制备2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮的方法与流程

本发明提供了制备2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮化合物的方法、新型中间体化合物以及它们在制备所述2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮化合物的方法中的用途。
背景技术：
：急性髓性白血病(aml)是人类中最常见的急性白血病，其5年存活率仅为约30％。在过去的几十年中，aml护理的化疗标准没有发生显著变化，急需新的疗法。大约10％的aml属于急性早幼粒细胞白血病(apl)亚型，其用atra或三氧化二砷治疗导致患者存活率显著增加，总体存活率超过70％，但不幸的是，仍然缺乏针对发生率较高的非aplaml可比的分化疗法。因此，对于新疗法具有高度兴趣和医学需求。有几项临床前研究表明dhodh抑制剂在血液学和实体癌适应症中的益处。来氟米特与白血病的分化有关，且brequinar也显示出对白血病小鼠模型的体内功效(cpecinduceserythroiddifferentiationofhumanmyeloidleukemiak562cellsthroughctpdepletionandp38mapkinase,huangm等人,leukemia2004,18,1857-1863；还有dexterd.l等人,cancerresearch1985,45,5563-5568)。dhodh位于线粒体中，该酶负责嘧啶从头合成的第四步和限速步骤，其将二氢乳清酸转化为乳清酸(dihydroorotat-ubiquinoneoxidoreductaselinksmitochondriainthebiosynthesisofpyrimidinenucleotides,m.等人,molecularandcellularbiochemistry1997,174,125-129)。由于嘧啶产生对dna和rna合成至关重要，dhodh对细胞增殖是非常重要的。该酶被认为是癌症、免疫学、寄生虫和病毒性疾病的有吸引力的药物靶标。由us6444613b1、wo199802422、us2016/0251341、wo2010/077686、wo2013/186692中已知一些2,4,5-三唑酮化合物。已经发现本文公开的dhodh抑制剂可有效抑制dhodh，因此似乎具有有价值的药理性质，可开发用于弥补上述非aplaml患者的空白。根据wo99/54315、wo11/129133、wo2013/186692、wo2014/089140和wo2018/077923(pct/ep2017/077252)，已知用于制备三唑酮化合物的方法，此外还公开了以下路线：合成路线1方案1通式(ii)、(iv)、(vi)和(x)的化合物可以商购获得，或者可以根据可得自公共领域的方法制备。如本领域技术人员所理解的，可以根据由公共领域获得的方法，由通式(ii)的苯甲酸衍生物制备通式(iii)的苯甲酸叔丁酯。或者，通式(iii)的苯甲酸叔丁酯可以由通式(ii)的苯甲酸衍生物通过原位形成相应的酰氯并随后与叔丁醇反应来制备。可以通过例如使用草酰氯或亚硫酰氯，由通式(ii)的苯甲酸原位形成酰氯，两种试剂都在催化量的n,n-二甲基甲酰胺存在下使用。通式(v)的苯甲酸叔丁酯的形成可以通过在碱存在下，通式(iv)的三唑啉酮与通式(iii)的苯甲酸叔丁酯反应来完成。在80℃下在乙腈中使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯作为有机碱被认为是优选的。通式(viii)的苯甲酸的形成可以通过在碱存在下使通式(v)的苯甲酸叔丁酯与通式(vi)的醇反应，然后将所得的通式(vii)的酯进行皂化来完成。通式(v)的苯甲酸叔丁酯与通式(vi)的醇的反应也可以导致酯交换，例如通式(v)的苯甲酸叔丁酯的叔丁醇基(tert-butoxide)部分可以被通式(vi)的醇的烷基醇基(alkoxide)r3ch(ch3)o部分替代。为了获得通式(viii)的苯甲酸，需要随后的酯水解。酯水解可以通过本领域技术人员公知的各种方法来实现，例如通过在溶剂(如水、1,4-二噁烷、乙醇或四氢呋喃或其混合物)中，用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾处理该酯。通式(i)的化合物可以通过使通式(viii)的苯甲酸与通式(x)的胺按照如下的反应来制备：·原位形成通式(ix)的相应酰氯，然后与通式(x)的胺反应，或者通过如下的反应制备：·通式(viii)的苯甲酸与通式(x)的胺的酰胺偶联。合成路线2方案2再次，通式(xi)、(iv)、(vi)和(x)的原料化合物是可商购的，或者可以根据本领域技术人员可以理解的可由公共领域获得的方法来制备。如本领域技术人员所理解的，可以根据可由公共领域获得的方法由通式(xi)的腈和通式(vi)的醇制备通式(xii)的腈。另外，对于酸度足够高的醇，优选使用碳酸钾。通式(xiii)的苯甲酸的形成可以通过使用强酸或强碱水解通式xii的腈来完成。表明在90℃下乙醇中的氢氧化钠是优选的。可以通过下面的方法：·原位形成相应的通式(xiv)的酰氯并随后与通式(x)的胺反应，或者通过下面的方法：·通式(xv)的苯甲酸与通式(x)的胺的酰胺偶联，使通式(xiii)的苯甲酸与通式(x)的胺反应来制备通式(xv)的化合物。通式(i)的本发明化合物可以使用过渡金属作为催化剂，由通式(xv)的卤化物和通式(iv)的三唑酮制备。通式(xv)的中间体可以与合适的通式(iv)的三唑酮(例如3-乙基-4-甲基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮)，在合适的碱(例如碳酸铯)和合适的钯催化剂(例如(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮–钯)存在下，在合适的配体(例如(9,9-二甲基-9h-呫吨-4,5-二基)双(二苯基-膦))存在下，在合适的溶剂体系(例如二噁烷)中，在室温至相应溶剂的沸点的温度范围内进行反应，优选该反应在100℃下进行以提供通式(i)的化合物。另外，可以使用钯催化剂。合成路线3：方案3本领域技术人员可以理解，通式(xvi)、(iv)、(vi)和(x)的化合物可以商购获得，或者可以根据可由公共领域获得的方法制备。可以在碱的存在下，由通式(xvi)的腈和通式(iv)的三唑啉酮制备通式(xvii)的腈。在80℃下在乙腈中使用碳酸钾作为碱被认为是优选的。可以通过使用强酸或强碱水解通式xvii的腈来形成通式(xviii)的苯甲酸。在85℃下在乙醇中使用氢氧化钠被认为是优选的。可以通过酰胺偶联使通式(xviii)的苯甲酸与通式(x)的胺反应来制备通式(xix)的化合物。提出了合适的偶联剂。可以在碱的存在下，通过通式(xix)的酰胺与通式(vi)的醇的反应来完成通式(i)的化合物的形成。可以用于将通式(xix)的酰胺与通式(vi)的醇反应的碱为例如氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯。氢化钠被认为优选用作有机碱。已知得自wo2018/077923(pct/ep2017/077252)的化合物(i)落入到式(i)的范围内。化合物(i)可以根据上述途径之一合成，但是所有这些合成途径都具有明显的缺点，这些缺点尤其在较大规模上构成问题：为了工业实施和生产更大的千克量，上述制备方法和路线仅在有限的范围内适用。使用合适的结构单元合成化合物(i)，最明显的缺点可以归纳如下：合成路线1：·在第一步中用未保护的羟基取代的三唑酮(iv)取代，得到化合物的混合物。·第二亲核取代步骤非常缓慢，即使在最方便的条件下，在第二步骤中用三氟异丙醇(vi)取代(以磷酸钾为碱，以dmso为溶剂，在90℃的温度下反应24小时)。然而，该反应伴随着原料(v)和反应产物(vii)中的叔丁酯的水解。·用于形成酰氯的标准试剂，例如草酰氯或亚硫酰氯，很容易形成氯化氢，从而导致对酸不稳定的保护基的(部分)脱保护并潜在地对游离羟基进行氯化。此外，将n,n-二甲基甲酰胺作为催化剂与这些试剂组合使用可导致形成n,n-二甲基氨基甲酰氯(一种已知的致癌物)，需要对其进行控制，甚至可能没有按照适当的监管指南将其净化到药品所需的程度。·所有合成中间体均以油形式获得。因此，杂质只能通过大量的纯化工作(例如色谱法)进行纯化。这导致额外的工作量、成本和显著降低的产量-特别是在工业规模上。合成路线2：·起始原料(xi)相对于三氟取代的起始原料而言较昂贵。在手性三氟异丙醇(xxx6)的情况下，起始原料(vi)非常昂贵，但是其是在第一步合成步骤中引入的。由于后续步骤中的材料损失，这导致大量成本，因此其代表了经济上不利的过程。·用于形成酰氯的标准试剂，例如草酰氯或亚硫酰氯与n,n-二甲基甲酰胺作为催化剂组合使用可导致形成n,n-二甲基氨基甲酰氯(一种已知的致癌物)，需要对其进行控制，甚至可能没有按照适当的监管指南将其净化到药品所需的程度。·通过使用昂贵的均相催化剂(配体和贵金属)，钯介导的(iv)和(xv)偶联，并在最终阶段形成复杂的反应产物混合物。因此，只能通过大量的纯化工作(例如制备型反相hplc分离)来纯化这些杂质。这导致大量的工作，产生浪费和成本-尤其是在工业规模上。此外，最终产品中的钯含量需要控制，甚至可能没有按照适当的监管指南将其净化到药品所需的程度。合成路线3：·由于酰胺的亲电性相对较低，单取代的酰胺(xix)转化为所需产物(i)的转化率极低，因此合成路线3的可用性受到工业限制，导致副产物形成和大量纯化工作。这导致额外的工作量、成本和显著降低的产量-特别是在工业规模上。因此，期望开发出一种新的合成方法，其克服了这些缺点并且适合于大规模生产。因此，本发明的目的是提供制备化合物(i)的方法，所述方法在现有技术中没有提供，并且同时没有上述缺点。下文中更详细描述的方法既不涵盖也不是现有技术中所要求保护的中间体。因此，已经发现如本文所述的制备2,4,5-三取代的1,2,4-三唑酮化合物(i)，n-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-{[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲酰胺的方法，该方法不仅不同于现有技术中公开的方法，而且出人意料地具有优势，可重复生产并导致高产量和高质量。技术实现要素：根据第一方面，本发明提供了制备dhodh抑制剂化合物(i)，n-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-{[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲酰胺或其互变异构体、n-氧化物、盐、互变异构体的盐或其n-氧化物的盐的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂生成中间体酰氯，任选在合适的非质子溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并添加用于断裂该保护基的试剂或分离化合物(a9)，其中pg是选自四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、1-乙氧基乙基(ee)、叔丁基(t-bu)、叔丁氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基(mem)的保护基，并随后加入用于断裂该保护基的试剂，从而提供化合物(i)：根据第二方面，本发明提供了根据以下方案4制备dhodh抑制剂化合物(i)的方法：方案4任选地进一步将化合物(i)转化成n-氧化物、盐或n-氧化物的盐。在第二方面的实施方案中，本发明提供了根据实施例公开的制备化合物(i)的方法。根据第一方面和第二方面的实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂生成中间体酰氯，任选在合适溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地断裂该保护基，从而提供化合物(i)：在第三方面，本发明提供了化合物(i),n-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-{[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲酰胺的晶型(其为晶体形式a)，其制备方法和包含所述晶型的药物组合物，以及其在治疗过度增殖性疾病(尤其是癌症)中的用途。定义在本文中使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，其也被认为包括单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。对于本文中定义的任何范围，其意在包括该范围内的下限和上限。术语“羧酸基团的活化”是指添加本领域技术人员已知的任何促进酰胺偶联的试剂，例如(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐)、hatu(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐)、hbtu(2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐)、tbtu(2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐)、羰基二咪唑、碳二亚胺、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、丙基磷酸酐并参考montalbetti等人；tetrahedron,61(205),10827-10852。术语“结晶”是指本领域普通技术人员已知的使最初获得的油状产物或含有副产物的混合物结晶的任何过程，例如通过溶解、冷却或添加产物不溶于其中的其他溶剂，或添加一些粗晶体或蒸发掉部分溶剂。术语“重结晶”是指已经获得的固体，但是该固体例如再次溶解并冷却，加入另一种产物不溶于其中的溶剂，或蒸发掉部分溶剂。术语“内部温度”是指从反应混合物内部测量的温度。术语“纯化”包括蒸馏、结晶、重结晶和色谱法。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge，等人“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977，66，1-19。术语“室温”是指在20℃-24℃的范围内。在化学合成中，术语“短时间段”是指5-30分钟，优选10-20分钟。在中间体酰氯(a8)的制备中，术语“合适的试剂”包括但不限于磷酰氯、ghosez试剂(1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺)。术语“磺酸”包括例如甲磺酸、对甲苯磺酸、dowex树脂。术语“通常的后处理”或“分离”是指通过本领域技术人员的方法由反应混合物中分离反应产物，所述方法包括但不限于下列步骤，例如将有机相与水相分离，用例如碱金属硫酸盐(如硫酸钠或硫酸钾、或硫酸镁或硫酸钙)干燥该有机相，过滤并蒸发溶剂，得到粗产物，再次溶解该粗产物并冷却至结晶，并任选地增加其他纯化步骤。如果明确提到这些步骤，则该方法可以是本发明的一部分。除非另有说明，否则该方法(必要时)通常可接受的非质子溶剂可以是例如醚例如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃(thf)、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，烃例如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯或其他溶剂例如丙酮、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基-甲酰胺(dmf)或n-甲基吡咯烷酮(nmp)。也可以使用这些溶剂的混合物。发明详述通常，对于可能的反应步骤的顺序，存在几种可能性，以增加中心苯环部分的取代基，从而生成如下所示的最终式(i)化合物：一种可以从组成部分a开始添加到中心苯基部分，然后添加组成部分b并随后添加组成部分c，或者从添加组成部分b开始，添加组成部分c并最后添加组成部分a等。如上文背景部分所述，某些路线已经众所周知。在现有技术中尚未公开本发明中公开的路线。通过提供本文所述的以下方法来实现本发明的目的。作为说明本发明合成路线原理的非常概括的描述，将合适的羟基保护的化合物(a4)(组成部分c)添加到中心的四取代苯环(3,4,5-三氟苄腈)，然后添加醇取代基(组成部分b)，生成式(a6)的中间体化合物，将其氧化成化合物(a8)，随后与二卤代的第二个苯环(组成部分a)形成酰胺。根据方案4更详细地描述合成路线：上述方案4的合成的第一步所需的中间体化合物a4是通过如方案5所示的路线制备。ia).中间体(a4)的合成：方案5步骤1：(xxx1)至(a1)：在适当的酸性条件(例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐(ppts)、盐酸，优选对甲苯磺酸(或如protectivegroupsinorganicsynthesisisbns：0-471-16019-9(硬皮)；0-471-22057-4(电子的),第49页)中所述的其他合适的试剂)下，在非质子溶剂(例如甲苯、二氯甲烷，优选二氯甲烷)中，在20°-41℃的温度范围内，使羟基乙酸丁酯与3,4-二氢-2h-吡喃反应。通过常规干燥过程和有机相蒸发获得的粗产物(a1)可以通过真空蒸馏(在约0.5mbar下沸点为79°-85℃)进行纯化，或者可优选用作以下反应步骤的粗产物。在优选的实施方案中，向反应器中加入二氯甲烷，在室温下加入羟基乙酸丁酯，随后在室温下加入4-甲苯磺酸，然后加入3,4-二氢-2h-吡喃，并将反应混合物搅拌并冷却至室温。步骤2：(a1)至(a2)a1在轻微回流条件下与水合肼反应。该反应可以任选地在合适的溶剂(例如甲醇、正丁醇)中进行。随后将混合物冷却至室温，优选将其直接引入到下一步。该产物(a2,还参见de2156472)可以任选地通过用合适的溶剂(例如甲苯、叔丁基甲基醚)进行水后处理而获得。步骤3：(a2)至(a3)由粗产物(a2)和水生成含水混合物，并将其冷却至约8°-15℃。缓慢加入异氰酸乙酯。然后将反应混合物温热至室温，并将所得混合物直接用于随后的步骤，或者可以通过过滤分离。步骤4：(a3)至(a4)向在步骤3下获得的粗制反应混合物中，缓慢加入氢氧化钠水溶液(优选含有50％氢氧化钠的溶液)，同时保持混合物的温度为室温。完全添加后，将反应混合物加热，优选加热至75°-79℃，最优选加热至79℃(回流)。在反应时间结束时，将混合物冷却至室温，通过添加强质子酸(例如hcl、hno3、磺酸、ch3cooh和h2so4，优选1n盐酸)将其ph值调节至中性(ph约为6-8)，优选将其调节为ph＝7.3。加入合适的溶剂(优选二氯甲烷)，并将悬浮液再搅拌很短的时间，随后进行常规的后处理。将得到的残余物溶解在例如环己烷、二异丙醚，优选二异丙醚中，然后缓慢冷却至20°-25℃。令人惊讶地，产物结晶良好并且可以通过过滤分离，而相关杂质保留在母液中并因此被分离。中间体(a4)是新的，因此本发明的一个方面是中间体(a4)及其在制备化合物(i)中的用途，ib)对于中间体(a4)的替代路线选择：或者，可以按照方案6制备式a4的中间体化合物：方案6上述方案和步骤说明了中间体化合物(a4)的替代合成路线，方案4的合成路线中的起始原料用于制备化合物(i)。a：在合适的溶剂例如水中使氯甲酸苯酯与乙胺反应，以生成乙基氨基甲酸苯酯，随后使其与肼反应以获得n-乙基肼甲酰胺。该粗反应产物可以在合适的溶剂(例如2-丙醇)中与羟基乙酸或羟基乙酸酯(例如羟基乙酸甲酯、羟基乙酸乙酯、羟基乙酸丙酯、羟基乙酸丁酯)反应，得到n-乙基-2-乙醇酰肼甲酰胺，其可以环化成4-乙基-5-(羟基甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(氢氧化钠、水)。通过在如上所公开的条件(例如二氯甲烷(dcm)、hcl)下随后与3,4-二氢-2h-吡喃反应，得到化合物(a4)。b：乙基氨基甲酸苯酯可以与通过上述步骤2获得的2-(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)乙酰肼(a2)反应，从而获得化合物(a3)，如步骤3中所公开，其又可以与异氰酸乙酯反应以生成化合物(a4)。c：可将通过路线a获得的n-乙基肼甲酰胺与通过步骤1获得的(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)乙酸丁酯(a1)反应，得到化合物(a3)，如步骤3中所公开，其又可以与异氰酸乙酯反应以生成化合物(a4)。d：可将通过路线a获得的n-乙基肼甲酰胺与(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)乙酸反应，得到化合物(a3)，如步骤3中所公开，其又可以与异氰酸乙酯反应以生成化合物(a4)。ii.通过使用中间体化合物(a4)合成化合物(i)步骤5：(a4)至(a5)使4-乙基-5-[(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)甲基]-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(a4)与2,4,5-三氟苄腈(cas号98349-22-5,sigma-aldrich)在极性非质子溶剂(例如thf、dmso、dmf、乙腈，优选乙腈)中反应，并加入合适的碱(例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钾，优选磷酸钾)。将该混合物在60°-82℃，优选在70°-73℃下搅拌18-28小时，优选20小时，并使其冷却至室温。添加水，并将混合物再次搅拌10-20分钟，优选15分钟。进行本领域普通技术人员已知的后处理。进行本领域普通技术人员已知的后处理。将获得的残余物溶于乙醇中，加入水并将该溶液搅拌18-32小时，优选21小时，分离固体，干燥以获得4-{4-乙基-5-氧代-3-[(四氢-2h-吡喃-2-基氧基)甲基]-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基}-2,5-二氟苄腈，任选地，可以使用制备型色谱法进行纯化。为该反应寻找合适的试剂和反应条件(碱、溶剂、温度)至关重要，许多失败都可以接受，例如·(xxx5)对亲核芳香取代的反应性必须在形成(a5)的最佳选择性下与高转换率相平衡。·为了以良好纯度清洁转化为中间体(a5)，需要用适当保护的羟基-取代的三唑酮取代。经过大量实验后，thp被确定为整个合成过程中适当的羟基保护基(如下所述)。·获得固体形式的产物a5并能够去除相关杂质(例如未反应的起始原料(xxx5)和残留在母液中的(a5)不希望的反应所导致的杂质)是至关重要的，否则会在后续步骤中导致复杂的杂质分布。为了找到本文公开的该步骤的条件的工作比普通技术人员进行的通常的实验更多。步骤6：(a5)至(a6)将该中间体化合物(a5)溶于极性非质子溶剂(例如dmso、乙腈，优选乙腈)中，添加(s)-1,1,1-三氟-2-丙醇和磷酸钾。将该混合物加热至70°-90℃，优选加热至73℃，并搅拌16小时-32小时，优选24小时，然后冷却至室温，添加水，并将混合物再搅拌短时间。进行了通常的后处理。该粗产物无需进一步纯化即可用于随后的反应步骤，任选地可使用制备型色谱法进行纯化。·在测试的羧酸取代基(例如羧酸酯)的合成当量中，只有苄腈(a5)显示出足够的反应性和反应选择性，并具有向(a6)的高转化率。·由于(a5)和(xxx6)对亲核芳香取代的反应性低，并且需要高转化率和选择性，为该反应寻找合适的试剂和反应条件(碱、溶剂、温度)是至关重要的，并且许多失败是可以接受的。再次，为了找到本文公开的该步骤的条件的工作比普通技术人员进行的通常的实验更多。步骤7：(a6)至(a7)将粗品(a6)溶于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇，优选乙醇)中，以1n-4n优选2n的浓度加入由强碱(例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或其他氢氧化物例如碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化镁，优选氢氧化钠)形成的氢氧化物水溶液，并将该混合物在65°-80℃，优选在70℃下搅拌24小时-40小时，优选28小时。冷却至室温后，以任何合适的浓度(特别是浓度等于所用氢氧化物溶液的浓度)使用强质子酸(例如hno3、磺酸、ch3cooh、乙酸、柠檬酸和h2so4、盐酸，优选盐酸)优选2n盐酸将该混合物酸化至ph3-6(优选ph4)，并加入合适的非水混溶性溶剂(例如乙酸乙酯、叔丁基甲基醚，优选叔丁基甲基醚)，并将该混合物搅拌短时间。进行通常的后处理。将残余物在55°-65℃，优选60℃下溶于二异丙醚中，缓慢冷却至室温，并搅拌14-18小时，优选16小时。加入四氢呋喃(thf)，并将该悬浮液冷却至0°-5℃并再搅拌50-70分钟，优选1小时。分离固体的(a7)并干燥。寻找合适的反应和该反应的后处理条件至关重要，许多失败都可以接受：·需要足够的反应时间才能将苯甲酰胺中间体完全转化为所需产物·由于(a7)在ph>6时相当大的水溶性，因此只有在酸性ph时才可能进行有效的水溶液后处理。令人惊讶地，产物(a7)在优选的后处理条件(ph4)下是稳定的，而已知thp保护基在酸性条件下是不稳定的。·获得固体形式的产物(a7)，以消除先前过程步骤中残留的杂质，以达到此关键中间体的足够质量的程度，以达到符合药品监管准则的最终产物质量所需的程度，这一点至关重要。令人惊奇地，使用不寻常的结晶溶剂混合物(二异丙醚、thf)，得到适当质量的固体产物，同时避免了使用无助溶剂的二异丙醚所观察到的粘性残留物。步骤8a)：(a7)至(a8)至(a9)方法a在第一容器中，将中间体(a7)在0-25℃，优选在室温下溶解于合适的非质子溶剂(例如甲苯、二氯甲烷，优选二氯甲烷)中。加入1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺，将该混合物搅拌30分钟至2小时，优选30分钟。将如此获得的(a8)的粗产物溶液与下述第二容器的溶液合并。在第二容器中，将2-氯-6-氟苯胺((a7)的1.2至10摩尔当量，优选为1.5当量)溶解在合适的非质子溶剂(例如二氯甲烷，甲苯，优选为二氯甲烷)中。加入吡啶并将混合物冷却至0°-5℃。将第一容器的内容物缓慢地加入到如所述制备的第二容器中，并将所得的完全混合物搅拌约一个小时，随后任选地通过加热温热至室温。向该混合物中加入水，将混合物再次搅拌短时间并进行常规的后处理。将如此获得的粗产物用二氯甲烷稀释，并[a]通过硅胶过滤。蒸发滤液，并将粗产物(a9)用于下一步。任选地，将该粗产物[b]通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱法进一步纯化。蒸发合并的含产物的级分，以获得纯化的产物(a9)。为了找到本文公开的该步骤的条件，寻找合适的反应和后处理条件是非常困难的，并且比普通技术人员进行的通常实验更多：·仅非常有限的一组溶剂适合于有效地促进两个所需的转化，同时避免形成大量的不希望的副产物。·在测试的试剂范围内，仅发现非常不寻常的试剂1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺可有效促进所需的向(a8)的转化，同时在扩大规模时保留酸不稳定的thp保护基。·添加化学计量过量的2-氯-6-氟苯胺并在低温下反应对于避免形成由(a8)的不希望的(a9)的二次乙酰化而形成的酰亚胺杂质是至关重要的。步骤8b)：(a7)至(a9)方法b将(a7)溶解在合适的非质子溶剂(例如乙腈、甲苯/乙腈、二氯甲烷，优选二氯甲烷)中，并在室温下加入吡啶和2-氯-氟苯胺。加入合适的偶联剂(羧酸活化剂)，例如丙基磷酸酐2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，优选将该混合物加热(30-40℃)，优选40℃，并搅拌1-4天，优选4天。冷却后，进行常规后处理，得到粗产物(a9)。·出乎意料的是，仅有限的一组溶剂既适合于有效地促进羧酸的活化和与2-氯-氟苯胺的偶联以形成(a9)，同时又避免了形成大量不希望的副产物，因为正如技术人员所公知的，这些偶联剂与各种非质子溶剂的一般相容性是可以容忍的。·出乎意料的是，通过将酰胺偶联剂作为最后组分添加到羧酸(a7)、2-氯-氟苯胺和碱的反应混合物中，有效地促进了所需的转化，因为通常预活化对于本领域技术人员而言是优选的，例如将comu添加到羧酸(a7)和碱中，然后添加2-氯-氟苯胺。·出乎意料的是，在测试的碱的范围内，仅发现吡啶能有效促进所需的向(a9)的转化。通常，酰胺偶联反应进行得相当快，在室温下为几分钟至几小时内。对于亲核试剂2-氯-氟苯胺，在40℃或更低的温度下超长的反应时间促进了所需的反应，而在短的标准反应时间和标准条件下的反应未表明有明显的产物转化率。步骤9a)(a9)至化合物(i)方法a将步骤8a)中获得的中间体化合物(a9)置于极性质子溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇，优选乙醇)中(或者可以使用由8b)获得的(a9))，加入强质子酸(例如甲苯磺酸、乙酸、硫酸、盐酸、亚磷酸，优选85％亚磷酸)，并将混合物在50°-60℃，优选57°-60℃下加热1-24小时，更具体地为16-21小时，优选过夜。将混合物冷却至室温，以任何合适的浓度加入强质子酸(例如磺酸、乙酸、硫酸、磷酸、盐酸，优选盐酸)，任选地添加非极性溶剂(例如二异丙醚)以及氯化钠水溶液。将所得混合物再次搅拌短时间。进行了技术人员已知的常规后处理。将分离出的粗固体[a]悬浮在合适的溶剂(例如乙醇、正丁醇、丙酮、二异丙醚、2-丁酮，优选2-丁酮)中，加热至55°-60℃，优选至60℃再过滤一次，洗涤滤饼，蒸发合并的滤液，得到化合物(i)。任选地，将粗产物[b]通过硅胶色谱法进一步纯化，用正庚烷/5-50％丙酮作为洗脱剂。蒸发合并的含产物的级分，得到纯化的化合物(i)。步骤9b)(a7)至化合物(i)方法b将由上述步骤7获得的化合物(a7)悬浮于合适的非质子溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃，优选乙腈)中，并在室温下加入吡啶(对于(a7)为3或更多摩尔当量，优选3.5当量)和2-氯-6-氟苯胺(对于(a7)为1.2至10摩尔当量，优选1.5当量)。将该溶液冷却至0°-5℃，并在短时间内添加磷酰氯(对于(a7)为1或多摩尔当量，优选1.1当量)。将反应混合物搅拌约60分钟，加入甲醇和85％磷酸，并将所得混合物加热至约60℃，并再次搅拌约2小时。随后除去溶剂，将剩余的残余物冷却至室温并搅拌约16小时。将所得混合物进一步冷却至0℃-5℃，再搅拌2小时，并分离固体，任选洗涤一次或多次并干燥。任选地，进一步的纯化可以通过如下方法实现：将固体悬浮在无水乙醇中，加热到60℃，过滤，任选地洗涤滤饼，合并滤液，通过蒸馏除去部分溶剂，冷却该混合物，任选地对混合物进行种晶(seeding)，并进一步冷却至约0°-5℃。获得固体的化合物(i)。·出乎意料的是，仅通过将酰胺偶联剂添加到羧酸(a7)和2-氯-氟苯胺中，才能有效地促进所需的转化，因为通常本领域技术人员优选将其预活化为酰氯(a8)，以避免不希望的反应。在这种情况下，这种通常优选的添加顺序给出了较差的结果。·出乎意料的是，只有相当稀奇的酰胺偶联剂磷酰氯既适合于有效地促进羧酸的活化，也可以与2-氯-氟苯胺偶联形成(a9)，同时避免形成大量不希望的副产物。例如，常用的活化剂亚硫酰氯和草酰氯的确仅在有限的程度上促进了所需的反应(通过hplc方法1，中间体(a8)的面积为9-16％)。与步骤8b)，方法b中举例说明的标准酰胺偶联剂相比，磷酰氯更活泼、便宜且易于获得。·出乎意料的是，在测试的碱的范围内，仅发现吡啶能有效促进所需的向(a9)的转化。·出乎意料的是，仅有限的一组溶剂适用于有效地促进羧酸的活化和与2-氯-氟苯胺的偶联以形成(a9)，同时避免形成大量不希望的副产物。·发现粗品thp保护的中间体(a9)溶液的直接转化至关重要，因为thp保护基在许多水后处理条件下均不稳定，尽管进行了深入研究，仍无法有效分离出(a9)固体。·浓缩反应混合物后，很容易在一锅反应中以高收率分离粗制的化合物(i)，并且不需要进行使用相分离的水后处理。出乎意料的是，不需要进行水后处理以除去无机副产物。由于化合物(i)在工业上有用的浓度下从多种双相后处理混合物中沉淀出来，因此，避免用水对设计高效生产工艺至关重要。·由于可以从多种溶剂中获得固体化合物(i)，因此最终结晶必须进行异常大量的实验，但是只有非常有限的一组溶剂/条件才适合有效清除结构相关的工艺杂质。步骤10微粉化将通过上述步骤9a)或9b)中的方法a或方法b获得的化合物(i)微粉化。在本发明的一个实施方案中，根据实施例9中公开的条件，更具体地根据实施例9-1或9-2进行微粉化。本发明的一个实施方案提供了制备下文公开的化合物(i)的方法，所述方法包括其中微粉化化合物(i)的步骤。本发明的一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)。本发明的另一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)，其粒径为0.1μm-100μm(x10-x90)。本发明的另一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)，其粒径为0.3μm-100μm(x10-x90)。本发明的另一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)，其粒径为0.3μm-20μm(x10-x90)。本发明的另一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)，其粒径为0.3μm-5μm(x10-x90)。本发明的另一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)，其粒径为0.6μm-4μm(x10-x90)。本发明的另一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)，其粒径为0.6μm–3.8μm(x10-x90)。本发明的另一个实施方案是微粉化形式的化合物(i)，其粒径为0.6μm–3μm(x10-x90)。作为羟基保护基的thp在整个过程中均表现出优异的性能。它支持结果重现性良好的转化，并允许以高产率和出色的纯度容易地分离出固体关键中间体。对于技术人员而言，选择thp作为羟基保护基并不是一件容易的事。由于在酸性条件下固有的不稳定性，因此在给定方法中实施该保护基需要大量实验。特别地，预期部分羟基脱保护在形成酰氯时导致脱羟基-氯化、作为工艺杂质的不希望的烷基氯化物副产物和产率的损失。在选择thp之前，考虑以下保护基：·苄基(bn)：其在直到最终中间体的整个合成路线中的作用都与thp相当，但是在最后阶段进行的所有脱保护尝试均因氢解尝试(例如pd/c、h2或在转移氢化条件下)中氯化物的大量损失或在强酸性条件下的分解而失败。·原则上叔丁基-二苯基甲硅烷基(tbdps)、乙酰基(ac)、特戊酰基(piv)可以在酰胺偶联条件下使用，并且可以在温和条件(例如甲醇中的碳酸钾)下将其脱保护，但是这些保护基在较早的步骤中对亲核取代条件不稳定。此外，考虑了苯甲酰基(bz)，但基于模型反应，预计会出现与piv和ac类似的问题。·原则上使用叔丁基(t-bu)、叔丁氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基(mem)醚会产生更多的酸稳定的中间体，但这些亲脂性中间体的合成和/或结晶以及所需的更苛刻的脱保护条件是被认为不如当前过程。·四氢呋喃基(thf)和1-乙氧基乙基(ee)作为保护基，具有与thp相似的反应性，但在酸性条件下的不稳定性略高。根据第一方面，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂生成中间体酰氯，任选在合适的非质子溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并添加用于断裂该保护基的试剂，或分离化合物(a9.1)，其中pg是选自四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、1-乙氧基乙基(ee)、叔丁基(t-bu)、叔丁氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基(mem)的保护基，并随后加入用于断裂该保护基的试剂，从而提供化合物(i)：根据第二方面，本发明提供了根据上述方案4的制备化合物(i)的方法。根据第一方面和第二方面的实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂生成酰氯，任选在合适的非质子溶剂(例如乙腈)中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并添加一种或多种用于断裂该保护基的试剂，或分离化合物(a9)，并随后加入一种或多种用于断裂该保护基的试剂，从而提供化合物(i)：根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，其中pg为四氢吡喃基醚，并进一步包括酸性条件作为断裂该保护基四氢吡喃基醚的试剂。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，其中断裂thp醚的酸性条件是通过添加磷酸和醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇)来实现的。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，其中断裂thp醚的酸性条件是通过添加磷酸和甲醇来实现的。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，得到式(a9)的化合物，其中该合适的碱是吡啶。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，得到式(a9)的化合物，还包括活化羧酸或生成式(a8)的酰氯。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，得到式(a9)的化合物，还包括生成式(a8)的酰氯。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，其中用于活化a7的试剂为磷酰氯。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，其中该酰氯或活化酸是原位生成的。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括分离化合物(a9)，并随后断裂该保护基。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，得到化合物(i)，从而该反应以一锅法进行。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括由化合物(a7)至化合物(i)的一锅法反应，根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，其进一步包括分离化合物(i)的步骤。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法进一步包括纯化化合物(i)的步骤。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法进一步包括微粉化步骤。根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法进一步包括用于分离和纯化化合物(i)的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：任选在极性质子溶剂如醇中，通过进一步添加碱金属氢氧化物水溶液或碱土金属氢氧化物水溶液并任选分离化合物(a7)，将式(a6)的化合物转化为式(a7)的化合物，根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，还包括以下步骤：任选在极性质子溶剂如醇中，通过进一步添加碱金属氢氧化物水溶液或碱土金属氢氧化物水溶液并任选分离化合物(a7)，将式(a6)的化合物转化为式(a7)的化合物，在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：任选在极性非质子溶剂如乙腈中，并通过添加碱金属磷酸盐如磷酸钾使化合物(a5)与化合物(xxx6)反应，由此得到式(a6)的化合物根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，还包括以下步骤：任选在极性非质子溶剂如乙腈中，并通过添加碱金属磷酸盐如磷酸钾使化合物(a5)与化合物(xxx6)反应，由此得到式(a6)的化合物在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：任选在极性非质子溶剂如乙腈中使式(a4)的化合物与2,4,5-三氟苄腈(xxx5)反应由此得到式(a5)的化合物根据第一方面和第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，还包括以下步骤：任选在极性非质子溶剂如乙腈中使式(a4)的化合物与2,4,5-三氟苄腈(xxx5)反应由此得到式(a5)的化合物在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种用于断裂该保护基的试剂，从而得到化合物(i)，根据第二方面的实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种用于断裂该保护基的试剂，从而得到化合物(i)，根据第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种用于断裂该保护基的试剂，从而得到化合物(i)，目前发现适于断裂该保护基thp的如“protectivegroupsinorganicsynthesis”isbns：0-471-16019-9(硬皮)；0-471-22057-4(电子的),第49页中所公开的酸性条件可用于该步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如comu、1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种用于断裂该保护基的试剂，从而得到化合物(i)，根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如comu、1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种用于断裂该保护基的试剂，从而得到化合物(i)，根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如comu、1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种用于断裂该保护基的试剂，从而得到化合物(i)，在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地分离化合物(a9)，并任选地添加一种或多种在酸性条件下(通过加入强质子酸，例如磺酸、乙酸、硫酸、磷酸、盐酸，优选盐酸)断裂该保护基的试剂，从而提供化合物(i)。根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地分离化合物(a9)，并任选地添加一种或多种在酸性条件下(通过加入强质子酸，例如磺酸、乙酸、硫酸、磷酸、盐酸，优选盐酸)断裂该保护基的试剂，从而提供化合物(i)：根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地分离化合物(a9)，并任选地添加一种或多种在酸性条件下(通过加入强质子酸，例如磺酸、乙酸、硫酸、磷酸、盐酸，优选盐酸)断裂该保护基的试剂，从而提供化合物(i)。在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸如磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸如磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何其他实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸如磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸如磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：任选地，还包括选自以下的一个或多个纯化步骤，例如色谱法、结晶、重结晶。根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸如磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：任选地，还包括选自以下的一个或多个纯化步骤，例如色谱法、结晶、重结晶。根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸如磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：任选地，还包括选自以下的一个或多个纯化步骤，例如色谱法、结晶、重结晶。在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过添加无机酸，更具体地通过添加磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶、色谱法的纯化步骤。根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过添加无机酸，更具体地通过添加磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶、色谱法的纯化步骤。根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或通过使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，任选地添加一种或多种在酸性条件下(例如通过添加无机酸，更具体地通过添加磷酸)断裂该保护基的试剂，由此提供化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶、色谱法的纯化步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了制备化合物(i)的方法，所述方法包括使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为盐的步骤。化合物(i)可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为本文所述的任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将化合物(i)的任何盐转化为游离化合物。此外，化合物(i)可以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，无论是有机还是无机加成盐，具体是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，或者是用于，例如分离或纯化本发明化合物的盐。化合物(i)的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物(例如，在其为足够碱性时)的酸加成盐，例如与无机酸或“矿物酸”形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、乙酰乙酸盐、丙酮酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、十一烷酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸盐、樟脑酸盐、肉桂酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、3-羟基-2-萘酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、果胶质酸盐、3-苯基丙酸盐、新戊酸盐、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、三氟甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘二磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、马来酸盐、富马酸盐、d-葡糖酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、天冬氨酸盐、磺基水杨酸盐或硫氰酸盐。此外，化合物(i)(其为足够酸性的)的其它合适的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠或钾盐，碱土金属盐例如钙、镁或锶盐，或铝盐或锌盐，或衍生自氨或衍生自具有1-20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，例如来自以下的铵盐：乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲基氨基乙醇，二乙基氨基乙醇，三(羟基甲基)氨基甲烷，普鲁卡因，二苄胺，n-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，1,2-乙二胺，n-甲基哌啶，n-甲基-葡萄糖胺，n,n-二甲基-葡萄糖胺，n-乙基-葡萄糖胺，1,6-己二胺，葡萄糖胺，肌氨酸，丝氨醇，2-氨基-1,3-丙二醇，3-氨基-1,2-丙二醇，4-氨基-1,2,3-丁三醇，或与具有1-20个碳原子的季铵离子形成的盐，如来自以下的盐：四甲基铵，四乙基铵，四(正-丙基)铵，四(正丁基))铵，n-苄基-n,n,n-三甲基铵，胆碱或苯甲烃铵(benzalkonium)。本领域技术人员将会进一步认识到，化合物(i)的酸加成盐可能通过许多已知的方法中的任何方法，通过化合物(i)与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，通过各种已知的方法，通过化合物(i)与合适的碱的反应，制备化合物(i)的酸性部分的碱金属或碱土金属盐。本发明包括所有可能的化合物(i)的盐作为单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，并添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸，更具体地通过添加磷酸)断裂该保护基的试剂，由此得到化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶、色谱法的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，并添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸，更具体地通过添加磷酸)断裂该保护基的试剂，由此得到化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶、色谱法的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：通过添加合适的碱，任选在羧酸基团的活化下或使用合适的试剂(例如1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺、磷酰氯)生成中间体酰氯，任选在溶剂中，使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，任选地分离所述酰氯，并添加一种或多种在酸性条件下(例如通过加入强质子酸，更具体地通过添加磷酸)断裂该保护基的试剂，由此得到化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶和色谱法的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。在另一个实施方案中，本发明提供了制备如下所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括微粉化化合物(i)的步骤。在本文所述的第一方面或第二方面的一个实施方案中，所述合适的碱为吡啶。在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：在ch3cn中，通过添加吡啶和磷酰氯使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并在酸性条件下通过在醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选甲醇)中使用磷酸来断裂该保护基，由此得到化合物(i)：并任选地进一步包括一个或多个选自结晶和重结晶的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：在ch3cn中，通过添加吡啶和磷酰氯使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并在酸性条件下通过在醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选甲醇)中使用磷酸来断裂该保护基，由此得到化合物(i)：并任选地进一步包括一个或多个选自结晶和重结晶的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：在ch3cn中，通过添加吡啶和磷酰氯使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并在酸性条件下通过在醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选甲醇)中使用磷酸来断裂该保护基，由此得到化合物(i)：并任选地进一步包括一个或多个选自结晶和重结晶的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。在另一个实施方案中，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：在ch3cn中，通过添加吡啶和磷酰氯使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并在酸性条件下通过在醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选甲醇)中使用磷酸来断裂该保护基，由此得到化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶和色谱法的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。根据第一方面或第二方面的实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：在ch3cn中，通过添加吡啶和磷酰氯使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并在酸性条件下通过在醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选甲醇)中使用磷酸来断裂该保护基，由此得到化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶和色谱法的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括以下步骤：在ch3cn中，通过添加吡啶和磷酰氯使式(a7)的中间体化合物与式(xxx7)的化合物反应，并在酸性条件下通过在醇(例如甲醇、乙醇或2-丙醇，优选甲醇)中使用磷酸来断裂该保护基，由此得到化合物(i)：然后任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述化合物(i)转化为n-氧化物或盐、或n-氧化物的盐，并任选地进一步包括一个或多个选自例如结晶、重结晶和色谱法的纯化步骤，并任选地将所得产物微粉化。根据第一方面或第二方面的实施方案以及本文公开的任何实施方案，本发明提供了制备如上所定义的化合物(i)的方法，所述方法包括酰氯的原位形成或羧酸原位活化。如本文所定义的任何方面和实施方案中的另一实施方案是在酰氯形成过程中使用的溶剂是极性溶剂(例如dmso、ch3cn，优选ch3cn)。如本文所定义的任何方面和实施方案中的另一实施方案是使用醇(例如甲醇或乙醇，优选乙醇)获得纯化的化合物(i)。如本文所定义的方面和实施方案中的另一实施方案是(a7)至(a8)至(a9)至化合物(i)的反应在一个反应容器中进行，而没有分离出(a8)和(a9)。如本文所定义的方面和实施方案中的另一实施方案是(a7)至(a8)至(a9)至化合物(i)的反应在一个反应容器中进行，而没有分离出(a8)和(a9)，且(a8)或类似活化的羧酸原位生成。如本文所定义的任何方面和实施方案中的另一实施方案是(a7)至(a8)至(a9)的反应在一个反应容器中进行，而没有分离出(a8)。如本文所定义的任何方面和实施方案中的另一实施方案是(a7)至(a8)至(a9)的反应在一个反应容器中进行，而没有分离出(a8)，且(a8)或类似活化的羧酸原位生成。本发明的实施方案是制备化合物(i)的方法，所述方法包括本文实验部分所述的步骤。根据另一方面，本发明的实施方案是可用于制备化合物(i)、特别是化合物(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)和(a9)的中间体化合物。一方面，本发明提供了中间体化合物(a9.1)：其中pg是选自四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、1-乙氧基乙基(ee)、叔丁基(t-bu)、叔丁氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基(mem)的保护基。作为特定的实施方案，本发明提供了中间体化合物(a9)：另一方面，本发明提供了中间体化合物(a7.1)：其中pg是选自四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、1-乙氧基乙基(ee)、叔丁基(t-bu)、叔丁氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基(mem)的保护基。作为另外特定的实施方案，本发明提供了中间体化合物(a7)：另一方面，本发明提供了中间体化合物(a6.1)：其中pg是选自四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、1-乙氧基乙基(ee)、叔丁基(t-bu)、叔丁氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基(mem)的保护基。作为另外特定的实施方案，本发明提供了中间体化合物(a6)：另一方面，本发明提供了中间体化合物(a5.1)：其中pg是选自四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、1-乙氧基乙基(ee)、叔丁基(t-bu)、叔丁氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基(mem)的保护基。作为另外特定的实施方案，本发明提供了中间体化合物(a5)：根据另一方面，本发明提供了所述中间体化合物在制备如上所定义的化合物(i)中的用途。作为又一个实施方案，本发明提供了在下文的实施例部分中公开的中间体化合物。本发明提供了本文所定义的方法的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。本发明的另一方面是化合物(i),n-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-{[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲酰胺的晶型，其为晶体形式a。本发明的另一方面是化合物(i)的晶体形式a。化合物(i)的所述晶型通过本文所述的方法获得。因此，本发明的另一方面是可通过以下描述的方法获得的化合物(i)。根据第三方面的实施方案和本文公开的任何实施方案，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a本发明的另一方面是化合物(i)的晶体形式a，其特征在于如实验部分所示的其ir谱带。本发明的另一方面是其微粉化形式的化合物(i)。本发明的另一方面是化合物(i)，其粒径为0.1μm–100μm(x10-x90)。本发明前述方面的一个实施方案是化合物(i)，其粒径为0.3μm–20μm(x10-x90)。本发明的一个实施方案是尺寸范围(x10-x90)为0.6-3.8μm的化合物(i)的微粉化颗粒。本发明的一个实施方案是尺寸范围(x10-x90)为0.6-3μm的化合物(i)的微粉化颗粒。对于以下方面该化合物(i)的晶体形式a比其非晶形显示出有利的特性：-药物制剂能力-机械制剂稳定性通常，化合物的不同形式可以通过x射线粉末衍射、差示扫描量热法(dsc)、ir-、拉曼-、nir-、fir-和13c-固态-nmr-波谱法进行区分。该化合物(i)的晶体形式a可以明确地通过红外光谱来表征，该红外光谱显示至少以下的谱带：1699、1688、1511，优选显示至少以下的反射：1699、1511、1453、1246、1202cm-1，更优选显示至少以下的反射：3382、3265、1699、1688、1511、1453、1202cm-1，最优选显示至少以下的反射：3382、3265、1699、1688、1511、1453、1246、1202、1095和1049cm-1，每个以最大谱带(cm-1)表示。化合物(i)的晶体形式a也可以明确地通过红外光谱来表征，如图1所示。在另外的实施方案中，在1699、1688、1511处观察到化合物(i)的晶体形式a的红外光谱的至少3个最强谱带和/或特征谱带。在另外的实施方案中，在1699、1688、1511、1453、1202处观察到化合物(i)的晶体形式a的至少5个最强谱带和/或特征谱带。在另外的实施方案中，在3382、3265、1699、1688、1511、1453、1202处观察到化合物(i)的晶体形式a的至少7个最强谱带和/或特征谱带。在另外的实施方案中，在3382、3265、1699、1688、1511、1453、1246、1202、1095和1049cm-1处观察到化合物(i)的晶体形式a的至少10个最强谱带和/或特征谱带。本发明的另一方面是化合物(i)的晶体形式a，其特征在于在25℃下以cu-kα1作为辐射源测得的x-射线粉末衍射图，其显示至少以下的反射(表示为2θ值±0.2°)：17.2、18.3、19.1、21.0、25.2。本发明的另一方面是化合物(i)的晶体形式a，其特征在于在25℃下以cu-kα1作为辐射源测得的x-射线粉末衍射图，其显示至少如实验部分所示的反射。式(i)化合物的晶体形式a可以明确地通过x射线粉末衍射图(在25℃下，且使用cu-kα1作为辐射源)来表征，其显示至少以下的反射：17.2、21.0、25.2，优选显示至少以下的反射：17.2、18.3、19.1、21.0、22.5和25.2，更优选显示至少以下的反射：8.6、17.2、18.3、19.1、21.0、22.5、25.2；最优选显示至少以下的反射：8.6、17.2、18.3、19.1、20.6、21.0、22.5、25.2、25.9和29.4，每个以2θ值±0.2°表示。该化合物(i)的晶体形式a还可以明确地通过如图2所示的x射线粉末衍射图(在25℃下，且使用cu-kα1作为辐射源)来表征。化合物(i)的晶体形式a也可以通过结晶微粉化化合物(i)的dsc曲线明确地表征，如图4所示。根据本发明的化合物(i)的晶体形式a可以单独使用或与药学上可接受的赋形剂组合使用。因此，晶体形式a适用于制药领域，尤其适用于药物组合物。因此，本发明的一个实施方案是晶体形式a在制备药物组合物中的用途。因此，本发明的另一方面是药物组合物，其包含化合物(i)的晶体形式a。因此，本发明的另一方面是药物组合物，其包含化合物(i)的晶体形式a以及任选地包含其他药学上可接受的赋形剂。本发明的另一方面是化合物(i)的晶体形式a在制备药物组合物中的用途。本发明的另一方面是本文提及的药物组合物，其用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症。本发明的另一方面是本文提及的药物组合物在制备用于治疗过度增殖性疾病例如癌症的药物中的用途。本发明的又一方面是药物组合物在治疗癌症中的用途，所述药物组合物包含化合物(i)的晶体形式a和任选地包含其他药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症疾病选自乳腺、脑、消化道、眼睛、头与颈的癌症；血液系统恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤；肝癌；甲状旁腺癌及其远处转移；呼吸道、生殖器官、泌尿道、肉瘤、皮肤、甲状腺的癌症。本发明的优选实施方案是药物组合物，其主要包含化合物(i)的晶体形式a以及任选地其他药学上可接受的赋形剂，不另外包含大部分的另一种形式的化合物(i)。化合物(i)可能具有全身和/或局部活性。为了该目的，它们可以合适方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服(buccal)、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、耳途径，或者作为植入物或支架。对于这些给药途径，化合物(i)可以适合的给药形式给予。对于口服给药，可以将本发明化合物配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以改良的方式递送化合物(i)，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)，口腔崩解片剂，薄膜/薄片，薄膜/冻干物(lyophylisate)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，丸剂，粉末，乳液，悬浮液，气溶胶或溶液。可以将本发明化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。肠胃外给药可以通过避免吸收步骤(例如，通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内途径)或通过加入吸收(例如，通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)来完成。适于肠胃外给药的给药形式尤其包括溶液剂、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入剂、喷雾剂]、滴鼻剂、鼻用溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或含服给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼液、眼药膏、眼部浴液、眼部插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳用粉剂、洗耳剂(ear-rinse)、耳塞；阴道胶囊、水性悬浮液(洗剂、振荡混合物)、亲脂性悬浮液、乳液、软膏、乳膏、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。化合物(i)可以掺入所述的给药形式中。这可以通过与药学上合适的(可接受的)赋形剂混合以本身已知的方式实现。除了其他之外，药学上合适的赋形剂包括，·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如，),、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如，)，·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油三酯、脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如，)，去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，)，聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，)，聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，)；·缓冲剂、酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；·等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)；·吸附剂(例如，高分散二氧化硅)；·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如，)，海藻酸盐、明胶)；·崩解剂(例如，改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，)，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如，)；·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(例如，))；·包衣物质(例如，糖、虫胶)并用于以快速或以改进的方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(例如，)，聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯例如，)；·胶囊物质(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)；·合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，)，聚乙烯吡咯烷酮(例如，)，聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇以及它们的共聚物和嵌段共聚物)，·增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)；·渗透增强剂；·稳定剂(例如，抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；·防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)；·着色剂(例如，无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)；·调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。根据本发明的化合物(i)的晶体形式a可以具有有用的药理学性质，并且可以用于预防和治疗人和动物的疾病，更具体地，用于治疗过度增殖性疾病，例如癌症。化合物(i)的晶型可用于治疗过度增殖性疾病，尤其是癌症。在一些实施方案中，本发明进一步涉及使用有效量的本发明化合物(i)的晶体形式a治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的方法。在一些实施方案中，本发明进一步涉及使用有效量的根据本发明的化合物(i)的晶体形式a治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如癌症的方法。过度增殖性障碍(疾病)包括但不限于，例如：牛皮癣，瘢痕疙瘩，和影响皮肤的其他增生，良性前列腺增生(bph)，实体瘤，如乳腺、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼睛、肝脏、皮肤、头与颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症及其远处转移。那些障碍还包括肉瘤和血液恶性肿瘤，包括但不限于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。本发明的一个方面是通过如本文所述的化学反应获得的化合物(i)的晶体形式a和任选地结晶和/或重结晶和/或以其微粉化形式用于治疗癌症的用途。本发明的一个方面是用于治疗癌症的通过如本文所述的化学反应获得的化合物(i)的晶体形式a和任选地结晶和/或重结晶和/或其微粉化形式以及一种治疗癌症疾病的方法，所述方法包括给药特定量的通过如本文所述的化学反应获得的化合物(i)的晶体形式a和任选地结晶和/或重结晶和/或其微粉化形式。乳腺癌的实例包括但不限于，浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。呼吸道癌症的实例包括但不限于，小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、小脑和脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤。男性生殖器官的肿瘤包括但不限于，前列腺和睾丸癌。女性生殖器官的肿瘤包括但不限于，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫的肉瘤。消化道肿瘤包括但不限于，肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。泌尿道肿瘤包括但不限于，膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。眼癌包括但不限于，眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于，肝细胞癌(具有或不具有纤维板层变体的肝细胞癌)，胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不限于，鳞状细胞癌，卡波西氏肉瘤，恶性黑色素瘤，梅克尔细胞皮肤癌(merkelcellskincancer)和非黑色素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不限于，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。淋巴瘤包括但不限于，艾滋病相关淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(cll)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、t-非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)、nhl亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化的b细胞dlbcl、生发中心b细胞淋巴瘤dlbcl、双打击淋巴瘤(double-hitlymphoma)和双表达淋巴瘤(double-expressorlymphoma)；间变性大细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(mcl)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和塞扎里综合症。肉瘤包括但不限于，软组织肉瘤、胶质肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、(急性)t细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(all)、急性单核细胞白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、双表型b骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓系白血病(chronicmyelogenousleukemia)、慢性髓性白血病(chronicmyeloidleukemia、cml)、慢性髓单核细胞白血病(cmml)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病，以及骨髓增生异常综合征(mds)，其可发展成急性髓性白血病。dhodh的抑制还可导致血液学和实体癌、具体是白血病中肿瘤起始细胞的分化。本发明还提供了治疗血管生成障碍的方法，包括与过度和/或异常血管生成相关的疾病。血管生成的不适当和异位表达可能对生物体有害。许多病理状况与外来血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病，缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病[aiello等人，newengl.j.med.,1994,331,1480；peer等人，lab.invest.,1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性(amd)[lopez等人，invest.opththalmol.vis.sci.,1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癣、晶状体后纤维组织增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(ra)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外，血液供应增加与癌和肿瘤组织相关，促进生长，导致肿瘤迅速扩大和转移。此外，肿瘤中新血液和淋巴管的生长为叛逆细胞(renegadecells)提供了逃避途径，促进了转移和导致的癌症扩散。因此，本发明的通式(i)的化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、减少、降低内皮细胞增殖等，或涉及血管生成的其他类型，以及引起这些细胞类型的细胞死亡或凋亡。本发明的另一方面是通过向受试者给药有效量的化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐来控制受试者(例如人、大鼠等)癌症(例如通过治疗、预防等)的方法，所述化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。在一些实施方案中，可以向受试者施用药物，该药物包含通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的化合物(i)的晶体形式a以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，可以向受试者施用药物，该药物包含通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的化合物(i)的晶体形式a以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者中过度增殖性疾病的方法可以包括向受试者给药有效量的化合物(i)的晶体形式a，所述化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。在一个实施方案中，该过度增殖性疾病可以是例如癌症，如上文所定义的癌症类型，更特别地是白血病、淋巴瘤、实体瘤例如脑癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌，甚至更特别地是例如急性髓细胞性白血病、结肠直肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌和肾细胞癌。在一个实施方案中，该过度增殖性疾病可以是例如癌症，该癌症类型选自急性髓性白血病、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。在一个实施方案中，该过度增殖性疾病可以是例如癌症，更特别地是淋巴瘤，其中所述淋巴瘤选自aids-相关的淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(cll)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、t-非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)、nhl亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化的b细胞dlbcl、生发中心b细胞dlbcl、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(mcl)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤。在一个实施方案中，该过度增殖性疾病可以是例如癌症，更特别是白血病，其中所述白血病选自急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、(急性)t细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型b骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓系白血病、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病和骨髓增生异常综合征，其可发展成急性髓性白血病。在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者中过度增殖性障碍的方法可包括向受试者给药有效量的化合物(i)的晶体形式a，所述化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。该过度增殖性障碍可以是例如癌症(例如，肺癌、急性髓性白血病、急性早幼粒细胞白血病(apl)、混合谱系白血病(mll)、慢性髓性白血病(cml)、骨髓增生异常综合征(mds)、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌或本文定义的任何其他癌症适应症)。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途，其中所述化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，该癌症选自急性髓性白血病、结肠直肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌和肾细胞癌。在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给药化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯，其中所述化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自急性髓性白血病、结肠直肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌和肾细胞癌。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，该癌症选自急性髓性白血病、乳腺癌、脑癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。在另一方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括给药化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自急性髓性白血病、脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，该癌症选自急性t细胞淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、双表型b骨髓单核细胞白血病、b细胞淋巴瘤、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、慢性髓性白血病、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、肉瘤和t细胞淋巴瘤。在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给药化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自急性t细胞淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性髓性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、双表型b骨髓单核细胞白血病、b细胞淋巴瘤、脑癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、慢性髓性白血病、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、肉瘤和t细胞淋巴瘤。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，该癌症选自肺癌、白血病、急性髓性白血病、神经胶质肉瘤、结肠直肠癌、头颈癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，该癌症选自白血病、淋巴瘤、肉瘤和实体瘤。在另一方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括给药化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自白血病、淋巴瘤、肉瘤和实体瘤。在另一方面，本发明提供了使用化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐治疗癌症的方法和治疗癌症的方法，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，该癌症选自结肠直肠癌、白血病和淋巴瘤。在另一方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括给药化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自结肠直肠癌、白血病和淋巴瘤。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途和治疗癌症的方法，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，该癌症选自结肠直肠癌、白血病和淋巴瘤。在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给药化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自结肠直肠癌、白血病和淋巴瘤。在另一方面，本发明提供了使用化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗一种或多种癌症类型中的用途以及治疗一种或多种癌症类型的方法，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自all、aml、apl、cmml、dlbcl、mds、mcl、t-nhl、结肠直肠癌、黑色素瘤和卵巢癌。在另一方面，本发明提供了用于治疗癌症的方法，所述方法包括给药化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自all、aml、apl、cmml、dlbcl、mds、mcl、t-nhl、结肠直肠癌、黑色素瘤和卵巢癌。在另一方面，本发明提供了化合物(i)的晶体形式a或其药学上可接受的盐在治疗一种或多种癌症类型中的用途，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自：白血病，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、急性t细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(apl)、双表型b骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓系白血病(chronicmyelogenousleukemia)、慢性髓性白血病(chronicmyeloidleukemia)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、大颗粒淋巴细胞白血病和骨髓增生异常综合征(mds)，其可发展成急性髓性白血病，淋巴瘤，包括但不限于aids-相关的淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、t-非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)、nhl亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化的b细胞dlbcl、生发中心b细胞dlbcl、双打击淋巴瘤(double-hitlymphoma)和双表达淋巴瘤(double-expressorlymphoma)；间变性大细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(mcl)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤；肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；和实体瘤，包括但不限于脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的化合物(i)的晶体形式a，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的，其中该癌症选自：白血病，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、急性t细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型b骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓系白血病、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、大颗粒淋巴细胞白血病和骨髓增生异常综合征(mds)，其可发展成急性髓性白血病，淋巴瘤，包括但不限于aids-相关的淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、t-非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)、nhl亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化的b细胞dlbcl、生发中心b细胞dlbcl、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(mcl)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤；肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；和实体瘤，包括但不限于脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。在另一方面，本发明提供了在癌细胞中抑制细胞增殖或活力的方法，所述方法包括将该细胞与化合物(i)的晶体形式a接触，从而抑制细胞增殖或活力，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。在另一方面，本发明提供了抑制二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)酶活性的方法，所述方法包括将dhodh与化合物(i)的晶体形式a接触，从而抑制dhodh酶活性，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。在又一方面，本发明提供了在受试者中治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物(i)的晶体形式a，从而治疗淋巴瘤，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。还在其他方面，本发明提供了在受试者中治疗上述淋巴瘤的方法，其中所述淋巴瘤选自aids-相关的淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤(cll)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、t-非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)、nhl亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化的b细胞dlbcl、生发中心b细胞dlbcl、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(mcl)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤。在另一方面，本发明提供了在受试者中治疗白血病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物(i)的晶体形式a，从而治疗白血病，该化合物(i)的晶体形式a是通过本文所述的化学反应并任选地结晶或重结晶或以其微粉化形式获得的。还在其他方面，本发明提供了治疗上述白血病的方法，其中所述白血病选自急性成淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、(急性)t细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型b骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓系白血病、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病和骨髓增生异常综合征，其可发展成急性髓性白血病。另一个实施方案是包含化合物(i)的晶体形式a的药物组合物在治疗过度增殖性疾病，更特别是癌症中的用途。另一个实施方案是包含化合物(i)的晶型的药物组合物在治疗以下疾病中的用途：白血病，包括但不限于急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、急性t细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型b骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓系白血病、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、大颗粒淋巴细胞白血病和骨髓增生异常综合征(mds)，其可发展成急性髓性白血病，淋巴瘤，包括但不限于aids-相关的淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、t-非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)、nhl亚型如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化的b细胞dlbcl、生发中心b细胞dlbcl、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(mcl)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤；肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；和实体瘤，包括但不限于脑癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质肉瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。另一个实施方案是药物组合物在治疗癌症中的用途，所述药物组合物包含化合物(i)的晶型，其粒径为0.1μm–100μm，优选为0.1μm-50μm，更优选为0.3μm-20μm。另一个实施方案是包含化合物(i)的晶型的药物组合物的用途，其粒径为0.3μm–4μm。另一个实施方案是包含化合物(i)的晶型的药物组合物的用途，其粒径为0.6μm–3.8μm。另一个实施方案是包含化合物(i)的晶型的药物组合物的用途，其粒径为0.6μm–3μm。根据本发明的化合物(i)的晶体形式a可以单独使用，或者必要时与其他活性物质组合使用。因此，本发明的一方面是化合物(i)的晶体形式a在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂并且进一步包含：·一种或多种其他活性成分，特别是抗癌剂。因此，本发明进一步涉及含有本发明的化合物(i)的晶体形式a和一种或多种其他活性物质(例如抗癌剂)的药物产品，其特别是用于治疗和/或预防上述疾病。作为合适的其他活性物质，可以提及以下物质：131i-chtnt、阿倍瑞克(abarelix)、abemaciclib、阿比特龙、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星、阿达木单抗、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、艾乐替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴三硫(anetholeditholethione)、anetumabravtansine、血管紧张素ii、抗凝血酶iii、阿帕鲁胺(apalutamide)、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗、axicabtageneciloleucel、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、贝索单抗、贝利司他、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、兰妥莫单抗、博纳吐单抗、硼替佐米、波舒替尼、布舍瑞林、本妥昔单抗(brentuximabvedotin)、布加替尼(brigatinib)、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平、卡铂、卡波醌、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼、库潘尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、达雷木单抗(daratumumab)、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)、达拉非尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物(denileukindiftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽、地洛瑞林、环氧乳醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生、二溴螺氯铵、环氧乳醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸、地努图希单抗(dinutuximab)、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、dinutuximab、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、德瓦鲁单抗(durvalumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、依洛珠单抗(elotuzumab)、艾曲泊帕(eltrombopag)、恩西地平(enasidenib)、内皮抑素、依诺他滨、恩扎鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、艾铂、艾立布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、炔雌醇、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙匹坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(glucarpidase)、glutoxim、gm-csf、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、i-125粒子、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼、英卡膦酸、丁烯英酯、伊珠单抗奥加米星、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123i)、碘美普尔、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米、兰瑞肽、兰索拉唑、拉帕替尼(lapatinib)、iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、lutetiumlu177dotatate、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、美司钠、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基酮戊酸甲酯(methylaminolevulinate)、甲泼尼龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米哚妥林、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、mvasi、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈昔木单抗(necitumumab)、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼、奈立膦酸、奈妥匹坦/帕洛诺司琼、纳武单抗、喷曲肽、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司丁、尼达尼布(nintedanib)、尼拉帕尼、尼曲吖啶(nitraerine)、纳武单抗、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕利、奥拉木单抗(olaratumab)、美琥他辛(omacetaxinemepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白、奥洛替莫(orilotimod)、奥西替尼、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因治疗、紫杉醇、帕博昔布(palbociclib)、帕利夫明、钯-103粒子、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕木单抗(panitumumab)、帕比司他、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-倍他依泊汀)、派姆单抗(pembrolizumab)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b、派姆单抗、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、培妥珠单抗、毕西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+玻璃酸钠、多糖-k、泊马度胺、泊那替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀、泼尼松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、普萘洛尔、喹高莱(quinagolide)、雷贝拉唑、雷妥莫单抗、氯化镭-223、雷多替尼(radotinib)、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶、雷佐生、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、利塞膦酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、卢卡帕尼(rucaparib)、来昔决南钐(153sm)(samarium(153sm)lexidronam)、沙格司亭、sarilumab、沙妥莫单抗、胰泌素、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬(talaporfin)、talimogenelaherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mtc)巯诺莫单抗、99mtc-hynic-[tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺、塞替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、tisagenlecleucel、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗美坦辛偶联物、曲奥舒凡(treosulfan)、维a酸、曲氟尿苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、valatinib、戊柔比星(valrubicin)、凡他尼布(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、vismodegib、伏林司他(vorinostat)、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星。本发明的另一方面是试剂盒，其包含任选以微粉化形式的晶体形式a的化合物(i)以及其他抗癌剂。实验部分nmr峰形式如它们在波谱中表现的那样描述，未考虑可能的更高阶效应。使用acd/labs的acd/name软件生成化学名称。在一些情况下，使用通常接受的市售试剂名称代替acd/name产生的名称。下表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写，只要它们未在文本正文中解释。其他缩写本身具有本领域技术人员通常的含义。表1：缩写下表列出了文中所用的缩写。ac乙酰基aq.含水(溶液)br.宽的(1h-nmr信号)bu丁基cat.催化的conc.浓的(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐d双峰(1h-nmr信号)dci直接化学离子化(ms)dcm二氯甲烷dipean,n-二异丙基乙胺dmfn,n-二甲基甲酰胺dmso二甲基亚砜dsc差示扫描量热法ei电子轰击离子化(ms)eq.当量esi电喷雾离子化(ms)et乙基etoac乙酸乙酯gcms气相色谱法-联用的质谱法h小时hal卤素1h-nmr质子核磁共振波谱法hplc高效液相色谱法ipr异丙基lcms液相色谱法-联用的质谱法me甲基meoh甲醇min分钟ms质谱法m/z质荷比(ms)n-bu正丁基ofth.的理论值(化学产率)ph苯基q四重峰(1h-nmr信号)quant.定量(产率)rp反相(hplc)rt室温rt保留时间(hplc)s单峰(1h-nmr信号)sat.饱和的(溶液)t三重峰(1h-nmr信号)tert叔tga热重分析法thf四氢呋喃tlc薄层色谱法通过以下实施例说明本申请中描述的本发明的各个方面，这些实施例不意味着以任何方式限制本发明。本文所述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。实验部分–一般部分其合成未在实验部分中描述的所有试剂或可商购获得，或者是已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。根据本发明方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员所熟知的，并且可存在几种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在一些情况下，可以使用合适的溶剂搅拌出杂质。在一些情况下，化合物可以通过色谱法纯化，具体为快速柱色谱法，使用例如预装的硅胶柱，例如biotagesnapcartidges或与biotage自动纯化系统(或isolera)组合使用，洗脱剂如己烷/乙酸乙酯或dcm/甲醇的梯度。在某些情况下，如上所述的纯化方法可以提供呈盐形式的具有足够碱性或酸性官能团的那些本发明化合物，例如，在本发明化合物具有足够碱性的情况下，为例如，三氟乙酸盐或甲酸盐；在本发明的化合物具有足够酸性的情况下，为例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化成其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应理解，分离的和如本文所述的本发明化合物的特定形式(例如盐，游离碱等)不一定是唯一形式，其中所述化合物可以进行生物学测定以定量特定的生物活性。由粒度的激光衍射测量获得粒度分布。x后面跟着数字是用于表示粒径的标记法，其对应于一定的筛下物累计分布的百分比(基于体积)。因此，例如[yμm]x90是粒径y，低于该粒径y的粒子总数占90％。该计算的基础是实施例9-1和9-2中公开的仪器设置。lcms(方法1)：hsst3仪器：watersacquitysqduplc系统；柱：watersacquityuplchsst31.8μm50x1mm；洗脱剂a：1l水+0.25ml99％甲酸，洗脱剂b：1l乙腈+0.25ml99％甲酸；梯度：0.0min90％a→1.2min5％a→2.0min5％a；流速：0.40ml/min；uv检测：208–400nm。lcms(方法3)：mcw-ft-ms-m1仪器：thermoscientificft-msuhplc+系统；thermoscientificultimate3000；柱：waters,hsst3,2.1x75mm,c181.8μm；洗脱剂a：1l水+0.01％甲酸；洗脱剂b：1l乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min10％b→2.5min95％b→3.5min95％b；烘箱：50℃；流速：0.90ml/min；uv检测：210nm/最优整合路径(optimumintegrationpath)210-300nmgcms(方法1)：dsq-ii仪器：thermoscientificdsqii,thermoscientifictracegcultra系统；柱：restekrtx-35ms,15mx200μmx0.33μm；恒定氦气流量：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(保持时间3.33min)。hplc方法1：系统：配备梯度泵的高效液相色谱仪,uv检测器&附有数据记录器和积分软件；柱：zorbaxporoshell120-sbc18(50*4.6mm,2.7μm)；流速：2.5ml/min；柱温：45℃；进样量：3μl,检测210nm,运行时间：30min；流动相a：6.8gkh2po4和3.8gh3po4(85％)在5lmili-q水中；流动相b：乙腈；梯度程序(t/％b)：0/5,4/80,5/80。实验部分–实施例实施例12-四氢吡喃-2-基氧基乙酰肼(a1)首先将450g(3.40mol)羟基乙酸丁酯(xxx1)加入到2250ml的二氯甲烷中。在20℃下加入5.5g(0.03mol)的4-甲苯磺酸一水合物。在内部温度低于35℃下，用30分钟的时间加入3,4-二氢-2h-吡喃(309g,3.68mol)(xxx2)。随后将混合物冷却至22℃，并再搅拌16小时。加入1125ml饱和的碳酸氢钠水溶液，分离有机相，并首先在50℃浴温/3mbar减压下蒸发，得到751g深橙色油。进一步蒸馏以除去杂质(80℃浴温/0.25mbar)，得到659g(a1)，为深橙色油状的蒸馏残余物，产率为89％。将该粗产物在下一阶段直接转化。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.89(t,j＝7.40hz,3h)1.33(dq,j＝14.93,7.41hz,2h)1.39-1.79(m,10h)3.38-3.47(m,1h)3.74(ddd,j＝11.34,8.41,3.36hz,1h)4.00-4.20(m,2h)4.66(t,j＝3.24hz,1h)gcms(方法1)：rt＝4.63min；msm/z＝215(m-h)+,105,101,85实施例24-乙基-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-酮(a4)阶段1：在20℃下，将375g(1.734mol)中间体(a1)装入反应器中，加入104.2g(2.081mol)的肼水合物，并将混合物加热至57℃的内部温度3小时(轻微回流)。随后将混合物冷却至22℃。将该粗品中间体(a2)直接用于下一阶段。中间体(a2)先前描述在de2156472(cibageigy1971)中。阶段2：将水(906ml)加入到中间体(a2)中，并将该混合物冷却至10℃。在10-15℃内部温度下，用50分钟的时间加入异氰酸乙酯(172.6g,2.428mol)。随后将该混合物在30分钟内温热至20℃。将中间体(a3)的粗反应混合物直接用于下一阶段。阶段3：在20-25℃下，用5分钟的时间将50％氢氧化钠水溶液(34.7g,0.434mol)加入到中间体(a3)的粗反应混合物中。将该反应混合物加热至79℃内部温度16小时，然后冷却至20-25℃。加入1n盐酸(约315ml)以调节至ph7.3。加入二氯甲烷(3020ml)，并将该悬浮液搅拌15分钟。分离该浑浊的有机相(约2800ml)。过滤该浑浊的水相，将过滤残余物用二氯甲烷洗涤两次(每次100ml)，合并滤液，并分离得到的第二有机相(1000ml)。将合并的有机相(约3800ml)经硫酸钠干燥，过滤该固体，并在70℃浴温/20mbar下减压蒸发该滤液，得到370.6g油状蒸馏残余物。将浴温降至50℃，加入二异丙醚(500ml)，得到澄清溶液。将该混合物缓慢冷却至20-25℃，并将得到的悬浮液在22℃搅拌过夜。通过过滤分离该固体产物，用冷的(0-5℃)二异丙醚(100ml)洗涤3次，得到(294.8g湿重)，并在35℃下真空干燥，得到57％产率的225.7g(a4)，为灰白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.84-0.89(m,3h)1.25-1.43(m,4h)3.32-3.41(m,2h)4.30(t,j＝5.20hz,1h)hplc(方法1)：rt＝1.47minlcms(方法1)：rt＝0.55min；ms(esipos)：m/z＝228(m+h)+实施例34-[4-乙基-5-氧代-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-2,5-二氟-苄腈(a5)将中间体(a4)(250g,1.10mol)和2,4,5-三氟苄腈(xxx5)(190g,1.21mol)在乙腈(2500ml)中搅拌，并加入磷酸钾(467g,2.20mol)。将该混合物于70-73℃搅拌20小时，然后冷却至室温。加入水(1200ml)，并将该混合物搅拌15分钟。分离该有机相，用10％氯化钠水溶液(1200ml)洗涤，并在40℃浴温下减压蒸发，得到414g的褐色粘稠油状物。在40℃下，将该残余物溶于无水乙醇(915ml)中，然后冷却至25℃以开始结晶。加入水(1250ml)，并将该悬浮液于22℃搅拌。搅拌16小时后，分离该固体，用乙醇/水(3:4v/v，245ml)洗涤两次，并于40℃真空干燥，得到灰白色固体的(a5)(367g,1.01mol,91％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.27(t,j＝7.09hz,3h)1.51(brd,j＝7.46hz,4h)1.69(brd,j＝9.05hz,2h)3.48-3.57(m,1h)3.72-3.81(m,3h)4.50(d,j＝12.84hz,1h)4.66(d,j＝12.96hz,1h)4.78(brs,1h)7.88(dd,j＝9.29,5.75hz,1h)8.22(dd,j＝9.66,5.38hz,1h)lcms(方法3)：rt＝1.83min；ms(esipos)：m/z＝365(m+h)+实施例44-[4-乙基-5-氧代-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]苄腈(a6)将中间体(a5)(250g,686mmol)在乙腈(1250ml)中搅拌。加入(s)-1,1,1-三氟-2-丙醇(117ml,1.03mol)，随后加入磷酸钾(291g,1.37mol)。将该混合物于73℃搅拌24小时，然后冷却至22℃。加入水(750ml)，并将该混合物搅拌15分钟。分离该有机相，用10％氯化钠水溶液(750ml)洗涤，并在50℃下真空蒸发，得到定量产率的粗产物(a6)(320g,686mmol)，为粘稠的黄色油状物。将该粗产物直接用于下一阶段。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.28(t,j＝7.15hz,3h)1.45-1.57(m,7h)1.69(brd,j＝8.56hz,2h)3.48-3.57(m,1h)3.78(q,j＝6.93hz,3h)4.51(d,j＝12.84hz,1h)4.68(d,j＝12.84hz,1h)4.79(brs,1h)5.48(spt,j＝6.26hz,1h)7.75(d,j＝5.99hz,1h)8.08(d,j＝9.90hz,1h)lcms(方法1)：rt＝1.07min；ms(esipos)：m/z＝459(m+h)+实施例54-[4-乙基-5-氧代-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]苯甲酸(a7)将得自前面阶段的粗产物(a6)(320g,686mmol)溶于乙醇(960ml)中。加入氢氧化钠水溶液(2n，1048ml)，并将该混合物于70℃搅拌28小时。冷却至22℃后，将该混合物通过加入2n盐酸(1245ml)酸化(ph4)。加入叔丁基甲基醚(1600ml)，并将该混合物搅拌15分钟。分离该有机相，将该水相用叔丁基甲基醚(640ml)再次萃取。将该合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发(分阶段升至50℃/20mbar)，得到固化油(328g)。将蒸馏残余物在60℃溶解于二异丙醚(656ml)中，然后缓慢地冷却至22℃并搅拌16小时。加入四氢呋喃(49ml)，并将该悬浮液冷却至0-5℃。搅拌1小时后，分离该固体，用冷的二异丙醚/四氢呋喃(20：1v/v,120ml)洗涤两次，并于35℃真空干燥，得到(a7)(210g,0.44mol,63％产率)，为灰白色固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.21-1.33(m,3h)1.37-1.45(m,3h)1.45-1.61(m,4h)1.69(brd,j＝8.93hz,2h)3.45-3.57(m,1h)3.77(q,j＝7.01hz,3h)4.39-4.70(m,2h)4.79(brs,1h)5.25(dt,j＝12.84,6.42hz,1h)7.55(d,j＝6.11hz,1h)7.67(d,j＝10.27hz,1h)13.04-13.60(m,1h)hplc(方法1)：rt＝2.82minlcms(方法3)：rt＝1.76min；ms(esipos)：m/z＝478(m+h)+实施例64-[4-乙基-5-氧代-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]苯甲酰氯(a8)和n-(2-氯-6-氟-苯基)-4-[4-乙基-5-氧代-3-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]苯甲酰胺(a9)化合物(a8)是作为以下方法a和方法b中所述方法的中间体获得的，无需分离或纯化，并在随后的反应步骤中直接引入以获得化合物(a9)。方法a：在22℃下，将由实施例5获得的中间体(a7)(71g,148mmol)溶于二氯甲烷(355ml)中。加入ghosez试剂(1-氯-n,n,2-三甲基-1-丙烯胺)(25ml,186mmol,cas号26189-59-3,由sigma-aldrich获得,产品编号498270)，将含有未分离的中间体(a8)的混合物搅拌30分钟。在第二个反应器中，将2-氯-6-氟苯胺(32.5g,223mmol,cas号363-51-9，由combiblocks获得,目录产品编号os-7812；或者，在us4,089,958，实施例xviii中描述了2-氯-6-氟苯胺的制备)溶于二氯甲烷(370ml)中。加入吡啶(120ml,149mol)，并将该混合物冷却至0-5℃。将第一个容器中的物料缓慢添加(约30min)到第二个容器中，并将该生成的混合物搅拌1小时。加热至22℃后，加入水(737ml)，并将该混合物剧烈搅拌15分钟。分离该有机相，依次用水(737ml)和10％氯化钠水溶液(737ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物置于硅胶(250g)上，将该硅胶床用二氯甲烷(1500ml)洗脱，并将滤液真空蒸发，得到粗产物(a9)(139.7g[155％]，100％产率的计算值为148mmol)，为油状残余物。将该粗产物直接转化为下一阶段。将该粗产物在下一步骤(实施例7,方法a)直接转化。hplc(方法1)：rt＝3.64min(68％面积)方法b：在22℃下，向搅拌下的得自实施例5的(a7)(20.0g,41.9mmol)的二氯甲烷(180ml)溶液中加入吡啶(10.2ml,126mmol)和2-氯-6-氟苯胺(9.15g,62.8mmol,cas号363-51-9，由combiblocks获得,产品编号os-7812；或者，在us4,089,958，实施例xviii中描述了2-氯-6-氟苯胺的制备)。加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(22.4g,52.3mmol,cas号1075198-30-9,sigma-aldrich产品编号712191)，并将该混合物于40℃加热92小时。冷却至22℃后，加入水(150ml)，并将该混合物剧烈搅拌15分钟。分离该有机相，依次用水(150ml)和10％氯化钠水溶液(150ml)洗涤两次，并真空蒸发，得到粗产物(a9)(41.1g[162％]，100％产率的计算值为41.9mmol)，为油状残余物。hplc(方法1)：rt＝3.63min(62％面积)该粗产物可以在下一步骤直接转化而不需进一步纯化(实施例7，方法a)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δppm1.24-1.37(m,3h)1.39-1.58(m,7h)1.64-1.79(m,2h)3.46-3.58(m,1h)3.72-3.90(m,3h)4.42-4.57(m,1h)4.62-4.73(m,1h)4.77-4.85(m,1h)5.20-5.46(m,1h)7.27-7.48(m,3h)7.54-7.69(m,2h)10.03(s,1h)lcms(方法1)：rt＝1.17min；ms(esipos)：m/z＝605(m+h)+实施例7n-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-乙基-3-(羟基甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-{[(2s)-1,1,1-三氟丙-2-基]氧基}苯甲酰胺,化合物(i)方法a将得自实施例6(a9),方法a)的粗制油状残余物(139.7g,148mmol，计算值100％产率)溶于无水乙醇(450ml)中，加入85％磷酸(50ml)，并将该混合物于57℃浴温加热16小时。将生成的两相悬浮液冷却至22℃。加入盐酸(1n,140ml)、二异丙醚(700ml)、水(280ml)和饱和的氯化钠水溶液(140ml)，并将该混合物剧烈搅拌15分钟。将该混合物过滤，将该滤饼用二异丙醚(150ml)洗涤两次，并将滤液在22℃下与10％氯化钠水溶液(560ml)搅拌。将生成的悬浮液过滤，并将该滤饼用二异丙醚(150ml)洗涤两次。将分离的固体悬浮于2-丁酮(100ml)中，加热至60℃，将热的悬浮液过滤，并将该滤饼用2-丁酮(30ml)洗涤。将滤液真空蒸发，得到固体产物(i)(24.0g,46.1mmol)，产率为31％。hplc(方法1)：rt＝2.81min(96％面积)方法b：a)在22℃下，向搅拌下的得自实施例5的(a7)(60.0g,126mmol)在乙腈(180ml)中的悬浮液中加入吡啶(35.6ml,440mmol)和2-氯-6-氟苯胺(27.4g,188mmol,cas号363-51-9，由combiblocks获得,产品编号os-7812；或者，在us4,089,958，实施例xviii中描述了2-氯-6-氟苯胺的制备)。将浑浊的溶液冷却至0-5℃，并用10分钟的时间添加磷酰氯(21.2g,138mmol)。将该反应混合物搅拌1小时生成澄清的溶液。加入甲醇(360ml)和85％磷酸(12.8ml,189mmol)，并将该混合物于60℃加热2小时。通过蒸馏(95℃浴，64-72℃内部温度)部分除去反应溶剂，得到420ml馏出液。将该蒸馏残余物缓慢冷却至22℃，并搅拌16小时。将生成的悬浮液冷却至0-5℃，并再搅拌2小时。分离该固体，用2-丙醇(30ml)洗涤两次，并于50℃真空干燥16小时，得到白色固体的粗产物化合物(i)(55g,106mmol)，产率为84％。hplc(方法1)：rt＝2.81min(>98％面积)b)将该反应产物(30.0g,57.6mmol)通过悬浮于无水乙醇(450ml)中并加热至60℃来进一步纯化。将生成的澄清溶液过滤，将该滤饼用热的无水乙醇(30ml)洗涤两次，并将滤液通过在100℃浴温下蒸馏溶剂(270ml馏出液)进行浓缩。将该溶液冷却至50℃，种晶(i)(0.3g)，并在4小时内逐步冷却至0-5℃。分离出沉淀的固体，用无水乙醇(15ml)洗涤两次，并于50℃真空干燥16小时，得到白色固体的化合物(i)(25.7g,49.3mmol)，根据粗制化合物(i)的产率为86％。hplc(方法1)：rt＝2.81min(>99％面积)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.29(t,j＝7.15hz,3h)1.45(d,j＝6.36hz,3h)3.80(q,j＝7.09hz,2h)4.44-4.55(m,2h)5.36(dt,j＝12.78,6.33hz,1h)5.80(t,j＝5.75hz,1h)7.30-7.47(m,3h)7.50-7.66(m,2h)10.05(s,1h)lcms(方法1)：rt＝0.90min；ms(esipos)：m/z＝521(m+h)+任选地，将重结晶之前获得的产物(参见实施例7b,a))在气流粉碎机中微粉化(参见实施例9-1)。实施例8与实施例7，方法ba)和b)类似，由以下化合物开始分别进行了两个实验。量化合物335g(a7)784g乙腈193g吡啶153g2-氯-6-氟苯胺118g磷酰氯1588g甲醇121g磷酸，85％265g2-丙醇3316g乙醇(用于结晶)438g乙醇(用于初次洗涤)2g化合物(i),晶体形式a，用于种晶112g乙醇(用于最后的洗涤)将由这两个实验获得的产物化合物(i)批料合并(527g)，并使用实施例9-2中公开的方法进行微粉化，得到485g微粉化的物质。实施例9-微粉化实施例9-1将得自实施例7，方法b，a)的24.4g的粗化合物(i)与由实施例7，方法a或b获得的其他批料的化合物(i)合并，并使用实施例7，方法b，b)中所述方法重结晶。将重结晶后获得的产物在气流粉碎机中进行微粉化。a)所用的设备：b)研磨参数研磨参数实际值喷射器气压[bar]4.5研磨气压[bar]4产物通过量[g/min]5.4压差过滤器，结束[mbar]50总研磨时间[min]21c)获得的微粉化产物具有以下性能：粒度分布(x10/x50/x90)：0.6/1.4/3.8μm.粒度分析的仪器设置：激光衍射图分析仪(sympatechelos,h1970&rodos,r3：0.5/0.9....175μm)，100mm焦距，在4bar下的干法分散(rodos)，数学模型(ld5.9.0.0)–sympateccode,基础fraunhofer衍射因此，本发明的一个实施方案是0.6μm-3.8μm(x10-x90)尺寸范围内的化合物(i)的微粉化颗粒。因此，本发明的一个实施方案是(x10/x50/x90)：0.6/1.4/3.8μm尺寸范围内的化合物(i)的微粉化颗粒。所获得的产物的特征在于特定的杂质指纹。这种指纹包括实施例9-2重结晶后将由实施例8获得的产物(527g合并的)在螺旋气流粉碎机中微粉化，得到485g微粉化的物质(92％产率)：a)设备b)研磨参数研磨参数实际值研磨气压[bar]5产物通过量[kg/h]0.9总研磨时间[min]35c)获得的微粉化产物具有以下性能：已采集并分析了三个样本。以下参数是三个测量值的平均值：粒度分布(x10/x50/x90)：0.6/1/3μm因此，本发明的一个实施方案是0.6/1/3μm(x10/x50/x90)尺寸范围内的化合物(i)的微粉化颗粒。粒度分析的仪器设置：激光衍射图分析仪(sympatechelos,h1970&rodos,r3：0.5/0.9....175μm),100mm焦距，在4bar下的干法分散(rodos)，数学模型(ld5.9.0.0)–sympateccode，基础fraunhofer衍射因此，本发明的一个实施方案是0.6μm-3μm尺寸范围内的化合物(i)的微粉化颗粒。实施例10由实施例9-1或实施例9-2获得的结晶微粉化的化合物(i)的红外光谱，分别参见图1a或参见图1。表1：表1列出了如图1所示的化合物(i)的ir光谱的最大谱带值。在1699、1511、1453、1246和1202cm-1处观察到最强谱带。分别在以下位置观察到3、5、7和10个最强和/或特征谱带：1699、1688、1511；1699、1688、1511、1453、1202；3382、3265、1699、1688、1511、1453、1202、3382、3265、1699、1688、1511、1453、1246、1202、1095和1049cm-1。为了获得表1中列出的谱带以及如图1所示的ir光谱图，用于化合物(i)的ir测量的仪器设置如下：样品制备：实施例9-2所得产物的样品通过如下方法制成kbr压片(disc)，将刮刀尖端的量的该物质与约200-400倍量的干燥溴化钾粉末在玛瑙研钵中混合并均质化。该混合物通过压力机制备以生成具有均匀透明度的压片(disk)。仪器：ft-ir光谱仪(brukervertex80v)扫描：32分辨率：2cm-1技术：透射为了获得表1中列出的谱带以及如图1a所示的ir光谱图，用于化合物(i)的ir测量的仪器设置如下：用于实施例9-1的产物样品的ir测量的仪器设置，样品制备：无仪器：ft-ir光谱仪(brukeralpha，配有atr附件)扫描：24分辨率：4cm-1技术：衰减全反射实施例11实施例9-2中获得的结晶微粉化化合物(i)的x射线粉末衍射(图2)表2：如图2所示，化合物(i)的衍射图的衍射峰的值，其中在17.2、18.3、19.1、21.0、22.5和25.2处观察到更强的衍射峰。获得衍射图的仪器设置为：样品制备：将粉末制成在实施例9-2中获得的两层化合物(i)膜之间的薄层。仪器：x射线粉末衍射仪(stoestadip)发生器：40kv/40ma检测器：线性位置敏感检测器辐射：锗-单色化cuka1-辐射技术：透射扫描范围：2°≤2θ≤40°步宽：0.5°测量时间：15秒/步实施例12结晶微粉化化合物(i)的热分析图实施例9-2获得的化合物(i)的热重分析(tga)曲线公开在图3中。获得tga曲线的仪器设置如下：样品制备：将粉末压紧在100μl铝锅中并盖上盖子。在实验开始之前直接将盖子刺穿。仪器：热重分析仪(mettlertoledotga/dsc1)温度范围：25–210℃加热速率：10k.min-1气体：氮气气流：50ml.min-1实施例13实施例9-2获得的化合物(i)的差示扫描量热法(dsc)曲线示于图4中。用于获得dsc曲线的仪器设置：样品制备：将粉末压紧在400μl铝锅中，并盖上穿孔的盖子。仪器：差示扫描量热仪(mettlertoledodsc822e)温度范围：-10–210℃加热速度：20k.min-1气体：氮气气流：50ml.min-1实施例14无定形形式的制备将化合物(i)(200mg,0.38mmol)溶于吡啶(1.5ml)中。过滤该溶液(0.2μmfilter,whatman)，并转移到第二个小瓶中。使用加热枪在115℃下蒸发溶剂，或者可以通过在85℃/5mbar下真空蒸发而获得，以得到无定形形式的化合物(i)，为固化油或泡沫。分析无定形形式的化合物(i)：实施例15-17实施例15无定形化合物(i)的红外光谱表3：表3列出了如图5所示的化合物(i)的ir光谱的最大谱带的2θ值。表3：为了获得表3中列出的谱带以及如图5所示的ir光谱图，用于无定形化合物(i)的红外测量的仪器设置如下：样品制备：用研钵和研棒手动研磨少量化合物(i)。仪器：thermoscientificnicoletis10扫描：64分辨率：2cm-1技术：ftir实施例16无定形化合物(i)的x射线粉末衍射图6示出了非晶相的x射线粉末衍射图。获得衍射图的仪器设置为：样品制备：用研钵和研棒手动研磨少量实施例9-2中获得的化合物(i)，使用标准的玻璃毛细管(直径＝0.7mm)仪器：d8brukeradvance衍射仪发生器：40kv和40ma检测器：lynxeye辐射：技术：透射扫描范围：4-50°步宽：0.009°测量时间：2小时实施例17由实施例14获得的无定形化合物(i)的差示扫描量热法(dsc)曲线示于图7中。用于获得dsc曲线的仪器设置：样品制备：将实施例14中获得的化合物(i)的样品密封在具有一个针孔的铝锅内仪器：netzschphoenixdsc204f1温度范围：-20℃->200℃加热速度：10℃/min气体：n2气流：20ml/min当前第1页1 2 3 

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