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2021-02-02 14:02:38|
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起点商标网 专利名称：新的取代烷基哌啶及其作为胆固醇合成抑制剂的应用的制作方法
本申请为1989年9月22日提交的第412，037序列号美国专利申请的部分继续申请。
本发明涉及一组新取代烷基哌啶化合物，这些化合物可抑制哺乳动物和真菌内的胆固醇合成。
血管疾病，因其对脑、心、肾、肢以及其它致命器管的影响而成为美国和大多数西方国家的发病和死亡的主要原因。在这方面，已对动脉硬化，动脉粥样硬化和脂血症进行了大量研究，特别是由胆固醇致病的情况。更具体地讲，已有令人信服的证据表明高血清胆固醇和动脉粥样硬化发病及其并发症之间存在相互影响的关系。近年来，人们已对降低血清胆固醇量表现出极大的兴趣。但是，某些研究已表明，即使大量下降饮食胆固醇量，也只能使血浆中达到10-15%的中等程度胆固醇下降量。因此，毫无疑问的是，进一步下降血清胆固醇就要求其它治疗措施，包括体内生理抑制胆固醇的合成。
酶催化生物合成胆固醇是一个复杂的过程，共要求约25个反应步骤。该漫长过程又可分为3阶段(1)乙酸转化成甲瓦农酸，(2)甲瓦农酸转化成角鲨烯和(3)角鲨烯转化成胆固醇。在最后一阶段胆固醇生物合成过程中，角鲨烯经氧化变成角鲨烯-2，3-环氧化物，是一个用角鲨烯加一氧酶，也称为角鲨烯环氧酶催化的反应。角鲨烯-2，3-环氧化物然后进行环化成羊毛甾醇，为待形成的第一甾醇。
2，3-环氧角鲨烯环化成羊毛甾醇的反应为动物生物合成胆固醇的关键反应。该反应用微粒酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶进行催化。(请参见Taylar，Frederick R.，Kandutsch，Andrew A.，Gayen，Apurba K.，Nelson，James A.，Nelson，Sharon S.，Phirwa，Seloka，和Spencer，Thomas A.，24，25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，The Journal of Biological Chemistry，261，15039-15044(1986)，引用于此供本文全面参考)。
此外，最近还报道，某些化合物，如烯丙胺，可作为真菌角鲨烯环氧酶抑制剂。全世界均可发现真菌感染(海藻糖)。只有几种结构类化合物目前可满足其治病过程中现代化学治疗要求，而对新活性物质的探求又极其重要。(请参见Stutz，Anton，Allylamines Derivatives-A New Class of Active Substances in Antifungal Chemotherapy，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26，320-328(1987)，引用于此供本发明全面参考)。作为动物角鲨烯环氧酶，本发明化合物据信可用于治疗真菌传染病，其中抑制胆固醇合成。
因此，本发明涉及下式化合物
及其药用盐，其中Y为-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，其中
不能为相同基团，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)可分别为0-5碳直链亚烷基，必要时可用至多3个甲基取代，条件是Alk2不能有)碳值，或(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)可分别为2-6碳直链亚烯基，直链烯基有1-2个双键，且必要时用至多3个甲基取代，
R1为氢，羟基或1-4碳低级烷基，以及R′，R″和R′″可分别为氢或1-4碳低碳烷基。
本文中(a)“亚烷基”一词指亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基，(b)“亚烯基”一词指上述沿其直链有1或2个双键的亚烷基和(c)“1-4碳低级烷基”一词指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基。
而且，在本文中，R1代表的取代基可在哌啶环上2-6的任何位置。沿哌啶环可有至多3次这样的取代，且其中取代基为氢以外的取代基团。
一般来说，可用以下方法制取本发明化合物。
反应流程Ⅰ式A中D为
，A为-CH2-或
，Alk3为0碳亚烷基，Alk1和Alk2如式A定义，而E为直接链的化合物可按以下流程制取，从而形成式Ⅰ产物。
反应第一步为用结构1的溴烷基酯化合物使哌啶溴烷基化。可以看出，该例及全文中Br代表溴，但也可用氯烷基酯。同样，该例及全文中Et代表乙基，但也可用其它烷基酯，如甲酯，丙酯或异丙酯。哌啶必要时也可由上述R1取代而成为结构2所示。
适宜原料化合物为溴烷基酯，其中A和Alk1如最终产物定义，以及哌啶，其中R1如最终产物定义，见式Ⅰ。
烷基化反应按已知方法进行。一般在溶剂，如苯中将溴烷基酯1和哌啶2以大致1∶2mol比混合并将反应混合物放在氮气中回流加热例如大约16小时。从反应混合物中回收到中间产物Ⅰ并用已知方法提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤得所示中间产物Ⅰ。
反应流程中下一步为中间产物Ⅰ和结构3的取代胺之间的酰胺化反应。所选取代胺中R″和Alk2如最终产物定义，见式Ⅰ。在2-羟基吡啶存在下将取代胺与中间产物Ⅰ以大致2∶1mol比接触并于大约60℃加热约72小时。溶液倒入水中用乙酸乙酯萃取，再用硫酸镁干燥后减压浓缩。最终产物用色谱法如高速色谱法提纯。
反应流程Ⅱ上述制得的式Ⅰ酰胺可还原成相应胺，其中D为
，A为
或-CH2-，E为直接键，(Alk3)为0碳亚烷基，Alk1，Alk2，R1和R′如式A定义，其中在非质子溶剂，如四氢呋喃(THF)中将酰胺与还原剂，如氢化锂铝混合形成式Ⅱ化合物。
将反应流程Ⅰ制成的酰胺溶于THF。溶液冷至约10℃并滴加入还原剂，如氢化锂铝液。反应混合物室温搅拌过夜后例如加热至回流。
然后溶液冷至室温，用水骤冷，用干燥剂，如硫酸镁干燥后减压浓缩。所得油用已知方法提纯后溶于乙醚，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅱ最终产物。
反应流程Ⅲ另一方面，上述制成的酰胺又可转化成相应脒，其中D为
，其中将式Ⅰ酰胺与四氟硼酸三乙基氧鎓反应后加式R′″-NH2胺而形成式Ⅲ脒。
所选胺中R′″应如最终产物中定义，如式Ⅲ。
反应流程Ⅰ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后加过量要求的胺。反应混合物室温搅拌过夜后加热至回流。
溶液冷至室温，用水骤冷，用干燥剂，如硫酸镁干燥后减压浓缩。所得油用已知方法提纯后溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅲ最终产物。
反应流程Ⅳ式Ⅳ脒可按以下反应流程制取。式Ⅳ为式A表示法，其中D为
，A为-CH2-或
，Alk3为0碳烷基，E为直接键，而Alk1，Alk2，R1和R″如式A定义。
反应第一步是进行Pinner反应，对烷基腈1进行转化，其中Alk2如最终产品定义，反应得imidate酯3。烷基腈1和适宜醇，如甲醇2在溶剂，如乙醚中以大致等mol量混合后冷至室温，然后用盐酸饱和并室温冷却过夜。Imidate酯3减压浓缩后经普通法，如醚中研制，过滤和空气干燥而提纯。所得盐用乙醚萃取，经冷饱和碳酸氢钠处理后分层，水相用乙醚洗涤。有机相组合后干燥，过滤并减压浓缩而得提纯中间产物3。
Imidate酯3然后与脒形成反应中间产物Ⅱ代表的适宜N-取代烷基胺哌啶混合。
中间产物Ⅱ制法如下
选用的烷基氰基哌啶1A中A和Alk1如最终产物定义。以滴加方式将烷基氰基哌啶1A与大致等mol量氢化锂铝(LiAlH4)粉在四氢呋喃中混合。反应混合物室温加热过夜后用水和氢氧化钠骤冷，过滤，洗涤并用硫酸镁干燥后减压浓缩而得中间产物Ⅱ。
中间产物Ⅱ和imidate酯以大致等mol量混合后室温静置过夜。
式Ⅴ最终产物可用普通法提纯，即用乙醚萃取所得油，过滤并用无水盐酸处理，用氢氧化钠处理，再用乙醚萃取后用硫酸镁干燥并减压浓缩。所得油溶于乙醚，过滤并用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅳ最终产品。
反应流程Ⅴ上述制成的Ⅳ脒可用盐酸处理而水解形成式Ⅴ酰胺，其中D为
。
过滤并空气干燥后得式Ⅴ最终产物盐酸盐。
反应流程Ⅵ上述制成的式Ⅴ酰胺用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量取代胺H2NR′″而形成式Ⅵ取代脒，其中D为
。所选H2NR′″中R′″如最终产物中定义。
式Ⅵ最终产物可用已知方法提纯。所得油溶于乙醚中，过滤并用无水盐酸处理。沉淀过滤后用乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅵ最终产物。
此外，按以下反应流程可制成烷基侧链可包括胺和酰胺，或胺和脒或酰胺和脒的络合物。
反应流程Ⅶ式Ⅶ化合物可按反应流程Ⅶ制得，其中A为-CH2-或
，而Alk1，Alk2，Alk3，R″，R′和R1如式A定义。
中间产物Ⅰ按反应流程Ⅰ详述制得。然后将中间产物Ⅰ与二氨基烷基1以大致1∶2mol比在2-羟基吡啶存在下接触。所选二氨基烷基化合物2中R′，R″，Alk2和Alk3如式Ⅶ所示最终产物中定义。之后将反应物加热到约60℃。
式Ⅶ化合物可按已知方法萃取和提纯。所得油溶于乙醚，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅶ最终产物。
反应流程Ⅷ上述制成的式Ⅶ化合物用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓进一步处理后引入过量取代胺H2NR′″即可得以下式Ⅷ化合物，其中D为
所选胺H2NR′″中R′″如最终产品中定义。按反应流程Ⅶ制成酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量的要求取代胺。式Ⅲ最终产物可用已知方法提纯。所得油溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅷ最终产物。
反应流程Ⅸ式Ⅸ化合物可用以下方法制成，其中A为-CH2-或
，D为
，E为
，而Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″和R1如式A定义。
反应流程Ⅸ中第一步为中间产物Ⅱ代表的N-取代的哌啶(来自反应流程Ⅳ)用溴烷基酯1进行N-烷基化。合适的原料为溴烷基酯，其中Alk2如最终产物定义，以及取代哌啶，其中R′，A和Alk1如最终产物定义。
烷基化反应可用已知方法进行。溴烷基酯1和取代哌啶中间产物Ⅱ一般在溶剂，如苯中以大致1∶2mol比混合，而反应混合物在氮气中回流加热例如大致16小时。然后从反应产物中分出中间产物Ⅲ并进行提纯，均采用已知方法进行。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤而得所示中间产物Ⅲ。
反应流程中下一步为中间产物Ⅲ和结构2所示取代胺之间的酰胺化反应。所选取代胺中R″和Alk3如最终产物定义，见式Ⅸ。取代胺和中间产物Ⅲ在2-羟基吡啶存在下以大致2∶1mol比接触并于60℃加热大致72小时。溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再用硫酸镁干燥并减压浓缩。最终产物用色谱法，如高速色谱法进一步提纯。
反应流程Ⅹ上述制成的式Ⅸ化合物可转化成相应脒，其中与四氟硼酸三乙基氧鎓反应后引入式R′″-NH2的胺以形成式Ⅹ化合物，其中E为
所选胺中R′″如最终产物定义。按反应流程Ⅸ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量的要求取代胺。式Ⅹ最终产物可按以上反应流程Ⅸ详述的已知方法提纯。
同样，本发明其它络合物可用以下方法制成。
反应流程Ⅺ式Ⅺ化合物可按以下反应流程Ⅺ制得，其中A为
反应顺序中的第一步为合适的取代胺2用溴烷基酯1进行N-烷基化。合适原料为溴烷基酯，其中Alk2如最终产物定义，以及取代烷基胺，其中R′和Alk3如最终产物定义。烷基化反应用已知方法进行。溴烷基酯1和取代胺2一般在溶剂，如苯中以大致1∶2mol比混合，而反应混合物在氮气中回流加热例如大致16小时。烷基胺酯3然后用已知方法从反应混合物中分出并提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤而得到所示烷基胺酯3。
反应流程中的下一步是烷基胺酯3和中间产物Ⅱ之间的酰胺化反应。所选中间产物Ⅱ(来自反应流程Ⅳ)中R″和Alk1如式Ⅺ所示最终产物中R1，R″和Alk1定义。中间产物Ⅱ和烷基胺酯3在2-羟基吡啶存在下以大致2∶1mol比接触并于60℃加热大致72小时，从而制成式Ⅺ化合物。
然后用已知方法萃取和提纯最终产物。溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后用硫酸镁干燥并减压浓缩。最终产物用已知色谱技术，如高速色谱法进一步提纯。
反应流程Ⅻ上述制成的式Ⅺ化合物可与式H2NR′″胺反应而形成式Ⅻ化合物，其中D为
所选胺中R′″如最终产物定义。反应流程Ⅺ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量要求取代胺。反应混合物室温搅拌过夜后加热回流。溶液然后冷至室温，用水骤冷，再用干燥剂，如硫酸镁干燥并减压浓缩。
所得油用已知法提纯后溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅻ最终产物。
式ⅩⅢ和ⅩⅣ化合物可用以下反应流程制取。
反应流程ⅩⅢ式ⅩⅢ混合胺和酰胺可按以下方法制得，其中A为-CH2-或
反应中第一步为烷基溴吡啶1用二氨基烷基1进行的N-烷基化。所选烷基溴吡啶1和二氨基烷基2中R1，A，Alk1，R′，R″和Alk2如最终产物定义。反应物在溶剂，如苯中以大致1∶2mol比混合后反应混合物放入氮气中回流加热例如大致16小时。所得产物3可用已知方法从反应混合物中分出并进行提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤而得所示产物3。
反应流程第二步是酰胺化反应。将产物3与酰氯4，其中Alk3如最终产物定义，和1当量三乙胺反应。反应物在惰性气氛下0～10℃以二氯甲烷中的大致等mol量混合。
所得油按已知方法提纯后溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式ⅩⅢ最终产物。
反应流程ⅩⅣ上述制成的式ⅩⅢ化合物可与式H2NR′″胺反应而得式ⅩⅣ化合物，其中A为-CH2-或
，D为
，而E为
。所选胺H2NR′″中R′″如式ⅩⅣ所示最终产物中定义。
反应流程ⅩⅢ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量要求的取代胺。反应混合物搅拌过夜后加热回流。
然后将溶液冷至室温，用水骤冷，再用干燥剂，如硫酸镁干燥后减压浓缩。所得油用已知技术提纯后溶于乙醚，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式ⅩⅣ最终产物。
反应流程ⅩⅤ式ⅩⅤ化合物按以下反应流程制得。
该例中，A为
，而D和E均代表直接键，Alk1，Alk2和Alk3由Alkx代表，其中x为1-18的整数。
反应顺序中第一步是进行烷基氰1和适当醇，如甲醇2之间的Pinner反应。适宜原料为烷基氰1，其中Alkx如最终产品定义。
Pinner反应用已知方法进行。烷基氰1和适宜醇2一般在溶剂，如乙醇中以大致等mol量接触。试剂混合并冷至约0℃，然后引入酸，如盐酸，直至饱和。反应混合物搅拌过夜。
上述反应制成Imidate酯3可用已知方法从反应混合物中分出并提纯。例如，沉淀减压浓缩，用乙醚研制，过滤后空气干燥而得imidate酯3。
上述酸的盐用乙醚萃取，再用冰冷却碳酸氢钠处理后分层，水相用乙醚萃取，有机相组合起来后用硫酸镁干燥并减压浓缩。
该反应流程第二步是进行酰胺化反应。上述产品与大致等mol量的哌啶在甲醇中混合后室温静置过夜。
最终产物用已知方法分出后提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚研制经真空过滤而收集到所得固体产物，乙醚洗涤后空气干燥而得式ⅩⅤ最终产物。
反应流程ⅩⅥ式ⅩⅥ化合物可按以下方法制得。式ⅩⅥ是式A表示法，其中A为-CH(CF3)-，而R1，R′，R″，R′″，D，E，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)如以上式A定义。
首先，适当取代的哌啶盐酸盐1与三氟甲基酮，如2所示酮反应。三氟甲基酮2如以下所示反应流程ⅩⅥA制得。
反应流程ⅩⅥA中，(Alk1)，(Alk2)，(Alk3)，D和E如式A定义，条件是D或E不是
，
首先，三氟乙酸溴化镁2′按反应流程ⅩⅥA1制成。向溶于适当溶剂，如无水乙醚中的三氟乙酸1′溶液中加入大致等mol量的格利雅试剂，如乙基溴化镁(EtMgBr)，为氮气中低温(-5℃)溶于无水乙醚中的溶液。然后让反应混合物回到室温。
然后，按反应流程ⅩⅥA2制成要求的烷基溴化镁4′。适宜烷基溴化物3′中(Alk1)，(Alk2)，(Alk3)，D和E均如最终产物4′定义。烷基溴化物3′为已知或可按已知方法制成。将烷基溴化物3′在无水乙醚中的溶液加到镁的无水乙醚中(等mol量烷基溴化物3′和镁)。反应混合物室温搅拌直至镁溶解。
向含三氟乙酸溴化镁2′的烧瓶中加入烷基溴化镁4′，以大致等mol量加入，于氮气中低温(-5℃)下进行。反应混合物室温搅拌约1小时，回流几小时，冷至约0℃后滴加入5N例如盐酸进行水解。分层后水相用乙酸乙酯萃取，有机萃取后组合起来后用冷饱和碳酸氢钠洗涤并干燥。蒸发而得油，再蒸馏提纯而得反应流程ⅩⅥA的三氟甲荃烷基酮3。
现在回到反应流程ⅩⅥ，三氟甲基烷基酮2和取代哌啶盐酸盐1在过量三乙胺和无水二氯甲烷存在下约10℃在氮气中以大致等mol量混合。然后滴加入四氯化钛，历时约10℃，其mol量为三氟甲基烷基酮2mol量的大致一半。反应混合物室温搅拌大致48小时，然后用过量氰基硼氢化钠的甲醇溶液仔细骤冷。反应混合物用5N盐酸酸化后用例如5N氢氧化钠碱化。要求产物用乙酸乙酯萃取后用硫酸镁干燥并蒸发，从而得到三氟甲基烷基取代的哌啶3。
本发明化合物例子可举例如下1.N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丙酰胺盐酸盐。
2.4-(3-甲基丁基氨基)-1-哌啶丁烷二盐酸盐。
3.N-(3-哌啶丙基)-4-甲基戊酰脒。
4.N-丁基-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
5.N-(4-哌啶丁基)-4-甲基戊酰脒。
6.哌啶辛基脒盐酸盐。
7.N-(1-三氟甲基-十一烷)-哌啶。
以下试验用于测试其阻止2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇-环化酶或环氧酶的能力。由鼠肝均浆超离心法制成的微粒在60μm3H-角鲨烯，2.0mM NADPH，0.01mM FAD以及微粒制备过程中来的高速上层清液馏份存在下37℃培育45分钟。省去NADPH的空白对照组与试验化合物同时进行试验。化合物处理浓度＞0.0至100.0μM。
方法1培育后样品皂化，每一样品中加入标准试剂，然后用己烷萃取反应产物。己烷萃取物干燥后再溶于氯仿中。萃取物中所含反应产物然后用薄层色谱法(TLC)分离。含反应产物的斑点从TLC板上刮下并放在闪烁计数器中就放射性进行计数。最后计算出IC50。
方法2培育后加氯仿甲醇停止反应，加入标准试剂后反应产物和标准试剂用氯仿萃取。氯仿萃取物干燥后剩余物溶于甲苯甲醇。剩余物溶液中所含反应产物和标准试剂用高效液相色谱法(HPLC)分离。含反应产物的色谱图峰用与HPLC柱串联的流通闪烁计数器监控其放射性。最终根据放射性计算出对照品和样品的IC50。
2，3-环氧角鲨羊毛甾醇-环化酶抑制剂的药物制剂本发明化合物可以游离碱或和酸加成盐或得以应用。酸加成盐为极方便的应用形态，实际上，应用盐也对应于应用游离碱。“药用酸加成盐”意指上述化合物中碱化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适用盐的无机酸例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，和磷酸以及酸式金属盐，如正磷酸-氢钠和硫酸氢钾。可形成适用盐的有机酸，例子包括磺酸，如对甲苯磺酸，甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。无论形成一酸式盐，还是二酸式盐，这些盐均应以水合或基本上无水形态存在。酸式盐可以标准方法制成，如将游离碱溶于含适宜酸的含水或水-醇溶液或其它适宜溶剂中并进行蒸发分离操作，或将游离碱放入有机溶剂中反应，其中盐直接分出或将溶液浓缩分离。
优选用药方式为口服。口服时，化合物可配制成固体或液态制剂，如胶囊，丸剂，片剂，锭剂，糖锭剂，熔剂，粉剂，溶液，悬浮液或乳液。固体单位剂型可为胶囊，可为常规硬或软壳白明胶剂型，其中含例如表面活性剂，润滑剂，以及惰性填料，如乳糖，磷酸钙，和玉米淀粉。在另一实施方案中，本发明化合物可制成片剂，其中用常见片剂基质，如乳糖，蔗糖，和玉米沉粉并联用粘结剂，如金合欢，玉米淀粉，或白明胶，崩解剂，旨在帮助口服后片剂破裂并溶解，如马铃薯淀粉，藻酸，玉米淀粉，和瓜耳胶，润滑剂，旨在改善片剂粒料的流动并防止片剂原料粘结在片剂模和冲头的表面上，如滑石，硬脂酸或其镁或钙盐，或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及香料，旨在提高片剂的麻醉质量并使其更适于病人服用。用于口服液态剂型的适用赋形剂包括稀释剂，如水和醇，如乙醇，苄醇，如聚乙烯醇，其中加或不加药用表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。
本发明化合物也可肠胃外用，如皮下注射，静脉注射，肌肉注射或腹膜内注射用药，其中化合物在生理适用稀释剂与药用载体一起制成注射剂，载体可为无菌液体或其混合物，如水，生理盐水，含水糊精和有关糖液，醇，如乙醇，异丙醇，或十六(碳)醇，二醇，如丙二醇或聚乙烯二醇，甘油缩酮，如2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中加或不加药用表面活性剂，如皂或洗涤剂，悬浮剂，如果胶，carbomers，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药用佐料。可用于本发明肠胃外剂型配方的油例子为石油，动物，植物所得油，或合成油，如花生油，大豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄榄油，矿脂和矿物油。适宜脂肪酸包括油酸，硬脂酸，和异硬脂酸。适宜脂肪酸酯包括例如油酸乙酯和肉豆蔻异丙酯。适宜皂包括脂肪碱金属，铵，和三乙胺盐，而适宜洗涤剂包括阳离子洗涤剂，如二甲基二烷基卤化铵，烷基吡啶鎓卤化物，和乙酸烷基胺;阴离子洗涤剂，如磺酸烷基，芳基和烯烃基酯，硫酸以及磺荃琥珀酸烷基，烯烃，醚和单甘油酯;非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚亚氧乙基聚丙烯共聚物;和两性洗涤剂，如烷基-β-氨基丙酸酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明肠胃外配方一般含约0.5-约25wt%处于溶液中的活性成分。也可有效地应用防腐剂和缓放剂。为了尽量减少或完全消除注射部位的肌肉收缩，这些配方可含非离子表面活性剂，其中的亲水-亲脂平衡(HLB)达到约12至约17。这些配方中的表面活性剂量为约5至约15wt%。表面活性剂可为具有上述HLB的单一成分或具有上述HLB的两种或多种成分混合物。用于肠胃外配方中的表面活性剂例子为聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯以及环氧乙烷与环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水碱的高分子量加合物。
化合物精确用量，即足以达到要求效果的主题化合物量取决于各种因素，如所用化合物，服用剂型，动物大小，年龄和种类，服用方式，时间和频率，以及要求的生理作用。在特殊情况下，服用量可按常见范围寻找方法加以确定。
本发明化合物优选以组合物形态服用，其中包括本发明化合物以及药用载体，也就是说载体对活性化合物呈化学惰性并在服用条件下无任何有害副作用或毒性。这些组合物可含约0.1μg或少于500mg活性化合物/ml载体至约99wt%活性化合物并连用药用载体。
也可将活性化合物加入任何惰性载体以使其按已知方法用于常规血清试验，血样分析和尿样分析等。
组合物可呈固态，如片剂，胶囊，粒剂，饲料混合物，饲料添加剂和精饲料，粉剂，颗粒料等;还可呈液态，如无菌注射悬浮液，口服悬浮液或溶液。药用载体可包括赋形剂，如表面活性分散剂，悬浮剂，成片粘结剂，润滑剂，香料和着色剂。适用赋形剂已公知于例如教科书中，如Remington′s Pharmaceutical Manufacturing，13 Ed.，Mack Publishing CO.，Easton，Pennsylvania(1965)。
以下实例详述本发明，但并不以任何方式限制本发明。
实例14-溴丁酸乙酯(10.0g，0.0513mmol)和9.37g(0.110mmol)哌啶在苯(25ml)中混合后于氮气中回流加热过夜。
反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤。滤液加饱和碳酸氢钠摇荡后过分层，水层用乙醚萃取(2×50ml)。有机层组合起来后用硫酸镁干燥并减压浓缩而得8.68g黄色油(85%)。
然后，将4.0g(0.02mmol)上述产物与4.4g(0.05mmol)异戊胺在1.4g(0.015mmol)2-羟基吡啶存在下混合后一起放入密闭管(用螺丝帽)中于60℃加热，然后用气相色谱分离。72小时后，将溶液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，硫酸镁干燥并减压浓缩而得4.21g橙黄色油(50%产量)。高速色谱法分析(二氯甲烷后用10%甲醇/二氯甲烷)而得3.1g橙黄色油。
上述产物(2.08mmol)溶于乙醚并用气态盐酸处理而得浅橙黄色固体。重结晶(乙酸乙酯/异丙醇)而得296mg白色晶体产物N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丙烷酰胺盐酸盐(m.p.77-82℃)。
C14H28N2O HCl 1.3 H2O分析计算C，56.00;H，10.61;N，9.53;
实测C，56.17;H，10.28;N，9.36。
实例2上述产物(1.0g，0.00416mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中，均置于100ml三项圆底烘干烧瓶中，其中装有搅拌棒，温度计，N2管线和加料漏斗(橡胶隔膜)。将混合物冷至10℃后滴加入5ml(1.0M于乙醚中，0.005mmol)氢化锂铝(LAH)。反应混合物室温搅拌过夜后回流加热。再加入5ml LAH液并使反应混合物持续回流。溶液冷至室温，用400ml水骤冷，硫酸镁干燥后减压浓缩而得740mg低熔点油状固体(79%)。油溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。所得沉淀过滤，重结晶(乙酸乙酯/异丙醇)而得白色固体，m.p.261-264℃，为4-(3-甲基丁基氨基)-1-哌啶丁烷二盐酸盐。
C14H30N22HCl H2O分析计算C，52.99;H，10.80;N，8.83;
实测C，53.34;H，10.82;N，8.93。
实例34-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)和100ml乙醚在3.5g(0.110mmol)甲醇中混合后冷至0℃，然后用盐酸饱和并室温搅拌过夜。
反应混合物中含少量白色固体，减压浓缩后用乙醚研制，过滤并空气干燥而得10.5g白色松散固体，m.p.105-105.5℃。
然后，用乙醚提取1.0g上述盐酸盐，用冷饱和碳酸氢钠处理后分层，水相用乙醚(2×10ml)洗涤，有机相组合起来后干燥，过滤并减压浓缩而得470mg澄清油(60.3%)。
上述产物(9.5g，0.0573mmol)与8.16g(0.0573mmol)3-哌啶-1-丙胺混合后室温静置过夜(CaCl2管)。反应混合物减压浓缩而得16.5g橙色油。油再溶于50ml甲醇中，用脱色炭处理，过滤并减压浓缩而得15.4g黄色油。油先用饱和碳酸氢钠，然后用5N氢氧化钠处理，用乙酸乙酯萃取3次，再用硫酸镁/碳酸钾干燥后减压浓缩而得6.0g澄清油，用无水乙醚提取，过滤并用无水盐酸处理。然后用5N氢氧化钠处理并用乙醚萃取(3×50ml)，再用硫酸镁/碳酸钾干燥并减压浓缩而得4.8g N-(3-哌啶丙基)-4-甲基戊酰胺，为澄清油。
实例4首先，10.0g(0.05mmol)4-溴丁酸乙酯和9.37g(0.110mmol)哌啶在50ml苯中混合，在100ml一颈圆底烧瓶中进行，然后放入N2气中回流加热过夜。
反应混合物中含白色沉淀，用饱和碳酸氢钠处理后分层，水层用乙酸乙酯洗涤(2×30ml)，有机层组合起来后用硫酸镁干燥并减压浓缩而得8.57g黄色油(83.8%)。
然后，将2.4ml(20mmol)N-甲基丁胺和50ml无水氯甲烷放入100ml三颈圆底烘干瓶中，其中装有搅拌棒，温度计，加料漏斗(橡胶隔膜)，和N2管线。室温滴加三甲基铝(10ml，20mmol，2.0M在甲苯中)并将反应混合物搅拌15分钟。上述油(4.0g，20mmol)的15ml无水二氯甲烷溶液滴加入并经气相色谱法对反应进行监控。
反应混合物用1N HCl仔细骤冷后用5N氢氧化钠碱化，分层后水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用硫酸镁干燥并减压浓缩而得4.12g产物(86%产量)。高速色谱(二氯甲烷，然后用10%甲醇/二氯甲烷)分离而得1.95g低熔点黄色固体，为N-丁基-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
实例5取三颈圆底烘干烧瓶，装入氢化锂铝(2.5g，0.068mmol，粉状)，其中装有搅拌棒，温度计，加料漏斗(橡胶隔膜)和N2管线。加入四氢呋喃(50ml)后滴加入4-(N-哌啶基)丁腈(10.0g，0.0658mmol)的50ml THF溶液。
反应混合物室温加热过夜。溶液中仔细加入2.5ml水，2.5ml氢氧化钠，另加9ml水进行骤冷，过滤后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩后得到7.7g橙色油。
之后，将4-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)溶于乙醚，经甲醇处理(3.5g，0.111mmol)后冷至0℃。引入无水盐酸直至饱和并将反应混合物N2中室温搅拌过夜。
橙红色反应混合物减压浓缩后用乙醚研制并经真空过滤收集形成的米黄色固体，空气干燥而得4.3g产物。
然后，在25ml无水甲醇中将4-甲基戊基imidate甲酯(2.12g，0.0128mmol)和4-哌啶-1-丁胺(2.0g，0.0128mmol)混合并于N2气中搅拌过夜。
反应混合物用5N氢氧化钠处理，用乙醚萃取(3×25ml)，用硫酸镁/碳酸钾干燥后减压浓缩而得1.0g N-(4-哌啶丁基)-4-甲基戊脒，为黄色油。
实例6在2.56g(0.08mmol)甲醇中将辛氰(10.0g，0.0718mmol)和50ml乙醚混合后冷至0℃，然后用盐酸饱和并搅拌过夜。
反应混合物含少量沉淀，将其减压浓缩后用乙醚研制，过滤并空气干燥而得9.44g白色松散固体(63.6%)，m.p.90～92℃。
将上述产物，即辛基imida在甲酯盐酸盐(8.44g，0.0406mmol)与3.5g(0.0406mmol)哌啶在50ml甲醇中混合后室温静置过夜(CaCl2管)。反应混合物减压浓缩后用乙醚研制，所得白色固体用真空过滤而收集起来，用乙醚洗涤后空气干燥而得8.54g白色油状固体(85.2%)。
用乙酸乙酯重结晶而得3.4g哌啶辛脒盐酸盐，为白色晶体(m.p.123～125℃)。
高分辩质谱分析C13H20N2计算210.2096实测210.2087实例7制取N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶制取三氟乙酸溴化镁(1)向装有三氟乙酸(15g，0.132mmol)和无水乙醚(50ml)的干瓶烧中加乙基溴化镁液(66ml的2M四氢呋喃溶液，0.132mmol)，为无水乙醚(50ml)溶液，于-5℃在N2中进行。然后让反应混合物热至室温。
制取癸基溴化镁(2)在N2保护下将1-溴癸烷(24.3g，0.11mmol)的无水乙醚(50ml)液加入装有镁(2.64g，0.11mmol)和无水乙醚(50ml)的干烧瓶中。反应混合物室温搅拌，直至镁溶解。
制取三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)于-5℃并在氮气保护下将癸基溴化镁(2)溶液加入装有三氟乙酸溴化镁(1)的烧瓶中。反应混合物室温搅拌1小时，回流12小时，冷至0℃并滴加入5N盐酸(50ml)进行水解。分层后用乙酸乙酯萃取水相(2×20ml)，有机相组合起来后用冷饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发而得14.1g黄色油，再蒸馏提纯而得三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)，为澄清油(10.1g，38%)，b.p.125℃
0.1mmHg。
′H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.65(2H，m)，2.70(2H，t);
19F-NMR(CDCl3)δ-80.02(s);
MS(CI/CH4)239(M+H)，169(M+H-HCF3)。
制取N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶(4)在氮气保护下10℃向装有三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)(4.0g，16.8mmol)，哌啶盐酸盐(1.84g，15.1mmol)，三乙胺(5g，50.4mmol)以及无水二氯甲烷(80ml)的干烧瓶中加入四氯化钛(8.4ml的1M二氯甲烷液，8.4mmol)，10分钟内滴加入。反应混合物室温搅拌48小时，然后用氰基硼氢化钠的甲醇液(3.4g，50.4mmol在20ml甲醇中)仔细骤冷。反应混合物搅拌1小时，用5N盐酸仔细调至pH1，搅拌30分钟后用5N氢氧化钠调至pH13。要求产物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，用硫酸镁干燥并蒸发而得4.5g橙色油。油溶于乙醚中，过滤并用无水盐酸处理。收集到白色固体并重结晶(乙酸乙酯/异丙醇)而得N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶(4)，为白色结晶固体(740mg);m.p.124～125℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，90℃)80.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.4-1.9(10H，m)，2.5(1H，m)，2.75(1H，m)，2.95(1H，m);
19F-NMR(DMSO-d6，120℃)8-67(br s);
MS(CI/CH4)308(M+H)，306(M-H)，288(M+H-HF);
高分辩MS(FT)分析C17H32F3N计算307.249实测307.246。
权利要求
1.制备式A化合物及其药用盐的方法
其中Y为-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，其中
(AlK1)，(AlK2)和(AlK3)可分别为0-5碳直链亚烷基，必要时可用至多3个甲基取代，条件是AlK2不能有0碳值，或(AlK1)，(Alk2)和(Alk3)可分别为2-6碳直链亚烯基，直链亚烯基有1-2个双键，且必要时用至多3个甲基取代，R1为氢，羟基或1-4碳低级烷基，以及R′，R″或R″′可分别为氢或1-4碳低碳烷基，该方法包括
AlK3为0碳亚烷基，AlK1和AlK2和R″如式A定义，而E为直接键的化合物可按以下流程制取，从而形成式Ⅰ产物，
反应的第一步为用溴烷基酯1使哌啶2进行N-烷基化，以制成中间体Ⅰ，第二步为使中间体Ⅰ与取代胺3之间进行酰胺化，以生成式Ⅰ化合物；(B)上述制得的式Ⅰ酰胺可还原成相应胺，其中D为－CH2－
，E为直接键，(AlK3)为0碳亚烷基，AlK1，AlK2，R1和R′如式A定义，其中将酰胺与还原剂，如氢化锂铝混合形成式Ⅱ化合物；
(C)D为-C(=NR′″)-N(R″)-的式Ⅲ化合物可按反应流程Ⅲ所示过程制得，第一步用一种烷基化剂，如四氟硼酸三乙氧鎓使式Ⅴ酰胺进行烷基化，第二步使烷基化的酰胺和过量的所需胺进行置换反应，以生成式Ⅲ化合物，
(D)式Ⅳ脒按以下反应流程制取，式Ⅳ为式A表示法，其中D为
为氢，A为-CH2-或-CH-，Alk3为0碳烷基，E为直接键，而Alk1，Alk2，R1和R″如式A定义，
反应第一步是进行Pinner反应，对烷基腈1进行转化，其中Alk2如最终产品定义，反应得imidate酯3，第二步，使imidate酯3与中间体ⅡA可通过使烷基氰基哌啶IA可通过使烷基氰基哌啶IA进行还原而制得，其中A和Alk1如最终产物所定义，其还原反应所用的还原剂如氢化锂铝
R11为氢R11为1-4碳低级烷基的中间体ⅡB可如下制得
(E)D为-CH2-N(R11)-C(O)-的式V化合物可按反应流程V制得，其作法是使式Ⅳ的脒进行酸性水解，从而得到式V酰胺
(F)上述制成的式V酰胺用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓烷基化后引入过量取代胺H2NR″′而形成式Ⅵ化合物，其中D为，
取代胺H2NR′″中的R′″如最终产物定义；(G)式Ⅶ化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-、D为-C(O)-N(R11)-、E为-N(R′)-且Alk1、Alk2、Alk3、R11、R′和R1如式A中所定义，可按反应流程Ⅶ所示制备，作法为使中间体Ⅰ与二氨基烷基Ⅰ进行酰胺化反应，其中R′、R11、Alk2和Alk3如最终产物所定义
(H)对于式Ⅶ的那些化合物，其中D为-C(=NR″′)-N(R11)-，E为-N(R′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅶ的酰胺进行烷基化反应和通过(2)使烷基化的酰胺和过量的取代的胺H2NR″′进行取代反应，如反应流程Ⅶ所示其中R″′具有最终产物所要求的相同定义，以产生式Ⅶ的化合物
(I)对于式Ⅸ所示的那些化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-，D为-CH2-N(R′)-，E为-C(O)-N(R11)-，和Alk1，Alk2，Alk3，R′，R11和R1如式A中所定义的，通过(1)用溴代烷基酯1使由中间产物Ⅱ(由反应流程Ⅳ得到的)代表的N-取代的哌啶进行N-烷基化产生中间产物Ⅲ，以及(2)通过使中间产物Ⅲ和取代的胺2进行酰胺化反应产生式Ⅸ的化合物，如反应流程Ⅸ所示
(J)对于式X所示的那些化合物，其中E为-C(=NR″′)-N(R11)-，是通过进行反应流程X所示的反应得到的，方法是通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅸ的酰胺烷基化，和通过(2)使烷基化的酰胺与过量的取代胺H2NR″′具有如最终产物中所要求的定义，进行取代反应而生产式Ⅹ化合物
(K)对于式Ⅺ所示的那些化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-，D为-CH2-N(R11)-C(O)-，E为-N(R′)-，以及Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″和R1如式A中所定义的，通过(1)用溴代烷基酯使适当取代的胺2进行N-烷基化产生烷基胺酯3，以及(2)使中间产物Ⅱ和烷基胺酯3进行酰胺化反应产生式Ⅺ的化合物，如反应流程Ⅸ所示
(L)对于式Ⅻ的那些化合物，其中D为-CH2-N(R″)-C(=NR″′)-，E为-N(R′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓，使式Ⅺ的酰胺烷基化，和(2)使烷烷基化的酰胺与过量的取代胺H2NR″′，其中R″′为具有最终产物物中所要求的相同定义，进行取代反应产生式Ⅻ的化合物，如反应流程Ⅻ所示
(M)对于式ⅩⅢ所示的那些化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-，D为-N(R′)-，E为-N(R11)-C(O)-，以及Alk1，Alk2，Alk3，R′，R11和R1如式A中所定义的，通过(1)用二氨基烷基1使烷基溴代哌啶1进行N-烷基化，和(2)使产物3和酰氯4进行酰胺化反应产生式ⅩⅢ化合物，如反应流程ⅩⅢ所示
(N)对于式ⅩⅣ所示的那些化合物，其中A为-CH2-，或-CH(CH3)-，D为-N(R′)-，E为-N(R11)-C(=NR″′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式ⅫⅠ的酰胺烷基化，以及(2)使烷基化的酰胺与过量的取代的胺H2NR″′，其中R″′具有最终产物中所要求的定义，进行取代反应产生式ⅩⅣ化合物，如反应流程ⅩⅣ所示
(O)对于式XV的那些化合物，其中A为-C(=NH)-，D和E代表直接键，由此Alk1，Akl2和Akl3由AklX表示，其中x为1-18中的整数，通过(1)使烷基氰化合物1和适当的醇，如甲醇2进行pinner反应产生imidate酯3和(2)使imidate酯3和哌啶4进行酰胺化反应产生式XV化合物，如反应流程XV所示
(P)对于式ⅩⅥ所示的那些化合物，其中A为-CH(CF3)-，以及R1，R′，R″，R″′，D，E，Alk1，Alk2和Alk3均如上式A中所定义的，用TiCl4，接着用NaCNBH3，使适当取代的盐酸哌啶1和三氟甲基酮2进行改性还原胺化反应产生式ⅩⅥ化合物
所用的三氟甲基酮2，其中Alk1，Alk2，Alk3，D和E如上式A中所定义的，条件是D或E不为-C(O)-N(R11)-，-C(=NR″′)-N-(R11)-，-N(R11)，-C(O)-或-N(=NR″′)-C(R11)-，它的制备是通过(1)使三氟代乙酸′1′和乙基溴化镁(步骤A1)进行酸-碱交换反应，以及(2)使烷基溴化物3′和金属镁(步骤A2)进行卤素交换反应，以及(3)使溴化镁三氟代乙酸盐2′(步骤A1)和烷基镁溴化物4′(步骤A2)进行偶联反应产生三氟代甲基酮2，如反应流程ⅩⅥA所示
2.一种降低动物血浆胆固醇的方法，包括向所说的动物给与有效剂量的如权利要求1所述的化合物。
3.一种处理动物真菌感染的方法，包括向动物给与有效剂量的权利要求1所述的化合物。
4.一种组合物，包括与惰性载体混合的有效量的权利要求1所述的化合物。
5.一种组合物，包括与药用载体混合的有效量的权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及一组新取代烷基哌啶化合物，可抑制哺乳动物和真菌中的胆固醇合成。
文档编号C07D295/185GK1050380SQ9010785
公开日1991年4月3日 申请日期1990年9月21日 优先权日1989年9月22日
发明者詹姆斯·雷·麦卡锡, 马里恩·伍兹·沃纳梅克, 夏洛特·路易斯·巴尼 申请人:默里尔药物公司
本申请为1989年9月22日提交的第412，037序列号美国专利申请的部分继续申请。
本发明涉及一组新取代烷基哌啶化合物，这些化合物可抑制哺乳动物和真菌内的胆固醇合成。
血管疾病，因其对脑、心、肾、肢以及其它致命器管的影响而成为美国和大多数西方国家的发病和死亡的主要原因。在这方面，已对动脉硬化，动脉粥样硬化和脂血症进行了大量研究，特别是由胆固醇致病的情况。更具体地讲，已有令人信服的证据表明高血清胆固醇和动脉粥样硬化发病及其并发症之间存在相互影响的关系。近年来，人们已对降低血清胆固醇量表现出极大的兴趣。但是，某些研究已表明，即使大量下降饮食胆固醇量，也只能使血浆中达到10-15%的中等程度胆固醇下降量。因此，毫无疑问的是，进一步下降血清胆固醇就要求其它治疗措施，包括体内生理抑制胆固醇的合成。
酶催化生物合成胆固醇是一个复杂的过程，共要求约25个反应步骤。该漫长过程又可分为3阶段(1)乙酸转化成甲瓦农酸，(2)甲瓦农酸转化成角鲨烯和(3)角鲨烯转化成胆固醇。在最后一阶段胆固醇生物合成过程中，角鲨烯经氧化变成角鲨烯-2，3-环氧化物，是一个用角鲨烯加一氧酶，也称为角鲨烯环氧酶催化的反应。角鲨烯-2，3-环氧化物然后进行环化成羊毛甾醇，为待形成的第一甾醇。
2，3-环氧角鲨烯环化成羊毛甾醇的反应为动物生物合成胆固醇的关键反应。该反应用微粒酶2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇环化酶进行催化。(请参见Taylar，Frederick R.，Kandutsch，Andrew A.，Gayen，Apurba K.，Nelson，James A.，Nelson，Sharon S.，Phirwa，Seloka，和Spencer，Thomas A.，24，25-Epoxysterol Metabolism in Cultured Mammalian Cells and Repression of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase，The Journal of Biological Chemistry，261，15039-15044(1986)，引用于此供本文全面参考)。
此外，最近还报道，某些化合物，如烯丙胺，可作为真菌角鲨烯环氧酶抑制剂。全世界均可发现真菌感染(海藻糖)。只有几种结构类化合物目前可满足其治病过程中现代化学治疗要求，而对新活性物质的探求又极其重要。(请参见Stutz，Anton，Allylamines Derivatives-A New Class of Active Substances in Antifungal Chemotherapy，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，26，320-328(1987)，引用于此供本发明全面参考)。作为动物角鲨烯环氧酶，本发明化合物据信可用于治疗真菌传染病，其中抑制胆固醇合成。
因此，本发明涉及下式化合物
及其药用盐，其中Y为-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，其中
不能为相同基团，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)可分别为0-5碳直链亚烷基，必要时可用至多3个甲基取代，条件是Alk2不能有)碳值，或(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)可分别为2-6碳直链亚烯基，直链烯基有1-2个双键，且必要时用至多3个甲基取代，
R1为氢，羟基或1-4碳低级烷基，以及R′，R″和R′″可分别为氢或1-4碳低碳烷基。
本文中(a)“亚烷基”一词指亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基，(b)“亚烯基”一词指上述沿其直链有1或2个双键的亚烷基和(c)“1-4碳低级烷基”一词指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基。
而且，在本文中，R1代表的取代基可在哌啶环上2-6的任何位置。沿哌啶环可有至多3次这样的取代，且其中取代基为氢以外的取代基团。
一般来说，可用以下方法制取本发明化合物。
反应流程Ⅰ式A中D为
，A为-CH2-或
，Alk3为0碳亚烷基，Alk1和Alk2如式A定义，而E为直接链的化合物可按以下流程制取，从而形成式Ⅰ产物。
反应第一步为用结构1的溴烷基酯化合物使哌啶溴烷基化。可以看出，该例及全文中Br代表溴，但也可用氯烷基酯。同样，该例及全文中Et代表乙基，但也可用其它烷基酯，如甲酯，丙酯或异丙酯。哌啶必要时也可由上述R1取代而成为结构2所示。
适宜原料化合物为溴烷基酯，其中A和Alk1如最终产物定义，以及哌啶，其中R1如最终产物定义，见式Ⅰ。
烷基化反应按已知方法进行。一般在溶剂，如苯中将溴烷基酯1和哌啶2以大致1∶2mol比混合并将反应混合物放在氮气中回流加热例如大约16小时。从反应混合物中回收到中间产物Ⅰ并用已知方法提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤得所示中间产物Ⅰ。
反应流程中下一步为中间产物Ⅰ和结构3的取代胺之间的酰胺化反应。所选取代胺中R″和Alk2如最终产物定义，见式Ⅰ。在2-羟基吡啶存在下将取代胺与中间产物Ⅰ以大致2∶1mol比接触并于大约60℃加热约72小时。溶液倒入水中用乙酸乙酯萃取，再用硫酸镁干燥后减压浓缩。最终产物用色谱法如高速色谱法提纯。
反应流程Ⅱ上述制得的式Ⅰ酰胺可还原成相应胺，其中D为
，A为
或-CH2-，E为直接键，(Alk3)为0碳亚烷基，Alk1，Alk2，R1和R′如式A定义，其中在非质子溶剂，如四氢呋喃(THF)中将酰胺与还原剂，如氢化锂铝混合形成式Ⅱ化合物。
将反应流程Ⅰ制成的酰胺溶于THF。溶液冷至约10℃并滴加入还原剂，如氢化锂铝液。反应混合物室温搅拌过夜后例如加热至回流。
然后溶液冷至室温，用水骤冷，用干燥剂，如硫酸镁干燥后减压浓缩。所得油用已知方法提纯后溶于乙醚，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅱ最终产物。
反应流程Ⅲ另一方面，上述制成的酰胺又可转化成相应脒，其中D为
，其中将式Ⅰ酰胺与四氟硼酸三乙基氧鎓反应后加式R′″-NH2胺而形成式Ⅲ脒。
所选胺中R′″应如最终产物中定义，如式Ⅲ。
反应流程Ⅰ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后加过量要求的胺。反应混合物室温搅拌过夜后加热至回流。
溶液冷至室温，用水骤冷，用干燥剂，如硫酸镁干燥后减压浓缩。所得油用已知方法提纯后溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅲ最终产物。
反应流程Ⅳ式Ⅳ脒可按以下反应流程制取。式Ⅳ为式A表示法，其中D为
，A为-CH2-或
，Alk3为0碳烷基，E为直接键，而Alk1，Alk2，R1和R″如式A定义。
反应第一步是进行Pinner反应，对烷基腈1进行转化，其中Alk2如最终产品定义，反应得imidate酯3。烷基腈1和适宜醇，如甲醇2在溶剂，如乙醚中以大致等mol量混合后冷至室温，然后用盐酸饱和并室温冷却过夜。Imidate酯3减压浓缩后经普通法，如醚中研制，过滤和空气干燥而提纯。所得盐用乙醚萃取，经冷饱和碳酸氢钠处理后分层，水相用乙醚洗涤。有机相组合后干燥，过滤并减压浓缩而得提纯中间产物3。
Imidate酯3然后与脒形成反应中间产物Ⅱ代表的适宜N-取代烷基胺哌啶混合。
中间产物Ⅱ制法如下
选用的烷基氰基哌啶1A中A和Alk1如最终产物定义。以滴加方式将烷基氰基哌啶1A与大致等mol量氢化锂铝(LiAlH4)粉在四氢呋喃中混合。反应混合物室温加热过夜后用水和氢氧化钠骤冷，过滤，洗涤并用硫酸镁干燥后减压浓缩而得中间产物Ⅱ。
中间产物Ⅱ和imidate酯以大致等mol量混合后室温静置过夜。
式Ⅴ最终产物可用普通法提纯，即用乙醚萃取所得油，过滤并用无水盐酸处理，用氢氧化钠处理，再用乙醚萃取后用硫酸镁干燥并减压浓缩。所得油溶于乙醚，过滤并用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅳ最终产品。
反应流程Ⅴ上述制成的Ⅳ脒可用盐酸处理而水解形成式Ⅴ酰胺，其中D为
。
过滤并空气干燥后得式Ⅴ最终产物盐酸盐。
反应流程Ⅵ上述制成的式Ⅴ酰胺用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量取代胺H2NR′″而形成式Ⅵ取代脒，其中D为
。所选H2NR′″中R′″如最终产物中定义。
式Ⅵ最终产物可用已知方法提纯。所得油溶于乙醚中，过滤并用无水盐酸处理。沉淀过滤后用乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅵ最终产物。
此外，按以下反应流程可制成烷基侧链可包括胺和酰胺，或胺和脒或酰胺和脒的络合物。
反应流程Ⅶ式Ⅶ化合物可按反应流程Ⅶ制得，其中A为-CH2-或
，而Alk1，Alk2，Alk3，R″，R′和R1如式A定义。
中间产物Ⅰ按反应流程Ⅰ详述制得。然后将中间产物Ⅰ与二氨基烷基1以大致1∶2mol比在2-羟基吡啶存在下接触。所选二氨基烷基化合物2中R′，R″，Alk2和Alk3如式Ⅶ所示最终产物中定义。之后将反应物加热到约60℃。
式Ⅶ化合物可按已知方法萃取和提纯。所得油溶于乙醚，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅶ最终产物。
反应流程Ⅷ上述制成的式Ⅶ化合物用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓进一步处理后引入过量取代胺H2NR′″即可得以下式Ⅷ化合物，其中D为
所选胺H2NR′″中R′″如最终产品中定义。按反应流程Ⅶ制成酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量的要求取代胺。式Ⅲ最终产物可用已知方法提纯。所得油溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅷ最终产物。
反应流程Ⅸ式Ⅸ化合物可用以下方法制成，其中A为-CH2-或
，D为
，E为
，而Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″和R1如式A定义。
反应流程Ⅸ中第一步为中间产物Ⅱ代表的N-取代的哌啶(来自反应流程Ⅳ)用溴烷基酯1进行N-烷基化。合适的原料为溴烷基酯，其中Alk2如最终产物定义，以及取代哌啶，其中R′，A和Alk1如最终产物定义。
烷基化反应可用已知方法进行。溴烷基酯1和取代哌啶中间产物Ⅱ一般在溶剂，如苯中以大致1∶2mol比混合，而反应混合物在氮气中回流加热例如大致16小时。然后从反应产物中分出中间产物Ⅲ并进行提纯，均采用已知方法进行。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤而得所示中间产物Ⅲ。
反应流程中下一步为中间产物Ⅲ和结构2所示取代胺之间的酰胺化反应。所选取代胺中R″和Alk3如最终产物定义，见式Ⅸ。取代胺和中间产物Ⅲ在2-羟基吡啶存在下以大致2∶1mol比接触并于60℃加热大致72小时。溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再用硫酸镁干燥并减压浓缩。最终产物用色谱法，如高速色谱法进一步提纯。
反应流程Ⅹ上述制成的式Ⅸ化合物可转化成相应脒，其中与四氟硼酸三乙基氧鎓反应后引入式R′″-NH2的胺以形成式Ⅹ化合物，其中E为
所选胺中R′″如最终产物定义。按反应流程Ⅸ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量的要求取代胺。式Ⅹ最终产物可按以上反应流程Ⅸ详述的已知方法提纯。
同样，本发明其它络合物可用以下方法制成。
反应流程Ⅺ式Ⅺ化合物可按以下反应流程Ⅺ制得，其中A为
反应顺序中的第一步为合适的取代胺2用溴烷基酯1进行N-烷基化。合适原料为溴烷基酯，其中Alk2如最终产物定义，以及取代烷基胺，其中R′和Alk3如最终产物定义。烷基化反应用已知方法进行。溴烷基酯1和取代胺2一般在溶剂，如苯中以大致1∶2mol比混合，而反应混合物在氮气中回流加热例如大致16小时。烷基胺酯3然后用已知方法从反应混合物中分出并提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤而得到所示烷基胺酯3。
反应流程中的下一步是烷基胺酯3和中间产物Ⅱ之间的酰胺化反应。所选中间产物Ⅱ(来自反应流程Ⅳ)中R″和Alk1如式Ⅺ所示最终产物中R1，R″和Alk1定义。中间产物Ⅱ和烷基胺酯3在2-羟基吡啶存在下以大致2∶1mol比接触并于60℃加热大致72小时，从而制成式Ⅺ化合物。
然后用已知方法萃取和提纯最终产物。溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取后用硫酸镁干燥并减压浓缩。最终产物用已知色谱技术，如高速色谱法进一步提纯。
反应流程Ⅻ上述制成的式Ⅺ化合物可与式H2NR′″胺反应而形成式Ⅻ化合物，其中D为
所选胺中R′″如最终产物定义。反应流程Ⅺ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量的四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量要求取代胺。反应混合物室温搅拌过夜后加热回流。溶液然后冷至室温，用水骤冷，再用干燥剂，如硫酸镁干燥并减压浓缩。
所得油用已知法提纯后溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式Ⅻ最终产物。
式ⅩⅢ和ⅩⅣ化合物可用以下反应流程制取。
反应流程ⅩⅢ式ⅩⅢ混合胺和酰胺可按以下方法制得，其中A为-CH2-或
反应中第一步为烷基溴吡啶1用二氨基烷基1进行的N-烷基化。所选烷基溴吡啶1和二氨基烷基2中R1，A，Alk1，R′，R″和Alk2如最终产物定义。反应物在溶剂，如苯中以大致1∶2mol比混合后反应混合物放入氮气中回流加热例如大致16小时。所得产物3可用已知方法从反应混合物中分出并进行提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤而得所示产物3。
反应流程第二步是酰胺化反应。将产物3与酰氯4，其中Alk3如最终产物定义，和1当量三乙胺反应。反应物在惰性气氛下0～10℃以二氯甲烷中的大致等mol量混合。
所得油按已知方法提纯后溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式ⅩⅢ最终产物。
反应流程ⅩⅣ上述制成的式ⅩⅢ化合物可与式H2NR′″胺反应而得式ⅩⅣ化合物，其中A为-CH2-或
，D为
，而E为
。所选胺H2NR′″中R′″如式ⅩⅣ所示最终产物中定义。
反应流程ⅩⅢ制成的酰胺溶于二氯甲烷中并用大致等mol量四氟硼酸三乙基氧鎓处理后引入过量要求的取代胺。反应混合物搅拌过夜后加热回流。
然后将溶液冷至室温，用水骤冷，再用干燥剂，如硫酸镁干燥后减压浓缩。所得油用已知技术提纯后溶于乙醚，过滤后用无水盐酸处理。沉淀过滤后用例如乙酸乙酯/异丙醇重结晶而得式ⅩⅣ最终产物。
反应流程ⅩⅤ式ⅩⅤ化合物按以下反应流程制得。
该例中，A为
，而D和E均代表直接键，Alk1，Alk2和Alk3由Alkx代表，其中x为1-18的整数。
反应顺序中第一步是进行烷基氰1和适当醇，如甲醇2之间的Pinner反应。适宜原料为烷基氰1，其中Alkx如最终产品定义。
Pinner反应用已知方法进行。烷基氰1和适宜醇2一般在溶剂，如乙醇中以大致等mol量接触。试剂混合并冷至约0℃，然后引入酸，如盐酸，直至饱和。反应混合物搅拌过夜。
上述反应制成Imidate酯3可用已知方法从反应混合物中分出并提纯。例如，沉淀减压浓缩，用乙醚研制，过滤后空气干燥而得imidate酯3。
上述酸的盐用乙醚萃取，再用冰冷却碳酸氢钠处理后分层，水相用乙醚萃取，有机相组合起来后用硫酸镁干燥并减压浓缩。
该反应流程第二步是进行酰胺化反应。上述产品与大致等mol量的哌啶在甲醇中混合后室温静置过夜。
最终产物用已知方法分出后提纯。例如，反应混合物减压浓缩后用乙醚研制经真空过滤而收集到所得固体产物，乙醚洗涤后空气干燥而得式ⅩⅤ最终产物。
反应流程ⅩⅥ式ⅩⅥ化合物可按以下方法制得。式ⅩⅥ是式A表示法，其中A为-CH(CF3)-，而R1，R′，R″，R′″，D，E，(Alk1)，(Alk2)和(Alk3)如以上式A定义。
首先，适当取代的哌啶盐酸盐1与三氟甲基酮，如2所示酮反应。三氟甲基酮2如以下所示反应流程ⅩⅥA制得。
反应流程ⅩⅥA中，(Alk1)，(Alk2)，(Alk3)，D和E如式A定义，条件是D或E不是
，
首先，三氟乙酸溴化镁2′按反应流程ⅩⅥA1制成。向溶于适当溶剂，如无水乙醚中的三氟乙酸1′溶液中加入大致等mol量的格利雅试剂，如乙基溴化镁(EtMgBr)，为氮气中低温(-5℃)溶于无水乙醚中的溶液。然后让反应混合物回到室温。
然后，按反应流程ⅩⅥA2制成要求的烷基溴化镁4′。适宜烷基溴化物3′中(Alk1)，(Alk2)，(Alk3)，D和E均如最终产物4′定义。烷基溴化物3′为已知或可按已知方法制成。将烷基溴化物3′在无水乙醚中的溶液加到镁的无水乙醚中(等mol量烷基溴化物3′和镁)。反应混合物室温搅拌直至镁溶解。
向含三氟乙酸溴化镁2′的烧瓶中加入烷基溴化镁4′，以大致等mol量加入，于氮气中低温(-5℃)下进行。反应混合物室温搅拌约1小时，回流几小时，冷至约0℃后滴加入5N例如盐酸进行水解。分层后水相用乙酸乙酯萃取，有机萃取后组合起来后用冷饱和碳酸氢钠洗涤并干燥。蒸发而得油，再蒸馏提纯而得反应流程ⅩⅥA的三氟甲荃烷基酮3。
现在回到反应流程ⅩⅥ，三氟甲基烷基酮2和取代哌啶盐酸盐1在过量三乙胺和无水二氯甲烷存在下约10℃在氮气中以大致等mol量混合。然后滴加入四氯化钛，历时约10℃，其mol量为三氟甲基烷基酮2mol量的大致一半。反应混合物室温搅拌大致48小时，然后用过量氰基硼氢化钠的甲醇溶液仔细骤冷。反应混合物用5N盐酸酸化后用例如5N氢氧化钠碱化。要求产物用乙酸乙酯萃取后用硫酸镁干燥并蒸发，从而得到三氟甲基烷基取代的哌啶3。
本发明化合物例子可举例如下1.N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丙酰胺盐酸盐。
2.4-(3-甲基丁基氨基)-1-哌啶丁烷二盐酸盐。
3.N-(3-哌啶丙基)-4-甲基戊酰脒。
4.N-丁基-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
5.N-(4-哌啶丁基)-4-甲基戊酰脒。
6.哌啶辛基脒盐酸盐。
7.N-(1-三氟甲基-十一烷)-哌啶。
以下试验用于测试其阻止2，3-环氧角鲨烯羊毛甾醇-环化酶或环氧酶的能力。由鼠肝均浆超离心法制成的微粒在60μm3H-角鲨烯，2.0mM NADPH，0.01mM FAD以及微粒制备过程中来的高速上层清液馏份存在下37℃培育45分钟。省去NADPH的空白对照组与试验化合物同时进行试验。化合物处理浓度＞0.0至100.0μM。
方法1培育后样品皂化，每一样品中加入标准试剂，然后用己烷萃取反应产物。己烷萃取物干燥后再溶于氯仿中。萃取物中所含反应产物然后用薄层色谱法(TLC)分离。含反应产物的斑点从TLC板上刮下并放在闪烁计数器中就放射性进行计数。最后计算出IC50。
方法2培育后加氯仿甲醇停止反应，加入标准试剂后反应产物和标准试剂用氯仿萃取。氯仿萃取物干燥后剩余物溶于甲苯甲醇。剩余物溶液中所含反应产物和标准试剂用高效液相色谱法(HPLC)分离。含反应产物的色谱图峰用与HPLC柱串联的流通闪烁计数器监控其放射性。最终根据放射性计算出对照品和样品的IC50。
2，3-环氧角鲨羊毛甾醇-环化酶抑制剂的药物制剂本发明化合物可以游离碱或和酸加成盐或得以应用。酸加成盐为极方便的应用形态，实际上，应用盐也对应于应用游离碱。“药用酸加成盐”意指上述化合物中碱化合物的任何无毒有机或无机酸加成盐。可形成适用盐的无机酸例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，和磷酸以及酸式金属盐，如正磷酸-氢钠和硫酸氢钾。可形成适用盐的有机酸，例子包括磺酸，如对甲苯磺酸，甲烷磺酸和2-羟基乙烷磺酸。无论形成一酸式盐，还是二酸式盐，这些盐均应以水合或基本上无水形态存在。酸式盐可以标准方法制成，如将游离碱溶于含适宜酸的含水或水-醇溶液或其它适宜溶剂中并进行蒸发分离操作，或将游离碱放入有机溶剂中反应，其中盐直接分出或将溶液浓缩分离。
优选用药方式为口服。口服时，化合物可配制成固体或液态制剂，如胶囊，丸剂，片剂，锭剂，糖锭剂，熔剂，粉剂，溶液，悬浮液或乳液。固体单位剂型可为胶囊，可为常规硬或软壳白明胶剂型，其中含例如表面活性剂，润滑剂，以及惰性填料，如乳糖，磷酸钙，和玉米淀粉。在另一实施方案中，本发明化合物可制成片剂，其中用常见片剂基质，如乳糖，蔗糖，和玉米沉粉并联用粘结剂，如金合欢，玉米淀粉，或白明胶，崩解剂，旨在帮助口服后片剂破裂并溶解，如马铃薯淀粉，藻酸，玉米淀粉，和瓜耳胶，润滑剂，旨在改善片剂粒料的流动并防止片剂原料粘结在片剂模和冲头的表面上，如滑石，硬脂酸或其镁或钙盐，或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及香料，旨在提高片剂的麻醉质量并使其更适于病人服用。用于口服液态剂型的适用赋形剂包括稀释剂，如水和醇，如乙醇，苄醇，如聚乙烯醇，其中加或不加药用表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。
本发明化合物也可肠胃外用，如皮下注射，静脉注射，肌肉注射或腹膜内注射用药，其中化合物在生理适用稀释剂与药用载体一起制成注射剂，载体可为无菌液体或其混合物，如水，生理盐水，含水糊精和有关糖液，醇，如乙醇，异丙醇，或十六(碳)醇，二醇，如丙二醇或聚乙烯二醇，甘油缩酮，如2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中加或不加药用表面活性剂，如皂或洗涤剂，悬浮剂，如果胶，carbomers，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药用佐料。可用于本发明肠胃外剂型配方的油例子为石油，动物，植物所得油，或合成油，如花生油，大豆油，芝麻油，棉籽油，玉米油，橄榄油，矿脂和矿物油。适宜脂肪酸包括油酸，硬脂酸，和异硬脂酸。适宜脂肪酸酯包括例如油酸乙酯和肉豆蔻异丙酯。适宜皂包括脂肪碱金属，铵，和三乙胺盐，而适宜洗涤剂包括阳离子洗涤剂，如二甲基二烷基卤化铵，烷基吡啶鎓卤化物，和乙酸烷基胺;阴离子洗涤剂，如磺酸烷基，芳基和烯烃基酯，硫酸以及磺荃琥珀酸烷基，烯烃，醚和单甘油酯;非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚亚氧乙基聚丙烯共聚物;和两性洗涤剂，如烷基-β-氨基丙酸酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。
本发明肠胃外配方一般含约0.5-约25wt%处于溶液中的活性成分。也可有效地应用防腐剂和缓放剂。为了尽量减少或完全消除注射部位的肌肉收缩，这些配方可含非离子表面活性剂，其中的亲水-亲脂平衡(HLB)达到约12至约17。这些配方中的表面活性剂量为约5至约15wt%。表面活性剂可为具有上述HLB的单一成分或具有上述HLB的两种或多种成分混合物。用于肠胃外配方中的表面活性剂例子为聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯以及环氧乙烷与环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水碱的高分子量加合物。
化合物精确用量，即足以达到要求效果的主题化合物量取决于各种因素，如所用化合物，服用剂型，动物大小，年龄和种类，服用方式，时间和频率，以及要求的生理作用。在特殊情况下，服用量可按常见范围寻找方法加以确定。
本发明化合物优选以组合物形态服用，其中包括本发明化合物以及药用载体，也就是说载体对活性化合物呈化学惰性并在服用条件下无任何有害副作用或毒性。这些组合物可含约0.1μg或少于500mg活性化合物/ml载体至约99wt%活性化合物并连用药用载体。
也可将活性化合物加入任何惰性载体以使其按已知方法用于常规血清试验，血样分析和尿样分析等。
组合物可呈固态，如片剂，胶囊，粒剂，饲料混合物，饲料添加剂和精饲料，粉剂，颗粒料等;还可呈液态，如无菌注射悬浮液，口服悬浮液或溶液。药用载体可包括赋形剂，如表面活性分散剂，悬浮剂，成片粘结剂，润滑剂，香料和着色剂。适用赋形剂已公知于例如教科书中，如Remington′s Pharmaceutical Manufacturing，13 Ed.，Mack Publishing CO.，Easton，Pennsylvania(1965)。
以下实例详述本发明，但并不以任何方式限制本发明。
实例14-溴丁酸乙酯(10.0g，0.0513mmol)和9.37g(0.110mmol)哌啶在苯(25ml)中混合后于氮气中回流加热过夜。
反应混合物减压浓缩后用乙醚萃取并过滤。滤液加饱和碳酸氢钠摇荡后过分层，水层用乙醚萃取(2×50ml)。有机层组合起来后用硫酸镁干燥并减压浓缩而得8.68g黄色油(85%)。
然后，将4.0g(0.02mmol)上述产物与4.4g(0.05mmol)异戊胺在1.4g(0.015mmol)2-羟基吡啶存在下混合后一起放入密闭管(用螺丝帽)中于60℃加热，然后用气相色谱分离。72小时后，将溶液倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，硫酸镁干燥并减压浓缩而得4.21g橙黄色油(50%产量)。高速色谱法分析(二氯甲烷后用10%甲醇/二氯甲烷)而得3.1g橙黄色油。
上述产物(2.08mmol)溶于乙醚并用气态盐酸处理而得浅橙黄色固体。重结晶(乙酸乙酯/异丙醇)而得296mg白色晶体产物N-(3-甲基丁基)-1-哌啶丙烷酰胺盐酸盐(m.p.77-82℃)。
C14H28N2O HCl 1.3 H2O分析计算C，56.00;H，10.61;N，9.53;
实测C，56.17;H，10.28;N，9.36。
实例2上述产物(1.0g，0.00416mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中，均置于100ml三项圆底烘干烧瓶中，其中装有搅拌棒，温度计，N2管线和加料漏斗(橡胶隔膜)。将混合物冷至10℃后滴加入5ml(1.0M于乙醚中，0.005mmol)氢化锂铝(LAH)。反应混合物室温搅拌过夜后回流加热。再加入5ml LAH液并使反应混合物持续回流。溶液冷至室温，用400ml水骤冷，硫酸镁干燥后减压浓缩而得740mg低熔点油状固体(79%)。油溶于乙醚中，过滤后用无水盐酸处理。所得沉淀过滤，重结晶(乙酸乙酯/异丙醇)而得白色固体，m.p.261-264℃，为4-(3-甲基丁基氨基)-1-哌啶丁烷二盐酸盐。
C14H30N22HCl H2O分析计算C，52.99;H，10.80;N，8.83;
实测C，53.34;H，10.82;N，8.93。
实例34-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)和100ml乙醚在3.5g(0.110mmol)甲醇中混合后冷至0℃，然后用盐酸饱和并室温搅拌过夜。
反应混合物中含少量白色固体，减压浓缩后用乙醚研制，过滤并空气干燥而得10.5g白色松散固体，m.p.105-105.5℃。
然后，用乙醚提取1.0g上述盐酸盐，用冷饱和碳酸氢钠处理后分层，水相用乙醚(2×10ml)洗涤，有机相组合起来后干燥，过滤并减压浓缩而得470mg澄清油(60.3%)。
上述产物(9.5g，0.0573mmol)与8.16g(0.0573mmol)3-哌啶-1-丙胺混合后室温静置过夜(CaCl2管)。反应混合物减压浓缩而得16.5g橙色油。油再溶于50ml甲醇中，用脱色炭处理，过滤并减压浓缩而得15.4g黄色油。油先用饱和碳酸氢钠，然后用5N氢氧化钠处理，用乙酸乙酯萃取3次，再用硫酸镁/碳酸钾干燥后减压浓缩而得6.0g澄清油，用无水乙醚提取，过滤并用无水盐酸处理。然后用5N氢氧化钠处理并用乙醚萃取(3×50ml)，再用硫酸镁/碳酸钾干燥并减压浓缩而得4.8g N-(3-哌啶丙基)-4-甲基戊酰胺，为澄清油。
实例4首先，10.0g(0.05mmol)4-溴丁酸乙酯和9.37g(0.110mmol)哌啶在50ml苯中混合，在100ml一颈圆底烧瓶中进行，然后放入N2气中回流加热过夜。
反应混合物中含白色沉淀，用饱和碳酸氢钠处理后分层，水层用乙酸乙酯洗涤(2×30ml)，有机层组合起来后用硫酸镁干燥并减压浓缩而得8.57g黄色油(83.8%)。
然后，将2.4ml(20mmol)N-甲基丁胺和50ml无水氯甲烷放入100ml三颈圆底烘干瓶中，其中装有搅拌棒，温度计，加料漏斗(橡胶隔膜)，和N2管线。室温滴加三甲基铝(10ml，20mmol，2.0M在甲苯中)并将反应混合物搅拌15分钟。上述油(4.0g，20mmol)的15ml无水二氯甲烷溶液滴加入并经气相色谱法对反应进行监控。
反应混合物用1N HCl仔细骤冷后用5N氢氧化钠碱化，分层后水相用二氯甲烷(2×50ml)萃取，用硫酸镁干燥并减压浓缩而得4.12g产物(86%产量)。高速色谱(二氯甲烷，然后用10%甲醇/二氯甲烷)分离而得1.95g低熔点黄色固体，为N-丁基-N-甲基-1-哌啶丁酰胺。
实例5取三颈圆底烘干烧瓶，装入氢化锂铝(2.5g，0.068mmol，粉状)，其中装有搅拌棒，温度计，加料漏斗(橡胶隔膜)和N2管线。加入四氢呋喃(50ml)后滴加入4-(N-哌啶基)丁腈(10.0g，0.0658mmol)的50ml THF溶液。
反应混合物室温加热过夜。溶液中仔细加入2.5ml水，2.5ml氢氧化钠，另加9ml水进行骤冷，过滤后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩后得到7.7g橙色油。
之后，将4-甲基戊腈(10.0g，0.103mmol)溶于乙醚，经甲醇处理(3.5g，0.111mmol)后冷至0℃。引入无水盐酸直至饱和并将反应混合物N2中室温搅拌过夜。
橙红色反应混合物减压浓缩后用乙醚研制并经真空过滤收集形成的米黄色固体，空气干燥而得4.3g产物。
然后，在25ml无水甲醇中将4-甲基戊基imidate甲酯(2.12g，0.0128mmol)和4-哌啶-1-丁胺(2.0g，0.0128mmol)混合并于N2气中搅拌过夜。
反应混合物用5N氢氧化钠处理，用乙醚萃取(3×25ml)，用硫酸镁/碳酸钾干燥后减压浓缩而得1.0g N-(4-哌啶丁基)-4-甲基戊脒，为黄色油。
实例6在2.56g(0.08mmol)甲醇中将辛氰(10.0g，0.0718mmol)和50ml乙醚混合后冷至0℃，然后用盐酸饱和并搅拌过夜。
反应混合物含少量沉淀，将其减压浓缩后用乙醚研制，过滤并空气干燥而得9.44g白色松散固体(63.6%)，m.p.90～92℃。
将上述产物，即辛基imida在甲酯盐酸盐(8.44g，0.0406mmol)与3.5g(0.0406mmol)哌啶在50ml甲醇中混合后室温静置过夜(CaCl2管)。反应混合物减压浓缩后用乙醚研制，所得白色固体用真空过滤而收集起来，用乙醚洗涤后空气干燥而得8.54g白色油状固体(85.2%)。
用乙酸乙酯重结晶而得3.4g哌啶辛脒盐酸盐，为白色晶体(m.p.123～125℃)。
高分辩质谱分析C13H20N2计算210.2096实测210.2087实例7制取N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶制取三氟乙酸溴化镁(1)向装有三氟乙酸(15g，0.132mmol)和无水乙醚(50ml)的干瓶烧中加乙基溴化镁液(66ml的2M四氢呋喃溶液，0.132mmol)，为无水乙醚(50ml)溶液，于-5℃在N2中进行。然后让反应混合物热至室温。
制取癸基溴化镁(2)在N2保护下将1-溴癸烷(24.3g，0.11mmol)的无水乙醚(50ml)液加入装有镁(2.64g，0.11mmol)和无水乙醚(50ml)的干烧瓶中。反应混合物室温搅拌，直至镁溶解。
制取三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)于-5℃并在氮气保护下将癸基溴化镁(2)溶液加入装有三氟乙酸溴化镁(1)的烧瓶中。反应混合物室温搅拌1小时，回流12小时，冷至0℃并滴加入5N盐酸(50ml)进行水解。分层后用乙酸乙酯萃取水相(2×20ml)，有机相组合起来后用冷饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发而得14.1g黄色油，再蒸馏提纯而得三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)，为澄清油(10.1g，38%)，b.p.125℃
0.1mmHg。
′H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.65(2H，m)，2.70(2H，t);
19F-NMR(CDCl3)δ-80.02(s);
MS(CI/CH4)239(M+H)，169(M+H-HCF3)。
制取N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶(4)在氮气保护下10℃向装有三氟甲基-2-十二(碳)烷酮(3)(4.0g，16.8mmol)，哌啶盐酸盐(1.84g，15.1mmol)，三乙胺(5g，50.4mmol)以及无水二氯甲烷(80ml)的干烧瓶中加入四氯化钛(8.4ml的1M二氯甲烷液，8.4mmol)，10分钟内滴加入。反应混合物室温搅拌48小时，然后用氰基硼氢化钠的甲醇液(3.4g，50.4mmol在20ml甲醇中)仔细骤冷。反应混合物搅拌1小时，用5N盐酸仔细调至pH1，搅拌30分钟后用5N氢氧化钠调至pH13。要求产物用乙酸乙酯萃取(3×75ml)，用硫酸镁干燥并蒸发而得4.5g橙色油。油溶于乙醚中，过滤并用无水盐酸处理。收集到白色固体并重结晶(乙酸乙酯/异丙醇)而得N-(1-三氟甲基-十一(碳)烷)-哌啶(4)，为白色结晶固体(740mg);m.p.124～125℃，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，90℃)80.85(3H，t)，1.30(14H，br s)，1.4-1.9(10H，m)，2.5(1H，m)，2.75(1H，m)，2.95(1H，m);
19F-NMR(DMSO-d6，120℃)8-67(br s);
MS(CI/CH4)308(M+H)，306(M-H)，288(M+H-HF);
高分辩MS(FT)分析C17H32F3N计算307.249实测307.246。
权利要求
1.制备式A化合物及其药用盐的方法
其中Y为-A-(Alk1)-D-(Alk2)-E-(Alk3)-CH3，其中
(AlK1)，(AlK2)和(AlK3)可分别为0-5碳直链亚烷基，必要时可用至多3个甲基取代，条件是AlK2不能有0碳值，或(AlK1)，(Alk2)和(Alk3)可分别为2-6碳直链亚烯基，直链亚烯基有1-2个双键，且必要时用至多3个甲基取代，R1为氢，羟基或1-4碳低级烷基，以及R′，R″或R″′可分别为氢或1-4碳低碳烷基，该方法包括
AlK3为0碳亚烷基，AlK1和AlK2和R″如式A定义，而E为直接键的化合物可按以下流程制取，从而形成式Ⅰ产物，
反应的第一步为用溴烷基酯1使哌啶2进行N-烷基化，以制成中间体Ⅰ，第二步为使中间体Ⅰ与取代胺3之间进行酰胺化，以生成式Ⅰ化合物；(B)上述制得的式Ⅰ酰胺可还原成相应胺，其中D为－CH2－
，E为直接键，(AlK3)为0碳亚烷基，AlK1，AlK2，R1和R′如式A定义，其中将酰胺与还原剂，如氢化锂铝混合形成式Ⅱ化合物；
(C)D为-C(=NR′″)-N(R″)-的式Ⅲ化合物可按反应流程Ⅲ所示过程制得，第一步用一种烷基化剂，如四氟硼酸三乙氧鎓使式Ⅴ酰胺进行烷基化，第二步使烷基化的酰胺和过量的所需胺进行置换反应，以生成式Ⅲ化合物，
(D)式Ⅳ脒按以下反应流程制取，式Ⅳ为式A表示法，其中D为
为氢，A为-CH2-或-CH-，Alk3为0碳烷基，E为直接键，而Alk1，Alk2，R1和R″如式A定义，
反应第一步是进行Pinner反应，对烷基腈1进行转化，其中Alk2如最终产品定义，反应得imidate酯3，第二步，使imidate酯3与中间体ⅡA可通过使烷基氰基哌啶IA可通过使烷基氰基哌啶IA进行还原而制得，其中A和Alk1如最终产物所定义，其还原反应所用的还原剂如氢化锂铝
R11为氢R11为1-4碳低级烷基的中间体ⅡB可如下制得
(E)D为-CH2-N(R11)-C(O)-的式V化合物可按反应流程V制得，其作法是使式Ⅳ的脒进行酸性水解，从而得到式V酰胺
(F)上述制成的式V酰胺用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓烷基化后引入过量取代胺H2NR″′而形成式Ⅵ化合物，其中D为，
取代胺H2NR′″中的R′″如最终产物定义；(G)式Ⅶ化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-、D为-C(O)-N(R11)-、E为-N(R′)-且Alk1、Alk2、Alk3、R11、R′和R1如式A中所定义，可按反应流程Ⅶ所示制备，作法为使中间体Ⅰ与二氨基烷基Ⅰ进行酰胺化反应，其中R′、R11、Alk2和Alk3如最终产物所定义
(H)对于式Ⅶ的那些化合物，其中D为-C(=NR″′)-N(R11)-，E为-N(R′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅶ的酰胺进行烷基化反应和通过(2)使烷基化的酰胺和过量的取代的胺H2NR″′进行取代反应，如反应流程Ⅶ所示其中R″′具有最终产物所要求的相同定义，以产生式Ⅶ的化合物
(I)对于式Ⅸ所示的那些化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-，D为-CH2-N(R′)-，E为-C(O)-N(R11)-，和Alk1，Alk2，Alk3，R′，R11和R1如式A中所定义的，通过(1)用溴代烷基酯1使由中间产物Ⅱ(由反应流程Ⅳ得到的)代表的N-取代的哌啶进行N-烷基化产生中间产物Ⅲ，以及(2)通过使中间产物Ⅲ和取代的胺2进行酰胺化反应产生式Ⅸ的化合物，如反应流程Ⅸ所示
(J)对于式X所示的那些化合物，其中E为-C(=NR″′)-N(R11)-，是通过进行反应流程X所示的反应得到的，方法是通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式Ⅸ的酰胺烷基化，和通过(2)使烷基化的酰胺与过量的取代胺H2NR″′具有如最终产物中所要求的定义，进行取代反应而生产式Ⅹ化合物
(K)对于式Ⅺ所示的那些化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-，D为-CH2-N(R11)-C(O)-，E为-N(R′)-，以及Alk1，Alk2，Alk3，R′，R″和R1如式A中所定义的，通过(1)用溴代烷基酯使适当取代的胺2进行N-烷基化产生烷基胺酯3，以及(2)使中间产物Ⅱ和烷基胺酯3进行酰胺化反应产生式Ⅺ的化合物，如反应流程Ⅸ所示
(L)对于式Ⅻ的那些化合物，其中D为-CH2-N(R″)-C(=NR″′)-，E为-N(R′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓，使式Ⅺ的酰胺烷基化，和(2)使烷烷基化的酰胺与过量的取代胺H2NR″′，其中R″′为具有最终产物物中所要求的相同定义，进行取代反应产生式Ⅻ的化合物，如反应流程Ⅻ所示
(M)对于式ⅩⅢ所示的那些化合物，其中A为-CH2-或-CH(CH3)-，D为-N(R′)-，E为-N(R11)-C(O)-，以及Alk1，Alk2，Alk3，R′，R11和R1如式A中所定义的，通过(1)用二氨基烷基1使烷基溴代哌啶1进行N-烷基化，和(2)使产物3和酰氯4进行酰胺化反应产生式ⅩⅢ化合物，如反应流程ⅩⅢ所示
(N)对于式ⅩⅣ所示的那些化合物，其中A为-CH2-，或-CH(CH3)-，D为-N(R′)-，E为-N(R11)-C(=NR″′)-，通过(1)用烷基化剂，如四氟硼酸三乙基氧鎓使式ⅫⅠ的酰胺烷基化，以及(2)使烷基化的酰胺与过量的取代的胺H2NR″′，其中R″′具有最终产物中所要求的定义，进行取代反应产生式ⅩⅣ化合物，如反应流程ⅩⅣ所示
(O)对于式XV的那些化合物，其中A为-C(=NH)-，D和E代表直接键，由此Alk1，Akl2和Akl3由AklX表示，其中x为1-18中的整数，通过(1)使烷基氰化合物1和适当的醇，如甲醇2进行pinner反应产生imidate酯3和(2)使imidate酯3和哌啶4进行酰胺化反应产生式XV化合物，如反应流程XV所示
(P)对于式ⅩⅥ所示的那些化合物，其中A为-CH(CF3)-，以及R1，R′，R″，R″′，D，E，Alk1，Alk2和Alk3均如上式A中所定义的，用TiCl4，接着用NaCNBH3，使适当取代的盐酸哌啶1和三氟甲基酮2进行改性还原胺化反应产生式ⅩⅥ化合物
所用的三氟甲基酮2，其中Alk1，Alk2，Alk3，D和E如上式A中所定义的，条件是D或E不为-C(O)-N(R11)-，-C(=NR″′)-N-(R11)-，-N(R11)，-C(O)-或-N(=NR″′)-C(R11)-，它的制备是通过(1)使三氟代乙酸′1′和乙基溴化镁(步骤A1)进行酸-碱交换反应，以及(2)使烷基溴化物3′和金属镁(步骤A2)进行卤素交换反应，以及(3)使溴化镁三氟代乙酸盐2′(步骤A1)和烷基镁溴化物4′(步骤A2)进行偶联反应产生三氟代甲基酮2，如反应流程ⅩⅥA所示
2.一种降低动物血浆胆固醇的方法，包括向所说的动物给与有效剂量的如权利要求1所述的化合物。
3.一种处理动物真菌感染的方法，包括向动物给与有效剂量的权利要求1所述的化合物。
4.一种组合物，包括与惰性载体混合的有效量的权利要求1所述的化合物。
5.一种组合物，包括与药用载体混合的有效量的权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及一组新取代烷基哌啶化合物，可抑制哺乳动物和真菌中的胆固醇合成。
文档编号C07D295/185GK1050380SQ9010785
公开日1991年4月3日 申请日期1990年9月21日 优先权日1989年9月22日
发明者詹姆斯·雷·麦卡锡, 马里恩·伍兹·沃纳梅克, 夏洛特·路易斯·巴尼 申请人:默里尔药物公司
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