一种氮杂环丁烷化合物的制备方法与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氮杂环丁烷化合物的制备方法。

背景技术：

巴瑞替尼，英文名baricitinib，是一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，其结构如下所示：

现有技术中，巴瑞替尼的制备，存在多种方法，这些方法，存在反应步骤多，反应时间长，或操作过程、后处理过程繁琐等不利于工业化等问题；因此，仍然需要研究其制备方法，以求获得更简便的易于工业大规模实施的方法。

技术实现要素：

为了更简便地获得巴瑞替尼，根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于制备巴瑞替尼的中间体氮杂环丁烷的制备方法。为了简化工艺，使工艺更流畅、连续，周期更短，本发明采用不分离中间体的方法，将多步反应串联，不分离纯化中间体，生产周期明显缩短，目标产物的分离纯化简单易行。

一种制备如下式03所示的化合物03的方法，包括：化合物a和化合物b在加入第一碱条件下，在第一溶剂中，第一温度条件下，经过反应，制备化合物01；化合物01与化合物c在加入第二碱条件下，在催化剂作用下，在第二溶剂中，第二温度条件下，经过反应，制备化合物02；化合物02与酸在第三温度条件下反应，制备得到化合物03或其盐；

一些实施方式中，所述化合物a可以使用化合物n-boc环丁酮和氰甲基磷酸二乙酯在一定条件下反应，反应完毕后，得到含化合物a与第一溶剂的混合液，任选分离纯化得到化合物a，然后用于下一步反应中。

在一些实施方式中，化合物n-boc环丁酮和氰甲基磷酸二乙酯在第一溶剂中，在碱试剂存在条件下，在-5℃-10℃反应，反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，分离得到含化合物a与第一溶剂的有机相混合液，所得混合液可以直接用于下一步反应中，也可以将混合液经过后处理，得到纯度更高的化合物a后再用于下一步反应中。

在一些实施方式中，第一溶剂与碱试剂混合后，控制温度条件下，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均匀；然后加入化合物n-boc环丁酮，在-5℃-10℃反应；反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，搅拌，分层，分离得到含化合物a与第一溶剂的有机相混合液，所得混合液直接用于下一步反应中。

在一些实施方式中，第一溶剂与碱试剂混合后，控制温度为-5℃-10℃，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均匀；然后加入化合物n-boc环丁酮，在-5℃-10℃反应；反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，在-5℃-40℃搅拌，分层，分离得到含化合物a与第一溶剂的有机相混合液，所得混合液直接用于下一步反应中。

在一些实施方式中，第一溶剂与碱试剂混合后，控制温度为-5℃-5℃，加入化合物氰甲基磷酸二乙酯，混合均匀；然后加入化合物n-boc环丁酮，在-5℃-5℃反应；反应完毕后，向反应体系中加入水淬灭，在20℃-30℃搅拌，分层，分离出有机相后得到含化合物a与第一溶剂的混合液，所得混合液直接用于下一步反应中。

前述的碱试剂可为氢氧化钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠(nah)中的至少之一。

上述方法中，第一碱可为氢氧化钾、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠(nah)等中的至少之一。在一些实施方式中，所述第一碱为dbu，有利于产物的获得。

上述方法中，第一溶剂可为四氢呋喃(thf)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、甲苯、乙醇、乙腈中的至少之一。在一些实施方式中，所述第一溶剂为甲苯。

上述方法中，第一温度可为40℃-100℃。在一些实施方式中，所述第一温度为70℃-90℃。

上述方法中，制备化合物01的反应中，在反应完毕后，可以将反应液直接用于下一步反应中；也可以将反应液浓缩，得到含有化合物01的浓缩物，然后所得浓缩物不需要进行分离纯化，直接用于下一步反应中。

所述化合物a与化合物b的摩尔比可为1:0.9-1:1.2。在一些实施方式中，化合物a与化合物b的摩尔比为1:1。

所述第一碱与化合物b的投料摩尔比可为0.1:1-1:1。在一些实施方式中，所述第一碱与化合物b的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1，有利于反应进行和产物的获得。

每一克化合物b，所述第一溶剂用量可为2.5ml-10ml。在一些实施方式中，每一克化合物b，所述第一溶剂用量为3ml-6ml，有利于操作和控制反应进行。

在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：化合物a和化合物b在加入dbu条件下，在甲苯中，在60℃-100℃条件下，反应完毕后，减压浓缩反应液，得到含化合物01的浓缩物，直接用于下一步反应中。

在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：化合物a和化合物b在加入dbu条件下，在甲苯中，在70℃-90℃条件下，反应完毕后，减压浓缩反应液，得到含化合物01的浓缩物，直接用于下一步反应中；其中，化合物a与化合物b的摩尔比为1:0.9-1:1.2，dbu与化合物b的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1，每一克化合物b，甲苯的用量为3ml-6ml。

上述方法中，第二碱可为氟化铯、碳酸钾、氟化钾、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少之一。在一些实施方式中，第二碱为碳酸氢钠。

上述方法中，第二溶剂可为n,n-二甲基甲酰胺、二甲醚(dme)、甲苯、正丁醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水中的至少之一。在一些实施方式中，第二溶剂为正丁醇和水。

所述催化剂可为醋酸钯、四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(pd(dppf)cl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、双(三苯基膦)二氯化钯(pdcl2/pph3)等。在一些实施方式中，所述催化剂为四(三苯基磷)钯，有利于产物的生成和获得。

所述第二温度可为0℃-100℃。在一些实施方式中，所述第二温度为80℃-90℃，有利于产物的生成和降低杂质。

所述第二碱与化合物c的投料摩尔比可为2:1-1:1。在一些实施方式中，第二碱与化合物c的投料摩尔比为1.5:1-1:1。在一些实施方式中，第二碱与化合物c的投料摩尔比为1.8:1-1.4:1。

每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为3ml-25ml。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为3ml-15ml。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为5ml-15ml。在一些实施方式中，每一克化合物01，所述第二溶剂的用量为5ml-10ml。

所述化合物c与化合物01的摩尔比可为1.5:1-0.9:1。在一些实施方式中，化合物c与化合物01的摩尔比为1.2:1-1:1。

所述催化剂与化合物01的摩尔比可为0.001:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物01的摩尔比为0.001:1-0.01:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物01的摩尔比为0.005:1-0.05:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物01的摩尔比为0.005:1-0.01:1。

在制备化合物02的过程中，任选使用惰性气体如氮气等进行置换空气或保护。

在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：含化合物01的浓缩物与化合物c，在正丁醇和水中，在加入碳酸氢钠和四(三苯基膦)钯条件下，在60℃-100℃反应，反应完毕后，包含化合物02的反应液不经过处理，直接用于下一步反应中。

在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：含化合物01的浓缩物与化合物c，在正丁醇和水中，在加入碳酸氢钠和四(三苯基膦)钯条件下，在80℃-90℃反应，反应完毕后，包含化合物02的反应液不经过处理，直接用于下一步反应中；其中，碳酸氢钠与化合物c的投料摩尔比为1.8:1-1.4:1，化合物c与化合物01的摩尔比为1.2:1-1:1，四(三苯基膦)钯与化合物01的摩尔比为0.001:1-0.01:1。

在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：化合物a和化合物b在加入dbu条件下，在甲苯中，在60℃-100℃条件下，反应完毕后，减压浓缩反应液，得到含化合物01的浓缩物；含化合物01的浓缩物与化合物c，在正丁醇和水中，在加入碳酸氢钠和四三苯基膦钯条件下，在60℃-100℃反应，反应完毕后，包含化合物02的反应液不经过处理，直接用于下一步反应中。

上述方法中，所述酸可为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸中的至少之一。在一些实施方式中，所述酸为盐酸。

上述方法中，第三温度可为0℃-100℃。在一些实施方式中，第三温度为20℃-90℃。在一些实施方式中，第三温度为60℃-80℃。

所述酸与化合物02的摩尔比可为1:1-1:5。在一些实施方式中，所述酸与化合物02的摩尔比可为1:1-1:3。

在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：在20℃-90℃，化合物02在盐酸作用下反应，反应完毕后，降温至20℃-40℃，得到化合物03的二盐酸盐。

在一些实施方式中，一种制备化合物03或其盐的方法包括：化合物a和化合物b在加入dbu条件下，在甲苯中，在60℃-100℃条件下，反应完毕后，减压浓缩反应液，得到含化合物01的浓缩物；含化合物01的浓缩物与化合物c，在正丁醇和水中，在加入碳酸氢钠和四(三苯基膦)钯条件下，在60℃-100℃反应，反应完毕后，包含化合物02的反应液在0℃-35℃条件下，与盐酸混合，然后在0℃-100℃反应，反应完毕后，将反应液降温至0℃-40℃，制备得到化合物03的二盐酸盐。

上述化合物03或其盐与乙基磺酰氯在第三溶剂中，在加入第三碱条件下，在-5℃-35℃反应，可制备得到化合物04，

上述方法中，第三溶剂可为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷(dcm)、甲苯、乙酸乙酯(ea)、四氢呋喃(thf)、丙酮、乙腈中的至少之一。在一些实施方式中，第三溶剂为dmf。

上述方法中，第三碱可为三乙胺，n,n-二异丙基乙基胺，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾中的至少之一。

每一克化合物03或其盐，所述第三溶剂用量可为2ml-15ml。在一些实施方式中，每一克化合物03或其盐，所述第三溶剂用量为5ml-10ml。

所述第三碱与化合物03或其盐的摩尔比可为5:1-1:1。在一些实施方式中，第三碱与化合物03或其盐的摩尔比为5:1-3:1。

化合物03与乙磺酰氯的摩尔比为1:1-1:1.5。在一些实施方式中，化合物03与乙磺酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2。

在一些实施方式中，化合物03的盐与乙磺酰氯，在dmf溶剂中，在加入三乙胺条件下，在-5℃-40℃反应，反应完毕后，加入水，经过干燥除去溶剂，制备得到化合物04。

在一些实施方式中，化合物03的盐酸盐与乙磺酰氯，在dmf中，在加入三乙胺条件下，在15℃-40℃反应，反应完毕后，加入水，搅拌一定时间，然后分离析出的固体，经过干燥除去溶剂，得到化合物04。

在一些实施方式中，一种制备化合物04的方法包括：使用前述方法制备得到化合物03或其盐，然后化合物03或其盐与乙基磺酰氯在第三溶剂中，在加入第三碱条件下，在-5℃-35℃反应，制备得到化合物04。

采用本发明的方法，可以简便、快捷地获得化合物03或其盐，获得的化合物03或其盐纯度高，易于下一步反应的进行和化合物04的制备和高纯度化合物04的获得。

本发明的方法，对多步反应的中间体，无需进行诸如萃取、提取、柱层析等分离提纯或纯化等操作，而是浓缩或直接用于下一步反应中，有效简化反应及处理过程，使整个工艺过程简化，连续顺畅，工艺时间缩短，最终产物的工艺及周期也相应简化，缩短，有利于工业化实施。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一些实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，min表示分钟，g表示克，ml或ml表示毫升；boc表示叔丁氧羰基。

本发明中，当原料剩余量不超过投料量的1％或0.5％或0.1％时，视为反应完全，以投料比例相对较低的原料计算，如化合物a和化合物b反应，化合物a与化合物b为1:1.02时，当化合物a的剩余量不超过其投料量的1％或0.5％或0.1％时，视为反应完全。

本发明中，室温为环境温度，在15℃-35℃，或者20℃-35℃，或者25℃-30℃。

实施例1：制备化合物a

于反应瓶中依次加入甲苯(400ml)和叔丁醇钾(68.17g，608mmol)；控至0±5℃，向体系中滴加入氰甲基磷酸二乙酯溶液(106.58g，602mmol)，滴加结束后控温0±5℃，保温搅拌0.5h；缓慢滴加n-boc环丁酮溶液(100g，584mmol)，滴加结束后控温0±5℃反应2-3h；向体系中加入水(500ml)淬灭，升温至25±5℃，搅拌15min，静置分层，分液；有机相不经处理直接用于下一步；hplc检测纯度：98.7％。

实施例2：制备化合物01

25℃下，向实施例1所得的装有化合物a(收率按照100％计算)的反应瓶中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(即dbu，88.95g，585mmol)，化合物b(115.61g，596mmol)升温至80±5℃反应2h-3h；减压浓缩溶剂，得到化合物01浓缩物，纯度99.85％，直接用于下一步反应。

实施例3：制备化合物02

25±5℃下，于装有化合物01(100g，258mmol，实施例2所得浓缩物按照纯度数据折算量)反应瓶中依次加入正丁醇(750ml)、水(250ml)、化合物c(39.61g，258mmol)、nahco3(32.45g，386mmol)、四(三苯基膦)钯(1.49g，1.29mmol)；置换氮气三次，升温至85±2℃，保温搅拌15h-16h；反应结束，反应液不经后处理直接用于下一步，反应液检测，产物纯度98.78％。

实施例4：制备化合物03的二盐酸盐

25±5℃下，向装有实施例3所得的化合物02的反应液的反应瓶中加入浓盐酸(150ml)，滴加完后，将体系升温至70±5℃，保温反应1h-2h；降温至30±5℃，过滤得到白色固体，60±5℃真空干燥12h，得化合物03的二盐酸盐，73.47g，纯度99.69％，收率80.9％。

实施例5：制备化合物04

25±5℃下于反应瓶中依次加入化合物03的二盐酸盐(50g，142mmol)和dmf(250ml)，降温至0±5℃，依次滴加三乙胺(43.09g)，乙磺酰氯(18.26g，142mmol)，滴加结束后缓慢升至25±5℃，反应1h-2h；向装反应瓶中滴加水(600ml)，然后搅拌4h；过滤得到类白色固体，固体60±5℃真空干燥完全，得化合物04，50.22g，纯度99.84％，收率95.2％。

对比例1：

在0±5℃条件下，氰甲基膦酸二乙酯(2.38g，13.4mmol)滴加到含叔丁醇钾(1.51g)的10ml甲苯中，然后保温搅拌1.5h，滴加n-boc环丁酮(2g，11.7mmol)的甲苯(15ml)溶液，滴加完毕，转移到室温下搅拌反应16h，加入甲苯(50ml)及水(50ml)萃取分液，水相再加甲苯(50ml)萃取，有机相合并，并且用饱和食盐水(50ml)洗涤一次，有机相减压蒸馏至干得化合物a：1.93g，纯度95.6％，收率85％。

对比例2：

在异丙醇(5ml)中，室温下依次加入dbu(0.61ml)，化合物b(1.56g)及化合物a(1.49g)，形成悬浮物，然后升温至82℃回流3小时，反应结束后冷却至室温，减压抽滤，然后柱层析(乙酸乙酯/正己烷，体积比1:4-1:1)纯化，得白色固体化合物01：2.55g，纯度95.9％，收率85.6％。

对比例3：

将化合物01(8g，20.6mmol)、化合物c(3.18g，20.6mmol)、氟化铯(11.2g，73.7mmol)和四(三苯基膦)钯(2.4g，2.07mmol)加入甲苯/叔丁醇/水(1:1:1)各20ml的混合溶剂中，氮气保护于100℃反应48小时，冷却至室温，硅藻土过滤，分离有机相，有机相中滴加正己烷(8ml)，缓慢搅拌4h，过滤，干燥，得白色固体化合物02：6.7g，收率85.9％。

对比例4：

将化合物02(10g，26.4mmol)加入丙酮(70ml)后，在搅拌下加入浓盐酸(15ml)，缓慢升温至70℃反应5h后中控至反应结束，降至室温，抽滤，真空干燥得固体化合物03的二盐酸盐：8.84g，收率95.2％。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除