一种(R)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法与流程

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法。

背景技术：

磷脂是一类含磷的脂类化合物的总称，是构成细胞膜的主要成分，具有重要的生理功能。分子生物学和药理学的研究发现磷脂参与了生物体内许多重要的生命活动，如细胞信号传导，神经细胞信息的传递，脂蛋白代谢等。经过多年的发展，磷脂在食品，化妆品，保健品以及药物制剂，尤其是脂质体技术等领域均有很广泛的应用。

其中，磷脂酸(phosphatidicacid，pa缩写)是一种常见的磷脂，也是细胞膜的组成成分。磷脂酸是二酰基甘油磷脂的一种，它是一种阴离子脂质体材料。关于(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的合成已有相关文献报，主要的合成路线有两条：

路线一：以磷脂酰胆碱为原料，在磷脂酶d催化下脱出胆碱，得到目标产物，如下述式(1)所示：

由于原料磷脂酰胆碱和催化剂磷脂酶d的价格都很昂贵，尤其是催化剂磷脂酶d本身就没有被工业化规模地生产和销售，因而该路线没有工业化生产的潜力。

路线二：以(s)-甘油缩丙酮为原料，首先保护羟基，再水解丙酮叉得到二醇中间体，然后与脂肪酸缩合，再脱除伯醇上的保护基得到关键中间体二酰甘油，然后再与各种磷试剂反应，经脱保护或水解反应得到目标产物，如下述式(2)所示。

在此方法中，(s)-甘油缩丙酮的伯醇首先要保护起来，后面还需要再脱去该保护基团。这类合成路线较长，反应较为繁琐，原子经济性不佳。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明提供一种(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法，该制备方法具有操作简便，总收率较高，路线短等特点，更利于工业化的生产。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤s1，(s)-甘油缩丙酮与n,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯发生取代反应，再在氧化剂作用下发生氧化反应得到(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯；

步骤s2，将所述(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯与酸发生水解反应得(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯；

步骤s3，所述(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯在缩合剂的作用下与脂肪酸发生缩合反应，得到(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯；

步骤s4，所述(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯在三甲基碘硅烷作用下经水解反应，得到所述(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸。

根据本发明的一些实施例，所述步骤s1中，在第一溶剂与四氮唑的作用下进行，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。

进一步地，所述(s)-甘油缩丙酮：四氮唑：n,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯：间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1.0：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)：(1.5～2.0)，所述步骤s1中的反应温度为0-20℃；反应时间为3-8小时。

根据本发明的一些实施例，所述步骤s2中，所述水解反应在酸的水溶液中进行，所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种，所述水解反应的反应温度为10-25℃；反应时间为3-8小时。

根据本发明的一些实施例，所述步骤s3中，所述缩合反应在第二溶剂中进行，所述脂肪酸为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸中的一种或多种，所述缩合剂为选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edc)中的一种或多种。

进一步地，所述(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯：所述脂肪酸：所述缩合剂的摩尔比为1.0:(2.0～2.3)：(2.0～2.3)。

进一步地，所述步骤s3的缩合反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯：所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.0:0.05～0.2，所述缩合反应的反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时。

根据本发明的一些实施例，所述步骤s4的水解反应在第三溶剂中进行，所述(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯与三甲基碘硅烷的摩尔比为1.0:2.0～2.3，所述步骤s4的反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时。

根据本发明的一些实施例，所述第一溶剂、第二溶剂、第三溶剂相互独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。

根据本发明的一些实施例，在所述步骤s1、步骤s2反应结束后，分别进行清洗、干燥、以及柱层析色谱纯化以对各步骤的中间产物进行精制，且在步骤s3、步骤s4反应结束后，还包括：洗涤有机相；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；打浆；抽滤；烘干。

根据本发明实施例的(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法，合成路线简短，总收率较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

除非另作定义，本发明中使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。

下面，首先描述根据本发明实施例的(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法。

根据本发明实施例的(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸的制备方法，包括如下步骤：

步骤s1，(s)-甘油缩丙酮与n,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯发生取代反应，再在氧化剂作用下发生氧化反应得到(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯。

也就是说，以(s)-甘油缩丙酮为原料，但是，其与上述路线二不同的是，本发明不是对(s)-甘油缩丙酮的伯醇进行保护，而是首先使其与n,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯发生取代反应，再在氧化剂作用下发生氧化反应得到(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯。由于未进行伯醇保护，自然后续也无需进行脱保护。

具体地，其化学反应式如下述式(3)所示：

其中，(s)-甘油缩丙酮的结构式如上述式(3)中i所示(以下将其称作化合物i)，(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯如上述式(3)中ii所示(以下有时将其称作中间体化合物ii)。

优选地，上述反应在第一溶剂与四氮唑的作用下进行，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mcpba)。

其中，第一溶剂可以选自例如：二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。考虑到反应原料、氧化剂mcpba、四氮唑的溶解性、原料安全性等，优选第一溶剂为二氯甲烷。

其中，四氮唑是一种白色结晶粉末，常被用作肽偶合剂；在(二烷氨基)膦偶联反应合成低聚核苷酸的三酯基膦方法中用作催化剂。本发明中，通过引入该四氮唑，在(s)-甘油缩丙酮的取代反应以及氧化反应中作为催化剂，使得反应更加顺利、且转化率更高。

mcpba为白色结晶粉末的化学物质，是一种强氧化剂，常用于双键环氧化、氮氧化等反应，本发明中通过引入该mcpba作为氧化剂，能够很好地完成氧化反应，得到作为中间体的(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯。

优选地，所述(s)-甘油缩丙酮：四氮唑：n,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯：间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1.0：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)：(1.5～2.0)。通过加入相对过量的n,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯以及氧化剂间氯过氧苯甲酸，能够提高产率，加快反应速度。

步骤s1中的反应温度为0-20℃；反应时间为3-8小时。

另外，反应结束后，还可以对中间体化合物ii进行纯化，例如进行清洗、干燥、以及柱层析色谱纯化，通过对中间体化合物ii进行纯化，有利于避免产生不必要的副产物，且使得后续的目标产物的分离等更加容易。具体地，可以通过亚硫酸钠水溶液清洗洗，此后使用无水硫酸钠干燥，并蒸干以去除溶剂，最后通过柱层析色谱进行纯化。

步骤s2，将所述(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯与酸发生水解反应得(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯。

具体地，水解反应式如下述式(4)所示：

也就是说，在得到中间体化合物ii之后，还使其在酸的作用下发生水解，得到上述式(4)中结构式iii所示的中间体(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯(以下将其称作中间体化合物iii)。

其中，所述水解反应可以在酸或酸的水溶液中进行，所述酸例如可以为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。

所述水解反应的反应温度为10-25℃；反应时间为3-8小时。

同样地，在水解反应结束后，还可以对中间体化合物iii进行纯化，也就是进行清洗、干燥以及柱层析色谱进行纯化，具体地，可以包括：二氯甲烷萃取；水洗；无水硫酸钠干燥；蒸干以去除溶剂；柱层析色谱纯化。

步骤s3，所述(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯在缩合剂的作用下与脂肪酸发生缩合反应，得到(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯。

具体地，该缩合反应的反应式如下述式(5)所示：

也就是说，中间体化合物iii与脂肪酸发生缩合反应，得到上述结构式iv所示的中间体化合物(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯(以下将其称作中间体化合物iv)。

可选地，所述缩合反应在第二溶剂中进行，第二溶剂可以选自例如：二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。考虑到中间体化合物iii以及脂肪酸的溶解性、原料安全性等，并考虑到原料的管理等问题，优选与第一溶剂同样使用二氯甲烷。

此外，所述脂肪酸可以为月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸中的一种或多种，当使用月桂酸发生缩合反应时，则生成的中间体化合物iv为(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯(以下记作中间体化合物iva)；类似地，当使用豆蔻酸时，则生成的中间体化合物iv为(r)-1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯(以下记作中间体化合物ivb)；当使用棕榈酸时，则生成的中间体化合物iv为(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯(以下记作中间体化合物ivc)；当使用硬脂酸时，则生成的中间体化合物iv为(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯，(以下记作中间体化合物ivd)；当使用油酸时，则生成的中间体化合物iv为(r)-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯(以下记作中间体化合物ive)。具体地，中间体化合物iva、ivb、ivc、ivd、ive的化学结构式分别如下所示。

另外，所述缩合剂为选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edc)中的一种或多种。

dcc是一种低温生化脱水剂，该品作为脱水缩合剂时，可在常温下经短时间反应即成。由于该产物在有机溶剂中溶解度很小，所以反应产物易于分离；同时，由于该品很难溶于水，因此即使是在水溶液中，反应仍然可以进行下去。廉价，固体状，方便实用。

dic是一种无色透明液体，主要用作丁胺卡那霉素、谷胱甘肽等药物的脱水剂，也可用于酸酐、醛、酮、异氰酸酯的合成。

edc是水溶性碳二亚胺，主要用作多肽、蛋白质、核苷酸合成中的脱水剂，可实现快速多肽缩合反应的水溶性碳二亚胺型缩合剂。且副产物可以溶于水，所以可以很容易被除去，因此常应用于医药品的工业合成中。

另外，所述(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯：所述脂肪酸：所述缩合剂的摩尔比为1.0:(2.0～2.3)：(2.0～2.3)。

另外，为了进一步促进该缩合反应，所述步骤s3的缩合反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)。所述(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯：所述4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1.0:0.05～0.2，所述缩合反应的反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时。

dmap是一种白色结晶粉末，近年来广泛用于化学合成的新型高效催化剂，其结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振，能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代，显著地催化高位阻、低反应性的醇和胺的酰化(磷酰化、磺酰化、碳酰化)反应，其活性约为吡啶的104-6倍。此外，催化剂用量小，通常只需反应底物摩尔数的0.01～5％即可，反应产生的酸可用有机碱或无机碱中和；反应条件温和，一般室温下即可进行反应，节约能源；溶媒选择范围广，在极性、非极性有机溶剂均可进行；反应时间短，用吡啶长时间反应，而用dmap则数分钟即完成反应，因而大大提高了劳动生产率；收率高，如用吡啶几乎不反应的空间位阻大的羟基化合物，使用dmap收率可达80～90％，从而可提高反应收率和产品质量并简化工艺；副反应少，气味小，三废少。

同样地，在缩合反应结束后，还可以对中间体化合物iv进行纯化，也就是进行清洗、干燥，具体地，可以包括：1m盐酸洗涤有机相；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；打浆；抽滤；烘干。缩合反应后的中间产物无需过柱纯化，步骤更加简单易操作。

步骤s4，所述(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯在三甲基碘硅烷作用下经水解反应，得到所述(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸。

该反应如下述式(6)所示：

也就是说，上述步骤s3得到的中间体化合物iv，进一步在三甲基碘硅烷的作用下发生水解反应，得到上述式(6)中结构式(v)所示的目标产物(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸(以下称作化合物v)。

相应地，当上述中间体化合物iv为iva时，则得到(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸(记作化合物va)；当上述中间体化合物iv为ivb时，则得到(r)-1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸(记作化合物vb)；当上述中间体化合物iv为ivc时，则得到(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸(记作化合物vc)；当上述中间体化合物iv为ivd时，则得到(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸(记作化合物vd)；当上述中间体化合物iv为ive时，则得到(r)-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸(记作化合物ve)。化合物va、vb、vc、vd、ve的化学结构式分别如下所示。

所述步骤s4的水解反应可以在第三溶剂中进行，所述第三溶剂同样可以选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷。

需要说明的是，上述第一、第二、第三溶剂彼此之间没有依赖关系，可以分别独立地选自上述试剂。

进一步地，所述(r)-1,2-二脂肪酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯与三甲基碘硅烷的摩尔比为1.0:2.0～2.3，所述步骤s4的反应温度为5-25℃，反应时间为2-10小时。

步骤s4反应完成后，还可以包括：清水洗涤有机相；无水硫酸钠干燥；蒸干溶剂；打浆；抽滤；烘干。

通过上述记载可知，根据本发明的制备方法，合成路线简短，总收率较高，路线的可行性更强，易于工业化的生产。

下面，接合具体实施例进一步详细说明本发明。

实施例1化合物va即(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

(a)中间体化合物ii即(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅰ溶于80ml二氯甲烷中，保持冰水浴，加入20.7gn,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯和5.83g四氮唑；5℃反应3h后，加入22.3gmcpba，反应1h。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠水溶液50ml淬灭反应；有机相水洗，干燥，蒸干；粗品经柱层析纯化，得化合物ⅱ19.1g，收率为85％。

(b)中间体化合物ⅲ即(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将15g化合物ⅱ加入70ml水中，加入5g浓盐酸，20℃反应5h。加入70ml二氯甲烷萃取，有机相再用清水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物ⅲ10.6g，收率82％。

(c)中间体化合物iva即(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入月桂酸16.4g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dcc17.7g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳa21.8g，收率90％。

(d)目标化合物-化合物va即(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅳa溶于100ml二氯甲烷中，加入三甲基碘硅烷7.1g，在25℃下反应4h。加入1g水搅拌1小时后，用清水洗涤，硫酸钠干燥后蒸干，甲醇打浆后抽滤烘干得到化合物va6.5g，收率75％。

实施例2化合物va即(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

(a)中间体化合物ii即(r)-1,2-o-异亚丙基-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅰ溶于100ml甲苯中，保持冰水浴，加入20.7gn,n-二异丙基亚磷酰胺二异丙酯和5.83g四氮唑；10℃反应6h后，加入22.3gmcpba，反应1h。反应完成后，加入饱和亚硫酸钠水溶液50ml淬灭反应；有机相水洗，干燥，蒸干；粗品经柱层析纯化，得化合物ⅱ19.7g，收率为88％。

(b)中间体化合物ⅲ即(r)-2,3-二羟基丙基-1-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将15g化合物ⅱ加入70ml水中，加入1g浓硫酸，20℃反应5h。加入70ml二氯甲烷萃取，有机相再用清水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸干。粗品进行柱层析色谱纯化，得化合物ⅲ10.2g，收率79％。

(c)中间体化合物iva即(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入月桂酸16.4g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dic10.8g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳa21.3g，收率88％。

(d)目标化合物-化合物va即(r)-1,2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

目标化合物-化合物va的合成与上述实施例1相同，在此省略其详细说明。

实施例3化合物vb即(r)-1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

中间体化合物ii、iii的合成与上述实施例1相同，在此省略其详细说明。

(c)中间体化合物ⅳb即(r)-1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入豆蔻酸18.7g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dcc17.7g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳb24.1g，收率91％。

(d)目标化合物-化合物vb即(r)-1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

在150ml圆底烧瓶中，将11g化合物ⅳb溶于100ml二氯甲烷中，加入三甲基碘硅烷6.82g，在25℃下反应6h。加入1g水搅拌1小时后，用清水洗涤，硫酸钠干燥后蒸干，甲醇打浆后抽滤烘干得到化合物vb7.41g，收率77％。

实施例4化合物vb即(r)-1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

本实施例与上述实施例3的不同之处在于中间体化合物ivb的合成不同，下面对中间体化合物ⅳb的合成进行详细描述，其余步骤参考上述实施例3。

(c)中间体化合物ⅳb即(r)-1,2-二豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成实施例4化合物vc即(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入豆蔻酸18.7g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dic10.8g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳb23.0g，收率87％。

实施例5化合物vc即(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

中间体化合物ii、iii的合成与上述实施例2相同，在此省略其详细说明。

(c)中间体化合物ⅳc即(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入棕榈酸21.0g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dcc17.7g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳc26.6g，收率93％。

(d)目标化合物-化合物vc即(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

在150ml圆底烧瓶中，将12g化合物ⅳc溶于100ml二氯甲烷中，加入三甲基碘硅烷6.87g，在25℃下反应3h。加入1g水搅拌1小时后，用清水洗涤，硫酸钠干燥后蒸干，甲醇打浆后抽滤烘干得到化合物vc8.4g，收率79％。

实施例6化合物vc即(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

本实施例与上述实施例5的不同之处在于中间体化合物ivc的合成不同，下面对中间体化合物ⅳc的合成进行详细描述，其余步骤参考上述实施例5。

(c)中间体化合物ⅳc即(r)-1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入棕榈酸21.0g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dic10.8g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳc26.0g，收率91％。

实施例7化合物vd即(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

中间体化合物ii、iii的合成与上述实施例2相同，在此省略其详细说明。

(c)中间体化合物ⅳd即(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入硬脂酸23.3g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dcc17.7g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳd28.7g，收率93％。

(d)目标化合物-化合物vd即(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅳd溶于100ml二氯甲烷中，加入三甲基碘硅烷5.57g，在25℃下反应7h。加入1g水搅拌1小时后，用清水洗涤，硫酸钠干燥后蒸干，甲醇打浆后抽滤烘干得到化合物vd6.61g，收率74％。

实施例8化合物vd即(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

本实施例与上述实施例7的不同之处在于中间体化合物ivd的合成不同，下面对中间体化合物ⅳd的合成进行详细描述，其余步骤参考上述实施例7。

(c)中间体化合物ⅳd即(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入硬脂酸23.3g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dic10.8g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳd28.0g，收率91％。

实施例9化合物ve即(r)-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

中间体化合物ii、iii的合成与上述实施例2相同，在此省略其详细说明。

(c)中间体化合物ⅳe即(r)-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入油酸24.2g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dcc17.7g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳc25.5g，收率83％。

(d)目标化合物-化合物ve即(r)-1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

在150ml圆底烧瓶中，将11g化合物ⅳe溶于100ml二氯甲烷中，加入三甲基碘硅烷6.16g，在25℃下反应7h。加入1g水搅拌1小时后，用清水洗涤，硫酸钠干燥后蒸干，甲醇打浆后抽滤烘干得到化合物ve6.67g，收率68％。

实施例10化合物ve即(r)-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸的合成

本实施例与上述实施例9的不同之处在于中间体化合物ivd的合成不同，下面对中间体化合物ⅳd的合成进行详细描述，其余步骤参考上述实施例9。

(c)中间体化合物ⅳe即(r)-1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸二异丙酯的合成

在150ml圆底烧瓶中，将10g化合物ⅲ溶于100ml二氯甲烷中，加入油酸24.2g，加入dmap0.47g。降温到5℃，分批加入dic10.8g，继续反应5h。tlc监测反应完全，抽滤除去不溶物，母液用1m盐酸洗涤，干燥后蒸干溶剂，加入甲醇打浆2次，抽滤，烘干，得化合物ⅳc24.5g，收率80％。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除