一种注射用土霉素的提纯方法与流程

[0001]
本发明属于生物提取工程技术领域，具体的涉及一种注射用土霉素的提纯方法。


背景技术：

[0002]
土霉素，又称盐酸地霉素或氧四环，是治疗立克次体病、支原体感染和衣原体感染的药物之一。目前已经工业化的土霉素的提纯技术，主要是以用草酸(或磷酸)做酸化剂调节ph值，利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用板框过滤机过滤，再用122树脂脱色进一步净化土霉素滤液制备而得。
[0003]
(1)上述土霉素提纯方法生产工艺，生产周期长，成品纯度较低；
[0004]
(2)王亚卿等采用截留mr为6万的ps-60超滤膜的通量最大，且透过效价最多，但有色蛋白去除效果不理想；由安得公司提供的pes-10超滤膜分离土霉素，土霉素的截留率较大，纯度较低；
[0005]
(3)辛占昌等人采用了美国ll公司的sas032(m)g54h4型高精密度聚丙烯纤维过滤器，有色蛋白和草酸盐结晶可以得到有效去除，但目前国内在该方面技术水平还不纯熟，而且在设备方面投资过高。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，提供了一种节能环保、简单高效、成本低的注射用土霉素提纯方法。
[0007]
本发明采用的技术方案为：一种注射用土霉素的提纯方法，采用hp-20大孔吸附树脂层析柱对土霉素混合物进行洗脱。
[0008]
进一步地，包括如下步骤：a、溶解：将土霉素溶于纯水中，搅拌均匀，酸性物质调ph至1.9-2.0至土霉素溶解，得到土霉素混合物；
[0009]
b、洗脱：将上述土霉素混合物注入内装hp-20大孔吸附树脂的层析柱中，进行吸附；再采用预洗剂和解析剂进行预洗、解析，得到土霉素洗脱液；
[0010]
c、减压浓缩：将上述土霉素洗脱液减压除去溶剂，控制水浴温度40℃以下，减压浓缩，得到土霉素浓缩液；
[0011]
d、粗结晶：将上述土霉素浓缩液通过冷肼降温，通过控制降温时间得到土霉素粗晶体；
[0012]
e、重结晶：将上述土霉素粗晶体加入纯水中，再加入酸性物质使其溶解，再加入碱性物质，控制结晶终点，得到土霉素晶体，抽滤干燥，得到土霉素成品。
[0013]
进一步地，所述a步骤中酸性物质为精制盐酸；所述b步骤中预洗剂和解析剂为乙酸或丙酮；所述e步骤中酸性物质为盐酸，碱性物质为氢氧化钠、氨水或三乙胺中的一种或多种。
[0014]
进一步地，所述e步骤中结晶终点为ph值4.5-5.5，抽滤干燥温度为40-60℃。
[0015]
进一步地，所述步骤b中吸附流速为1bv/h。
[0016]
进一步地，所述d步骤中土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，时间为半小时。
[0017]
本发明获得的有益效果为：1、本发明采用大孔径树脂为原料，原料简单易得；2、省略了膜过滤等环节，降低了成本；3、后处理简单有效，产品纯度较高；4、具有生产效率高、生产周期短、节能环保、副反应少、产品质量佳、生产成本低等特点。
具体实施方式
[0018]
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0019]
一种注射用土霉素的提纯方法，包括如下步骤：
[0020]
a、溶解：将土霉素溶于纯水中，搅拌均匀，酸性物质调ph至1.9-2.0至土霉素溶解，得到土霉素混合物；b、洗脱：将上述土霉素混合物注入内装hp-20大孔吸附树脂的层析柱中，进行吸附；再采用预洗剂和解析剂进行预洗、解析，得到土霉素洗脱液；c、减压浓缩：将上述土霉素洗脱液减压除去溶剂，控制水浴温度40℃以下，减压浓缩，得到土霉素浓缩液；d、粗结晶：将上述土霉素浓缩液通过冷肼降温，通过控制降温时间得到土霉素粗晶体；e、重结晶：将上述土霉素粗晶体加入纯水中，再加入酸性物质使其溶解，再加入碱性物质，控制结晶终点，得到土霉素晶体，抽滤干燥，得到土霉素成品。
[0021]
所述a步骤中酸性物质为精制盐酸；所述b步骤中预洗剂和解析剂为乙酸或丙酮；所述e步骤中酸性物质为盐酸，碱性物质为氢氧化钠、氨水或三乙胺中的一种或多种。所述e步骤中结晶终点为ph值4.5-5.5，抽滤干燥温度为40-60℃。所述步骤b中吸附流速为1bv/h；所述d步骤中土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，时间为半小时。
[0022]
实施例1：
[0023]
a、将10g土霉素和500ml纯水充分混合均匀，盐酸调ph至1.95，土霉素溶解，得到土霉素混合物；
[0024]
b、将上述土霉素混合物注入内装500mlhp-20大孔吸附树脂的层析柱中；进行吸附、预洗、解析；吸附流速1bv/h，即500ml/h；待吸附结束后，依次分别以6－7bv的纯化水(3000－73500ml)、2bv的20％乙醇(1000ml)、2bv的50％乙醇(1000ml)、1bv的80％乙醇(500ml)进行预洗，流速均为2bv/h，即1000ml/h；以盐酸乙醇(乙醇:盐酸＝70:1(v/v))进行解吸，每次接收100ml，流速调节至1bv/h，即500ml/h，收集解析液约1000ml，可基本解析至无效价，得到土霉素洗脱液；
[0025]
c、将经过步骤b的土霉素洗脱液加入到浓缩器中，控制水浴温度40℃以下，由循环水泵减压浓缩，浓缩至真空度稳定(≦-0.94mpa)且乙醇不再馏出，得到土霉素浓缩液；
[0026]
d、将土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，半小时后得到土霉素粗晶体；
[0027]
e、将上述土霉素粗晶体加入50ml的纯水中，加入盐酸致其溶解，加入三乙胺得到土霉素结晶，抽滤干燥，50℃鼓风干燥至恒重，得到符合注射级标准的土霉素成品；产品纯度98.5％。
[0028]
实施例2
[0029]
a、将13g土霉素和500ml纯水充分混合均匀，盐酸调ph至1.96，土霉素溶解，得到土霉素混合物；
[0030]
b、将上述土霉素混合物注入内装500mlhp-20大孔吸附树脂的层析柱中；进行吸
附、预洗、解析；吸附流速1bv/h，即500ml/h；待吸附结束后，依次分别以6－7bv的纯化水(3000－73500ml)、2bv的20％乙醇(1000ml)、2bv的50％乙醇(1000ml)、1bv的80％乙醇(500ml)进行预洗，流速均为2bv/h，即1000ml/h；以盐酸乙醇(乙醇:盐酸＝70:1(v/v))进行解吸，每次接收100ml，流速调节至1bv/h，即500ml/h，收集解析液约1000ml，可基本解析至无效价，得到土霉素洗脱液；
[0031]
c、将经过步骤b的土霉素洗脱液加入到浓缩器中，控制水浴温度40℃以下，由循环水泵减压浓缩，浓缩至真空度稳定(≦-0.94mpa)且乙醇不再馏出，得到土霉素浓缩液；
[0032]
d、将土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，半小时后得到土霉素粗晶体；
[0033]
e、将上述土霉素粗晶体加入50ml的纯水中，加入盐酸致其溶解，加入三乙胺得到土霉素结晶，抽滤干燥，50℃鼓风干燥至恒重，得到符合注射级标准的土霉素成品；产品纯度98.8％。
[0034]
实施例3
[0035]
a、将15g土霉素和500ml纯水充分混合均匀，盐酸调ph至1.95，土霉素溶解，得到土霉素混合物；
[0036]
b、将上述土霉素混合物注入内装500mlhp-20大孔吸附树脂的层析柱中；进行吸附、预洗、解析；吸附流速1bv/h，即500ml/h；待吸附结束后，依次分别以6－7bv的纯化水(3000－73500ml)、2bv的20％乙醇(1000ml)、2bv的50％乙醇(1000ml)、1bv的80％乙醇(500ml)进行预洗，流速均为2bv/h，即1000ml/h；以盐酸乙醇(乙醇:盐酸＝70:1(v/v))进行解吸，每次接收100ml，流速调节至1bv/h，即500ml/h，收集解析液约1000ml，可基本解析至无效价，得到土霉素洗脱液；
[0037]
c、将经过步骤b的土霉素洗脱液加入到浓缩器中，控制水浴温度40℃以下，由循环水泵减压浓缩，浓缩至真空度稳定(≦-0.94mpa)且乙醇不再馏出，得到土霉素浓缩液；
[0038]
d、将土霉素浓缩液通过冷肼降温至4℃，半小时后得到土霉素粗晶体；
[0039]
e、将上述土霉素粗晶体加入50ml的纯水中，加入盐酸致其溶解，加入三乙胺得到土霉素结晶，抽滤干燥，50℃，鼓风干燥至恒重得到符合注射级标准的土霉素成品；产品纯度98.85％。

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