一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法。

背景技术：

药物是用以预防、治疗及诊断疾病的物质，在理论上，药物是指凡能影响机体器官生理功能及细胞代谢活动的化学物质都属于药物的范畴，随着现代医学水平的快速发展，药物的种类也变得繁多，重酒石酸去甲肾上腺素就是其中的一种，主要用于抗休克，如因麻醉引起的休克、中毒性休克、心源性休克等，但重酒石酸去甲肾上腺素在制备的时候，过程较为繁琐，合成路线的重现性较差，并且制备的成本较高。

技术实现要素：

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法，解决了重酒石酸去甲肾上腺素在制备的时候，过程较为繁琐，合成路线的重现性较差，并且制备的成本较高的问题。

(二)技术方案

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法，包括以下步骤：

s1、以氯乙酰基儿茶酚为起始原料，与二苄胺在反应溶剂中进行偶联反应得到2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮盐酸盐；

s2、2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮盐酸盐经加氢催化在溶剂中还原得到外消旋去甲肾上腺素；

s3、外消旋去甲肾上腺素在醇水溶液中经d-酒石酸拆分得到l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐；

s4、l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐在水中经碱中和得到l-去甲肾上腺素；

s5、l-去甲肾上腺素在醇水溶液中与l酒石酸成盐得重酒石酸去甲肾上腺素。

优选的，所述步骤s1中的反应溶剂为酮类、醇类中的一种或多种。

优选的，所述步骤s2中的钯碳用量为1％～20％，氢气压力为0.1mpa～2mpa，溶剂为醇类溶剂或者醇/水混合溶剂。

优选的，所述步骤s3中醇水溶液中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇。

优选的，所述步骤s4中的碱为氨水、三乙胺、有机胺或者氢氧化锂、氢氧化钠等无机碱。

(三)有益效果

本发明提供了一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法，具备以下有益效果：

本发明的制备方法相较于现有的制备方法，使用易得的起始物料，确保合成路线重现性好，单元操作简单，经济核算，各步反应易于纯化，质量可控，反应收率有较大提高。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法，包括以下步骤：

s1、以氯乙酰基儿茶酚为起始原料，与二苄胺在丁酮溶剂中进行偶联反应，反应结束后，通过分步滴加盐酸，分离纯化产品，第一次滴加盐酸后，二苄胺以盐酸盐析出，第二次滴加盐酸后2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮以盐酸盐析出；

s2、2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮盐酸盐在0.1mpa氢气压力下经1％含量的钯碳加氢催化，在醇类溶剂中还原得到外消旋去甲肾上腺素；

s3、外消旋去甲肾上腺素在醇水溶液中经d-酒石酸拆分得到l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐，拆分前外消旋去甲肾上腺素与d-酒石酸成盐溶解在水中，水量为外消旋去甲肾上腺素的2倍(m/m)，拆分过程滴加甲醇/乙醇混合溶剂；

s4、l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐在水中经氨水中和得到l-去甲肾上腺素；

s5、l-去甲肾上腺素在醇水溶液中与l酒石酸成盐得重酒石酸去甲肾上腺素，l-去甲肾上腺素与l酒石酸在水中成盐，水量为l-去甲肾上腺素与l酒石酸的2倍(m/m)，醇以滴加方式进行，为水量的3倍(m/m)。

实施例2

一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法，包括以下步骤：

s1、以氯乙酰基儿茶酚为起始原料，与二苄胺在异丙醇溶剂中进行偶联反应，反应结束后，通过分步滴加盐酸，分离纯化产品，第一次滴加盐酸后，二苄胺以盐酸盐析出，第二次滴加盐酸后2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮以盐酸盐析出；

s2、2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮盐酸盐在1mpa氢气压力下经15％含量的钯碳加氢催化，在醇类溶剂中还原得到外消旋去甲肾上腺素；

s3、外消旋去甲肾上腺素在醇水溶液中经d-酒石酸拆分得到l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐，拆分前外消旋去甲肾上腺素与d-酒石酸成盐溶解在水中，水量为外消旋去甲肾上腺素的2.5倍(m/m)，拆分过程滴加甲醇/乙醇混合溶剂；

s4、l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐在水中经氨水中和得到l-去甲肾上腺素；

s5、l-去甲肾上腺素在醇水溶液中与l酒石酸成盐得重酒石酸去甲肾上腺素，l-去甲肾上腺素与l酒石酸在水中成盐，水量为l-去甲肾上腺素与l酒石酸的2.5倍(m/m)，醇以滴加方式进行，为水量的4倍(m/m)。

实施例3

一种重酒石酸去甲肾上腺素制备方法，包括以下步骤：

s1、以氯乙酰基儿茶酚为起始原料，与二苄胺在丁酮与异丙醇混合溶剂中进行偶联反应，反应结束后，通过分步滴加盐酸，分离纯化产品，第一次滴加盐酸后，二苄胺以盐酸盐析出，第二次滴加盐酸后2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮以盐酸盐析出；

s2、2-(二苯甲基氨基)-3’,4’二羟基苯乙酮盐酸盐在2mpa氢气压力下经20％含量的钯碳加氢催化，在醇类溶剂中还原得到外消旋去甲肾上腺素；

s3、外消旋去甲肾上腺素在醇水溶液中经d-酒石酸拆分得到l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐，拆分前外消旋去甲肾上腺素与d-酒石酸成盐溶解在水中，水量为外消旋去甲肾上腺素的3倍(m/m)，拆分过程滴加甲醇/异丙醇混合溶剂；

s4、l-去甲肾上腺素d-酒石酸盐在水中经氨水中和得到l-去甲肾上腺素；

s5、l-去甲肾上腺素在醇水溶液中与l酒石酸成盐得重酒石酸去甲肾上腺素，l-去甲肾上腺素与l酒石酸在水中成盐，水量为l-去甲肾上腺素与l酒石酸的3倍(m/m)，醇以滴加方式进行，为水量的5倍(m/m)。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

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