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您当前的位置： 一种具有FLT3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用的制作方法
2021-02-02 21:02:28|
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起点商标网 本发明涉及化学合成药物
技术领域：
，具体是指一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用。
背景技术：
：急性骨髓性白血病(acutemyeloidleukemia,aml)是一种由骨髓造血祖细胞异常增殖而引起的恶性血液肿瘤。临床数据表明，30％的患者有fms样酪氨酸激酶3的激活突变(flt3)，而其中最普遍的是flt3近膜域的内部串联重复(flt3-itd)突变。大量研究表明，flt3突变与总体生存的不良预后有关。基于此，flt3被认为是治疗aml的有效靶点。目前，已有大量flt3抑制剂被报道，其中midostaurin,gilteritinib和quizartinib(ac220)已被批准用于临床上aml的治疗。然而在最新的临床研究表明，目前已知的flt3抑制剂已产生耐药，其耐药性是由于flt3激酶域(kd)的二次点突变。因此，开发具有新颖骨架结构的flt3小分子抑制剂对于急性髓系白血病的治疗具有重要意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物。本发明还有一个目的在于提供该具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物的具体应用。本发明提供一种具有flt3抑制活性的小分子化合物，其通式如下：其中，x为氮原子或者氧原子；y为氮原子或者碳原子；r1、r2、r3分别独立地选自氢、硝基、卤素、羧基、三氟甲基、甲基、甲氧基、羟基、氰基、氨基、巯基、烷硫基、未取代的c1-c4烷基、未取代的c1-c4烷羟基、c1-c4烷氧基、c1-c3氨酰基；r4独立地选自芳基、芳杂环、c3-c8的脂肪族碳环、杂环烷基，其中芳基、芳杂环、c3-c8的脂肪族碳环、杂环烷基各自独立地可任选被一个或多个r5取代；r5独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氮基、烷氧基烷基、烷芳基、芳基或芳杂环。其中，烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和烃基；或具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基；或为连接具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和的具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基；亚烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-8个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-8个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团；杂环烷基为饱和或者部分不饱和单环或者多环状烷基取代，其包括3-12个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或者硫的杂原子，其余环原子为碳，各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被硫取代；烷氮基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被nh取代；烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；芳基为选自苯基、萘基、或四氢萘基的碳环，其各自任被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷基、芳烷基、二芳基烷基或芳杂环；芳杂环为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基的单环杂环；选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基的双环杂环；芳烷基、二芳烷基、芳杂环烷基为如上定义的芳基或芳杂环与烷基连接。其具体合成线路一如下：具体制备方法，包括以下步骤：(1)将原料1在三溴化硼作用下，以二氯甲烷为溶剂，进行脱甲基，制备中间体2；所述原料1：三溴化硼的摩尔比为1:2；所述反应温度为0℃；反应时间为18小时；(2)中间体2在碳酸铯作用下，以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，与溴乙酸甲酯类衍生物反应，制备中间体3；所述原料2：氯乙酸甲酯类衍生物：碳酸铯的摩尔比为1：2：2；所述反应温度为室温至80℃；反应时间为18小时；(3)中间体3在pd2(dba)3的催化作用下，以brettphos为配体，碳酸铯为碱，1，4-二氧六环为溶剂，与对硝基苯胺类或间硝基苯胺类化合物进行buchwald-hartwig偶联反应，制备中间体4；所述原料中间体3：苯胺类衍生物：pd2(dba)3：brettphos：碳酸铯的摩尔比为1：1：0.1：0.1：2；所述反应温度为100℃；所述反应时间为16小时；(4)中间体4在10％pd/c催化作用下，以甲醇为溶剂，进行氢化还原，制备中间体5；所述原料中间体4：pd/c的摩尔比1：0.1；所述反应温度为50℃；所述反应时间为8小时；(5)中间体5在n，n-二异丙基乙胺作用下，以四氢呋喃为溶剂，与异氰酸酯进行反应，制备目标化合物i；所述原料中间体5：异氰酸酯：n，n-二异丙基乙胺摩尔比为1：2：3；所述反应温度为66℃；所述反应时间为16小时。通过此制备方法，得到如下结构式：其具体合成线路二如下：具体制备方法，包括以下步骤：(1)将原料1在三溴化硼作用下，以二氯甲烷为溶剂，进行脱甲基，制备中间体2；所述原料1：三溴化硼的摩尔比为1:2；所述反应温度为0℃；反应时间为18小时；(2)中间体2在碳酸铯作用下，以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，与溴乙酸甲酯类衍生物反应，制备中间体3；所述原料2：氯乙酸甲酯类衍生物：碳酸铯的摩尔比为1：2：2；所述反应温度为室温至80℃；反应时间为18小时；(3)中间体3在碳酸铯作用下，以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，与对硝基苯酚类或间硝基苯酚类化合物进取代反应，制备中间体6；所述原料中间体3：苯酚类衍生物：碳酸铯的摩尔比为1：2：2；所述反应温度为130℃；所述反应时间为16小时；(4)中间体6在10％pd/c催化作用下，以甲醇为溶剂，进行氢化还原，制备中间体7；所述原料中间体4：pd/c的摩尔比1：0.1；所述反应温度为50℃；所述反应时间为8小时；(5)中间体7在n，n-二异丙基乙胺作用下，以四氢呋喃为溶剂，与异氰酸酯进行反应，制备目标化合物i；所述原料中间体7：异氰酸酯：n，n-二异丙基乙胺摩尔比为1：2：3；所述反应温度为66℃；所述反应时间为16小时。通过此制备方法，得到如下结构式：本发明提供了上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备抑制flt3活性的靶向药物中的用途。本发明提供了上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。本发明提供了上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途，所述口服或静脉注射制剂包含至少一种上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和或佐剂。本发明还提供一种能够对flt3作用的活性抑制剂，上述具有flt3抑制剂活性的小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，能够直接使用或者以药物组合的形式使用。本发明还提供一种治疗癌症的药物，以上述的能够对flt3作用的活性抑制剂为主要成分，其余为药学上课接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。治疗的癌症包括急性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、极性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、脊髓瘤、成人t细胞all、伴有三谱系脊髓发育不良的aml、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合症、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。该治疗癌症的药物的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。其给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：本发明制备得到的该小分子化合物能够抑制flt3，并证实了该化合物的一些实施方案中，该分子化合物能够选择性地抑制野生型flt3、突变型flt3/itd，并有效地克服临床药物ac220产生的各种耐药，特别针对二次突变耐药flt3/itd/f691l和flt3/itd/d835l具有较好的治疗效果，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，在医药行业具有良好的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。实施例1：4-amino-6-chloropyrimidin-5-ol(中间体2)的制备称取原料1(4-amino-6-chloropyrimidin-5-amine)(15.95g，100mmol)于500ml的圆底烧瓶中，后加入200ml的二氯甲烷，然后在冰浴中冷却到0℃，随后缓慢滴加三溴化硼(50.10g，200mmol)。滴加完后，将反应液升温至室温，继续反应过夜。tlc检测反应完全后，将反应液冷却到0℃，并缓慢加入适量的甲醇淬灭反应体系。随后旋干，柱层析纯化，得到白色粉末，即为中间体2(14g,收率96％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(s,1h),6.81(s,2h),5.84(s,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ157.75,147.40,140.93,135.04；esi-msm/z：146.01[m+h]+.实施例2：4-chloro-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体3a)的制备在250ml的圆底烧瓶中加入中间体2(14.55g，10mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)，然后加入100mln，n-二甲基甲酰胺为溶剂，室温搅拌。随后缓慢滴加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(3.88g,20mmol)。滴加完后，将反应液升温至80℃，继续反应过夜。tlc检测反应完全后，将反应液冷却到室温，随后抽滤旋干，柱层析分离纯化，得白色粉末，即为中间体3a(12.78g，收率60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),1.49(s,6h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ170.06,151.19,149.48,144.57,132.67,80.59,24.39；esi-msm/z：214.04[m+h]+.实施例3：4-chloro-6-methyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体3b)的制备合成方法与实施例2相同，反应处理得到白色粉末，即为中间体3b(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.96(s,1h),8.40(s,1h),4.91(q,j＝6.9hz,1h),1.70(d,j＝6.9hz,3h)；esi-msm/z：200.02[m+h]+.实施例4：6,6-dimethyl-4-((4-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4a)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体3a(1.07g,5mmol)、对硝基苯胺(0.69g，5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.46g,0.5mmol)、2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(0.54g，0.5mmol)以及碳酸铯(3.26g，10mmol)，随后加入20ml1,4-二氧六环作为该反应溶剂，紧接着在氮气保护下，100℃反应16小时。反应结束后，硅藻土抽滤旋干，柱层析分离纯化得淡黄色粉末，即为中间体4a(0.99g，63％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.48(s,1h),8.22(s,1h),8.22(d,j＝10.2hz,2h),8.13(d,j＝9.4hz,2h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：316.10[m+h]+.实施例5：6-methyl-4-((4-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4b)的制备合成方法与实施例4同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4b(收率为65％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),8.13(d,j＝9.4hz,2h),8.00(d,j＝9.4hz,2h),7.94(s,1h),4.12(q,j＝6.9hz,1h),1.40(d,j＝7.0hz,3h)；esi-msm/z：302.09[m+h]+.实施例6：4-((3-fluoro-4-nitrophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4c)合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4c(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),9.57(s,1h),8.27(s,1h),8.22–8.06(m,2h),7.83(dd,j＝9.3,2.3hz,1h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：334.09[m+h]+.实施例7：4-((2-fluoro-4-nitrophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间4d)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4d(收率为66％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.38(s,1h),8.85(s,1h),8.67(dd,j＝6.7,2.9hz,1h),8.10(s,1h),8.09–8.04(m,1h),7.57(dd,j＝10.0,9.1hz,1h),1.51(s,6h)；esi-msm/z：334.09[m+h]+.实施例8：6,6-dimethyl-4-((3-(methylthio)-4-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间4e)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4e(收率为67％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.47(s,1h),9.41(s,1h),8.27(d,j＝9.5hz,1h),8.25(s,1h),8.10(d,j＝2.2hz,1h),7.93(dd,j＝9.2,2.2hz,1h),2.52(s,3h),1.54(s,6h)；esi-msm/z：362.09[m+h]+.实施例9：6,6-dimethyl-4-((4-nitronaphthalen-1-yl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4f)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4f(收率为67％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.38(s,1h),9.39(s,1h),8.53(d,j＝8.6hz,1h),8.40(d,j＝8.5hz,1h),8.18(d,j＝8.5hz,1h),8.04(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.85–7.80(m,1h),7.72(ddd,j＝8.3,6.9,1.2hz,1h),1.53(s,6h)；esi-msm/z：366.36[m+h]+.实施例10：6,6-dimethyl-4-((3-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4g)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4g(收率为59％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.24(s,1h),8.80(t,j＝2.2hz,1h),8.30(ddd,j＝8.3,2.3,0.9hz,1h),8.19(s,1h),7.85(ddd,j＝8.2,2.4,0.9hz,1h),7.60(t,j＝8.2hz,1h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：316.10[m+h]+.实施例11：4-((4-aminophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体5a)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体4a(0.63g,2mmol)、10％pd/c(10mg)，紧接着在1atm的h2，50℃反应8小时。反应结束后，硅藻土抽滤旋干，即为中间体5a(无需纯化即可进行后续反应)。实施例12：4-(3-fluoro-4-nitrophenoxy)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体6a)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体3a(1.07g,5mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(1.57g，10mmol)以及碳酸铯(3.26g，10mmol)，随后加入20mln，n-二甲基甲酰胺作为该反应溶剂，紧接着在氮气保护下，130℃反应16小时。反应结束后，硅藻土抽滤旋干，柱层析分离纯化得淡黄色粉末，即为中间体6a(0.95g，57％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.16(s,1h),7.98(s,1h),7.85(d,j＝9.0hz,1h),7.68(dd,j＝11.3,9.6hz,1h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：335.08[m+h]+.实施例13：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-1)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体5a(0.285g,1mmol)、5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯(0.332g，2mmol)以及n,n-二异丙基乙胺(0.387g，3mmol)，随后加入15ml四氢呋喃作为该反应溶剂，紧接着在氮气保护下，66℃反应12小时。反应结束后，抽滤旋干，柱层析分离纯化得白色粉末，即为化合物i-1(0.60g，70％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),9.71(s,1h),8.55(d,j＝19.3hz,1h),8.04(s,1h),7.64(d,j＝9.0hz,2h),7.42(d,j＝8.9hz,2h),6.50(s,1h),1.48(s,6h),1.22(s,9h)；esi-msm/z：452.20[m+h]+.实施例14：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-2)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-2(收率为60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),10.57(s,1h),10.06(s,1h),8.59(s,1h),8.18(d,j＝2.5hz,1h),8.04(s,1h),7.73–7.68(m,1h),7.64–7.60(m,2h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝9.0hz,2h),1.49(s,5h).esi-msm/z：507.12[m+h]+.实施例15：1-(3,4-difluorophenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea化合物(i-3)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-3(收率为64％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.16(s,1h),9.96(s,1h),9.63(s,1h),8.61(s,1h),8.04(s,1h),7.69(ddd,j＝13.8,7.6,2.3hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),7.31(dd,j＝19.5,9.3hz,1h),7.14(d,j＝8.7hz,1h),1.48(s,6h)；esi-msm/z：441.15[m+h]+.实施例16：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea(化合物i-4)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-4(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),9.62(s,1h),9.27(s,1h),8.62(s,1h),8.05(s,1h),8.04(s,1h),7.64–7.59(m,3h),7.51–7.47(m,1h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝7.6hz,1h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：473.15[m+h]+.实施例17：1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-5)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-5(收率为65％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),10.19(s,1h),9.50(s,1h),8.63(s,1h),8.15(s,2h),8.05(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.59(s,1h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：541.15[m+h]+.实施例18：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-(3-fluorophenyl)urea(化合物i-6)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-6(收率为55％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),9.74(s,1h),9.48(s,1h),8.59(s,1h),8.04(s,1h),7.62(d,j＝8.9hz,2h),7.52(d,j＝12.0hz,1h),7.42(d,j＝8.9hz,2h),7.27(dd,j＝15.2,8.0hz,1h),7.15(d,j＝7.6hz,1h),6.73(t,j＝8.5hz,1h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：423.16[m+h]+.实施例19：1-(4-cyanophenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-7)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-7(收率为65％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.16(s,1h),10.36(s,1h),9.82(s,1h),8.61(s,1h),8.04(s,1h),7.73–7.66(m,4h),7.64(d,j＝8.9hz,2h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),1.48(s,6h)；esi-msm/z：430.16[m+h]+.实施例20：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-8)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-8(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),10.51(s,1h),9.86(s,1h),7.81(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),6.51(s,1h),4.16(d,j＝6.9hz,1h),1.43(d,j＝6.9hz,3h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：438.19[m+h]+.实施例21：1-cyclohexyl-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-9)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-9(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.13(s,1h),8.68(s,1h),8.52(s,1h),8.01(s,1h),7.53(d,j＝8.5hz,2h),7.32(d,j＝8.6hz,2h),6.43(s,1h),3.50–3.41(m,2h),1.85–1.59(m,4h),1.47(s,6h),1.36–1.06(m,6h)；esi-msm/z：411.21[m+h]+.实施例22：1-adamantan-1-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-10)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-10(收率为70％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.53(s,1h),8.36(s,1h),8.02(s,1h),7.53(d,j＝8.9hz,2h),7.28(d,j＝8.9hz,2h),5.97(s,1h),2.02(s,3h),1.93(s,6h),1.63(s,6h),1.47(s,6h)；esi-msm/z：463.25[m+h]+.实施例23：1-(tert-butyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-11)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-11(收率为71％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.53(s,1h),8.40(s,1h),8.02(s,1h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.29(d,j＝8.2hz,2h),6.13(s,1h),1.48(s,6h),1.28(s,9h)；esi-msm/z：385.20[m+h]+.实施例24：1-allyl-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-12)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-12(收率为73％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),9.10(s,1h),8.51(s,1h),8.01(s,1h),7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.34(d,j＝7.8hz,2h),6.79(s,1h),5.91–5.79(m,1h),5.18(d,j＝17.0hz,1h),5.05(d,j＝10.3hz,1h),3.71(s,2h),1.47(s,6h)；esi-msm/z：369.17[m+h]+.实施例25：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-ethylurea(i-13)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-13(收率为79％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.63(s,1h),8.51(s,1h),8.01(s,1h),7.54(d,j＝8.7hz,2h),7.33(d,j＝8.7hz,2h),6.35(s,1h),3.09(dt,j＝13.4,6.9hz,2h),1.47(s,6h),1.04(t,j＝7.1hz,3h)；esi-msm/z：357.17[m+h]+.实施例26：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-fluorophenyl)urea(化合物i-14)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-14(收率为59％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.26(s,1h),9.43(s,1h),8.84(s,1h),8.52(s,1h),8.13(s,1h),8.12(s,1h),7.96–7.83(m,2h),7.61(s,1h),7.52–7.46(m,1h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：525.11[m+h]+.实施例27：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-fluorophenyl)urea(化合物i-15)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-15(收率为67％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.53(s,1h),9.43(s,1h),8.76(s,1h),8.10(s,1h),7.91–7.70(m,2h),7.49(d,j＝9.3hz,1h),7.20(d,j＝9.2hz,1h),6.47(s,1h),1.48(s,6h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：470.29[m+h]+.实施例28：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-3-fluorophenyl)urea(化合物i-16)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-16(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),11.62(s,1h),8.27(d,j＝2.5hz,1h),7.93(s,1h),7.85(d,j＝19.2hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.43(s,1h),7.10(dd,j＝10.5,8.9hz,1h),1.46(s,6h)；esi-msm/z：525.11[m+h]+.实施例29：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-3-fluorophenyl)urea(化合物i-17)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-17(收率为60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),9.48(s,1h),8.89(s,1h),8.50(s,1h),8.00(s,1h),7.78(dd,j＝7.1,2.6hz,1h),7.38–7.04(m,2h),6.48(s,1h),1.48(s,6h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：470.19[m+h]+.实施例30：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)urea(化合物i-18)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-18(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),10.23(s,1h),8.99(s,1h),8.20–8.13(m,2h),8.10(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.83–7.72(m,2h),7.67–7.56(m,3h),7.42(d,j＝8.7hz,1h),2.80(s,3h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：553.10[m+h]+.实施例31：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)urea(化合物i-19)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-19(收率为64％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),8.74(s,1h),8.58(s,1h),8.09(s,1h),7.81(s,1h),7.67(s,1h),6.43(s,1h),2.43(s,3h),1.50(s,6h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：498.19[m+h]+.实施例32：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物i-20)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-20(收率为60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),8.16(d,j＝2.6hz,1h),8.12(s,1h),8.03(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),6.83(s,1h),2.78(s,3h),1.54(s,6h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：552.16[m+h]+.实施例33：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)naphthalen-1-yl)urea(化合物i-21)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-21(收率为64％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(s,1h),10.91(s,1h),10.01(s,1h),8.93(s,1h),8.25(d,j＝8.4,1h),8.24(s,1h),7.92–7.79(m,3h),7.76(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.58–7.49(m,2h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：557.13[m+h]+.实施例34：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)naphthalen-1-yl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物i-22)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-22(收率为67％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(s,1h),8.14(d,j＝8.3hz,1h),7.88(dd,j＝10.0,8.0hz,2h),7.81(s,1h),7.63–7.56(m,1h),7.53(dd,j＝8.2,6.8hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),6.91(s,1h),1.56(s,6h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：556.19[m+h]+.实施例35：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-23)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-23(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),9.75(s,1h),9.25(s,1h),8.71(s,1h),8.09(s,1h),7.86(s,1h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),7.21(t,j＝8.0hz,1h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),6.51(s,1h),1.50(s,6h),1.30(s,9h)；esi-msm/z：452.20[m+h]+.实施例36：1-(3,4-difluorophenyl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-24)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-24(收率为69％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.97(s,1h),9.42(s,1h),9.18(s,1h),8.69(s,1h),8.08(s,1h),7.88(d,j＝2.1hz,1h),7.68(tdd,j＝11.4,8.2,2.4hz,2h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.38–7.27(m,2h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：441.15[m+h]+.实施例37：1-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物i-25)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-25(收率为70％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.66(s,1h),8.08(s,1h),7.89(d,j＝2.2hz,1h),7.47(d,j＝7.8hz,1h),7.34–7.06(m,2h),6.90(s,1h),1.55(s,6h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：506.18[m+h]+.实施例38：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-26)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-26(收率为66％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.77(s,1h),9.34(s,1h),8.70(s,1h),8.17(d,j＝2.5hz,1h),8.08(s,1h),7.90(t,j＝2.1hz,1h),7.71–7.53(m,2h),7.46(dt,j＝8.0,1.5hz,1h),7.21(t,j＝8.0hz,1h),7.17–7.10(m,1h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：507.12[m+h]+.实施例39：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)oxy)-2-fluorophenyl)urea(化合物ii-1)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物ii-1(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.77(s,1h),8.14–7.89(m,2h),6.99(s,1h),6.84(d,j＝9.0hz,1h),6.49(s,1h),1.49(s,6h),1.30(s,9h)；esi-msm/z：471.18[m+h]+.实施例40：1-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)oxy)-2-fluorophenyl)urea(化合物ii-2)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物ii-2(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),8.76(s,1h),8.02(s,3h),7.09(t,j＝9.9hz,1h),6.94(s,1h),6.80(d,j＝8.3hz,2h),1.45(s,6h)；esi-msm/z：526.09[m+h]+.实施例41：本实施例以上述28个实施例提供的小分子化合物对白细病细胞株细胞增殖的影响1、实验材料白血病细胞株：急性髓性白血病细胞株mv4-112、实验方法将处于对数生长期的白血病细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μl，培养过夜后，加入不同浓度(1μm为起始浓度，3倍稀释)的化合物左右72小时，并设定溶剂对照组(阴性对照组)。待化合物作用细胞72小时后，化合物对细胞增殖的影响采用cck-8细胞计数试剂盒(上海李记生物科技)检测，每孔加入10μlcck-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪spectramax190读数，测定波长为450nm。采用一下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(od阴性对照孔-od给药孔)/od阴性对照孔*100％。ic50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。3、实验结果实验结果见下表所示：表一化合物对mv4-11细胞增殖的影响化合物mv4-11(μm)化合物mv4-11(μm)i-10.001299i-15>1.0i-20.0156i-16>1.0i-30.08673i-170.3644i-40.01554i-180.7333i-50.01892i-190.03586i-60.1138i-200.2364i-70.1514i-21>1.0i-80.002582i-220.231i-90.3207i-23>1.0i-100.180i-24>1.0i-110.7433i-25>1.0i-12>1.0i-26>1.0i-130.6039ii-1>1.0i-140.2264ii-2>1.0由表结果可看出，本发明中的化合物对急性髓系白血病细胞株mv4-11细胞增殖活性抑制明显。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。当前第1页1 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技术领域：
，具体是指一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物及其应用。
背景技术：
：急性骨髓性白血病(acutemyeloidleukemia,aml)是一种由骨髓造血祖细胞异常增殖而引起的恶性血液肿瘤。临床数据表明，30％的患者有fms样酪氨酸激酶3的激活突变(flt3)，而其中最普遍的是flt3近膜域的内部串联重复(flt3-itd)突变。大量研究表明，flt3突变与总体生存的不良预后有关。基于此，flt3被认为是治疗aml的有效靶点。目前，已有大量flt3抑制剂被报道，其中midostaurin,gilteritinib和quizartinib(ac220)已被批准用于临床上aml的治疗。然而在最新的临床研究表明，目前已知的flt3抑制剂已产生耐药，其耐药性是由于flt3激酶域(kd)的二次点突变。因此，开发具有新颖骨架结构的flt3小分子抑制剂对于急性髓系白血病的治疗具有重要意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物。本发明还有一个目的在于提供该具有flt3激酶抑制活性的小分子化合物的具体应用。本发明提供一种具有flt3抑制活性的小分子化合物，其通式如下：其中，x为氮原子或者氧原子；y为氮原子或者碳原子；r1、r2、r3分别独立地选自氢、硝基、卤素、羧基、三氟甲基、甲基、甲氧基、羟基、氰基、氨基、巯基、烷硫基、未取代的c1-c4烷基、未取代的c1-c4烷羟基、c1-c4烷氧基、c1-c3氨酰基；r4独立地选自芳基、芳杂环、c3-c8的脂肪族碳环、杂环烷基，其中芳基、芳杂环、c3-c8的脂肪族碳环、杂环烷基各自独立地可任选被一个或多个r5取代；r5独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氮基、烷氧基烷基、烷芳基、芳基或芳杂环。其中，烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和烃基；或具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基；或为连接具有1-8个碳原子的直链或支链饱和或部分不饱和的具有3-8个碳原子的环状饱和或部分不饱和烃基；亚烷基为具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-8个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-8个碳原子的环状饱和烃基失去一个氢原子形成的基团；杂环烷基为饱和或者部分不饱和单环或者多环状烷基取代，其包括3-12个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或者硫的杂原子，其余环原子为碳，各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；烷硫基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被硫取代；烷氮基为具有1-6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被nh取代；烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；芳基为选自苯基、萘基、或四氢萘基的碳环，其各自任被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧烷基、芳烷基、二芳基烷基或芳杂环；芳杂环为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基的单环杂环；选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基的双环杂环；芳烷基、二芳烷基、芳杂环烷基为如上定义的芳基或芳杂环与烷基连接。其具体合成线路一如下：具体制备方法，包括以下步骤：(1)将原料1在三溴化硼作用下，以二氯甲烷为溶剂，进行脱甲基，制备中间体2；所述原料1：三溴化硼的摩尔比为1:2；所述反应温度为0℃；反应时间为18小时；(2)中间体2在碳酸铯作用下，以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，与溴乙酸甲酯类衍生物反应，制备中间体3；所述原料2：氯乙酸甲酯类衍生物：碳酸铯的摩尔比为1：2：2；所述反应温度为室温至80℃；反应时间为18小时；(3)中间体3在pd2(dba)3的催化作用下，以brettphos为配体，碳酸铯为碱，1，4-二氧六环为溶剂，与对硝基苯胺类或间硝基苯胺类化合物进行buchwald-hartwig偶联反应，制备中间体4；所述原料中间体3：苯胺类衍生物：pd2(dba)3：brettphos：碳酸铯的摩尔比为1：1：0.1：0.1：2；所述反应温度为100℃；所述反应时间为16小时；(4)中间体4在10％pd/c催化作用下，以甲醇为溶剂，进行氢化还原，制备中间体5；所述原料中间体4：pd/c的摩尔比1：0.1；所述反应温度为50℃；所述反应时间为8小时；(5)中间体5在n，n-二异丙基乙胺作用下，以四氢呋喃为溶剂，与异氰酸酯进行反应，制备目标化合物i；所述原料中间体5：异氰酸酯：n，n-二异丙基乙胺摩尔比为1：2：3；所述反应温度为66℃；所述反应时间为16小时。通过此制备方法，得到如下结构式：其具体合成线路二如下：具体制备方法，包括以下步骤：(1)将原料1在三溴化硼作用下，以二氯甲烷为溶剂，进行脱甲基，制备中间体2；所述原料1：三溴化硼的摩尔比为1:2；所述反应温度为0℃；反应时间为18小时；(2)中间体2在碳酸铯作用下，以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，与溴乙酸甲酯类衍生物反应，制备中间体3；所述原料2：氯乙酸甲酯类衍生物：碳酸铯的摩尔比为1：2：2；所述反应温度为室温至80℃；反应时间为18小时；(3)中间体3在碳酸铯作用下，以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂，与对硝基苯酚类或间硝基苯酚类化合物进取代反应，制备中间体6；所述原料中间体3：苯酚类衍生物：碳酸铯的摩尔比为1：2：2；所述反应温度为130℃；所述反应时间为16小时；(4)中间体6在10％pd/c催化作用下，以甲醇为溶剂，进行氢化还原，制备中间体7；所述原料中间体4：pd/c的摩尔比1：0.1；所述反应温度为50℃；所述反应时间为8小时；(5)中间体7在n，n-二异丙基乙胺作用下，以四氢呋喃为溶剂，与异氰酸酯进行反应，制备目标化合物i；所述原料中间体7：异氰酸酯：n，n-二异丙基乙胺摩尔比为1：2：3；所述反应温度为66℃；所述反应时间为16小时。通过此制备方法，得到如下结构式：本发明提供了上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备抑制flt3活性的靶向药物中的用途。本发明提供了上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。本发明提供了上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途，所述口服或静脉注射制剂包含至少一种上述具有flt3抑制活性的小分子化合物及其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和或佐剂。本发明还提供一种能够对flt3作用的活性抑制剂，上述具有flt3抑制剂活性的小分子化合物为主要活性成分的生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物，能够直接使用或者以药物组合的形式使用。本发明还提供一种治疗癌症的药物，以上述的能够对flt3作用的活性抑制剂为主要成分，其余为药学上课接受的，对人和动物无毒、无惰性的药用载体和/或赋形剂辅助性成分制备而成。治疗的癌症包括急性髓性白血病、淋巴瘤、霍奇金病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性嗜中性粒细胞白血病、极性未分化细胞白血病、退行发育性大细胞性淋巴瘤、骨髓增生异常、多发性骨髓瘤、脊髓瘤、成人t细胞all、伴有三谱系脊髓发育不良的aml、混合型谱系白血病、脊髓发育不良综合症、慢性淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、纵膈(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。该治疗癌症的药物的药用载体或赋形剂为一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。采用制药和食品领域公认的方法制备成各种剂型：喷剂、气雾剂、液体剂或固体制剂；所述的液体制剂包括注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或糖浆剂；所述的固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或冲剂。其给药途径为口服、舌下给药或粘膜透析；所述的注射包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射或皮下注射。本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：本发明制备得到的该小分子化合物能够抑制flt3，并证实了该化合物的一些实施方案中，该分子化合物能够选择性地抑制野生型flt3、突变型flt3/itd，并有效地克服临床药物ac220产生的各种耐药，特别针对二次突变耐药flt3/itd/f691l和flt3/itd/d835l具有较好的治疗效果，具有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择；同时，本发明提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，在医药行业具有良好的应用前景。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此，在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。实施例1：4-amino-6-chloropyrimidin-5-ol(中间体2)的制备称取原料1(4-amino-6-chloropyrimidin-5-amine)(15.95g，100mmol)于500ml的圆底烧瓶中，后加入200ml的二氯甲烷，然后在冰浴中冷却到0℃，随后缓慢滴加三溴化硼(50.10g，200mmol)。滴加完后，将反应液升温至室温，继续反应过夜。tlc检测反应完全后，将反应液冷却到0℃，并缓慢加入适量的甲醇淬灭反应体系。随后旋干，柱层析纯化，得到白色粉末，即为中间体2(14g,收率96％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(s,1h),6.81(s,2h),5.84(s,1h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ157.75,147.40,140.93,135.04；esi-msm/z：146.01[m+h]+.实施例2：4-chloro-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体3a)的制备在250ml的圆底烧瓶中加入中间体2(14.55g，10mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)，然后加入100mln，n-二甲基甲酰胺为溶剂，室温搅拌。随后缓慢滴加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(3.88g,20mmol)。滴加完后，将反应液升温至80℃，继续反应过夜。tlc检测反应完全后，将反应液冷却到室温，随后抽滤旋干，柱层析分离纯化，得白色粉末，即为中间体3a(12.78g，收率60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),1.49(s,6h)；13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ170.06,151.19,149.48,144.57,132.67,80.59,24.39；esi-msm/z：214.04[m+h]+.实施例3：4-chloro-6-methyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体3b)的制备合成方法与实施例2相同，反应处理得到白色粉末，即为中间体3b(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.96(s,1h),8.40(s,1h),4.91(q,j＝6.9hz,1h),1.70(d,j＝6.9hz,3h)；esi-msm/z：200.02[m+h]+.实施例4：6,6-dimethyl-4-((4-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4a)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体3a(1.07g,5mmol)、对硝基苯胺(0.69g，5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.46g,0.5mmol)、2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(0.54g，0.5mmol)以及碳酸铯(3.26g，10mmol)，随后加入20ml1,4-二氧六环作为该反应溶剂，紧接着在氮气保护下，100℃反应16小时。反应结束后，硅藻土抽滤旋干，柱层析分离纯化得淡黄色粉末，即为中间体4a(0.99g，63％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.48(s,1h),8.22(s,1h),8.22(d,j＝10.2hz,2h),8.13(d,j＝9.4hz,2h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：316.10[m+h]+.实施例5：6-methyl-4-((4-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4b)的制备合成方法与实施例4同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4b(收率为65％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.14(s,1h),8.13(d,j＝9.4hz,2h),8.00(d,j＝9.4hz,2h),7.94(s,1h),4.12(q,j＝6.9hz,1h),1.40(d,j＝7.0hz,3h)；esi-msm/z：302.09[m+h]+.实施例6：4-((3-fluoro-4-nitrophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4c)合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4c(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.49(s,1h),9.57(s,1h),8.27(s,1h),8.22–8.06(m,2h),7.83(dd,j＝9.3,2.3hz,1h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：334.09[m+h]+.实施例7：4-((2-fluoro-4-nitrophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间4d)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4d(收率为66％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.38(s,1h),8.85(s,1h),8.67(dd,j＝6.7,2.9hz,1h),8.10(s,1h),8.09–8.04(m,1h),7.57(dd,j＝10.0,9.1hz,1h),1.51(s,6h)；esi-msm/z：334.09[m+h]+.实施例8：6,6-dimethyl-4-((3-(methylthio)-4-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间4e)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4e(收率为67％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.47(s,1h),9.41(s,1h),8.27(d,j＝9.5hz,1h),8.25(s,1h),8.10(d,j＝2.2hz,1h),7.93(dd,j＝9.2,2.2hz,1h),2.52(s,3h),1.54(s,6h)；esi-msm/z：362.09[m+h]+.实施例9：6,6-dimethyl-4-((4-nitronaphthalen-1-yl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4f)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4f(收率为67％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.38(s,1h),9.39(s,1h),8.53(d,j＝8.6hz,1h),8.40(d,j＝8.5hz,1h),8.18(d,j＝8.5hz,1h),8.04(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.85–7.80(m,1h),7.72(ddd,j＝8.3,6.9,1.2hz,1h),1.53(s,6h)；esi-msm/z：366.36[m+h]+.实施例10：6,6-dimethyl-4-((3-nitrophenyl)amino)-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体4g)的制备合成方法与实施例4相同，反应处理得到淡黄粉末，即为中间体4g(收率为59％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.24(s,1h),8.80(t,j＝2.2hz,1h),8.30(ddd,j＝8.3,2.3,0.9hz,1h),8.19(s,1h),7.85(ddd,j＝8.2,2.4,0.9hz,1h),7.60(t,j＝8.2hz,1h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：316.10[m+h]+.实施例11：4-((4-aminophenyl)amino)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体5a)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体4a(0.63g,2mmol)、10％pd/c(10mg)，紧接着在1atm的h2，50℃反应8小时。反应结束后，硅藻土抽滤旋干，即为中间体5a(无需纯化即可进行后续反应)。实施例12：4-(3-fluoro-4-nitrophenoxy)-6,6-dimethyl-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(8h)-one(中间体6a)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体3a(1.07g,5mmol)、3-氟-4-硝基苯酚(1.57g，10mmol)以及碳酸铯(3.26g，10mmol)，随后加入20mln，n-二甲基甲酰胺作为该反应溶剂，紧接着在氮气保护下，130℃反应16小时。反应结束后，硅藻土抽滤旋干，柱层析分离纯化得淡黄色粉末，即为中间体6a(0.95g，57％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.04(s,1h),8.16(s,1h),7.98(s,1h),7.85(d,j＝9.0hz,1h),7.68(dd,j＝11.3,9.6hz,1h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：335.08[m+h]+.实施例13：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-1)的制备在50ml的圆底烧瓶中，加入中间体5a(0.285g,1mmol)、5-叔丁基-3-异恶唑基异氰酸酯(0.332g，2mmol)以及n,n-二异丙基乙胺(0.387g，3mmol)，随后加入15ml四氢呋喃作为该反应溶剂，紧接着在氮气保护下，66℃反应12小时。反应结束后，抽滤旋干，柱层析分离纯化得白色粉末，即为化合物i-1(0.60g，70％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),9.71(s,1h),8.55(d,j＝19.3hz,1h),8.04(s,1h),7.64(d,j＝9.0hz,2h),7.42(d,j＝8.9hz,2h),6.50(s,1h),1.48(s,6h),1.22(s,9h)；esi-msm/z：452.20[m+h]+.实施例14：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-2)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-2(收率为60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.17(s,1h),10.57(s,1h),10.06(s,1h),8.59(s,1h),8.18(d,j＝2.5hz,1h),8.04(s,1h),7.73–7.68(m,1h),7.64–7.60(m,2h),7.57(d,j＝8.8hz,1h),7.45(d,j＝9.0hz,2h),1.49(s,5h).esi-msm/z：507.12[m+h]+.实施例15：1-(3,4-difluorophenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea化合物(i-3)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-3(收率为64％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.16(s,1h),9.96(s,1h),9.63(s,1h),8.61(s,1h),8.04(s,1h),7.69(ddd,j＝13.8,7.6,2.3hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.41(d,j＝8.8hz,2h),7.31(dd,j＝19.5,9.3hz,1h),7.14(d,j＝8.7hz,1h),1.48(s,6h)；esi-msm/z：441.15[m+h]+.实施例16：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)urea(化合物i-4)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-4(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),9.62(s,1h),9.27(s,1h),8.62(s,1h),8.05(s,1h),8.04(s,1h),7.64–7.59(m,3h),7.51–7.47(m,1h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝7.6hz,1h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：473.15[m+h]+.实施例17：1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-5)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-5(收率为65％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),10.19(s,1h),9.50(s,1h),8.63(s,1h),8.15(s,2h),8.05(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.59(s,1h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：541.15[m+h]+.实施例18：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-(3-fluorophenyl)urea(化合物i-6)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-6(收率为55％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),9.74(s,1h),9.48(s,1h),8.59(s,1h),8.04(s,1h),7.62(d,j＝8.9hz,2h),7.52(d,j＝12.0hz,1h),7.42(d,j＝8.9hz,2h),7.27(dd,j＝15.2,8.0hz,1h),7.15(d,j＝7.6hz,1h),6.73(t,j＝8.5hz,1h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：423.16[m+h]+.实施例19：1-(4-cyanophenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-7)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-7(收率为65％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.16(s,1h),10.36(s,1h),9.82(s,1h),8.61(s,1h),8.04(s,1h),7.73–7.66(m,4h),7.64(d,j＝8.9hz,2h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),1.48(s,6h)；esi-msm/z：430.16[m+h]+.实施例20：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-8)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-8(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),10.51(s,1h),9.86(s,1h),7.81(s,1h),7.64(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),6.51(s,1h),4.16(d,j＝6.9hz,1h),1.43(d,j＝6.9hz,3h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：438.19[m+h]+.实施例21：1-cyclohexyl-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-9)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-9(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.13(s,1h),8.68(s,1h),8.52(s,1h),8.01(s,1h),7.53(d,j＝8.5hz,2h),7.32(d,j＝8.6hz,2h),6.43(s,1h),3.50–3.41(m,2h),1.85–1.59(m,4h),1.47(s,6h),1.36–1.06(m,6h)；esi-msm/z：411.21[m+h]+.实施例22：1-adamantan-1-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-10)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-10(收率为70％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.53(s,1h),8.36(s,1h),8.02(s,1h),7.53(d,j＝8.9hz,2h),7.28(d,j＝8.9hz,2h),5.97(s,1h),2.02(s,3h),1.93(s,6h),1.63(s,6h),1.47(s,6h)；esi-msm/z：463.25[m+h]+.实施例23：1-(tert-butyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-11)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-11(收率为71％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.53(s,1h),8.40(s,1h),8.02(s,1h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.29(d,j＝8.2hz,2h),6.13(s,1h),1.48(s,6h),1.28(s,9h)；esi-msm/z：385.20[m+h]+.实施例24：1-allyl-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-12)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-12(收率为73％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.17(s,1h),9.10(s,1h),8.51(s,1h),8.01(s,1h),7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.34(d,j＝7.8hz,2h),6.79(s,1h),5.91–5.79(m,1h),5.18(d,j＝17.0hz,1h),5.05(d,j＝10.3hz,1h),3.71(s,2h),1.47(s,6h)；esi-msm/z：369.17[m+h]+.实施例25：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-ethylurea(i-13)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-13(收率为79％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.63(s,1h),8.51(s,1h),8.01(s,1h),7.54(d,j＝8.7hz,2h),7.33(d,j＝8.7hz,2h),6.35(s,1h),3.09(dt,j＝13.4,6.9hz,2h),1.47(s,6h),1.04(t,j＝7.1hz,3h)；esi-msm/z：357.17[m+h]+.实施例26：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-fluorophenyl)urea(化合物i-14)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-14(收率为59％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.26(s,1h),9.43(s,1h),8.84(s,1h),8.52(s,1h),8.13(s,1h),8.12(s,1h),7.96–7.83(m,2h),7.61(s,1h),7.52–7.46(m,1h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：525.11[m+h]+.实施例27：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-fluorophenyl)urea(化合物i-15)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-15(收率为67％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.53(s,1h),9.43(s,1h),8.76(s,1h),8.10(s,1h),7.91–7.70(m,2h),7.49(d,j＝9.3hz,1h),7.20(d,j＝9.2hz,1h),6.47(s,1h),1.48(s,6h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：470.29[m+h]+.实施例28：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-3-fluorophenyl)urea(化合物i-16)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-16(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),11.62(s,1h),8.27(d,j＝2.5hz,1h),7.93(s,1h),7.85(d,j＝19.2hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.43(s,1h),7.10(dd,j＝10.5,8.9hz,1h),1.46(s,6h)；esi-msm/z：525.11[m+h]+.实施例29：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-3-fluorophenyl)urea(化合物i-17)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-17(收率为60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),9.48(s,1h),8.89(s,1h),8.50(s,1h),8.00(s,1h),7.78(dd,j＝7.1,2.6hz,1h),7.38–7.04(m,2h),6.48(s,1h),1.48(s,6h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：470.19[m+h]+.实施例30：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)urea(化合物i-18)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-18(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),10.23(s,1h),8.99(s,1h),8.20–8.13(m,2h),8.10(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.83–7.72(m,2h),7.67–7.56(m,3h),7.42(d,j＝8.7hz,1h),2.80(s,3h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：553.10[m+h]+.实施例31：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)urea(化合物i-19)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-19(收率为64％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),8.74(s,1h),8.58(s,1h),8.09(s,1h),7.81(s,1h),7.67(s,1h),6.43(s,1h),2.43(s,3h),1.50(s,6h),1.29(s,9h)；esi-msm/z：498.19[m+h]+.实施例32：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)-2-(methylthio)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物i-20)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-20(收率为60％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),8.16(d,j＝2.6hz,1h),8.12(s,1h),8.03(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),6.83(s,1h),2.78(s,3h),1.54(s,6h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：552.16[m+h]+.实施例33：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)naphthalen-1-yl)urea(化合物i-21)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-21(收率为64％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(s,1h),10.91(s,1h),10.01(s,1h),8.93(s,1h),8.25(d,j＝8.4,1h),8.24(s,1h),7.92–7.79(m,3h),7.76(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.58–7.49(m,2h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),1.52(s,6h)；esi-msm/z：557.13[m+h]+.实施例34：1-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)naphthalen-1-yl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物i-22)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-22(收率为67％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.88(s,1h),8.14(d,j＝8.3hz,1h),7.88(dd,j＝10.0,8.0hz,2h),7.81(s,1h),7.63–7.56(m,1h),7.53(dd,j＝8.2,6.8hz,1h),7.48(d,j＝8.1hz,1h),6.91(s,1h),1.56(s,6h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：556.19[m+h]+.实施例35：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-23)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-23(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),9.75(s,1h),9.25(s,1h),8.71(s,1h),8.09(s,1h),7.86(s,1h),7.47(d,j＝8.1hz,1h),7.21(t,j＝8.0hz,1h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),6.51(s,1h),1.50(s,6h),1.30(s,9h)；esi-msm/z：452.20[m+h]+.实施例36：1-(3,4-difluorophenyl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-24)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-24(收率为69％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.97(s,1h),9.42(s,1h),9.18(s,1h),8.69(s,1h),8.08(s,1h),7.88(d,j＝2.1hz,1h),7.68(tdd,j＝11.4,8.2,2.4hz,2h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.38–7.27(m,2h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：441.15[m+h]+.实施例37：1-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea(化合物i-25)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-25(收率为70％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.66(s,1h),8.08(s,1h),7.89(d,j＝2.2hz,1h),7.47(d,j＝7.8hz,1h),7.34–7.06(m,2h),6.90(s,1h),1.55(s,6h),1.49(s,6h)；esi-msm/z：506.18[m+h]+.实施例38：1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)amino)phenyl)urea(化合物i-26)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物i-26(收率为66％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.77(s,1h),9.34(s,1h),8.70(s,1h),8.17(d,j＝2.5hz,1h),8.08(s,1h),7.90(t,j＝2.1hz,1h),7.71–7.53(m,2h),7.46(dt,j＝8.0,1.5hz,1h),7.21(t,j＝8.0hz,1h),7.17–7.10(m,1h),1.50(s,6h)；esi-msm/z：507.12[m+h]+.实施例39：1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)oxy)-2-fluorophenyl)urea(化合物ii-1)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物ii-1(收率为68％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.77(s,1h),8.14–7.89(m,2h),6.99(s,1h),6.84(d,j＝9.0hz,1h),6.49(s,1h),1.49(s,6h),1.30(s,9h)；esi-msm/z：471.18[m+h]+.实施例40：1-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-((6,6-dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-4-yl)oxy)-2-fluorophenyl)urea(化合物ii-2)的制备合成方法与实施例13相同，反应处理得到白色粉末，即为化合物ii-2(收率为61％)。其1hnmr数据如下：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),8.76(s,1h),8.02(s,3h),7.09(t,j＝9.9hz,1h),6.94(s,1h),6.80(d,j＝8.3hz,2h),1.45(s,6h)；esi-msm/z：526.09[m+h]+.实施例41：本实施例以上述28个实施例提供的小分子化合物对白细病细胞株细胞增殖的影响1、实验材料白血病细胞株：急性髓性白血病细胞株mv4-112、实验方法将处于对数生长期的白血病细胞按合适密度接种至96孔培养板中，每孔90μl，培养过夜后，加入不同浓度(1μm为起始浓度，3倍稀释)的化合物左右72小时，并设定溶剂对照组(阴性对照组)。待化合物作用细胞72小时后，化合物对细胞增殖的影响采用cck-8细胞计数试剂盒(上海李记生物科技)检测，每孔加入10μlcck-8试剂，置于37℃培养箱中放置2-4小时后，用全波长式微孔板酶标仪spectramax190读数，测定波长为450nm。采用一下公式计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率(％)：抑制率(％)＝(od阴性对照孔-od给药孔)/od阴性对照孔*100％。ic50值采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得。3、实验结果实验结果见下表所示：表一化合物对mv4-11细胞增殖的影响化合物mv4-11(μm)化合物mv4-11(μm)i-10.001299i-15>1.0i-20.0156i-16>1.0i-30.08673i-170.3644i-40.01554i-180.7333i-50.01892i-190.03586i-60.1138i-200.2364i-70.1514i-21>1.0i-80.002582i-220.231i-90.3207i-23>1.0i-100.180i-24>1.0i-110.7433i-25>1.0i-12>1.0i-26>1.0i-130.6039ii-1>1.0i-140.2264ii-2>1.0由表结果可看出，本发明中的化合物对急性髓系白血病细胞株mv4-11细胞增殖活性抑制明显。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。当前第1页1 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