一种新的盐酸哌罗匹隆水合物晶型及其制备方法与流程

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种新的盐酸哌罗匹隆水合物晶型及其制备方法。

背景技术：

盐酸哌罗匹隆水合物(perospironehydrochloridehydrate)，具有抗多巴胺(d2)和抗5-羟色胺(5-ht2)作用，即是所谓的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(sda)，是由日本住友制药公司研制的第二代抗精神病药，其于2000年2月在日本注册，2001年2月首次在日本上市，2009年正式进入我国临床。其化学名为顺-n{4-{4-(1,2-苯并异噻唑-3-)-1-哌嗪}丁基}环己-1,2-二甲酰亚胺盐酸二水合物，其分子式为c23h30n4o2s·hcl·2h2o，其分子量为499.07，盐酸哌罗匹隆水合物结构式如下所示：

作为第二代非典型性抗精神病药，盐酸哌罗匹隆水合物对5-羟色胺受体和多巴胺d2受体均有拮抗作用，激动5-羟色胺受体导致前额叶皮质多巴胺释放增加，进而改善认知功能，对多巴胺和血清素系统引起的行为异常有效，可缓解精神分裂症的阳性和阴性症状。由于盐酸哌罗匹隆水合物只作用于中脑边缘系统而很少作用于基底节，所以在具有很强的抗精神病作用的同时又有较低的锥体外系反应。与典型性抗精神病药相比，盐酸哌罗匹隆水合物具有较传统的抗精神病药物更小的副作用，对阴性症状有效，也可改善患者的认知功能缺陷的优点。由于能够显著改善精神障碍患者的依从性和预后，在目前的药物治疗精神病领域里，盐酸哌罗匹隆水合物具有广泛的治疗作用，更好的安全性和耐受性，是一种十分有前景的非典型性抗精神病药。

众所周知，对于药物而言，同一化合物可能具有不同的水合物形式和不同的晶型形式，不同的水合物形式和不同的晶型形式可能会导致药物熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等不同，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。

目前，已经公开的盐酸哌罗匹隆的合成方法是以哌罗匹隆游离碱为起始反应物，先将其转化成盐酸盐，再重结晶，以得到盐酸哌罗匹隆水合物晶型。直接采用各种哌罗匹隆游离碱制备方法合成出哌罗匹隆游离碱之后，再转化成盐酸盐，如不经重结晶的纯化过程，其产品纯度和残留溶剂，杂质含量等均不能达到药品要求。

潘毅等在2008年8月出版的《精细化工中间体》第38卷第4期中公开了盐酸哌罗匹隆的合成工艺，即是将哌罗匹隆游离碱用异丙醇溶解，搅拌下室温滴加浓盐酸，在ph值1-2，室温搅拌1小时，冷却至10℃以下过滤，粗品用80％的异丙醇重结晶，60℃红外干燥得盐酸哌罗匹隆水合物，其含量为99.4％，收率86.4％。但该反应方法在实践中发现，采用该方法合成所得到的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a在高温、高湿、光照条件下不稳定，且含量较低，产品含量能在一定程度上反映出产品的质量，且最大单杂含量大于0.1％；如果能进一步降低盐酸哌罗匹隆晶型的杂质水平，提高主药含量，则能获得质量更好的产品，安全性更高，更有利于患者用药安全。

专利cn105669665a的实施例4公开了在反应得到哌罗匹隆游离碱的反应产物中，加入乙醇，20℃-40℃条件下，通氯化氢气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，待有大量结晶析出时，降温冷却，待结晶析出，得粗品160g。再用95％乙醇对析出物进行重结晶，重结晶后得白色针状的哌罗匹隆盐酸盐(126g)。该方法以95％乙醇对哌罗匹隆盐酸盐粗品进行重结晶，所得到的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a在高温、高湿、光照条件下不稳定，重结晶这步的收率仅为78.8％，如果能进一步提高盐酸哌罗匹隆晶型的收率，则可以降低盐酸哌罗匹隆晶型的工业化生产成本，提高企业的经济效益。

因此，目前亟需开发一种能够制备得到杂质含量更低，主药含量更高，产品质量更好，同时收率更高，更适合工业化生产的高稳定性盐酸哌罗匹隆二水合物新晶型的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸哌罗匹隆二水合物新晶型(命名为盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b)的制备方法。

本发明首先提供了一种盐酸哌罗匹隆二水合物晶型，所述晶型的x射线粉末衍射中，2θ衍射角度在12.2±0.2°、13.6±0.2°、17.7±0.2°、19.8±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、28.2±0.2°、29.3±0.2°处有特征吸收峰。

进一步地，所述晶型的x射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在9.1±0.2°、11.1±0.2°、15.1±0.2°、18.7±0.2°、25.8±0.2°处有特征吸收峰。

进一步地，所述晶型的x射线粉末衍射图如图1、图4或图5所示。

本发明还提供了一种制备上述盐酸哌罗匹隆二水合物晶型的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将盐酸哌罗匹隆用溶剂加热溶解，所述溶剂选自70％～83％乙醇、70～

85％乙腈、80～85％四氢呋喃中的一种或多种的混合物；

(b)冷却析晶，取固体，干燥，即得。

进一步地，步骤(a)中，所述溶剂选自70％～83％乙醇，优选为80％乙醇；

和/或，所述溶剂与盐酸哌罗匹隆的体积质量比为(1～10):1ml/g，优选为(2～5):1ml/g，更优选为4:1ml/g。

进一步地，步骤(b)中，所述冷却析晶的温度为-10℃～25℃,优选为-5℃～10℃；

和/或，步骤(b)中，所述干燥温度为20℃～70℃。

进一步地，步骤(a)中，所述盐酸哌罗匹隆是以哌罗匹隆游离碱为原料，成盐酸盐，制得的。

进一步地，所述盐酸哌罗匹隆的制备方法为：

(c)将哌罗匹隆游离碱溶解在溶剂中；

(d)向步骤(c)的体系中加入盐酸，搅拌，析晶，即得。

进一步地，所述溶剂选自乙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物；优选为乙腈；

和/或，所述溶剂与哌罗匹隆游离碱的体积质量比为(2～10):1ml/g，优选为(2～5):1ml/g，更优选为4ml/g；

和/或，所述析晶的温度为室温。

进一步地，所述哌罗匹隆游离碱用hplc法测定含量为98.0％以上。

通过本发明方法，制备得到了结构新颖的盐酸哌罗匹隆水合物晶型b，且本发明的晶型b溶解性更好，而且在高热、高湿、光照的条件下都更加稳定，更适合药物制剂的制造和长期储存。此外，本发明的制备方法收率更高、纯度更高、最大单杂含量更小(收率高达88％以上，产品hplc纯度能达到99.8％以上,hplc含量在99.8％以上，最大单杂含量<0.1％)，而且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1：本发明实施例10制备方法所得哌罗匹隆二水合物晶型b的x射线粉末衍射图谱。

图2：本发明对照组1制备方法所得哌罗匹隆二水合物晶型a的x射线粉末衍射图谱。

图3：本发明对照组2制备方法所得哌罗匹隆二水合物晶型a的x射线粉末衍射图谱。

图4：本发明实施例7制备方法所得哌罗匹隆二水合物晶型b的x射线粉末衍射图谱。

图5：本发明实施例8制备方法所得哌罗匹隆二水合物晶型b的x射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

本发明所以原料和设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

其中，原料哌罗匹隆游离碱(化学名：n-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丁基]-1,2-顺-环己烷二甲酰亚胺)是公知化合物，按照现有文献报道的方法制备得到。

实施例1盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.5％)溶解在286ml乙醇中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.50g，收率98.7％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到30ml70％乙醇溶液中，升温溶解澄清后，降温至-5℃～0℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用70％乙醇洗涤；将滤饼在70℃干燥，得6.06g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率95.3％，高效液相色谱(hplc)含量99.91％，hplc纯度99.90％，最大单杂含量0.08％。

实施例2盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.2％)溶解在230ml四氢呋喃中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.06g，收率98.5％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到12ml83％乙醇溶液中，升温溶解澄清后，降温至0℃～5℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用83％乙醇洗涤；将滤饼在20℃干燥，得6.05g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率95.1％，hplc含量99.97％，hplc纯度99.91％，最大单杂含量0.07％。

实施例3盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.4％)溶解在315ml乙酸乙酯中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品59.82g，收率97.9％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到35ml75％乙醇溶液中，升温溶解澄清后，降温至5℃～10℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用75％乙醇洗涤；将滤饼在60℃干燥，得6.05g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率95.3％，hplc含量99.91％，hplc纯度99.91％，最大单杂含量0.06％。

实施例4盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.3％)溶解在400ml乙腈中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品59.08g，收率96.8％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到59ml70％乙腈溶液中，升温溶解澄清后，降温至-10℃～-5℃搅拌，待晶体充分析出，过滤，用70％乙腈洗涤；将滤饼在60℃干燥，得5.61g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率88.2％，hplc含量99.91％，hplc纯度99.82％，最大单杂含量0.09％。

实施例5盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.0％)溶解在215ml乙酸乙酯中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.37g，收率99.2％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到10ml80％乙醇溶液中，升温溶解澄清后，降温至20℃～25℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用80％乙醇洗涤；将滤饼在60℃干燥，得6.09g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率95.7％，hplc含量99.91％，hplc纯度99.88％，最大单杂含量0.08％。

实施例6盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.0％)溶解在215ml乙腈中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.37g，收率99.2％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到45ml80％四氢呋喃溶液中，升温溶解澄清后，降温至20℃～25℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用80％四氢呋喃洗涤；将滤饼在60℃干燥，得5.67g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率89.2％，hplc含量99.81％，hplc纯度99.85％，最大单杂含量0.08％。

实施例7盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.0％)溶解在215ml乙腈中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.37g，收率99.2％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到25ml85％四氢呋喃溶液中，升温溶解澄清后，降温至10℃～15℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用85％四氢呋喃洗涤；将滤饼在60℃干燥，得5.72g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率89.9％，hplc含量99.91％，hplc纯度99.82％，最大单杂含量0.07％。

所得盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的x射线粉末衍射图谱如图4所示。

实施例8盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.0％)溶解在215ml乙腈中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.37g，收率99.2％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到35ml70％乙腈溶液中，升温溶解澄清后，降温至5℃～10℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用70％乙腈洗涤；将滤饼在60℃干燥，得5.62g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率88.4％,hplc含量99.81％，hplc纯度99.84％，最大单杂含量0.09％。

所得盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的x射线粉末衍射图谱如图5所示。

实施例9盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.0％)溶解在215ml乙腈中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.37g，收率99.2％。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到35ml85％乙腈溶液中，升温溶解澄清后，降温至0℃～5℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用85％乙腈洗涤；将滤饼在60℃干燥，得5.60g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率88.5％,hplc含量99.91％，hplc纯度99.89％，最大单杂含量0.09％。

实施例10盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的制备

将哌罗匹隆游离碱57.20g(hplc含量98.0％)溶解在215ml乙腈中，滴加盐酸，加毕，继续搅拌至充分成盐，过滤，将滤饼置于烘箱干燥得盐酸哌罗匹隆粗品60.37g(收率99.2％)。

将5.90g盐酸哌罗匹隆粗品，加入到24.8ml80％乙醇溶液中，升温溶解澄清后，降温至-5℃～0℃，搅拌，待晶体充分析出，过滤，用80％乙醇洗涤；将滤饼于50℃干燥，得6.16g盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b成品，收率96.9％,hplc含量99.91％，纯度99.94％，最大单杂含量0.04％。

所得盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b的x射线粉末衍射图谱如图1所示。

以下通过实验例证明本发明的有益效果。

实验例1、晶型稳定性效果试验

1、实验方法

(1)供试品的制备

试验组：以实施例10制得的晶型b为实验组。

对照组1：参照现有文献(《精细化工中间体》第38卷第4期中的盐酸哌罗匹隆的合成工艺公开的方法制备得到的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a。具体为：将哌罗匹隆游离碱用异丙醇溶解，搅拌下室温滴加浓盐酸，在ph值1-2，室温搅拌1小时，冷却至10℃以下过滤，粗品用80％的异丙醇重结晶，60℃红外干燥得盐酸哌罗匹隆水合物(晶型a)，其含量为99.4％，收率86.4％。所得盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a的x射线粉末衍射图谱如图2所示。

对照组2：参照cn105669665a公开的方法制备得到的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a。具体为：向哌罗匹隆游离碱中，加入乙醇(400ml),20℃-40℃条件下，通氯化氢气体30分钟，至饱和，然后回流30分钟，浓缩该反应液，有大量结晶析出时，降温冷却，待结晶析出，得粗品160g。该析出物可用95％乙醇进行重结晶，重结晶后得白色针状的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a(126g)。所得盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a的x射线粉末衍射图谱如图3所示。

(2)稳定性测试条件包括：(1)热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；(2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±5001x的环境中放置；(3)高湿降解：取供试品约200mg，置于放有kno3饱和溶液的干燥器中室温放置。稳定性试验结果见表1。

2、实验结果

表1稳定性试验结果

表1中的试验结果表明，本发明制备的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b，在高热、高湿、光照的条件下纯度均无明显变化。而对照组1和对照组2的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a在高热、高湿、光照条件下，纯度均出现了降低。

由此可见，本发明制备的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b，不仅比对照组1、2的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a纯度更高，而且质量更稳定可控，适合药物制剂的制造和长期储存。

实验例2、晶型的最大单杂量测试

1、实验方法

(1)供试品溶液的制备

试验组：取实施例10制得的晶型b，加稀释剂(流动相a-流动相b(65:35))溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液作为供试品溶液；

对照组1：称取实验例1的对照组1中制得的晶型a，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照溶液1。

对照组2：称取实验例1的对照组1中制得的晶型a，用溶剂溶解并稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照溶液2。

(2)稳定性测试条件包括：(1)热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；(2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±5001x的环境中放置；(3)高湿降解：取供试品约200mg，置于放有kno3饱和溶液的干燥器中室温放置。

(3)最大单杂测试：照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(waterssymmetryc18(3.9*150mm5μm))；以缓冲液(0.1％磷酸二氢钾和庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调ph3.0)-乙腈(90:10)为流动相a，以缓冲液(0.1％磷酸二氢钾和庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调ph3.0)-乙腈(10:90)为流动相b，以流动相a:流动相b(70:30)等度运行。流速为每分钟0.8ml，柱温为30℃，检查波长为230nm。精密量取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，对照品溶液连续进样5次，主峰面积的相对标准偏差应不得过5.0％。

精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按下列公式计算，杂质a(相对保留时间约为0.28±0.03)不得过0.10％，杂质b(相对保留时间约为0.57±0.03)不得过0.10％，其它单个杂质不得过0.10％，总杂质不得过0.3％。供试品溶液色谱图中任何小于0.02％的峰忽略不计。

计算公式

式中：au:供试品溶液中杂质的峰面积；

as:对照品溶液的峰面积；

cs:对照品的浓度，mg/ml；

p:对照品的含量，％；

cu:对照品的浓度，mg/ml。

2、实验结果

表2最大单杂测定结果

表2中的试验结果表明，本发明制备的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b(试验组)，在高热、高湿、光照的条件下，最大单杂量均小于对照组1、2的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a在高热、高湿、光照条件下所产生的最大单杂量。并且，以本发明制备的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b，在高热、高湿、光照的条件下，最大单杂的增加量也小于对照组1、2的晶型a在高热、高湿、光照条件下最大单杂的增加量。

由此可见，本发明制备的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b，比现有技术方法制备的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a最大单杂量更低，进一步说明本发明制得的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b更加稳定，更适合药物制剂的制造和长期储存。

实验例3、晶型溶解性测试

1、实验方法

(1)供试品的制备

试验组：以实施例10制得的晶型b为实验组。

对照组1：参照现有文献(《精细化工中间体》第38卷第4期中的盐酸哌罗匹隆的合成工艺公开的方法制备得到的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a。

对照组2：参照cn105669665a公开的方法制备得到的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a。

(2)溶解性比较方法：

称取各供试品500mg，置于25±2℃的50ml水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟，观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，则补加10ml水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间，结果见表3。

2、实验结果

表3溶解性比较研究

表3中的试验结果表明，本发明制备的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型b溶解性明显优于对照组1、2的盐酸哌罗匹隆二水合物晶型a。

综上所述，本发明制得了结构新颖的盐酸哌罗匹隆水合物晶型b，该晶型b溶解性更好，而且在高热、高湿、光照的条件下都更加稳定，更适合药物制剂的制造和长期储存。此外，本发明的制备方法收率更高、纯度更高、最大单杂含量更小(收率高达88％以上，产品hplc纯度能达到99.8％以上,hplc含量在99.8％以上，最大单杂含量<0.1％)，而且操作简便、生产效率高、环保、安全，适用于工业化大生产，具有广阔的市场应用前景。

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