一种氟比洛芬的制备方法与流程

本发明属于药物化合物制备领域，涉及非甾体消炎镇痛药的合成方法，尤其涉及一种氟比洛芬的制备方法。

背景技术：

氟比洛芬又称苯氟布洛芬，化学名为2-（2-氟联苯-4-苯）丙酸，其结构如下所示：

氟比洛芬是一种非甾体抗炎镇痛药。1976年由英国布茨公司研制，已被英国1988年版药典收载。氟比洛芬巴布膏，目前该药已在70多个国家销售，临床上适用于，风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊柱炎等，与同类药相比它有计量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。截至目前为止，国内原料药主要依赖进口。

该化合物的制备路线最早见于专利us3755427和专利us4266069,其中us3755427采用了七步反应合成氟比洛芬，其中采用ullmann反应高温合成联苯片段，采用高温180～200℃条件脱羧，操作条件苛刻，收率低。专利us4266069采用了六步反应合成氟比洛芬，其中采用致癌物苯作溶剂，重氮化合成联苯片段，合成过程操作困难，毒性大不易于工业放大。

国内氟比洛芬合成工艺路线报道较早，ganglu等人在chinesechemicallettersvol.17,no.4,pp461-464,2006中报道了以2,4-二氟硝基苯为原料经芳香亲核取代，酸水解及加热脱羧，硝基还原，溴化亚铜催化重氮化上溴，钯碳催化四苯硼钠偶联合成氟比洛芬。其中pd/c催化四苯硼钠偶联受铜离子影响收率低。

氟比洛芬合成路线无法避免的问题是氟比洛芬联苯片段的合成，联苯片段合成现有合成技术主要有两种：一种是采用苯作为原料，反应条件苛刻，毒性大；另一种采用苯系物，如卤苯、四苯硼钠、苯硼酸等，需要金属配体催化剂催化反应，成本高。

文献cn106496016a公开了一种制备氟比洛芬的方法，该方法采用3-氟溴苯的格氏试剂与2-溴丙酸钠偶联再酸化得到2-（3-氟苯基）丙酸，2-（3-氟苯基）丙酸溴化得到2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸，2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸经过金属钯配体催化与苯基硼试剂suzuki偶联反应得到氟比洛芬，在采用金属钯催化偶联进行氟比洛芬合成工艺过程中，首先，金属钯配体催化剂成本高，难以回收，重复利用率极低，且金属钯配体催化反应需要在氮气保护条件下进行，对操作人员及操作设备均有极高的要求，重现性差，其次，在2-（3-氟苯基）丙酸经溴素溴代得到2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的制备过程中，溴素毒性大且对设备要求高，对环境污染严重，最后，在上述制备过程中所用反应物料毒性大，副反应的发生率高，使其严重影响终产品的纯度，难以获得高纯度的终产品，因此，该方法不利于工业生产。

技术实现要素：

本发明提供了一种操作难度更低、重现性高、健康安全，可获得高纯度氟比洛芬的制备方法。

为了实现上述技术目的，本发明开发了一种氟比洛芬新的制备方法，技术方案如下：

本发明公开了一种氟比洛芬的制备方法，该方法即包括氟比洛芬的合成方法，同时还包括氟比洛芬的纯化方法，本方法采用2,4-二氟硝基苯作为起始原料，经亲核取代，水解、加热脱羧、硝基还原，重氮化上溴，钯碳（pd/c）催化苯硼酸偶联反应，合成氟比洛芬，再将氟比洛芬经结晶溶剂纯化，最终获得高纯度的氟比洛芬化合物。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法包括将2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过pd/c催化的偶联反应，得到氟比洛芬，其中所述的2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1：1-1：2，2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与pd/c的用量比1:0.1。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1:1-1:1.5，进一步的2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1:1-1:1.3，在某系些实施例中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸的摩尔用量比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或者1:1.5。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与pd/c的重量用量比为1:0.05-1:0.5，进一步优选2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与pd/c的重量用量比为1:0.1-1:0.5，在某些实施例中2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与pd/c的重量用量比为1:0.1,1:0.15,1:0.2,1:0.25,1:0.3,1:0.35,1:0.4,1:0.45或者1:0.5。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂pd/c可重复利用5次以上（含5次），氟比洛芬的产率高于85%。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂pd/c可重复利用4次以上（含4次），氟比洛芬的产率高于88.95%。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂pd/c可重复利用4次（含4次）以上，氟比洛芬的产率高于90.97%。

本发明所述氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂pd/c可重复利用3次（含3次）以上，氟比洛芬的产率高于91.53%。

本发明所述氟比洛芬的制备方法中，其中所述的催化剂pd/c可重复利用2次（含2次）以上，氟比洛芬的产率高于92.23%。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的碱为无机碱，例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等，其中在某些实施例中可选自氢氧化钠、碳酸钠或者碳酸钾，进一步的在某些实施例中所述的碱为碳酸钠。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的碱与2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的摩尔用量比为3.0-4.0，在某些实施例中碱与2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的摩尔用量比为2.1-3.0，进一步的在某系实施例中碱与2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸的摩尔用量比2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或者3.0。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的水体系溶剂为含有水的溶剂，即可以是单一的水溶剂，也可以水与有机溶剂的混合溶剂，例如水溶剂、醇-水溶剂、四氢呋喃-水溶剂、二氧六环-水溶剂，其中所述的醇可以是甲醇、乙醇或者丙醇，在某些实施例中本发明所述的水体系溶剂是水溶剂、甲醇-水溶剂、四氢呋喃-水溶剂或者二氧六环-水溶剂。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其中所述的结晶溶剂为醇溶剂和水溶剂，其中醇溶剂可以是甲醇、乙醇或者丙醇，在某系实施例中醇溶剂是甲醇或者乙醇，进一步的在某些实施例中所用的醇溶剂是乙醇溶剂。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的水溶剂，可以选自纯化水、蒸馏水、纯净水等制备常用水。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的醇溶剂，其含量为95%以上的醇溶剂，进一步的为96%以上的醇溶剂，再次为97%以上的醇溶剂，为98%以上的纯溶剂、99%以上的醇溶剂。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法中，其中所述的醇溶剂为无水醇溶剂，例如无水甲醇、无水乙醇或者无水丙醇等。

本发明所述的氟比洛芬的制备方法，其步骤包括：

（1）2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯（fbs-1）制备:采用2,4-二氟硝基苯作为起始原料，在碱性条件下与甲基丙二酸二乙酯亲核取代，生成2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯；

（2）3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸（fbs-5）制备:在2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯，加入浓硫酸,溶剂,加热回流脱羧得到3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸,即fbs-5；

（3）4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（fbs-6）制备:3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸在有机溶剂中,经pd/c氢化得到4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸,即fbs-6；

（4）4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（fbs-7）制备:取fbs-6加入氢溴酸搅拌溶解，冰水浴降温，向体系中滴入亚硝酸钠水溶液；然后将重氮盐体系滴加到cubr和hbr溶液体系中反应，获得得4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸；

(5)氟比洛芬的制备:2-（3-氟-4-溴苯基）丙酸与苯硼酸在碱性条件下，加入水体系溶剂，经过pd/c催化的偶联反应，得到氟比洛芬。

本发明所述的氟比洛芬制备方法与现有氟比洛芬的制备方法相比，首先采用pd/c替代金属配体催化剂与苯硼酸联用，避免了使用高费用的金属钯配体催化剂，减低了操作难度，使其更利于工业化生产，其次，催化剂pd/c的可回收多次进行重复利用，且均能获得高产率的氟比洛芬，重复4次回收利用，其产率大于85%，有效降低了生产成本，再次，采用苯硼酸替代其他硼酸试剂，提高反应收率，苯硼酸替代苯，避免致癌物的使用，最后，本发明所述的制备方法，避免了有毒物质、致癌物质及金属物质进行反应，有效降低了环境负荷，更利于绿色化生产，同时，降低了纯化终产品的难度，经本发明所述的纯化工艺纯化氟比洛芬的hplc纯度均达99.5%以上。

说明书附图

图1实施例1纯化后氟比洛芬的hplc谱图；

图2实施例1纯化后氟比洛芬lc-ms谱图；

图3实施例4纯化后氟比洛芬的hplc谱图。

具体实施例

试验材料：

1.试剂类

2、仪器设备类：

磁力搅拌器、三口瓶、布氏漏斗、抽滤瓶、循环水真空泵（shb-b95a型，郑州长城科工贸）、waters液质联用仪（xevog2xs,waters）、waters高效液相色谱仪（e2695，waters）、bruker核磁共振仪（400m）、温度计、恒压滴液漏斗、鼓风干燥箱。

实施例1化合物氟比洛芬的合成

2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯（fbs-1）的制备

取80ml的n,n-二甲基甲酰胺加入到250ml三口瓶中，加入2.77g氢氧化钠，搅拌不溶，加入11.39g的甲基丙二酸二乙酯搅拌反应，然后加入10.00g2,4-二氟硝基苯，搅拌反应5h，将体系倒至240ml水中淬灭，加入乙酸乙酯萃取（3*100ml），有机相旋干得2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯19.69g，收率99.75%。

3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸（fbs-5）的制备

取2-（3-氟-4硝基苯基）甲基丙二酸乙酯19.69g，加入至500ml三口瓶中，加入50ml的冰乙酸搅拌溶解，加入13ml的浓硫酸，36ml的水，加热回流24h，加入二氯甲烷萃取（3*60ml）、浓缩、得到油状物3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸10.05g，收率74.83%。

4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（fbs-6）制备

取3-氟-4-硝基-α甲基苯乙酸油状物10.05g，加入60ml乙醇溶解，加入5%的pd/c（0.50g），氮气气置换三次，通入氢气，在0.1mpa条件下反应6h，过滤，浓缩得到4-氨基-3-氟-α甲基苯乙酸（fbs-6）固体8.10g，收率94.08%。

4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（fbs-7）的制备

取fbs-6固体5.00g，加入20ml氢溴酸（40%）搅拌溶解，冰水浴降温至（0±5℃），向体系中滴入亚硝酸钠水溶液(2.26g/34ml)；然后将重氮盐体系滴加到cubr(5.88g)和hbr(10ml)溶液体系中，滴加完毕60℃反应6h，过滤得4-溴-3-氟-α甲基苯乙酸（fbs-7）固体6.10g,收率56.12%。

氟比洛芬的制备

向3000ml三口瓶中加入45g的fbs-7，再加入1800ml纯化水、26.65g苯硼酸、40.54g碳酸钠，4.50gpd/c搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至t≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调ph=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末43.50g，收率97.77%。将白色粉末加入500ml三口瓶中，加入172ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.43g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至500ml三口瓶中，想滤液中滴加172ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱t≤40℃，烘干得41.32g，收率94.98%。

hplc：纯度99.92%；lc-ms：【m-1】（负电离）=243；测熔点：110-111℃。

hnmr（dmso-d6）：12.461,1h；7.5547-7.5256,2h；7.5020-7.4562,3h；7.4191-7.3752,1h；7.2513-7.2467,1h；7.2374-7.2167,1h；3.8018-3.7483,1h；1.4203-1.4024,3h。

实施例2重复利用二次pd/c合成化合物氟比洛芬

向1000ml三口瓶中加入15g的fbs-7，再加入600ml纯化水、8.90g苯硼酸、13.50g碳酸钠，1.50gpd/c搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至t≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调ph=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末14.30g，收率96.42%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入57ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.14g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加57ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱t≤40℃，烘干得13.19g，收率92.23%。

hplc：纯度98.76%。

实施例3重复利用三次pd/c合成化合物氟比洛芬

向1000ml三口瓶中加入10g的fbs-7，再加入400ml纯化水、5.92g苯硼酸、9.01g碳酸钠，0.10gpd/c搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至t≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调ph=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末9.33g，收率94.36%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入37ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.10g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加37ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱t≤40℃，烘干得8.54g，收率91.53%。

hplc：纯度98.07%。

实施例4：重复利用四次pd/c合成化合物氟比洛芬

向2000ml三口瓶中加入25g的fbs-7，再加入1000ml纯化水、14.80g苯硼酸、22.52g碳酸钠，2.50gpd/c搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至t≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调ph=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末23.15g，收率93.68%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入92ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.23g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加92ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱t≤40℃，烘干得21.06g，收率90.97%。

hplc：纯度98.14%。

实施例5：重复利用五次pd/c合成化合物氟比洛芬

向2000ml三口瓶中加入20g的fbs-7，再加入800ml纯化水、11.80g苯硼酸、18.01g碳酸钠，10.00gpd/c搅拌升温至回流，保持回流状态反应6h。反应结束后，体系停止加热搅拌降温，至t≤40℃体系过滤，钯碳回收，冰水浴条件下，滤液搅拌降温至5～10℃，浓盐酸调ph=2-3，析出白色固体，过滤，滤饼鼓风干燥箱干燥得白色粉末17.63g，收率90.23%。将白色粉末加入250ml三口瓶中，加入74ml无水乙醇，搅拌溶解，加入0.20g活性炭，搅拌脱色，过滤，滤液转移至250ml三口瓶中，想滤液中滴加74ml纯化水，滴加完毕，控温20±5℃搅拌析晶1h，过滤,滤饼鼓风干燥箱t≤40℃，烘干得17.38g，收率88.95%。

hplc：纯度98.25%。

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