内给药0.2mg/kg艾氯胺酮达到的药代动力学范围内，这表明鼻内给药艾氯胺酮的相对生物利用度可能会比氯胺酮更低。
氯胺酮的两种对映异构体的相对有效性和安全性也已成为文献中争论的焦点。ebert等人(1997)记录到，艾氯胺酮对nmda受体的亲和力比(r)-氯胺酮高5倍。oye等人(1992)记录到，在减少疼痛感以及引起听觉和视觉障碍方面，艾氯胺酮的效力是(r)-氯胺酮的4倍。domino(2010)记录到，尽管艾氯胺酮看起来比(r)-氯胺酮更有效，但它也表现出更大的不良拟精神病副作用。相反，zhang等人(2014)和yang等人(2015)已记录到，在抑郁症动物模型中，(r)-氯胺酮比艾氯胺酮显示出更有效和更持久的抗抑郁作用，而没有拟精神病副作用和滥用倾向。这导致一些人，例如hashimoto(2016)提出这些分子的抗抑郁作用可能不是由于nmda受体拮抗作用所致。
尽管最近氯胺酮及其对映异构体治疗抑郁症的用途备受关注，但大多数临床报告都描述了单次给药后的效果。blonk等人(2010)对疼痛疗法中口服氯胺酮的长期给药记录的剂量进行了广泛的评述，结果表明，在长达一年以上的时间里，处方通常为200mg/d或更高的高剂量。paslakis等人(2010)记录了四例患有抑郁症的患者在14天的时间内同时给药高达1.25mg/kg/d的口服艾氯胺酮作为伴随疗法，其中两名患者在治疗的第7天接受的最高剂量达150mg/d。daly等人(2016)记录了长达14天，每周两次向患者鼻内给药28mg，56mg和84mg的艾氯胺酮，然后进行了开放标签扩展研究，该研究减少了给药频率，又持续了9周，其中所有患者以56mg/d的剂量开始扩展治疗，大多数以84mg/d的剂量完成研究。
令人惊奇的是，现已发现长期服用高水平的艾氯胺酮与致突变性的风险增加有关，因此，进行艾氯胺酮给药时应限制药物的血液循环水平。
技术实现要素：
在一个实施方案中，本发明涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，该方法包括在至少28天的治疗方案中向所述患者给药艾氯胺酮，其中所述给药的艾氯胺酮的cmax为30ng/ml及以下。在一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax为15ng/ml及以下。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，该方法包括在至少28天的治疗方案中向所述患者给药艾氯胺酮，其中，所述给药的艾氯胺酮auc0-t为60ng*h/ml及以下。在一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮auc0-t为30ng*h/ml及以下。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，该方法包括在至少28天的治疗方案中向所述患者给药艾氯胺酮，其中所述给药的艾氯胺酮cmax为30ng/ml及以下，并且所述给药的艾氯胺酮auc0-t为60ng*h/ml及以下。在一个更优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax为15ng/ml及以下，并且所述给药的艾氯胺酮auc0-t为30ng*h/ml及以下。
在本发明的一个优选的实施方案中，艾氯胺酮给药为每天。在本发明的另一个优选的实施方案中，艾氯胺酮给药为间歇给药，间隔为第二天一次至每四周一次至每月一次。在一个实施方案中，间歇给药是每周三次，每周两次，每周一次或每月一次。在一实施方案中，治疗方案中间歇给药的频率不同。
在本发明的一个优选的实施方案中，艾氯胺酮给药为口服给药。在本发明的另一个优选的实施方案中，艾氯胺酮给药为不经肠道的给药。在本发明的一种优选的实施方式中，艾氯胺酮给药为鼻内给药。
在本发明的一个实施方案中，为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法还包括给药除(r)-氯胺酮以外的第二种药物。在一个优选的实施方案中，第二种药物是抗抑郁药，抗躁狂药或抗焦虑药。
具体实施方式
本发明涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，该方法包括在至少28天的治疗方案中向所述患者给药艾氯胺酮。
如本文所用，术语“重度抑郁症”或mdd被表征为满足以下五个标准的精神病：1)在相同的2周时间内的存在抑郁/悲伤心境，或兴趣和愉悦感丧失，并表现出先前功能改变，以及几乎每天都会发生的以下五个(或更多)附加标准：i)抑郁/悲伤心境ii)兴趣和愉悦感丧失iii)不节食体重明显下降，或体重增加，或食欲下降或增加iv)失眠或嗜睡v)精神运动性激越或迟滞vi)疲劳或精力不足vii)无价值感，或过度或不适当的内疚感viii)思维或专注能力减弱或优柔寡断ix)反复出现死亡想法或自杀观念，计划或企图自杀行为：2)症状引起临床上的重大困扰或社交，职业或其他功能受损：3)发作不能更好地解释的精神病性疾病：4)发作不归因于某种物质的生理作用或另一种医学状况：5)从未发生过躁狂或轻度躁狂发作(《精神障碍诊断和统计手册》，第5版，美国精神病学协会，2013年)。预期的其他适应症包括治疗，预防或改善一种或多种病症的症状，包括但不限于雷特综合征，抑郁症，难治性抑郁症，自杀倾向，强迫症，纤维肌痛，创伤后应激障碍综合征，自闭症谱系障碍和与遗传疾病相关的抑郁症。
在一个实施方案中，所述重度抑郁症具有焦虑抑郁。在另一个实施方案中，所述疾病具有混合特征。在另一个实施方案中，所述疾病具有忧郁特征。在另一个实施方案中，所述疾病具有非典型特征。在另一个实施方案中，所述疾病具有心境协调的精神病特征。在另一个实施方案中，所述疾病具有心境不协调的精神病特征。在另一个实施方案中，所述疾病为紧张症。在另一个实施方案中，所述疾病为围产期发作。在另一个实施方案中，所述疾病具有季节性模式。
在一个实施方案中，除了氯胺酮或艾氯胺酮之外，重度抑郁症对抗抑郁药的适当剂量和治疗持续时间没有反应。在某些方面，在除氯胺酮或艾氯胺酮以外的抗抑郁药的适当剂量和治疗持续时间后，无反应者未能证明madrs分数或类似的心理测验分数可提高25％。在其他方面，在除氯胺酮或艾氯胺酮以外的抗抑郁药的适当剂量和治疗持续时间后，无反应者证明madrs评分或类似的心理测验评分显示不完全改善25％至50％。在其他方面，在除氯胺酮或艾氯胺酮以外的抗抑郁药的适当剂量和治疗持续时间后，无反应者已证明madrs评分或类似的心理测验评分无法获得高达50％的改善。在某些方面，除氯胺酮或艾氯胺酮以外的抗抑郁药的适当剂量和治疗持续时间是指在当前抑郁发作期间除氯胺酮或艾氯胺酮以外的一种或多种抗抑郁药的剂量和治疗持续时间。在其他方面，适当的疗程是指在先前的抑郁发作期间对除氯胺酮或艾氯胺酮以外的一种或多种抗抑郁药的剂量和治疗持续时间无反应。在其他方面，适当的疗程是指在先前的抑郁发作期间和当前的抑郁发作期间对除氯胺酮或艾氯胺酮以外的一种或多种抗抑郁药的剂量和治疗持续时间无反应。在某些方面，该疾病是难治性或治疗抵抗性抑郁症，即对氯胺酮或艾氯胺酮以外的至少两种抗抑郁药的适当剂量和治疗持续时间没有反应的抑郁症。
如本文所用，术语“治疗重度抑郁症”是指重度抑郁症症状的减轻，通过montgomery-asberg抑郁量表(madrs)评分的降低来衡量。在某些方面，术语“治疗重度抑郁症”是指相对于基线的变化，以madrs评分来衡量。在某些方面，术语“治疗重度抑郁症”是指缓解，通过madrs评分的降低来衡量。在某些方面，术语“治疗重度抑郁症”是指改善50％或更高，以madrs评分来衡量。
在其他方面，术语“治疗重度抑郁症”是指希恩残疾量表(sds)相对于基线的变化。
在其他方面，术语“治疗重度抑郁症”是指自评抑郁症状问卷(sdq)相对于基线的变化。
在其他方面，术语“治疗重度抑郁症”是指医师管理的临床总体印象改善(cgi-i)相对于基线的变化。
在其他方面，术语“治疗重度抑郁症”是指医师管理的总体印象严重度(scg-s)相对于基线的变化。
在其他方面，术语“治疗重度抑郁症”是指在广泛性焦虑障碍7项量表上相对于基线的变化。
本公开的方法将表现出可接受的安全性和/或耐受性特征。即，与安慰剂相比，使用本发明的方法获得的益处将超过使用已公开的方法表现出的任何安全性和/或耐受性考虑。在其他方面，与其他mdd(包括治疗抵抗性mdd)的治疗方法相比，使用本公开的方法获得的有益效果将超过已公开的方法表现出的任何安全性和/或耐受性考虑。mdd(包括治疗抵抗性mdd)的其他治疗方法，包括使用氯胺酮和艾氯胺酮的其他方法。例如，与安慰剂相比，使用本公开的方法所获得的益处将超过任何不良事件，包括例如血液学，生物化学，尿液分析，免疫学参数，身体检查结果，血压和/或心率方面的不良变化。在其他方面，与mdd(包括治疗抵抗的mdd)的其他治疗方法相比，使用本公开的方法获得的益处将超过任何不良事件，包括例如血液学，生物化学，尿液分析，免疫学参数，身体检查结果，血压和/或心率的变化。
在其他方面，与安慰剂相比，使用本公开的方法获得的益处超过了12导联心电图结果中的任何不良事件，方法中断，数字符号替代测试(dsst)，反应时间测试(剑桥认知和/或cogstate量表)，自我管理的斯坦福嗜睡量表，膀胱疼痛/间质性膀胱炎症状评分(bpic-ss)，改良的镇静/警觉量表(moaa/s)，分离症状评估量表(cadss)，自杀倾向量表-临床评定的哥伦比亚自杀严重程度量表(c-ssrs)，简易精神病量表(bprs)中的4项阳性症状子量表，和/或有20项“医师撤药清单”(pwc-20)。在其他方面，与mdd(包括治疗抵抗的mdd)的其他治疗方法相比，使用本发明的方法所获得的益处超过了12导联心电图发现中的任何不良事件，方法中断，数字符号替代测试(dsst)，反应时间测试(剑桥认知和/或cogstate电池)，自我管理的斯坦福嗜睡量表，膀胱疼痛/间质性膀胱炎症状评分(bpic-ss)，改良的镇静/警觉量表(moaa/s)，分离症状评估量表(cadss)，自杀倾向量表-临床评定的哥伦比亚自杀严重程度量表(c-ssrs)，简易精神病量表(bprs)中的4项阳性症状子量表，和/或有20项“医师撤药清单”(pwc-20)。
如本文所用，术语“氯胺酮”应指化合物dl2-(2-氯苯基)-2(甲氨基)环己酮或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“艾氯胺酮”是指氯胺酮的(s)-对映异构体，也被称为化合物(2s)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮或药学上可接受的盐。其。如本文所用，术语“艾氯胺酮”应理解为排除了在氯胺酮或其药学上可接受的盐中没有发现对映体过量的化合物。在一个实施方案中，所述艾氯胺酮或其药学上可接受的盐是艾氯胺酮的盐酸盐，即艾氯胺酮盐酸盐。
如本文所用，术语“(r)-氯胺酮”是指氯胺酮的(r)-对映异构体，也称为化合物(2r)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮，或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“(r)-氯胺酮”应理解为在氯胺酮或其药学上可接受的盐中没有发现对映体过量的化合物。
本文中根据本发明描述的化合物还旨在包括这样的化合物，其中分子结构包括在那些结构上存在的碳，氢和氮原子的同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氘。碳的同位素包括c-13。氮的同位素包括n-15。
因此，在本申请教导的适用于本文公开的制剂的任何化合物的化学结构内：
·任何氢原子或氢原子基团都可以适当地被氢的同位素(即氘)取代；
·任何碳原子或碳原子基团都可以适当地被碳的同位素(即13c)取代；和
·任何氮原子或氮原子基团都可以适当地被氮同位素(即15n)取代。
如本文所使用的，术语“治疗方案”应指这样的时间段，在该时间段期间，需要治疗的人类患者将通过每天或间歇地多次施用艾氯胺酮来治疗。在本发明的一个优选实施方案中，治疗方案将持续至少28天。在另一个优选的实施方案中，治疗方案将持续至少30天。在另一个优选的实施方案中，治疗方案将持续28天至约365天。在另一个优选的实施方案中，治疗方案将为28天至约730天。另一个优选的实施方案，治疗方案将持续至少一个月。在另一个优选的实施方案中，治疗方案将持续至少1年(365天)。在本发明的另一个优选实施方案中，治疗方案将持续至少约730天，即至少约2年。在另一个实施方案中，治疗方案在28到大约730天(即大约两年)治疗过程中变化。精神病学领域的医学专家将能够确定28至约730天(例如约两年)内的给药方案。
本发明进一步涉及一种在有此需要的人类患者中治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药的艾氯胺酮cmax为30ng/ml及以下。
应当理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供了该范围内的所有整数及其十分之一。例如，“1-30ng/ml”包括1.1ng/ml，1.2ng/ml，1.3ng/ml等，最高为30ng/ml。
如本文所用，术语“艾氯胺酮cmax”是指单次给药后所测出的艾氯胺酮的最高血浆浓度的平均值(平均数)。在一些实施方案中，本文公开的方法进一步包括测量患者的艾氯胺酮血浆水平。
在本发明的一个实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax为30ng/ml及以下，29ng/ml及以下，28ng/ml及以下，27ng/ml及以下，26ng/ml及以下，25ng/ml及以下，24ng/ml及以下，23ng/ml及以下，22ng/ml及以下，21ng/ml及以下，20ng/ml及以下，19ng/ml及以下，18ng/ml及以下，17ng/ml及以下，16ng/ml及以下，15ng/ml及以下，14ng/ml及以下，13ng/ml及以下，12ng/ml及以下，11ng/ml及以下，10ng/ml及以下，9ng/ml及以下，8ng/ml及以下，7ng/ml及以下，6ng/ml及以下，5ng/ml及以下，4ng/ml及以下，3ng/ml及以下，2ng/ml及以下，或1ng/ml及以下。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax为30ng/ml及以下。在本发明的另一个优选实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax为15ng/ml及以下。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax在15ng/ml至30ng/ml之间。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax在10ng/ml至15ng/ml之间。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax在5ng/ml至15ng/ml之间。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮cmax在11ng/ml至13ng/ml之间。
本发明进一步涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药艾氯胺酮auc0-t为60ng*h/ml及以下。
如本文所用，术语“艾氯胺酮的auc”应指任何单次给药后血浆浓度/时间曲线下的面积。术语“艾氯胺酮auc0-t”应指单次次给药后从时间0到最后可定量的艾草胺浓度时的血浆浓度/时间曲线下的面积，术语“艾氯胺酮auc0-inf”应指单次给药后从时间0到推算的艾氯胺酮无限浓度时的血浆浓度/时间曲线下的面积。
在本发明的一个实施方案中，所述给药的艾氯胺酮auc0-t为60ng*h/ml，59ng*h/ml，58ng*h/ml，57ng*h/ml，56ng*h/ml，55ng*h/ml，54ng*h/ml，53ng*h/ml，52ng*h/ml，51ng*h/ml，50ng*h/ml，49ng*h/ml，48ng*h/ml，47ng*h/ml，46ng*h/ml，45ng*h/ml，44ng*h/ml，43ng*h/ml，42ng*h/ml，41ng*h/ml，40ng*h/ml，39ng*h/ml，38ng*h/ml，37ng*h/ml，36ng*h/ml，35ng*h/ml，34ng*h/ml，33ng*h/ml，32ng*h/ml，31ng*h/ml，30ng*h/ml，29ng*h/ml，28ng*h/ml，27ng*h/ml，26ng*h/ml，25ng*h/ml，24ng*h/ml，23ng*h/ml，22ng*h/ml，21ng*h/ml，20ng*h/ml，19ng*h/ml，18ng*h/ml，17ng*h/ml，16ng*h/ml，15ng*h/ml，14ng*h/ml，13ng*h/ml，12ng*h/ml，11ng*h/ml，10ng*h/ml，9ng*h/ml，8ng*h/ml，7ng*h/ml，6ng*h/ml，5ng*h/ml，4ng*h/ml，3ng*h/ml，2ng*h/ml或1ng*h/ml。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮auc0-t为60ng*h/ml及以下。在本发明的另一个优选实施方案中，所述给药的艾氯胺酮auc0-t为30ng*h/ml及以下。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮auc0-t为30ng*h/ml至60ng*h/ml之间。在本发明的一个优选的实施方案中，所述给药的艾氯胺酮auc0-t为15ng*h/ml至30ng*h/ml之间。
本发明进一步涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药是每天。
在本发明的一个实施方案中，艾氯胺酮的每日给药以单日剂量提供。在本发明的另一个实施方案中，艾氯胺酮的每日给药以两剂，三剂或四剂提供，每剂在24小时内大致相等地分布。
本发明还涉及为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药是间歇给药。
在本发明的一个优选实施方案中，间歇给药是每两天一次至大约每月一次或每4周一次。在本发明的一个实施方案中，间歇给药是每两天一次，每三天一次，一周两次，每四天一次，每五天一次，每六天一次，每周一次，每八天一次，每九天一次，每十天一次，每十一天一次，每十二天一次，每十三天一次，每两周一次，每三周一次或每月一次。在本发明的一个优选的实施方案中，间歇给药是每周两次。在本发明的另一个优选实施方案中，间歇给药是每周一次。在本发明的又一个优选实施方案中，间歇给药是每月一次。在本发明的又一个优选实施方案中，间歇给药是每4周一次。
在本发明的一个实施方案中，间歇给药的频率可以在治疗方案的时间段内变化。在本发明的一个优选实施方案中，在治疗方案的时间段内，间歇给药的频率逐渐降低。在本发明的一个更优选的实施方案中，间歇给药的频率从每周两次减少到每周一次。在本发明的另一个优选实施方案中，间歇给药的频率从每周一次减少到每两周一次。在本发明的一个更优选的实施方案中，间歇给药的频率从每周两次减少到每周一次，减少到每两周一次。在本发明的另一个优选实施方案中，在治疗方案的时间段内间歇给药的频率保持一致。
本发明进一步涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药是自行给药。如本文所用，“自行给药”是指给药，其中患者负责服用药物并且在施用过程中没有医护专业人员的协助。在某些方面，治疗方案中，一个或多个给药可以由医护专业人员协助，并且一个或多个给药可以自行给药。在一个实施方案中，所述自行给药是在患者自己的家中。在一个优选的实施方案中，所述自行给药是在晚上。在一个更优选的实施方案中，所述自行给药是在患者入睡之前。
在另一个实施方案中，患者在给药后的24小时内没有驾驶限制。即，给药不会导致对患者操作机动车辆的能力产生负面影响的精神或运动障碍。在给药后的24小时内。
在又一个实施方案中，给药后限制患者驾驶不超过10小时。在一个优选的实施方案中，限制患者驾驶不超过给药后8小时。在另一个优选的实施方案中，限制患者驾驶不超过给药后6小时。在一个更优选的实施方案中，限制患者驾驶不超过给药后2小时。在最优选的实施方案中，限制患者驾驶不超过给药后1小时。
本发明进一步涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药是口服。
在本发明的一个实施方案中，口服给药是一种液体制剂，例如混悬剂，酏剂或溶液。在本发明的另一个实施方案中，口服给药是固体制剂，例如散剂，胶囊剂，囊片，软胶囊和片剂。
本发明进一步涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药是肠胃外给药。在本发明的一个优选实施方案中，给药是静脉内给药。在本发明的另一个优选实施方案中，给药是鼻内给药。在本发明的另一个优选实施方案中，给药是直肠给药。在本发明的另一个优选实施方案中，给药是舌下给药。在本发明的另一个优选实施方案中，给药是口腔给药。在本发明的另一个优选实施方案中，给药是肌内给药。在本发明的另一个优选实施方案中，给药是通过吸入给药。在本发明的另一个优选实施方案中，给药是通过吹入给药。
为了制备本发明的制剂，根据常规的药物混合技术，将艾氯胺酮和任选的至少一种除(r)-氯胺酮以外的第二种药物与药物载体混合，载体可根据所需不同给药的制剂形式采取多种形式。在制备口服制剂中，可以使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液，酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水，乙二醇，油类，醇类，调味剂，防腐剂，着色剂等。对于固体口服制剂，例如散剂，胶囊剂，囊片，软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉，糖类，稀释剂，制粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂是最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，使用固体药物载体。对于肠胃外制剂，载体通常包括无菌水，还包括通过其他成分，例如出于辅助溶解性或保存的目的。也可以制备注射用悬浮液，在这种情况下，可以使用适当的液体载体，悬浮剂等。
本文的制剂将在每个剂量单位例如片剂，胶囊剂，散剂，注射剂，一茶匙剂等中包含一定量的递送如上所述的有效剂量的艾氯胺酮。本文的制剂将包含每单位剂量单位，例如片剂，胶囊剂，散剂，注射剂，栓剂，茶匙剂等，其中艾氯胺酮的含量为约0.01mg至约1000mg或其中的任何量或范围，并且可以以剂量为约0.01mg/kg至约1.5mg/kg，或其中的任何量或范围给药，优选为约0.01mg/kg至约0.75mg/kg，或其中的任何量或范围，优选为约0.05mg/kg至约0.5mg/kg，或任何量或范围，优选从约0.1mg/kg至约0.5mg/kg，或任何量或范围，给药后，所述给药艾氯胺酮cmax为30ng/ml及以下，和/或所述给药的艾氯胺酮auc0-t为60ng*h/ml及以下。例如，将以约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7或0.75mg/kg的剂量给予制剂。
在一个实施方案中，所述制剂是鼻内剂型，其包含10-30mg艾氯胺酮。在另一个实施方案中，所述制剂是舌下剂型，其包含15-40mg艾氯胺酮。在另一个实施方案中，所述制剂是口服剂型，其包含5-70mg艾氯胺酮，最优选为10-40mg艾氯胺酮。在又一个实施方案中，所述制剂将是静脉内或肌内剂型，其包含4-10mg的艾氯胺酮。
本发明进一步涉及一种为需要治疗的人类患者治疗重度抑郁症的方法，其中所述给药还包括施用(r)-氯胺酮以外的第二种药物。
在一个优选的实施方案中，第二种药物是抗抑郁药，抗躁狂药或抗焦虑药。在本发明的一个实施方案中，抗抑郁药选自单胺氧化酶抑制剂(maoi)，三环抗抑郁药(tca)，羟色胺特异性再摄取抑制剂(ssri)，羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，去甲肾上腺素再摄取抑制剂(nri)，“天然产物”(例如kava-kava，圣约翰草)，膳食补充剂(例如s-腺苷甲硫氨酸)等。更具体地，抗抑郁药包括但不限于丙咪嗪，阿米替林，地昔帕明，去甲替林，多塞平，普罗替林，曲米帕明，马普替林，阿莫沙平，曲唑酮，安非他酮，氯米帕明，氟西汀，西酞普兰，依他普仑，舍曲林，帕罗西汀，噻奈普汀，阿戈美拉汀，奈法唑酮，文拉法辛，地文拉法辛，维拉佐酮，沃替西汀，度洛西汀，瑞波西汀，米氮平，米安色林，苯乙肼，反苯环丙胺和/或吗氯贝胺。
在另一个优选的实施方案中，第二种药物是抗躁狂药。在本发明的一个实施方案中，抗躁狂药选自卡马西平，加巴喷丁，锂或其药学上可接受的盐，丙戊酸和抗精神病药，如鲁拉西酮，卡利拉嗪，奥氮平，利培酮，喹硫平，帕潘立酮，阿立哌唑和依匹哌唑。
在另一个优选的实施方案中，第二种药物是抗焦虑药。在本发明的一个实施方案中，抗焦虑药选自阿普唑仑，溴西泮，利眠宁，氯硝西泮，氯氮卓，地西泮，氟西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，替马西泮，三唑仑，丁螺环酮，吉哌隆，伊斯哌隆，羟嗪，异戊巴比妥，戊巴比妥，苯巴比妥，硫喷妥钠和普萘洛尔。
应当理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供了该范围内的所有整数及其十分之一。例如，“0.1-2.5mg/day”包括0.1mg/day，0.2mg/day，0.3mg/day等，最高为2.5mg/day。
通过参考以下实施例将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，所详述的具体实验仅是对本发明的说明，随后的权利要求书中有更充分地描述。
实施例
实施例1：体外染色体畸变试验
实施例1a：艾氯胺酮
在不存在和存在诱导代谢活化系统(9000g大鼠肝匀浆的微粒体上清液[s9]暴露于aroclor-1254)的两种情况下，使用人外周血淋巴细胞(hpbl)在体外哺乳动物染色体畸变测试中评估了艾氯胺酮的致染色体断裂的可能性。通过显微镜检查hpbl中期评估致裂作用，以确定具有数值和/或结构染色体畸变的中期细胞的有丝分裂指数(mi)和百分比。
该研究分2个阶段进行，初步毒性试验用于确定明确的染色体畸变试验的适当浓度。水用作阴性(溶媒)对照。在没有s9活化的情况下，将hpbl暴露于艾氯胺酮20小时后，或在有或没有s9激活的情况下暴露4小时，恢复16小时后，评估9种浓度(范围为0.0238至238μg/ml)的毒性(定义为相对于溶媒对照，mi降低≥45％)。在三种治疗条件下的任何剂量下均未观察到毒性。基于这些结果，在所有三种治疗条件下，用于染色体畸变试验的剂量范围为30至238μg/ml。所有浓度都在标称浓度的98％至101％之间。
在不存在s9激活的情况下暴露于艾氯胺酮20小时后，或在不存s9激活的情况下暴露4小时，恢复16小时后，明确的染色体畸变试验评估了hpbl细胞。在未激活和s9激活的评估中，染色体畸变的阳性对照分别包括丝裂霉素c(mmc，0.6和0.3μg/ml下分别暴露4和20小时)和环磷酰胺(cp，2.5、5和7.5μg/ml)。水与从13.4％至16.5％的平均mi值和0％至0.7％的细胞中的数值或结构染色体畸变相关。在未激活的系统中，mmc与9％的平均mi值，以及在13.3％的细胞中具有结构性染色体畸变有关。在s9激活的系统中，cp与6.2％的平均mi值，以及10.7％的细胞中具有结构异常有关。阴性对照的结果在历史对照的范围内，阳性对照的结果具有统计学意义(p≤0.01，fisher精确检验)。这样就满足了有效测试的要求。在染色体畸变试验中，在未激活的4小时和20小时治疗条件下，任何艾氯胺酮剂量下均未观察到细胞毒性(相对于溶媒对照，有丝分裂指数降低≥45％)。在s9激活的4小时暴露组中，以≥200μg/ml的剂量观察到细胞毒性。最初，在未激活的4小时和20小时治疗条件下，用于评估染色体畸变的剂量分别为60、120和238μg/ml。对于s9激活的4小时治疗条件，分别为30、60和200μg/ml。
在未激活的4小时和20小时暴露组中，在任何剂量下均未观察到结构或数值(多倍体或内复制的细胞)显著差异或剂量依赖性增加(p>0.05；fisher精确和cochran-armitage检验)。
在s9激活的4小时暴露组中，在200μg/ml处观察到结构畸变的统计学显著增加(5.0％)(p≤0.01；fisher精确检验)。为了确认在高剂量下观察到的统计学显着性不是细胞毒性导致的，评估中还包括了较低剂量(120μg/ml)。在120μg/ml处观察到结构畸变的统计学显着增加(4.3％)(p≤0.01；fisher精确检验)。剂量反应的cochran-armitage检验为阳性(p≤0.01)。在任何剂量下均未观察到数值(多倍体或内复制的细胞)畸变的显著性或剂量依赖性增加(p>0.05；fisher精确和cochran-armitage检验)。
研究结果表明，在存在外源性代谢激活系统的情况下，艾氯胺酮对结构性染色体畸变的诱导呈阳性，而对数值染色体畸变的诱导则呈阴性。在没有外源性代谢活化系统的情况下，艾氯胺酮对结构和数值染色体畸变的诱导是阴性的。
实施例1b：s-去甲氯胺酮
在体外哺乳动物染色体畸变试验中，在不存在和存在诱导代谢活化系统的两种情况下(使用9000g大鼠肝匀浆的微粒体上清液[s9]暴露于苯巴比妥/5,6-苯并黄酮)，使用人外周血淋巴细胞(hpbl)评估s-去甲氯胺酮的致染色体断裂可能性。通过显微镜检查hpbl中期来评估致断裂作用，以确定具有数值和/或结构染色体畸变的中期细胞的百分比。
该研究分2个阶段进行，初步毒性试验用于确定明确的染色体畸变试验的适当浓度。水用作阴性(溶媒)对照。在两个阶段中，在不存在s9混合物的情况下将细胞处理3小时和21小时，在存在s9混合物的情况下将细胞处理3小时。评估所有培养物的有丝分裂指数以确定细胞毒性。在初步毒性测试中评估了十种浓度，范围从2.62至260.16μg/ml。在三种治疗条件下的任何剂量下均未观察到毒性。根据这些结果，确定性染色体畸变试验的最高浓度是基于该测试系统的极限浓度(260.16μg/ml，1mm)，在该浓度下没有观察到细胞毒性。选择s-去甲氯胺酮浓度为93.66、156.10或260.16μg/ml进行中期分析。
与溶媒对照相比，在任何分析浓度下，s-去甲氯胺酮均未导致包含染色体畸变的中期数字的比例出现统计学上的显著增加。当以对照的上限95％取值时，溶媒对照(水)的所有平均值以及所有s-去甲氯胺酮治疗浓度均低于实验室历史对照范围。
与溶媒对照相比，在任何处理条件下，在中期分析期间均未观察到多倍体或内复制的中期细胞的比例有统计学意义的显著增加，而阳性对照化合物，丝裂霉素c和环磷酰胺均引起细胞畸变比例的统计学显著增加，证明了测试系统的敏感性和s9混合物的有效性。
总之，使用人外周血淋巴细胞进行的体外哺乳动物染色体畸变测试的结果表明，s-去甲氯胺酮没有显示出导致有或没有s9的结构性染色体畸变频率增加的证据。因此，在该实验的条件下，s-去甲氯胺酮是非致染色体断裂的，或者对于诱导结构和数值上的染色体畸变是阴性的。
实施例2：spraguedawley大鼠中艾氯胺酮的体内单细胞凝胶电泳分析和哺乳动物红细胞微核试验
艾氯胺酮在肝脏中诱导dna链断裂的可能性，还评估了crl：cd(sd)大鼠骨髓细胞中微核诱导的可能性。在三种情况下口服艾氯胺酮对动物进行治疗，第二剂在第一剂后约24小时施用，第三剂在第二剂后约21小时，即取样前3小时施用。通过管饲法以10ml/kg的剂量对所有动物进行口服给药。
在初步毒性试验中，观察到性别之间存在实质性的毒性差异，因此，根据现行的指南，该试验使用雄性和雌性动物进行。选择剂量水平为18.75、37.5和75mg/kg/day(雄性动物)和12.5、25和50mg/kg/day(雌性动物)。溶媒对照组接受纯净水，彗星阶段的阳性对照组接受200mg/kg的甲磺酸乙酯。在给药前第3天，给药后30分钟和3小时通过尾静脉从附属动物和所有主要研究动物中采集血样，然后终止。
施用第三剂后约3小时，从溶媒对照组和每个试验项目组的动物中获得自每个组织的细胞悬浮液。单剂量给药后约3小时，获得阳性对照组动物的细胞悬浮液。
电泳后，对每只动物每个组织的三个载玻片进行彗星分析。通过荧光显微镜用sybr
在施用第三剂后约3小时，从溶媒对照和每个试验项目组的动物获得骨髓涂片。此外，对另一项研究[ct12gd](该研究中的动物经环磷酰胺处理，环磷酰胺是一种具有良好特征的染色体断裂剂)中制备的载玻片进行了染色和编码，以及用该研究中的动物制备的骨髓涂片对载玻片进行了很好的表征。
检查每只动物的一个涂片，以观察4000多色红细胞中是否存在微核。通过检查每只动物的至少1000个红细胞来评估多色红细胞的比例。还保留了微核正染性红细胞发生率的记录。
与溶媒对照值相比，在以75mg/kg/day(p<0.001)为剂量给药艾氯胺酮的雄性crl：cd(sd)大鼠的肝脏中观察到中位数％(ti)的统计学显著增加。每天以75mg/kg/day给药艾氯胺酮的雄性动物组的平均值和中位数％ti值不在当前溶媒历史对照范围内。与溶媒对照值相比，在以25和50mg/kg/day服用艾氯胺酮的雌性crl：cd(sd)大鼠肝脏中观察到中位数％ti值的统计学显着增加(p<0.001)。每天服用25和50mg/kg/day的艾氯胺酮的雌性动物的组平均值和中值％ti值超出了目前的溶媒历史对照范围。
与雄性和雌性动物的溶媒对照值相比，阳性对照化合物甲磺酸乙酯在中位数％ti上产生了显著增加(p<0.001，t检验)。与溶媒对照值相比，在以任何剂量水平施用艾氯胺酮的雄性或雌性crl：cd(sd)大鼠的肝脏中均未观察到刺猬细胞。
对来自溶媒对照动物和以75mg/kg/day(雄性动物)，和每天25和50mg/kg/day(雌性动物)施用艾氯胺酮的动物的肝脏切片进行组织病理学检查，并评估其细胞毒性，坏死和凋亡的迹象。一些雄性动物每天给药75mg/kg/day后，观察到的肝细胞有丝分裂增多。3剂治疗后进行的宏观检查未发现与试验项目相关的病变。
与溶媒对照值相比，在以任何剂量水平施用艾氯胺酮的雄性crl：cd(sd)大鼠中，未观察到微核多色红细胞频率的统计学显著增加。所有个体和组平均值均在当前溶媒历史对照范围内(控制限度)。
与溶媒对照值相比，在以37.5mg/kg/day(成对和趋势检验，p<0.05)和75mg/kg/day(趋势检验，p<0.05)施用艾氯胺酮的雄性crl：cd(sd)大鼠中，观察到微核多色红细胞比例的统计学显著下降。所有个体和组平均值均在当前溶媒历史对照范围内(控制限度)；因此，该结果被认为与生物学无关。
与溶媒对照值相比，在以任何剂量水平施用艾氯胺酮的雌性crl：cd(sd)大鼠中，未观察到微核多色红细胞频率的统计学显著增加，并且多色红细胞比例也没有统计学显著降低。所有个体和组平均值均在当前溶媒历史对照范围内(控制限度)。根据ichs2(r1)，从研究ct12gd中制备的编码阳性对照玻片证明了计分器检测微核多色红细胞增加的能力。
研究结果表明，当通过管饲法口服时，艾氯胺酮已显示出导致雄性和雌性crl：cd(sd)大鼠肝脏dna链断裂增加的证据，但当通过管饲法口服给药时，尚未显示出导致雄性或雌性crl：cd(sd)大鼠中诱导微核多色红细胞或骨髓细胞毒性增加的证据。
使用proastv63.3(开发中)，分别根据雄性和雌性大鼠在暴露于艾氯胺酮后的平均和中位数尾强度值对基准剂量(bmd50)进行建模。希尔模型和指数模型为体内彗星尾强度数据提供了合适的拟合，这与非线性剂量响应一致。较低的基准剂量(bmdl50)指标在雌性大鼠中计算为9.83mg/kg/day，在雄性大鼠中为27.31mg/kg/day，均使用“单载玻片中值尾强度”进行计算，该值比使用“单载玻片平均尾强度”更低且更保守。这些出发点(pod)指标与未观察到的肝脏(雌性为12.5mg/kg/day，雄性大鼠为37.50mg/kg/day)彗星尾强度的遗传毒性作用水平相当。
实施例3：在spraguedawley大鼠中重复给药28天的艾氯胺酮的毒代动力学研究
这项研究的目的是评估当通过管饲法对spraguedawley大鼠口服28天的艾氯胺酮的潜在毒性，神经行为作用和毒代动力学(tk)，并评估在14天的无药期内的恢复情况。将50只雄性和50只雌性大鼠随机分为4组(15/性别/第1和第4组；10/性别/第2和第3组)。艾氯胺酮连续管饲口服28天，每天口服一次剂量体积为10ml/kg，对于雄性大鼠分别以0(溶媒对照)、6、10或30mg/kg/day，对于雌性大鼠分别以0(溶媒对照)、2、10或20mg/kg/day。观察动物直到第29天(10/性别/组)或第43天(第1组和第4组的5/性别)进行安乐死并进行尸检。根据死亡率，临床观察，体重，食物消耗，眼科，运动活动，功能性观察试验组合，临床病理(临床化学，血液学，凝血和尿液分析)，器官重量，解剖(宏观或微观)病理对毒性进行了评估。在第1天和第4周，对毒代动力学动物(3/性别/第1组；6/性别/第2、3和4组)进行类似剂量和放血，以进行毒代动力学分析。
在这项研究中没有发现死亡，并且临床症状，体重，食物消耗，眼科，运动活动，功能性观察试验组合，临床病理学或解剖学病理学变化没有与艾氯胺酮相关的影响。
在雄性大鼠中，艾氯胺酮的暴露量通常与剂量比例式增加，而在雌性大鼠中则略高于剂量比例，其中雄性大鼠在6至30mg/kg/day的剂量范围内，雌性大鼠在2至20mg/kg/day的剂量范围内。将剂量水平差异归一化后，雄性大鼠的暴露水平低于雌性大鼠。与第1天相比，第28天的暴露水平相似，但雌性大鼠的cmax高于第28天。表1描述了暴露于艾氯胺酮第1天的结果，表2描述了暴露于艾氯胺酮暴第28天的结果。
表1
表2
实施例4：长期致癌性研究
通过口服管饲法对spraguedawley大鼠进行为期104周的艾氯胺酮致癌性研究，以评估其致癌可能性并确定艾氯胺酮的毒代动力学。
根据国际协调会议(ich)s1准则s1a，《药物致癌性研究的必要性准则》；s1b，药物致癌性检验；和s1c(r2)，药物致癌性研究的剂量选择，在104周内向236只雄性和236只雌性spraguedawley大鼠给药艾氯胺酮，雄性大鼠以0(溶媒对照)、6、10或30mg/kg/day的剂量给药，雌性大鼠以0(溶媒对照)、2、10或20mg/kg/day的剂量给药。
研究终点包括临床观察，体重变化，食物消耗，生物分析毒物动力学分析以及解剖学宏观和微观病理学发现。
因此可以证明，在初始剂量和减少剂量的28天给药后未发现实施例1和2所示的遗传毒性变化，这导致730天后安全系数至少提高了10倍，从而提供了长期施用艾氯胺酮的最小安全窗口。
实施例5：雄性大鼠的7天强迫游泳试验
每组6-7周大的spraguedawley雄性大鼠通过腹膜内注射给予艾氯胺酮，并通过强迫游泳试验评估其行为绝望。在10个队列中的动物中，给予单剂15mg/kg艾氯胺酮，7日剂量的7.5或15mg/kg艾氯胺酮或溶媒对照，并且在给药后30分钟进行测试。使用普通的单向方差分析，t检验和未经校正的fisher的lsd比较检验进行统计评估。
与相同剂量水平的单次急性剂量相比，连续7天的艾氯胺酮治疗可产生更强的抗抑郁样作用。7.5和15mg/kg的艾氯胺酮在慢性治疗后的不动时间分别具有40％和60％的统计学显著降低，而在急性治疗的大鼠中，这种作用的程度没有那么明显(15mg/kg剂量组为对照组的42％)。这表明多次给药比相同剂量水平的单次急性剂量更有效，并提出了通过慢性而非急性的艾氯胺酮治疗方案治疗抑郁症患者的基本原理。
实施例6：一项在健康志愿者中进行的单剂量，随机，开放标签，交叉研究
在16位健康的男性和女性受试者中进行了一项随机，开放标签的4路交叉研究，其中所述受试者以随机分配的顺序放置并施用艾氯胺酮。根据随机代码将每个受试者分配给4个治疗序列中的1个，以便将4个受试者分配给每个治疗序列。给药间隔之间至少有7天的冲洗期，给药为口服或静脉注射盐酸艾氯胺酮。这项研究包括28天的资格筛选期，4个研究期，其中包括服用单剂量的盐酸艾氯胺酮，然后进行安全性评估，并在服用研究药物后的72小时内为pk目的进行血液采样，并在研究药物后的72小时内出院，在第4天采集最后一次pk血液样本后，进行7-14天的随访。
16名受试者中有15名完成了研究。一个受试者(受试者11)仅参加了第一治疗期。该受试者由于轻度高胆红素血症的不良反应而退出研究，因此在剩余的3个治疗期间未接受计划的治疗。如表3所示，受试者11未包括在pk集中，因此包括15位受试者。
表3
在完成研究的15名受试者中，治疗总体耐受良好。16名受试者中的15名(94％)报告了总共128个teae(治疗诱发的不良事件)，其中16名受试者中的14名(88％)报告了79种与研究药物有关的teae。总体而言，由4位(25％)受试者报告的128个teae中共有14个为中度，而由15位(94％)受试者报告的128个teae中有114个为轻度。没有严重的teae或sae的报道。最常见的不良事件(报告两次以上)是头痛，头晕，运动功能减退，感觉异常，疲劳，欣快的情绪不适，恶心和多汗症。表4列出了最频繁报告的相关teae的频率，以每次治疗中遭受不良反应的受试者的百分比表示。
表4
实施例7：一项剂量范围发现，多中心，双随机，双盲，安慰剂对照的ii期研究，以确定10mg，20mg和40mg口服艾氯胺酮作为对标准抗抑郁疗法反应不佳的重度抑郁症(mdd)患者的辅助治疗的安全性和有效性
一项剂量范围发现，跨国，双随机，双盲，安慰剂对照的ii期研究比较了204名对抗抑郁治疗反应不佳的mdd受试者每天一次口服10、20或40mg艾氯胺酮对安慰剂治疗的有效性，安全性和耐受性。在研究过程中，所有受试者均保持其当前的抗抑郁药剂量不变。
该研究包括3个阶段，筛选(0至28天)，双盲治疗(29至56天)，包括两个2周的时间段(第1阶段，第2阶段)和最后一次研究治疗后的治疗后安全性随访(57天–70)。
在筛选过程中，对受试者进行研究资格评估，并冲洗掉无效的药物。在确定符合条件后，在第1阶段开始时使用3：1：1：1分配方案将受试者随机分组，以分别每日一次接受安慰剂或10mg，20mg或40mg口服艾氯胺酮。在第1阶段结束时，根据第2周的madrs-10得分相对于基线的变化，对所有受试者进行盲目评估反应。在1阶段中接受安慰剂的受试者使用1：1：1：1分配方案重新随机分配，以在2周(第2阶段)中分别每天接受一次安慰剂或10mg，20mg或40mg口服艾氯胺酮。在第1阶段，通过安慰剂反应对重新随机化进行分层(madrs的变化<或≥50％，且madrs的得分<或≥18)。在第2阶段的2周中，口服艾氯胺酮的受试者以第1阶段相同的剂量继续服药。
受试者在研究现场接受第一剂研究药物，然后严密监测3小时，使用一套全面的量表来评估嗜睡，镇静和解离作用，以评估潜在的神经精神不良事件。此后，向受试者提供1周的研究药物供应，以便在其居住地进行给药，并指示其在晚上服用研究药物(在研究场所服用每周一次的拜访日除外)，直到第二天早上才开车。每次访问受试者时，精神科医生都会评估受试者的madrs-10得分。
该研究的主要疗效终点是第2周时(在2个周期中)montgomery-asberg抑郁等级量表的10个项目(madrs-10)相对基线的变化。
次要疗效终点包括2周时希恩残疾量表(sds)，2周时的缓解率(madrs-10≤10)，2周时的应答率(madrs-10改善≥50％)相对于基线的变化，2周时自评抑郁症问卷(sdq)，2周时医师管理的临床总体印象改善(cgi-i)，2周时对医师管理的临床总体印象严重度(cgi-s)相对于基线的变化。
探索性终点包括在2周时广义焦虑症7项量表(gad-7)相对于基线的变化，4周内接受相同研究药物的受试者亚组在第4周时蒙哥马利-奥斯伯格抑郁等级量表(madrs-10)相对于基线的变化。
安全性和耐受性终点包括研究药物给药3小时后每30分钟的不良事件，血液学，生物化学和尿液分析，免疫学参数，体格检查发现，血压和心率，后续期间的12导联ecg发现，停药率，数字符号替代测试(dsst)，反应时间测验(剑桥认知)，自我管理的斯坦福嗜睡量表，膀胱疼痛/间质性膀胱炎症状评分(bpic-ss)，改良的镇静/警觉量表(moaa/s)，分离症状评估量表(cadss)，自杀倾向量表-临床评定的哥伦比亚自杀严重程度量表(c-ssrs)，简易精神病量表(bprs)中的4项阳性症状子量表和20项医生撤药清单(pwc-20)。
本领域技术人员将理解，可以对本公开的优选实施例进行多种改变和修改，并且这样的改变和修改不会脱离本公开的精神。因此，权利要求旨在覆盖落入本公开的真实精神和范围内的所有等同变化。
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