一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片的制备方法。

背景技术：

消化性溃疡是一种常见的消化性疾病，其发生的基本原因是胃酸分泌过多，胃粘膜的抵抗力下降，或者两者皆有。传统的抗酸药物及h2受体拮抗剂的出现，使抗溃疡药物得到了极大的发展，也使胃溃疡患者病痛减轻、生活质量得到了极大提升。但是这类疾病很难完全治愈，大多情况会反复发作。新型的质子泵抑制剂类药物的上市使胃溃疡患者重新看到了彻底摆脱疾病的希望。

雷贝拉唑钠(rabeprazolesodiμm)是继奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑后的新一代质子泵抑制剂，具有较高的pka值，抗分泌活性强，抑酸作用较好，应用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等消化性溃疡类疾病效果显著。但雷贝拉唑钠因其对湿、热、光不稳定，尤其是遇酸后分解更快。因此，目前上市的固体制剂大多为肠溶制剂。目前上市的品种主要有雷贝拉唑钠肠溶片，肠溶胶囊，这两种剂型的产品可以满足多数患者的需求，但是针对一些特殊患者如老人、幼儿等吞咽困难的病人及取水不便者，还未有更合适的产品上市。

口崩片作为一种新剂型，针对上述的这些特殊患者进行口服给药，具有更好的顺应性，但由于口崩片微丸相对于普通片剂，更容易出现酸不稳定等问题，因此目前还没有合适的雷贝拉唑钠相关产品上市。专利号200910021345.4公布了一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法。该方法采用顶喷式流化床工艺，制备出的产品粒径小、吸收快、生物利用度高，但制备工艺耗时长，成本高，放大到工业生产的可行性低；而且在压片过程中，由于受到一定的压力，肠溶层容易出现一定程度破坏而产生微丸耐酸能力不足的问题；此外，由于口腔中ph环境可以与肠道ph环境相似，因此可以与肠溶层溶解条件较接近，口崩片由于在口腔中停留时间相对于片剂更长，也会更容易导致口崩片微丸的肠溶衣受损，而影响微丸的耐酸能力。

技术实现要素：

为了解决背景技术中存在的不足，本发明提供了一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片及其制备方法；该雷贝拉唑钠肠溶口崩片中所含雷贝拉唑钠肠溶微丸粒径小，可压缩性强，口感良好，易吸收；制备成雷贝拉唑钠肠溶口崩片后崩解性能好，可在口腔中迅速崩解为细小微丸，不用水即可吞咽且不会影响其耐酸能力。

本发明提供的一种雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其组成包括：作为子片的雷贝拉唑钠肠溶微丸40％～50％、微晶纤维素10％～30％、羧甲基纤维素3％～10％、磷酸氢钙20％～40％以及硬脂酸镁0.02％～1％。

在一些实施例中，本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其组成包括：作为子片的雷贝拉唑钠肠溶微丸40％～50％、微晶纤维素15％～20％、羧甲基纤维素4％～8％、磷酸氢钙25％～35％以及硬脂酸镁0.05％～0.1％。

本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，包含空白丸芯和四层包衣，可以采用常规的流化床底喷式包衣(wuster式)技术进行四层衣膜包衣而制得，其衣膜由内而外分别为：第一层包衣，第二层包衣，第三层包衣，第四层包衣。

在一些实施例中，本发明所述的空白丸芯粒径为100～300μm的常用空白丸芯，优选大小均匀，边缘规整的，可以是蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、磷酸盐丸芯、甘露醇丸芯中的一种，优选为微晶纤维素丸芯；在一些实施例中，丸芯粒径为150～250μm。

在一些实施例中，第一层包衣液中包含以下重量份的原料：5～15份的雷贝拉唑钠，1～10份的碱性稳定剂，2～6份的成膜材料；在一些具体实施例中，第一层包衣液中包含以下重量份的原料：10～15份的雷贝拉唑钠，5～10份的碱性稳定剂，4～5份的成膜材料。

在一些实施例中，第一次包衣中包衣液中含雷贝拉唑钠为设计值的100％～130％(考虑到工艺损失)，优选量为110％；第一次包衣中包衣液溶剂选择为浓度60％～80％的乙醇水溶液。

在一些实施例中，第一层包衣增重15％～25％。

在一些实施例中，第二层包衣液中包含0.3～5份的碱性稳定剂，2～15份的成膜材料，0.1～2份的增塑剂，1～5份的抗粘剂；在一些具体实施例中，第二层包衣液中包含1～3份的碱性稳定剂，10～15份的成膜材料，1～2份的增塑剂，2～5份的抗粘剂。

在一些实施例中，第二次包衣中包衣液溶剂选择为浓度55％～85％的乙醇水溶液。

在一些实施例中，第二层包衣增重10％～20％。

在一些实施例中，第三层包衣液中包含30～50份的丙烯酸树脂，8～15份的增塑剂，15～25份的抗粘剂，0.1～1份的碱性稳定剂；在一些具体实施例中，第三层包衣液中包含35～45份的丙烯酸树脂，8～12份的增塑剂，18～22份的抗粘剂，0.1～0.5份的碱性稳定剂。

在一些实施例中，第三层包衣增重为40％～60％。

在一些实施例中，第四层包衣包括20～40份的丙烯酸树脂，5～15份的抗粘剂，1～5份的遮光剂，5～15份的增塑剂，0.1～1份碱性稳定剂；在一些具体实施例中，第四层包衣包括25～35份的丙烯酸树脂，8～12份的抗粘剂，2～5份的遮光剂，5～7份的增塑剂，0.1～0.5份碱性稳定剂。

在一些实施例中，第四层包衣增重为45～55％。

在一些实施例中，本发明所述的成膜材料选自羟丙甲纤维素e3、羟丙甲纤维素e5、聚维酮k30中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素e3或羟丙甲纤维素e5。

在一些实施例中，本发明所述的碱性稳定剂选自氧化镁、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。

在一些实施例中，本发明所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇，优选为柠檬酸三乙酯。

在一些实施例中，本发明所述的抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁，优选为滑石粉。

在一些实施例中，本发明所述的遮光剂选自二氧化钛、氧化铁，优选为二氧化钛。

在一些实施例中，第三次包衣和第四次包衣中的丙烯酸树脂包括尤特奇l30d-55、尤特奇nm30d、尤特奇e100、尤特奇epo或尤特奇l30d-55与nm30d按一定比例混合。本发明所述丙烯酸树脂的量，如无特别说明，均是指干物质的量。

在一些实施例中，肠溶微丸在进行四次包衣过程后其粒径不超过400μm且大小均匀，边缘规整。

在一些实施例中，片剂暴露于ph1.0的溶液环境中2小时后，不超过10％的雷贝拉唑钠被溶解。

本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶口崩片制备方法，其制备步骤包括：

1.第一次包衣：取配方量的原料用60％～80％乙醇水溶液将上述物料溶解、分散均匀，过筛后开始用包衣液对空白丸芯进行包衣，干燥；

2.第二次包衣：取配方量的原料用55％～85％乙醇水溶液将上述物料溶解、分散均匀过筛后开始用包衣液对第一次包衣制品进行包衣，干燥；

3.第三次包衣：取配方量的原料，用水溶液将上述物料溶解、分散均匀，过筛后开始用包衣液对第二次包衣制品进行包衣，干燥；

4.第四次包衣：取配方量的原料，用水溶液将上述物料溶解、分散均匀，过筛后开始用包衣液对第三次包衣制品进行包衣，干燥，形成雷贝拉唑钠肠溶微丸；

5.压片：取配方量的雷贝拉唑钠肠溶微丸、羧甲基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙混合均匀后，加入硬脂酸镁，继续混合至混合均匀，压片，包装，即得。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1.本发明涉及到的雷贝拉唑钠肠溶微丸的四层衣膜结构，四层衣膜在特定的比例和增重条件下，不仅可以有效提高微丸耐酸性、增加微丸可压缩性、还能通过降低柠檬酸三乙脂带来的苦味而改善口感。

2.本发明涉及到的雷贝拉唑钠肠溶微丸采用流化床底喷工艺，包衣效率高；本发明所述的成膜材料类型，肠溶衣膜增重，空白丸芯粒径范围及增塑剂用量等参数保证了工艺的可行性和质量的稳定性，有望放大到工业化生产。

3.本发明涉及到的雷贝拉唑钠肠溶微丸粒径小，可压缩性强，口感良好，易吸收；制备成雷贝拉唑钠肠溶口崩片后崩解性能好，可在口腔中迅速崩解为细小微丸，不用水即可吞咽，使用更加便捷。

图1是雷贝拉唑钠口崩片示意；

图2是雷贝拉唑钠肠溶微丸结构。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

实施例1

1、雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备：

①第一次包衣：取处方量羟丙甲纤维素(e3)缓慢加入搅拌状态下的纯化水中、溶胀完全后，加入乙醇、氧化镁搅拌均匀，加入雷贝拉唑钠，继续搅拌至分散均匀，过200目筛后，开始用包衣液对丸芯进行包衣，干燥，第一层包衣增重15％～25％(表1)。

【表1】

*溶剂在工艺过程中会去除125.5g

考虑到工艺过程中的损失api投料为规格量的110％

②第二次包衣：取处方量羟丙甲纤维素(e3)缓慢加入搅拌状态下的纯化水中、溶胀完全后，加入乙醇、柠檬酸三乙酯、氧化镁、滑石粉搅拌均匀，过200目筛后，开始用包衣液对第一次包衣制品进行包衣，干燥，第二层包衣增重10％～20％(表2)。

【表2】

*溶剂在工艺过程中会去除118.2g

③第三次包衣：取处方量氢氧化钠，溶解至适量水中配制为1％的氢氧化钠水溶液，将其加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体l30d-55中搅拌均匀，中和水分散体的酸性，而后加入丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体nm30d、柠檬酸三乙酯、滑石粉搅拌均匀，过200目筛后，开始用包衣液对第二次包衣制品进行包衣，干燥(表3)。

【表3】

*溶剂在工艺过程中会去除160g

水分散体中干物质量为30％

④第四次包衣：取处方量氢氧化钠，溶解至适量水中配制为1％的氢氧化钠水溶液，将其加入甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体l30d-55中搅拌均匀，中和水分散体的酸性，而后加入丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体nm30d、加入聚乙二醇6000、滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，过200目筛后，开始用包衣液对第三次包衣制品进行包衣，干燥，形成雷贝拉唑钠肠溶微丸(表4)。

【表4】

*溶剂在工艺过程中会去除150.3g

水分散体中干物质量为30％

⑤压片：取处方量的雷贝拉唑钠肠溶微丸，加入羧甲基纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙和硬脂酸镁搅拌均匀，采用旋转压片机(φ11mm，圆形冲头)进行压片，控制硬度在25n～35n，形成雷贝拉唑钠微丸口崩片(表5)。

【表5】

2、包衣效率对比

按照以上方法采用流化床底喷工艺制备雷贝拉唑钠肠溶微丸，包衣效率较前人发明有了较大幅度的提高，制备相同批量的雷贝拉唑钠肠溶微丸，工艺过程耗时经估算，见表6。

【表6】

注：以上耗时为相同批量的耗时估算值，参考的前人发明为：专利号200910021345.4

3、产品性能检测

按照以上方法制备得到的三批雷贝拉唑钠微丸口崩片，分别标记为01、02、03，遵照《中国药典》2015年版相关方法检测，按照表7的测定所用仪器清单进行测定。

表7测定所用仪器清单

结果如表8所示：本实施例制备成的雷贝拉唑钠肠溶口崩片具有工艺重现性好，制备效率高的特点，且崩解性能好，可在口腔中迅速崩解为细小微丸，不用水即可吞咽。

表8测定结果

4、溶出度测定

取6片本实施例制备的雷贝拉唑钠肠溶口崩片，照释放度测定法《中国药典》2015年版四部通则第二法(桨法)，采用溶出度测定法第二法装置，以0.1mol/l盐酸溶液500ml为溶出介质ⅰ，转速为50rpm，依法操作，经1小时(分别于20,40,60分钟取样，每次取样后补加等量溶出介质)，取溶液25ml，滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液适量作为供试品溶液(1)；立刻将37℃磷酸盐缓冲液425ml缓缓加入溶出杯中，迅速用2mol/l盐酸溶液或2mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至6.8±0.05，作为溶出介质ⅱ，继续溶出1小时(分别于5,10,15,20,30,40,60分钟取样，每次取样后补加等量ph6.8磷酸盐缓冲介质)，取溶液25ml，滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液加溶出介质ⅱ稀释制成每1ml中约含雷贝拉唑钠10μg的溶液，作为供试品溶液(2)。另精密称取雷贝拉唑钠对照品约20mg，置50ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。精密量取对照品储备液适量，加0.1mol/l盐酸溶液稀释至每1ml中约含雷贝拉唑钠10μg的溶液，作为对照品溶液(1)，取供试品溶液(1)和对照品溶液(1)，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015版第四部通则0401)，在299nm的波长处分别测定吸收度(应在对照品溶液和供试品溶液制备1小时内测定)，计算每片的溶出量；同法用溶出介质ⅱ配制约含雷贝拉唑钠10μg/ml的溶液，作为对照品溶液(2)，取供试品溶液(2)和对照品溶液(2)分别测定吸收度计算每片的溶出量。

以市售雷贝拉唑钠肠溶片为对照(测定方法参考上述溶出度测定方法)，测定制备的雷贝拉唑钠肠溶口崩片的溶出度，结果如下表9所示：

【表9】

从表9提供的结果可见，按实施例1制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸在ph为1.0时的耐酸能力与市售片剂接近，说明本实施例制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸耐酸性能强。此外，本实施例采用的微丸结构所制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸既能确保微丸在压制过程不会破损，又能让微丸在口腔ph值环境中不会轻易溶解，从而有效提高了口崩片的稳定性，同时还能改善柠檬酸三乙酯的苦味。

此外，按此法所制成雷贝拉唑钠肠溶口崩片，其溶出行为与市售品雷贝拉唑钠肠溶片相似，该产品具备放大到工业生产的潜质。

实施例2

按照实施例1的配方和方法，分别改变第一次包衣处方和第二次包衣处方中的成膜材料，进行包衣工艺。采用羟丙甲纤维素e5(粘度5cp)和羟丙甲纤维素e3(粘度3cp)两个型号的羟丙甲纤维素进行第一层和第二层的包衣，实验结果如表10和表11，其中：上药率＝包衣后微丸实际总重量/理论总重量*100％，粘丸率＝包衣后40目筛截留的微丸总重量/包衣后微丸总重量*100％，成品率＝100％-粘丸率。

【表10】

由表10可见，第一次包衣时控制成膜材料用量在4～5g范围内，能在保证上药率的前提下，有效的解决丸芯(粒径在200μm以下)在包衣过程中发生粘丸的问题。

【表11】

由表11可见，第二次包衣时控制成膜材料量在4～5g范围内，能在保证上药率的前提下，有效的解决丸芯(粒径在200μm以下)在包衣过程中发生粘丸的问题。

实施例3

按照实施例1的方法，改变第三次包衣和第四次包衣的增重，制备雷贝拉唑钠肠溶微丸和雷贝拉唑钠口崩片，并分别测定肠溶微丸和口崩片在ph1.0酸介质中2小时内的溶出度，结果见表12。

【表12】

分别采用150～250μm的丸芯进行包衣，控制第三次和第四次包衣总增重在95～115％。

发明人发现采用150～250μm的丸芯进行包衣，得到的微丸压片后耐酸能力变化不明显，说明压片过程中微丸肠溶衣未受到损伤。但控制肠溶衣总增重在105～115％时，可以获得更佳的耐酸能力。

实施例4

按照实施例1的方法，采用150～250μm丸芯，控制第三次包衣和第四次包衣总的总增重在110％。改变第三层和第四层包衣中增塑剂(柠檬酸三乙脂和聚乙二醇6000)的用量，制备雷贝拉唑钠肠溶微丸和雷贝拉唑钠口崩片，并分别测定肠溶微丸和口崩片在ph1.0盐酸介质中2小时和在ph6.8磷酸盐介质中45min的溶出度，结果见表13。

【表13】

改变第三层和第四层包衣中增塑剂的用量，制备雷贝拉唑钠肠溶微丸和雷贝拉唑钠口崩片，从表13中可以看出，增塑剂用量为10g时微丸耐酸不合格且压片后微丸破损严重，增塑剂用量为30g时微丸耐酸力较好，但在ph6.8磷酸盐介质中溶出较慢，与市售品相比有较大差异，不符合要求，故本发明增塑剂用量为20g时为最优，本发明所述的增塑剂用量为20g时，片剂暴露于ph1.0的溶液环境中2小时后，不超过约10％的雷贝拉唑钠被溶解。

*注：文中所涉及到的百分数，若无特殊说明，皆为重量百分数。

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