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2021-02-02 13:02:53|
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起点商标网 专利名称：喹啉衍生物及其生产与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型喹啉衍生物及其生产方法与应用。本发明的化合物对酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)具备很强的抑制作用。具体地说，本发明的化合物能够阻碍哺乳动物的肠道对胆甾醇进进行吸收，同时还能够防止胆甾醇酯在动脉壁上累积，因此，它适用作防治血胆甾醇过多、动脉粥样硬化以及由此引起的各种疾病(例如，缺血性心脏病如心肌梗死，脑血管紊乱如脑梗塞形成、大脑出血等)。
美国专利No3862152特别提到了6-氯-4-苯基-3-(3-苯基脲基)喹啉(化合物A)、6-氯-3-〔3-(4-氯苯基)脲基〕-4-苯基喹啉(化合物B)和3-(3-苄基脲基)-6，7-二甲氧基-4-苯基喹啉(化合物C)，它们具备抗溃疡作用。
此外，6-氯-3-苯基(或对氯苯基)乙酰氨基-4-苯基喹啉可用作有效的抗毛滴虫药或抗溃疡药(参见美国专利No3798226)。
迄今为止，尚未报道上述化合物具备诸如ACAT抑制活性与血胆固醇降低活性之类治疗动脉硬化的药用活性，这些问题尚未进行研究。
所以，利用化合物A、B和C以及它们的类似物作为治疗动脉粥样硬化的药物尚属未知内容。
本文作者研究了上述化合物A、B和C及其类似物的生理活性并且发现2-位上具有氧、烷基或烷氧基的新型化合物(这一点在上述出版物中并未得到具体说明)具备潜在的ACAT抑制活性并且适用作治疗动脉粥样硬化的药物。
因此，本发明涉及(1)式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐
其中A、B和C的每个苯基都可以具有一个或多个取代基，X为
(R1为氢原子或低级烷基)或
(R2为低级烷基或低级烷氧基)，n＝0或1;
(2)含有式(Ⅰ)所示喹啉衍生物或其盐的ACAT抑制组合物;
(3)制备式(Ⅰ)所示喹啉衍生物及其盐的方法。
式(Ⅰ)中的符号X代表
。
R1和R2上的低级烷基以诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。
R2上的低级烷氧基以丙氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。
符号n＝0或1，以0为佳。
A、B和C环上各自可以带有一个或多个取代基。取代基的实例为卤原子、视具体情况而被卤代的低级烷基、视具体情况而被卤代的低级烷氧基、视需要而被卤代的低级烷硫基、硝基、视具体情况而被酯化的羧基、羟基、C1-4酸基(例如，甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、2-甲基丙酸基等)以及C1-3酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等)。这些基团中的卤原子可以是氟、氯、溴或碘。
视具体情况而被卤代的低级烷基包括上述低级烷基，这些低级烷基被2～5个卤原子取代，例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基或5-三氟甲基戊基。
视具体情况而被卤代的低级烷氧基与视具体情况而被卤代的低级烷硫基可以通过上述低级烷基或卤代低级烷基与氧原子或硫原子组合而成。
视具体情况而被酯化的羧基可以被诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基之类C1-6烷基酯化。
A、B和C环上的取代基可以处于环的任意位置，这些取代基可以相同或不同，其数目为1～4。对于A环来说，取代基的适宜位置为喹啉核的6、7和/或8-位，对于B环来说为2-位，对于C环来说为2、4和/或6-位。
式(Ⅰ)所示化合物可以与酸(例如，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸之类无机酸，诸如甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸之类的有机酸)形成盐，在X为
的情况下尤为如此;在含有酸性基团如羧基的条件下它还可以与无机碱(例如钠盐、钾盐或钙盐)成盐。这些盐以药用盐为佳。
举例来说，通过使式(Ⅱ)所示化合物或其盐与式(Ⅲ)所示的化合物或其盐反应便可以制备式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物及其盐
式中Q1和Q2不相同，为-NH2或-NCO，其它符号如上所定义。
其中X为
或者Q1或Q2为NH2的上述化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)可以像前面描述化合物(Ⅰ)时那样形成盐。即使是只涉及化合物自身，但是下述内容仍然包括化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)及其相应的盐。
上述方法包括使胺与异氰酸盐反应。当化合物(Ⅱ)为胺时，以异氰酸盐形式存在的化合物(Ⅲ)反应，反之亦然。
该反应通常在适宜的溶剂中进行。所用的溶剂可以是任意的惰性溶剂，例如，醚类如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮类如丙酮和丁酮，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等。该反应通常在大约0～150℃下进行，以大约15～120℃为佳。相对于其中Q2或Q1为氨基的化合物(Ⅲ)或(Ⅱ)来说，其中Q1或Q2为异氰酸酯的化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)的用量通常约为1～5当量，以约为1～3当量为佳。尽管反应时间依据原料和所用溶剂的种类、反应温度等有所变化，但是通常约为5～48小时、以大约15分钟～20小时为佳。
在上述方法获得的式(Ⅰ)所示化合物中，必要的话，可将在环A、B或C中具有低级烷氧基的化合物通过与三溴化硼之类发生反应而被转化为含有羟基的化合物。该反应通常在溶剂(例如，二氯甲烷烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等)中进行，反应温度约为-20～80℃，以大约0～30℃为佳。相对于每个低级烷氧基来说，三溴化硼的用量约为1～10当量，以大约1～5当量为佳。
当上述方法制备的化合物(Ⅰ)在环A、B和C中任意一个上面含有酯化羧基或酸基时，必要时可通过水解将该基团分别转化为羧基或羟基。该水解过程通常在深剂(例如，诸如甲醇、乙醇或丙醇之类醇)存在下采用碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钡进行。反应温度为0~100℃，又大约20~80℃为佳。 必要时可通过烷基化或酰化反应将在环A、B和C上含有羟基的化合物(Ⅰ)转化为相应的含有烷氧基或酸基的物质。烷基化反应可以在碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠)存在下于溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺)中采用烷基化试剂如视具体情况而被取代的烷基卤(例如，氯、溴或碘)或视具体情况而被取代的烷基硫酸盐或烷基磺酸盐(例如，二甲基磺酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐)进行。反应温度通常约为-10～100℃，以大约0～80℃为佳。相对于酚类化合物(Ⅰ)来说，烷基化试剂的用量约为1～2当量，以大约1～1.5当量为佳。
酰化过程可以借助适宜的羧酸或其衍生物进行。在选用反应衍生物时，该反应通常在溶剂(例如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶)中、视情况而定有适宜的用于加速反应进行的碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、三乙胺或吡啶)存在下进行。反应衍生物可以是酐、混合酐或酰卤(例如，酰氯或酰溴)。反应温度通常约为0-150℃，以大约10～100℃为佳。
可以借助已知方法(例如，冷凝、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)对上述方法获得的目的化合物(Ⅰ)进行分离与提纯。
化合物(Ⅰ)具备良好的酰基辅助A胆甾醇-酰基转移酶(ACAT)抑制作用。在重复施用时其毒性很低。
众所周知，ACAT是一种与细胞中高级脂肪酸和胆甾醇发生的酯化反应有关的酶，它在小肠吸收胆甾醇的过程与胆甾醇酯在细胞内的累积过程中起着重要作用。因此，ACAT抑制剂能够抑制肠道对饮食中胆甾醇的吸收、阻止血液中胆甾醇含量上升、阻止细胞中的胆甾醇酯在动脉粥样硬化损害部位积累、进而防止了动脉粥样硬化进一步恶化。
本发明的化合物(Ⅰ)适用作防治哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、马、牛、羊、猴、人类等)体内血胆甾醇过多、动脉粥样硬化以及由此引发的疾病(例如，缺血性心脏病如心肌梗死，脑血管紊乱如脑梗塞形成、大脑出血等)。
因此，本发明的一个方面提供了含有作为活性组分的化合物(Ⅰ)或其盐(以药用盐为佳)和药用载体、稀释剂或赋形剂的ACAT抑制组合物。可以采用传统的药用载体、稀释剂或赋形剂。其适宜的实例为乳糖、淀粉、水等。ACAT抑制组合物可以是口服制剂(例如，粉剂、粒剂、片剂或胶囊)或非肠道制剂(例如，注射液)。这些制剂很容易借助本领域公知的传统方法来制备。为了抑制对胆甾醇的吸收，化合物(Ⅰ)以口服用药为佳。化合物(Ⅰ)的剂量取决于化合物的种类、用药途径、患者的症状与年龄等。举例来说，当化合物(Ⅰ)被患有血胆甾醇过多的成年人服用时，相对于每1kg体重每天分1～3次服用约0.005～50mg，以大约0.05～10mg为佳，以大约0.2～4mg为更佳。
可以借助本领域已知方法制备作为化合物(Ⅰ)原料的喹啉化合物(Ⅱ)，但是，举例来说，下列方法是工业上优选的方法。下述化合物的盐类与化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的盐相似。
式中R3为低级烷基，其它符号如上所定义。
化合物(Ⅳ)中低级烷基R3的实例为诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基之类C1-5烷基。
在该方法中，喹啉-3-羧酸酯(Ⅳ)被水解成为羧酸(Ⅴ)，再经过叠氮化反应与加热被转化为3-异氰酸酯衍生物(Ⅱa)。化合物(Ⅳ)的水解过程通常可以采用碱金属或碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)在溶剂(例如，诸如甲醇、乙醇和丙醇之类的醇类或诸如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷之类的醚类)中进行。反应温度约为0～100℃，以大约20～80℃为佳。相对于化合物(Ⅳ)的碱用量约为1～5当量。
任何将羧酸转化为酰基叠氮的已知方法都适用于化合物(Ⅴ)。举例来说，可以通过采用二苯膦酰基叠氮(DPPA)作为叠氮化剂将化合物(Ⅴ)转化为相应的酰基叠氮。该反应通常可以在惰性溶剂(例如，醚类如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮类如丙酮和丁酮，吡啶或N，N-二甲基甲酰胺)中进行。该反应可以在碱(例如，三乙胺、三丁胺或N-甲基-吗啉)存在下进行。反应温度通常约为0～200℃，以大约10～100℃为佳。相对于化合物(Ⅴ)的DPPA用量通常约为1～2当量，以大约1～1.5当量为佳。这样得到的酰基叠氮尽管可以借助传统方法被分离与提纯，但是通常可以在未经加热分离的条件下被转化为异氰酸根合喹啉(Ⅱa)。该转化反应最好是在用于叠氮化反应的溶剂中进行。该反应在加热条件下进行，反应温度通常约为60～200℃，以大约60～150℃为佳。如此获得的化合物(Ⅱa)可以借助已知方法分离或者用作制备化合物(Ⅰ)的原料或者用于制备另一种原料-氮基化合物(Ⅱb)。
这就是说，化合物(Ⅱa)可以通过水解被转化为化合物(Ⅱb)。该水解过程通过采用碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)在溶剂(例如，醇类如甲醇、乙醇和丙醇，醚类如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷以及叠氮化反应中所述的其它溶剂)中进行。反应温度约为0～150℃，以大约10～100℃为佳，对应于化合物(Ⅱa)的碱的用量约为1～5当量。
此外，还可以借助美国专利No3202661所述方法制备化合物(Ⅱb)。
举例来说，可以借助下列方法制备化合物(Ⅳ)。
〔方法B〕
(其中符号如上所定义)〔方法C〕
(R2a为低级烷基，其它符号如上所定义)
〔方法D〕
(R1a为低级烷基，Y为离去基团，其它符号如上所定义)〔方法E〕
(R1a如上所定义)在R1和R2中所述的低级烷基适用于上式中的R1a和R2a。离去基团的实例为卤素(例如，氯、溴或碘)、C1-4烷基磺酰氧基(例如，甲磺酸基或乙磺酸基)、C1-10芳基磺酸基(例如，苯磺酸基或对甲苯磺酸基)或C1-4烷氧基磺酸基(例如，甲氧基磺酸基或乙氧基磺酸基)。
方法B首先使2-氨基二苯酮衍生物(Ⅵ)与丙二酸二酯(Ⅶ)或化合物(Ⅷ)反应，随后与碱反应，从而得到闭环产物(Ⅳa)。
使化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)反应生成化合物(Ⅳa)，该反应通常在加热和无溶剂存在下进行，其间以在诸如哌啶、吡咯烷或三乙胺之类碱存在下为佳。反应温度通常约为100～200℃，以大约130～170℃为佳。相对于化合物(Ⅵ)的化合物(Ⅶ)的用量约为1～5当量，以大约1～3当量为佳。相对于化合物(Ⅵ)的碱用量约为0.1～1当量。
化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅷ)之间的反应通常在溶剂(例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，卤代烃如二氯甲烷和氯仿，芳烃如苯和甲苯，吡啶或二甲基酰胺)中、视具体情况有碱(例如，三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、或碳酸氢钠)和水存在下进行。相对于化合物(Ⅵ)的，化合物(Ⅷ)的用量约为1～5当量，以大约1～2当量为佳，相对于化合物(Ⅵ)的碱的用量约为1～5当量，以大约1～2当量为佳。反应温度通常约为0～100℃，以大约0～60℃为佳。反应产物为化合物(ⅩⅣ)。
式中符号如上所定义。
经过或未经过分离的化合物(ⅩⅣ)与碱反应生成闭环产物(Ⅳa)。闭环反应通常在溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷)中进行。碱的实例为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、哌啶、吡咯烷、三乙胺、1，5-二氮杂双环(4，3，0)壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯(DBU)和1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烯(DABCO)。反应温度通常约为0～200℃，以大约20～150℃为佳，尽管其数值取决于碱的种类。相对于化合物(ⅩⅣ)的碱用量约为0.1～2当量，以大约0.1～1.5当量为佳。通过借助用于加速进程的Dean-Stark设备脱除所产生的水同样可以进行该反应。
方法C该方法包括使化合物(Ⅸ)与酰基乙酸酯(Ⅹ)反应生成化合物(Ⅳb)。该反应通常在溶剂(例如，醇类如甲醇、乙醇和丙醇，醚类如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷，有机酸如甲酸、乙酸和丙酸，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中、在酸性催化剂(例如，无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，磺酸如甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸)存在下进行。反应温度通常约为10～200℃，以大约20～150℃为佳。相对于化合物(Ⅸ)的化合物(Ⅹ)的用量约为1～10当量，以大约1～3当量为佳。相对于化合物(Ⅸ)的酸性催化剂用量通常约为0.001～2当量，以大约0.01～1当量为佳。
方法D该方法包括用化合物(Ⅺ)使化合物(Ⅳc)发生烷基化反应生成N-烷基化合物(Ⅳd)和/或0-烷基化合物(Ⅳe)。该反应通常在溶剂(例如，醇类如甲醇和乙醇，醚类如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中、在碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、碳酸钾或碳酸钠)中进行。在此反应期间碱被加至化合物(Ⅳc)的溶液中，形成相应的盐，该盐随后与化合物(Ⅺ)反应。作为另一种替代方式，该反应还可以按照将碱与化合物(Ⅺ)同时加至化合物(Ⅳc)中的方式来进行。通常情况下，反应产物为化合物(Ⅳd)和(Ⅳe)的混合物，它可以通过重结晶或色谱法被分离。另外，化合物(Ⅳd)和(Ⅳe)二者之一均可以优势数量产生，依据化合物(Ⅳc)的种类和反应条件而定。反应温度通常约为0～150℃，以大约10～60℃为佳。相对于化合物(Ⅳc)的碱和化合物(Ⅺ)的用量通常分别约为1～3当量，以1～1.5当量为佳。
此外，可以通过使化合物(Ⅳc)与氯化剂发生氯化反应并且使氯化产物与醇(Ⅻ)反应来制备化合物(Ⅳe)。(Ⅳc)的氯化剂实例为亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷和五氯化磷，其中以磷酰氯为佳。该氯化过程通常在无任何溶剂存在与加热条件下进行，其温度约为50～150℃，以大约为70～120℃为佳，然而，必要时它还可以在惰性溶剂(例如，氯仿、苯、甲苯和二甲苯)中、在能够加速反应的吡啶、N，N-二甲基酰胺等存在下进行。相对于化合物(Ⅳc)的氯化剂用量通常约为1～50当量，以1～20当量为佳。所得到的产物(Ⅺ)可以经过分离与提纯，不过也可以直接用于与化合物(Ⅻ)反应以便制备化合物(Ⅳe)。化合物(Ⅺ)与(Ⅻ)之间的反应以在碱(例如，R1aOH与金属的醇化物)存在下进行为佳。用于形成这类醇盐的金属的实例为钠或钾。金属醇盐的用量相对于化合物(Ⅺ)通常约为1～5当量，以大约1～3当量为佳。反应温度通常约为20～120℃，以大约50～100℃为佳。此外，化合物(Ⅻ)自身以被用作溶剂为佳。
方法E在此方法中，可以通过使化合物(Ⅳc)与氟硼酸三烷基
(ⅩⅢ)反应来制备化合物(Ⅳe)。该反应通常在溶剂(例如，二氯甲烷或氯仿)中进行，反应温度约为0～60℃，以大约15～40℃为佳。化合物(ⅩⅢ)的用量相对于化合物(Ⅳc)约为1～10摩尔，以大约1～3摩尔为佳。
活性本发明化合物(Ⅰ)及其盐的药学试验结果如下所示。
1.酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性〔方法〕借助Heider等人的方法〔Journal of Lipid Research，Vol.24，P1127(1982)〕采用被禁食20小时、6周龄雄性Old Sprague-Dawley鼠小肠中的粘膜微粒体制备ACAT酶。
借助Helgerud等人在Journal of Lipid Research，Vol.22，P271(1981)中所述的方法，也就是说，通过测定由〔1-14C〕油酰基-辅酶A和内生胆甾醇产生的标记胆甾醇酯的数量来计算ACAT活性。
〔结果〕表1中的ACAT抑制活性的指数形式给出了对其中添加有10-6M试验化合物的标记胆甾醇酯的生成抑制率(%)。此外，表1给出的50%抑制浓度(IC50)通过将由多个浓度值得到的抑制率描点作图计算出来。
表1
上述表1清楚地证明喹啉衍生物(Ⅰ)及其盐具备优良的ACAT抑制活性。
2.摄入胆甾醇的鼠体内血浆中降低胆甾醇活性〔方法〕将含有0.5%胆酸、5%橄榄油和0.0003%试验化合物的1%胆甾醇食物饲养按体重分组的7周龄、雄性Sarague-Dawley鼠，历时7天。在进食状态下于上午8∶30～10∶00抽取鼠的血样并且通过酶的作用测定血浆中胆甾醇含量。以鼠消耗的食物量为基准计算鼠消耗的试验化合物数量。
〔结果〕如表2所示，喂入胆甾醇的鼠体内血浆中胆甾醇含量借助试验化合物得到显著降低。
表2证明喹啉衍生物(Ⅰ)及其盐具备优良的降低血浆胆甾醇含量的活性。
实施例下面通过参考实施例与实施例更详细地描述本发明。但是，应该注意的是本发明并不受到这些实施例的限制。
在参考实施例与实施例中，柱色谱的洗脱通过观察薄层色谱法(TLC)进行。通过采用Merck公司制造的硅胶60F254作为TLC板采用作为柱色谱洗脱剂的展开溶剂以及借助紫外线检测器作为监测装置来观察TLC。选用Merck公司制造的硅胶60(70～230目)作为柱色谱硅胶。
实施例与参考实施例中缩写符号的定义为mg毫克，g克，ml毫升，m.p熔点，室温代表15～20℃。
实施例1边搅拌边向6-氯-4-(2-氨苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸(348mg)和二苯膦酰基叠氮化物(330mg)于苯(4ml)中的液溶滴加三乙胺(0.14ml)。将该混合物在室温下搅拌20分钟并且回流30分钟，得到6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-3-异氰酸根-1-甲基-2-氧代喹啉的溶液。冷却后将2，4-二氟苯胺(0.12ml)加至该溶液中并且将其在室温下搅拌30分钟，回流2小时。洗涤该反应溶液，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物结晶成为N-〔6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-8-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(367mg，77.4%)。自乙醇中重结晶后产生熔点为204～206℃的无色棱晶。
元素分析C23H25Cl2F2N3O2计算值C58，25;H3.19;N8.86实测值C58.54;H3.06;N8.90借助实施例1的方法可以制备实施例5～13的化合物。
实施例2N-〔6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率为96.5%，mp148-150℃(自乙醚中重结晶)元素分析C27H25Cl2N3O2计算值C65.59;H5.10;N8.50实测值C65.58;H5.11;N8.49实施例3N-〔4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为50.3%，mp242～244℃(由乙醇-氯仿中重结晶)元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98;
实测值C64.14;H4.26;N8.85实施例4N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为66.4%，mp225～227℃(自丙酮中重结晶)
元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C64.22;H4.32;N8.99实施例5N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率63.9%，mp203～204℃(自乙酸乙酯-己烷中重结晶)元素分析C29H30ClN3O2计算值C71.37;H6.20;N8.61实测值C71.66;H6.46;N8.49实施例6N-〔4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为65.4%，mp186～188℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C26H22ClF2N3O2计算值C64.80;H4.60;N8.72实测值C65.09;H4.58;N8.44实施例7N-(6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率66.2%，mp204～206℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C23H16ClF2N3O2
计算值C62.81;H3.67;N9.55实测值C62.67;H3.63;N9.66实施例8N-(6-氯-2-乙氧基-4-苯基-3-喹啉基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率61.0%，mp238～239℃(自丙酮中重结晶)元素分析C24H18ClF2N3O2计算值C63.51;H4.00;N9.26实测值C63.59;H3.89;N9.17实施例9N-〔6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(1/2乙醇溶剂化物)产率为80.1%，mp217～218℃(自乙醇中重结晶)元素分析C23H15ClF2N3O2·1/2C2H6O计算值C57.96;H3.65;N8.45实测值C57.72;H3.85;N8.21实施例10N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-1，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕脲产率为79.4%，mp225～226℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C26H23F2N3O2计算值C69.79;H5.18;N9.39实测值C69.74;H5.10;N9.36
实施例11N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲产率83.3%，mp231～233℃(自丙酮中重结晶)元素分析C26H23F2N3O4计算值C65.13;H4.83;N8.76实测值C65.22;H4.80;N8.77实施例12N-〔4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率89.5%，mp231～232℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C63.98;H4.31;N8.88实施例13N-〔4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为86.9%，mp234～235℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O计算值C66.45;H4.46;N9.30实测值C66.43;H4.50;N9.23实施例14于室温下将3-氨基-6-氯-4-苯基-2(1H)-喹诺酮(160mg)、2，4-二氟苯基异氰酸酯(0.09ml)和无水四氢呋喃(2ml)的混合物放置过夜，收集沉淀出的结晶并且使其自含水的二甲基甲酰胺中重结晶形成无色针状N-(6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲(185mg，73.4%)，mp222～224℃。
元素分析C22H14ClF2N3O2计算值C62.05;H3.31;N9.87实测值C62.02;H3.26;N9.78实施例15向4-乙酸基-3，5-二甲氧基苯甲酸(672mg)、二苯膦酰基叠氮化物(990mg)和15ml苯的混合物中滴加三乙胺(0.42ml)，同时进行搅拌。室温下将该混合物搅拌20分钟并且回流30分钟从而得到4-乙酸基-3，5-二甲氧基苯基异氰酸酯于苯中的溶液。将3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-2(1H)-喹诺酮(624mg)加至上述溶液中并将该混合物回流2.5小时。用水、碳酸氢钠水溶液、水、稀盐酸以及水依次洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并且浓缩。
残余物自乙醇-异丙醚中重结晶产生晶状N-(4-乙酸基-3，5-二甲氧基苯基)-N′-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(840mg，76.4%)。进一步从丙酮-异丙醚中重结晶产生无色针状体。mp233～234℃。
元素分析C29H28ClN3O6计算值C63.33;H5.13;N7.64实测值C63.43;H5.19;N7.56
实施例16向N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(0.35g)于二氯甲烷(10ml)中的溶液在冰冷却和搅拌条件下滴加三溴化硼-二氯甲烷(1∶2，1.0ml)溶液。将该混合物继续在冰冷却下搅拌1小时，随后将其倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)浓缩后得到晶状N-〔2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二羟基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲。由乙醇中重结晶形成无色针状体(0.25g，75.8%)。mp204～205℃。
元素分析C24H19F3N3O4计算值C63.86;H4.24;N9.31实测值C63.59;H4.19;N9.24按照实施例1的方法可以制备实施例17～24的化合物。
实施例17N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为84.6%，mp192～195℃(由乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O3计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C64.40;H4.29;N8.70实施例18N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率为88.7%，mp198～199℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C29H30ClN3O2计算值C71.37;H6.20;N8.61实测值C71.57;H6.30;N8.57实施例19N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(1/3己烷溶剂化物)产率为70.6%，mp152～156℃(由乙醇～己烷中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O2·1/3C6H14计算值C65.91;H5.19;N8.23实测值C66.09;H5.26;N8.27实施例20N-〔6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲基苯基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为85.0%，mp163～165℃(自乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C24H18ClF2N3O2计算值C63.51;H4.00;N9.26实测值C63.73;H4.23;N8.94实施例21N-〔6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率83.5%，mp195～196℃(自乙醇～己烷中重结晶)。
元素分析C28H28ClN3O2计算值C70.95;H5.95;N8.86实测值C70.95;H6.14;N8.67实施例22N-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率为90.6%，mp190～193℃(自乙醇-异丙醚中重结晶)。
元素分析C30H33N3O4计算值C72.12;H6.66;N8.41实测值C72.17;H7.00;N8.07实施例23N-〔6-氯-1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲(1/2水合物)产率为77.5%，mp200～201℃(由乙醇中重结晶)。
元素分析C29H30ClN3O4·1/2H2O计算值C65.84;H5.91;N7.94实测值C65.99;H5.86;N7.91实施例24N-〔7-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为93.1%，mp227～229℃(由乙醇～氯仿中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C63.91;H4.54;N9.16实施例25将3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-2(1H)-喹诺酮(156mg)、4-氯苯基异氰酸酯(115mg)和苯(4ml)的混合物回流1.5小时，随后蒸除溶剂。过滤收集残余结晶并且用异丙醚洗涤，得到N-(4-氯苯基)-N′-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(188mg，80.7%)。自丙酮-己烷中重结晶形成无色针状体mp207～209℃。
元素分析C25H21Cl2N3O2计算值C64.39;H4.54;N9.01实测值C64.11;H4.54;N8.86
按照实施例25的方法，制备实施例26～29的化合物。
实施例26N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为88.8%，mp175～176℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C26H21ClF3N3O2计算值C62.47;H4.23;N8.41实测值C62.36;H4.28;N8.37实施例27N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-苯基脲产率为41.4%，mp218～219℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C26H22ClN3O2计算值C69.52;H5.13;N9.73实测值C69.50;H5.20;N9.72实施例28N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-甲苯基)脲产率为73.0%，mp210～211℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C26H24ClN3O2计算值C70.03;H5.42;N9.42实测值C69.86;H5.67;N9.35实施例29N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-硝基苯基)脲产率为73.5%，mp190～192℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C25H24ClN4O4计算值C62.96;H4.44;N11.75实测值C62.82;H4.35;N11.65借助实施例1的方法制备实施例30～33的化合物。
实施例30N-(3-氯苯基)-N′-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(1/2乙醇溶剂化物)产率为78.7%，mp208～210℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C25H21Cl2N3O21/2C2H6O计算值C63.81;H4.94;N8.59实测值C63.93;H4.95;N8.62实施例31N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为78.1%，mp209～210℃(自丙酮-己烷中重结晶)。
元素分析C27H23ClF3N3O2计算值C63.10;H4.51;N8.81实测值C63.40;H4.55;N8.12实施例32N-〔4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为87.6%，mp146～147℃(自丙酮-己烷中重结晶)元素分析C26H21ClF3N3O计算值C64.53;H4.37;N8.68实测值C64.75;H4.24;N8.67实施例33N-〔4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为91.4%，mp151～153℃(由丙酮-己烷中重结晶)。
元素分析C26H21ClF3N3O2计算值C62.47;H4.23;N8.41实测值C62.64;H4.64;N8.10参考实施例1将2-氨基-5，2′-二氯二苯酮(3.99g)、丙二酸二乙酯(3.6g)和哌啶(0.3ml)的混合物在170℃下加热15小时。冷却后，将乙醇加至该反应混合物中，得到6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉羧基乙酯(3.60g，66.3%)晶体。自乙醇-氯仿中重结晶形成无色棱晶，mp223～224℃。
元素分充C18H13Cl2NO3计算值C59.69;H3.62;N3.87实测值C59.75;H3.62;N3.92参考实施例2边搅拌边向6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(1.81g)、碳酸钾粉末(0.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)的混合物中滴加甲基碘(0.37g)，将该混合物搅拌2.5小时，经过水稀释后用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。用异丙醚使残余物结晶，产生6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯。自乙醇中重结晶形成无色棱晶。mp139～140℃。
元素分析C18H15Cl2NO3计算值C60.66;H4.02;N3.72实测值C60.65;H4.00;N3.72参考实施例3将6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.3g)、乙醇(6.0ml)和氢氧化钾(0.6g)的混合物回流15分钟。用水稀释该混合物并且通过添加2N-盐酸将其酸化。收集沉淀出的晶体并且使其由乙醇中重结晶形成无色片状6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸(1.20g，85.0%)，mp197～198℃。
元素分析C17H11Cl2NO3计算值C58.64;H3.18;N4.02实测值C58.66;H3.10;N4.02参考实施例4在冰冷却与搅拌下向2-氨基-2′-氯-4，5-二甲基二苯酮(4.0g)、三乙胺(4.3ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物中滴加甲基丙二酰氯(3.77g)。在冰冷却下继续搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。将油状残余物溶于甲苯(60ml)中，随后添加哌啶(0.4ml)。将该溶液加热1小时，用Dean-Stark设备脱除水。随后，用水洗涤该溶液用MgSO4干燥并且浓缩，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯(4.40g，83.7%)晶体。自乙醇～氯仿中重结晶形成无色棱晶。mp288～289℃。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.52;H4.62;N4.05参考实施例5采用参考实施例2的方法对4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯进行甲基化处理，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，产率80.3%，mp202～203℃(自乙醇中重结晶)元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.65;H5.08;N3.85参考实施例6按照参考实施例3的方法水解4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率93.8%，mp251～252℃(自氯仿～乙醇中重结晶)元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C67.00;H4.68;N4.10参考实施例7在冰冷却和搅拌的条件下向2′-氯-3，5-二甲基-2-甲氨基二苯酮(5.0g)、三乙胺(7.8ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合物中滴加甲基丙二酰氯(6.7g)，随后将其搅拌1.5小时。
用水洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并蒸除溶剂。将油状残余物溶于四氢呋喃(50ml)，在冰冷却与搅拌下分批加入叔丁醇钾(2.3g)，在冰冷却下将该混合物搅拌30分钟，添加2N-盐酸(10ml)，用水稀释该混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)并且采用苯-丙酮(4∶1，V/V)借助硅胶柱(100g)色谱将其提纯，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯(3.85g，59.2%)，自乙醇中重结晶形成无色棱晶，mp128～129℃。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.37;H5.07;N3.92参考实施例8借助参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯水解为4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率76.5%，mp162～163℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.72;H4.71;N4.11参考实施例9向4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧喹啉-3-羧酸甲酯于DMF(20ml)中的溶液分批加入60%氢化钠油(0.21g)溶液，在室温下将该混合物搅拌20分钟。向其中滴加乙基碘(0.48ml)。用水稀释所得到的混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。采用苯-丙酮(4∶1，V/V)借助硅胶(40g)色谱法提纯油状残余物得到晶状4-(2-氯苯基-1-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，自乙醇中重结晶形成无色棱晶。mp172～173℃。
元素分析C21H20ClNO3计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.28;H5.51;N3.72参考实施例10按照参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯水解为4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸、产率92.5%，mp168～170℃(自氯仿-乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.48;H5.09;N3.97参考实施例11在170℃下将2-氨基-5-氯二苯酮(6.93g)、丙二酸二乙酯(7.2g)和哌啶(0.3ml)的混合物加热4小时，冷却后，将异丙醚加至该混合物中以便得到晶状6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(7.77g，79.3%)，自乙醇中重结晶形成淡黄色针状物。mp223～224℃。
元素分析C18H14ClNO3计算值C65.96;H4.31;N4.27实测值C66.01;H4.31;N4.40参考实施例12向6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(2.62g)和DMF(24ml)的混合物中分批加入60%氢化钠油(0.35g)溶液，随后在室温下将其搅拌30分钟。用冰冷却，并且在搅拌下向其中滴加甲基碘(0.6g)，在室温下将其搅拌3小时，稀释后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液、干燥(MgSO4)并且浓缩至脱除溶剂为止。残余物自异丙醚中结晶形成6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(2.35g，92.7%)晶体，自乙醇中重结晶后得到无色针状体，mp124～125℃。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.72;H4.72;N3.97参考实施例13在170～180℃下将5-氯-2-甲氨基二苯酮(1.23g)、丙二酸二乙酯(1.6g)和哌啶(0.1ml)的混合物加热3小时，冷却后，用异丙醚处理该混合物形成晶体，自乙醇中重结晶后得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(1.25g，73.1%)，mp124～125℃，产物为参考实施例12中获得的化合物。
参考实施例14按照参考实施例3的方法水解6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯，得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸，产率96.7%，mp242～243℃。
元素分析C17H12ClNO2计算值C65.08;H3.86;N4.46实测值C64.90;H3.78;N4.48参考实施例15向6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(3.27g)于二氯甲烷(30ml)的溶液中添加氟硼酸三乙基
(5.0g)，随后在室温下搅拌4小时。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并且浓缩至脱除溶剂为止。将油状残余物溶于乙醇(30ml)，向其中添加氢氧化钾(1.68g)并且将其回流3小时。用水稀释该混合物并且通过添加2N盐酸将其PH调至2。过滤收集沉淀出的晶体6-氯-2-乙氧基-4-苯基-3-喹啉羧酸(2.48g，75.8%)，自乙醇中重结晶形成无色棱晶，mp191～192℃。
元素分析C18H14ClNO3计算值C65.96;H4.31;N4.27实测值C65.92;H4.31;N4.21参考实施例16将6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(1.0g)、磷酰氯(5ml)和吡啶(0.5ml)的混合物回流16小时，减压浓缩该混合物。将水加至残余物中，获得2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-喹啉羧酸乙酯(0.7g)将该产物溶于甲醇(20ml)，向其中添加28%甲醇钠-甲醇溶液(0.5ml)，将该混合物回流3小时，随后用水稀释，得到晶状6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯(0.61g，61.0%)。自甲醇中重结晶形成无色针状体。mp151～152℃。
元素分析C18H13Cl2NO3计算值C59.69;H3.62;N3.87实测值C59.91;H3.61;N3.87参考实施例17按照参考实施例3的方法将6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯水解成无色棱晶状6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉羧酸、产率76.3%，mp188～190℃。
元素分析C17H11Cl2NO3计算值C58.64;H3.18;N4.02实测值C58.43;H3.07;N4.13参考实施例18在冰冷却与搅拌下向2-氨基-4，5，2′-三甲基二苯酮(4.8g)、三乙胺(5.6ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物中滴加甲基丙二酰氯(4.88g)，在冰冷却条件下将该混合物搅拌1小时，用水洗涤、干燥(MgSO4)并且将DBU(0.3g)加至该溶液中。将该溶液回流30分钟并且采用Dean Stark装置脱除水。用稀盐酸和水洗涤所得到的溶液，经干燥(MgSO4)与浓缩得到晶状1，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯(5.3g，82.6%)。自乙醇-氯仿中重结晶形成无色针状体。mp288～289℃。
元素分析C20H19NO3计算值C74.75;H5.96;N4.36实测值C74.77;H5.91;N4.38参考实施例191，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯经过参考实施例2所述方法的甲基化处理形成1，2-二氢-1，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，产率91.3%，mp170～171℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C21H21NO3计算值C75.20;H6.31;N4.18实测值C75.20;H6.38;N4.11参考实施例20按照参考实施例3的方法将1，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯水解成1，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率97.4%，mp236～237℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C20H19NO3计算值C74.75;H5.96;N4.36实测值C74.82;H6.00;N4.31参考实施例21在150～160℃下将2-氨基-3′，-4′-二甲氧基二苯酮(4.07g)、丙二酸二乙酯(4.8g)和DBU(0.12ml)的混合物加热2小时，冷却后，使该混合物与乙醇反应形成晶状1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(5.0g，90.9%)，自乙醇-氯仿中重结晶形成无色棱晶，mp220～221℃。
元素分析C21H21NO5计算值C68.65;H5.76;N3.81实测值C68.91;H5.80;N3.74参考实施例22按照参考实施例2的方法对1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率85.6%，mp109～110℃(自2-丙醇中重结晶)。
元素分析C22H28NO5计算值C69.28;H6.08;N3.63实测值C69.37;H6.16;N3.63参考实施例23按照参考实施例3的方法将1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解成为1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率86.9%，mp240～241℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C20H19NO5计算值C67.98;H5.42;N3.96实测值C68.03;H5.45;N3.97参考实施例24采用参考实施例1的方法制备4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率77.5%，mp257～258℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.70;H5.01;N4.02
参考实施例25边搅拌边向4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(0.71g)、碳酸钾(0.28g)和DMF(8ml)的混合物中滴加甲基碘(0.15ml)，随后在室温下将其搅拌15分钟，将该混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并且浓缩得到4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸乙酯，产率90.3%，mp135～136℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C12H20ClNO3计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.27;H5.47;N3.82参考实施例26按照参考实施例3的方法水解4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸乙酯，得到4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸，产率78.4%，mp179～180℃(自异丙醚-己烷中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.99;H4.82;N4.05参考实施例27将2-氨基-2′-氯-3，5-二甲基二苯酮(2.6g)、乙酰乙酸甲酯(2.32g)、浓硫酸(0.1ml)和乙酸(30ml)的混合物回流3小时，减压浓缩该混合物，通过添加碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性并且用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。用异丙醚处理残余物得到晶状4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉羧酸甲酯(2.53g，74.4%)，自乙醇中重结晶后形成无色棱晶，mp119～120℃。
元素分析C20H18ClNO2计算值C70.69;H5.34;N4.12实测值C70.67;H5.37;N4.08参考实施例28按照参考实施例28的方法将4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉羧酸甲酯水解成为4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉羧酸，产率89.1%，mp278～279℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO2计算值C70.05;H4.95;N4.30实测值C69.88;H4.94;N4.25参考实施例29边搅拌边将三乙胺(0.7ml)滴加至4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸(1.71g)、二苯膦酰基叠氮化物(1.65g)和苯(25ml)的混合物中，在室温下继续搅拌该混合物15分钟并且回流30分钟，随后蒸除溶剂。将残余物溶于二噁烷(20ml)和1N氢氧化钠(7.5ml)的混合物中，随后将其回流15分钟，用2N盐酸将所得到的溶液酸化，随后在室温下将其搅拌20分钟。用2N氢氧化钠使其呈碱性。过滤收集所产生的晶体，3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-2(1H)-喹诺酮(1.08g，69.2%)，自乙醇-氯仿中重结晶后形成无色针状体，mp242～243℃。
元素分析C18H17ClN2O计算值C69.12，H5.48;N8.96实测值C69.09;H5.40;N8.82参考实施例30按照参考实施例21的方法制备4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率95.0%，mp199～200℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.98实测值C67.25;H5.20;N3.92参考实施例31按照参考实施例2的方法对4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率96.2%，mp125～126℃(自乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO3计算值C68.20;H5.45，N3.79实测值C68.20;H5.42;N3.78
参考实施例32按照参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解为4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率94.4%，mp200～201℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.84;H4.75;N4.07参考实施例33按照参考实施例21的方法制备4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率63.0%，mp173～174℃(自乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO3计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.37;H5.51;N3.82参考实施例34按照参考实施例2的方法对4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯。产率65.7%，mp140～142℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C22H22ClNO3计算值C68.84;H5.78;N3.65实测值C68.96;H5.78;N3.65
参考实施例35按照参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解成4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率88.5%，mp184～185℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.49;H5.07;N3.94参考实施例36按照参考实施例21的方法制备6-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率84.2%，mp215～216℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.84;H4.47;N4.14参考实施例37按照参考实施例2的方法对6-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率88.5%，mp113～114℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.60;H5.17;N3.90
参考实施例38按照参考实施例3的方法将6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解为6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率88.2%，mp202～203℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C18H14ClNO3计算值C65.96;H4.31;N4.27实测值C65.91;H4.38;N4.24参考实施例39按照参考实施例21的方法制备6-氯-1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率76.8%，mp209～210℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO5计算值C61.94;H4.68;N3.61实测值C61.77;H4.65;N3.58参考实施例40按照参考实施例2的方法对6-氯-1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率99.6%，mp104～106℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO5计算值C62.77;H5.02;N3.49
实测值C62.88;H5.01;N3.43参考实施例41按照参考实施例3的方法将6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解为6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率93.0%，mp230～232℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO5计算值C61.05;H4.31;N3.75实测值C61.00;H4.24;N3.79参考实施例42按照参考实施例21的方法制备7-氯-1，2-二氢-6-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率93.8%，mp290～291℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.82;H5.17;N3.92参考实施例43按照参考实施例2的方法对7-氯-1，2-二氢-6-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到7-氯-1，2-二氢-1，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率89.7%，mp121～123℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO3
计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.32;H5.46;N3.77参考实施例44按照参考实施例3的方法将7-氯-1，2-二氢-1，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解成7-氯-1，2-二氢-1，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率97.8%，mp204～205℃，(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.82;H4.71;N4.09
权利要求
1.一种式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐
式中苯环A、B和C各自具有一个或多个取代基，X为
(R1为氢原子或低级烷基)或
(R2为低级烷基或低级氧基)，n=0或1。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中n＝0，X为其中R1为低级烷基的
。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中n＝0，X为其中R1为低级烷基的
，环A具有一个或两个低级烷基或卤素取代基，环B具有一个卤素或低级烷基取代基或两个低级烷氧基取代基，环C具有二个卤素取代基或者相同或不同的低级烷基取代基。
4.按照权利要求1所述的化合物，其中n＝0，X为其中R1为甲基的
，环A具有一个或两个甲基或乙基、异丙基或氯取代基，环B具有氯或甲基取代基或两个甲氧基取代基，环C具有两个氟取代基或异丙基和甲基取代基。
5.按照权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲;N-〔4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲;N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-1，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕脲，N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲，N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲或N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲;N-〔6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲，N-〔7-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲，或者盐。
6.一种酰基辅酶A胆留醇酰基转移酶抑制组合物，其中含有药理有效用量的如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示喹啉衍生物或其药用盐以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
7.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求2所限定。
8.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求3所限定。
9.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求4所限定。
10.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求5所限定。
11.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示喹啉衍生物及其盐的方法，其中包括使式(Ⅱ)所示的化合物或其盐与式(Ⅲ)所示的化合物或其盐反应
式中Q1和Q2彼此不同，为-NH2或-NCO，苯环A、B和C各自具有一个或多个取代基，X为
(R1为氢原子或低级烷基)或
(R2为低级烷基或低级烷氧基)，n＝0或1。
12.一种抑制酰基-辅酶A胆留醇酰基转移酶的方法，其中包括将权利要求1所述的化合物以有效用量施用于患者。
全文摘要
一种式(I)所示的喹啉衍生物或其盐式中苯环A、B和C各自具有一个或多个取代基，X为
文档编号C07D215/227GK1050715SQ9010822
公开日1991年4月17日 申请日期1990年10月5日 优先权日1989年10月6日
发明者完治目黑, 志池田 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及新型喹啉衍生物及其生产方法与应用。本发明的化合物对酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)具备很强的抑制作用。具体地说，本发明的化合物能够阻碍哺乳动物的肠道对胆甾醇进进行吸收，同时还能够防止胆甾醇酯在动脉壁上累积，因此，它适用作防治血胆甾醇过多、动脉粥样硬化以及由此引起的各种疾病(例如，缺血性心脏病如心肌梗死，脑血管紊乱如脑梗塞形成、大脑出血等)。
美国专利No3862152特别提到了6-氯-4-苯基-3-(3-苯基脲基)喹啉(化合物A)、6-氯-3-〔3-(4-氯苯基)脲基〕-4-苯基喹啉(化合物B)和3-(3-苄基脲基)-6，7-二甲氧基-4-苯基喹啉(化合物C)，它们具备抗溃疡作用。
此外，6-氯-3-苯基(或对氯苯基)乙酰氨基-4-苯基喹啉可用作有效的抗毛滴虫药或抗溃疡药(参见美国专利No3798226)。
迄今为止，尚未报道上述化合物具备诸如ACAT抑制活性与血胆固醇降低活性之类治疗动脉硬化的药用活性，这些问题尚未进行研究。
所以，利用化合物A、B和C以及它们的类似物作为治疗动脉粥样硬化的药物尚属未知内容。
本文作者研究了上述化合物A、B和C及其类似物的生理活性并且发现2-位上具有氧、烷基或烷氧基的新型化合物(这一点在上述出版物中并未得到具体说明)具备潜在的ACAT抑制活性并且适用作治疗动脉粥样硬化的药物。
因此，本发明涉及(1)式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐
其中A、B和C的每个苯基都可以具有一个或多个取代基，X为
(R1为氢原子或低级烷基)或
(R2为低级烷基或低级烷氧基)，n＝0或1;
(2)含有式(Ⅰ)所示喹啉衍生物或其盐的ACAT抑制组合物;
(3)制备式(Ⅰ)所示喹啉衍生物及其盐的方法。
式(Ⅰ)中的符号X代表
。
R1和R2上的低级烷基以诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。
R2上的低级烷氧基以丙氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基之类具有1-6个碳原子的直链或支链基团为佳。
符号n＝0或1，以0为佳。
A、B和C环上各自可以带有一个或多个取代基。取代基的实例为卤原子、视具体情况而被卤代的低级烷基、视具体情况而被卤代的低级烷氧基、视需要而被卤代的低级烷硫基、硝基、视具体情况而被酯化的羧基、羟基、C1-4酸基(例如，甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、2-甲基丙酸基等)以及C1-3酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等)。这些基团中的卤原子可以是氟、氯、溴或碘。
视具体情况而被卤代的低级烷基包括上述低级烷基，这些低级烷基被2～5个卤原子取代，例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基或5-三氟甲基戊基。
视具体情况而被卤代的低级烷氧基与视具体情况而被卤代的低级烷硫基可以通过上述低级烷基或卤代低级烷基与氧原子或硫原子组合而成。
视具体情况而被酯化的羧基可以被诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基之类C1-6烷基酯化。
A、B和C环上的取代基可以处于环的任意位置，这些取代基可以相同或不同，其数目为1～4。对于A环来说，取代基的适宜位置为喹啉核的6、7和/或8-位，对于B环来说为2-位，对于C环来说为2、4和/或6-位。
式(Ⅰ)所示化合物可以与酸(例如，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸之类无机酸，诸如甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸和酒石酸之类的有机酸)形成盐，在X为
的情况下尤为如此;在含有酸性基团如羧基的条件下它还可以与无机碱(例如钠盐、钾盐或钙盐)成盐。这些盐以药用盐为佳。
举例来说，通过使式(Ⅱ)所示化合物或其盐与式(Ⅲ)所示的化合物或其盐反应便可以制备式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物及其盐
式中Q1和Q2不相同，为-NH2或-NCO，其它符号如上所定义。
其中X为
或者Q1或Q2为NH2的上述化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)可以像前面描述化合物(Ⅰ)时那样形成盐。即使是只涉及化合物自身，但是下述内容仍然包括化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)及其相应的盐。
上述方法包括使胺与异氰酸盐反应。当化合物(Ⅱ)为胺时，以异氰酸盐形式存在的化合物(Ⅲ)反应，反之亦然。
该反应通常在适宜的溶剂中进行。所用的溶剂可以是任意的惰性溶剂，例如，醚类如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮类如丙酮和丁酮，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等。该反应通常在大约0～150℃下进行，以大约15～120℃为佳。相对于其中Q2或Q1为氨基的化合物(Ⅲ)或(Ⅱ)来说，其中Q1或Q2为异氰酸酯的化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)的用量通常约为1～5当量，以约为1～3当量为佳。尽管反应时间依据原料和所用溶剂的种类、反应温度等有所变化，但是通常约为5～48小时、以大约15分钟～20小时为佳。
在上述方法获得的式(Ⅰ)所示化合物中，必要的话，可将在环A、B或C中具有低级烷氧基的化合物通过与三溴化硼之类发生反应而被转化为含有羟基的化合物。该反应通常在溶剂(例如，二氯甲烷烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等)中进行，反应温度约为-20～80℃，以大约0～30℃为佳。相对于每个低级烷氧基来说，三溴化硼的用量约为1～10当量，以大约1～5当量为佳。
当上述方法制备的化合物(Ⅰ)在环A、B和C中任意一个上面含有酯化羧基或酸基时，必要时可通过水解将该基团分别转化为羧基或羟基。该水解过程通常在深剂(例如，诸如甲醇、乙醇或丙醇之类醇)存在下采用碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钡进行。反应温度为0~100℃，又大约20~80℃为佳。 必要时可通过烷基化或酰化反应将在环A、B和C上含有羟基的化合物(Ⅰ)转化为相应的含有烷氧基或酸基的物质。烷基化反应可以在碱(例如，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠)存在下于溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙醇、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺)中采用烷基化试剂如视具体情况而被取代的烷基卤(例如，氯、溴或碘)或视具体情况而被取代的烷基硫酸盐或烷基磺酸盐(例如，二甲基磺酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐或苯磺酸盐)进行。反应温度通常约为-10～100℃，以大约0～80℃为佳。相对于酚类化合物(Ⅰ)来说，烷基化试剂的用量约为1～2当量，以大约1～1.5当量为佳。
酰化过程可以借助适宜的羧酸或其衍生物进行。在选用反应衍生物时，该反应通常在溶剂(例如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶)中、视情况而定有适宜的用于加速反应进行的碱(例如，碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠、三乙胺或吡啶)存在下进行。反应衍生物可以是酐、混合酐或酰卤(例如，酰氯或酰溴)。反应温度通常约为0-150℃，以大约10～100℃为佳。
可以借助已知方法(例如，冷凝、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)对上述方法获得的目的化合物(Ⅰ)进行分离与提纯。
化合物(Ⅰ)具备良好的酰基辅助A胆甾醇-酰基转移酶(ACAT)抑制作用。在重复施用时其毒性很低。
众所周知，ACAT是一种与细胞中高级脂肪酸和胆甾醇发生的酯化反应有关的酶，它在小肠吸收胆甾醇的过程与胆甾醇酯在细胞内的累积过程中起着重要作用。因此，ACAT抑制剂能够抑制肠道对饮食中胆甾醇的吸收、阻止血液中胆甾醇含量上升、阻止细胞中的胆甾醇酯在动脉粥样硬化损害部位积累、进而防止了动脉粥样硬化进一步恶化。
本发明的化合物(Ⅰ)适用作防治哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、马、牛、羊、猴、人类等)体内血胆甾醇过多、动脉粥样硬化以及由此引发的疾病(例如，缺血性心脏病如心肌梗死，脑血管紊乱如脑梗塞形成、大脑出血等)。
因此，本发明的一个方面提供了含有作为活性组分的化合物(Ⅰ)或其盐(以药用盐为佳)和药用载体、稀释剂或赋形剂的ACAT抑制组合物。可以采用传统的药用载体、稀释剂或赋形剂。其适宜的实例为乳糖、淀粉、水等。ACAT抑制组合物可以是口服制剂(例如，粉剂、粒剂、片剂或胶囊)或非肠道制剂(例如，注射液)。这些制剂很容易借助本领域公知的传统方法来制备。为了抑制对胆甾醇的吸收，化合物(Ⅰ)以口服用药为佳。化合物(Ⅰ)的剂量取决于化合物的种类、用药途径、患者的症状与年龄等。举例来说，当化合物(Ⅰ)被患有血胆甾醇过多的成年人服用时，相对于每1kg体重每天分1～3次服用约0.005～50mg，以大约0.05～10mg为佳，以大约0.2～4mg为更佳。
可以借助本领域已知方法制备作为化合物(Ⅰ)原料的喹啉化合物(Ⅱ)，但是，举例来说，下列方法是工业上优选的方法。下述化合物的盐类与化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的盐相似。
式中R3为低级烷基，其它符号如上所定义。
化合物(Ⅳ)中低级烷基R3的实例为诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基之类C1-5烷基。
在该方法中，喹啉-3-羧酸酯(Ⅳ)被水解成为羧酸(Ⅴ)，再经过叠氮化反应与加热被转化为3-异氰酸酯衍生物(Ⅱa)。化合物(Ⅳ)的水解过程通常可以采用碱金属或碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)在溶剂(例如，诸如甲醇、乙醇和丙醇之类的醇类或诸如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷之类的醚类)中进行。反应温度约为0～100℃，以大约20～80℃为佳。相对于化合物(Ⅳ)的碱用量约为1～5当量。
任何将羧酸转化为酰基叠氮的已知方法都适用于化合物(Ⅴ)。举例来说，可以通过采用二苯膦酰基叠氮(DPPA)作为叠氮化剂将化合物(Ⅴ)转化为相应的酰基叠氮。该反应通常可以在惰性溶剂(例如，醚类如乙醚、异丙醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，芳烃如苯、甲苯和二甲苯，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，酮类如丙酮和丁酮，吡啶或N，N-二甲基甲酰胺)中进行。该反应可以在碱(例如，三乙胺、三丁胺或N-甲基-吗啉)存在下进行。反应温度通常约为0～200℃，以大约10～100℃为佳。相对于化合物(Ⅴ)的DPPA用量通常约为1～2当量，以大约1～1.5当量为佳。这样得到的酰基叠氮尽管可以借助传统方法被分离与提纯，但是通常可以在未经加热分离的条件下被转化为异氰酸根合喹啉(Ⅱa)。该转化反应最好是在用于叠氮化反应的溶剂中进行。该反应在加热条件下进行，反应温度通常约为60～200℃，以大约60～150℃为佳。如此获得的化合物(Ⅱa)可以借助已知方法分离或者用作制备化合物(Ⅰ)的原料或者用于制备另一种原料-氮基化合物(Ⅱb)。
这就是说，化合物(Ⅱa)可以通过水解被转化为化合物(Ⅱb)。该水解过程通过采用碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡)在溶剂(例如，醇类如甲醇、乙醇和丙醇，醚类如二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷以及叠氮化反应中所述的其它溶剂)中进行。反应温度约为0～150℃，以大约10～100℃为佳，对应于化合物(Ⅱa)的碱的用量约为1～5当量。
此外，还可以借助美国专利No3202661所述方法制备化合物(Ⅱb)。
举例来说，可以借助下列方法制备化合物(Ⅳ)。
〔方法B〕
(其中符号如上所定义)〔方法C〕
(R2a为低级烷基，其它符号如上所定义)
〔方法D〕
(R1a为低级烷基，Y为离去基团，其它符号如上所定义)〔方法E〕
(R1a如上所定义)在R1和R2中所述的低级烷基适用于上式中的R1a和R2a。离去基团的实例为卤素(例如，氯、溴或碘)、C1-4烷基磺酰氧基(例如，甲磺酸基或乙磺酸基)、C1-10芳基磺酸基(例如，苯磺酸基或对甲苯磺酸基)或C1-4烷氧基磺酸基(例如，甲氧基磺酸基或乙氧基磺酸基)。
方法B首先使2-氨基二苯酮衍生物(Ⅵ)与丙二酸二酯(Ⅶ)或化合物(Ⅷ)反应，随后与碱反应，从而得到闭环产物(Ⅳa)。
使化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)反应生成化合物(Ⅳa)，该反应通常在加热和无溶剂存在下进行，其间以在诸如哌啶、吡咯烷或三乙胺之类碱存在下为佳。反应温度通常约为100～200℃，以大约130～170℃为佳。相对于化合物(Ⅵ)的化合物(Ⅶ)的用量约为1～5当量，以大约1～3当量为佳。相对于化合物(Ⅵ)的碱用量约为0.1～1当量。
化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅷ)之间的反应通常在溶剂(例如，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷，酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯，卤代烃如二氯甲烷和氯仿，芳烃如苯和甲苯，吡啶或二甲基酰胺)中、视具体情况有碱(例如，三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、或碳酸氢钠)和水存在下进行。相对于化合物(Ⅵ)的，化合物(Ⅷ)的用量约为1～5当量，以大约1～2当量为佳，相对于化合物(Ⅵ)的碱的用量约为1～5当量，以大约1～2当量为佳。反应温度通常约为0～100℃，以大约0～60℃为佳。反应产物为化合物(ⅩⅣ)。
式中符号如上所定义。
经过或未经过分离的化合物(ⅩⅣ)与碱反应生成闭环产物(Ⅳa)。闭环反应通常在溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷)中进行。碱的实例为叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、哌啶、吡咯烷、三乙胺、1，5-二氮杂双环(4，3，0)壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一碳烯(DBU)和1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烯(DABCO)。反应温度通常约为0～200℃，以大约20～150℃为佳，尽管其数值取决于碱的种类。相对于化合物(ⅩⅣ)的碱用量约为0.1～2当量，以大约0.1～1.5当量为佳。通过借助用于加速进程的Dean-Stark设备脱除所产生的水同样可以进行该反应。
方法C该方法包括使化合物(Ⅸ)与酰基乙酸酯(Ⅹ)反应生成化合物(Ⅳb)。该反应通常在溶剂(例如，醇类如甲醇、乙醇和丙醇，醚类如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷，有机酸如甲酸、乙酸和丙酸，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中、在酸性催化剂(例如，无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，磺酸如甲磺酸、乙磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸)存在下进行。反应温度通常约为10～200℃，以大约20～150℃为佳。相对于化合物(Ⅸ)的化合物(Ⅹ)的用量约为1～10当量，以大约1～3当量为佳。相对于化合物(Ⅸ)的酸性催化剂用量通常约为0.001～2当量，以大约0.01～1当量为佳。
方法D该方法包括用化合物(Ⅺ)使化合物(Ⅳc)发生烷基化反应生成N-烷基化合物(Ⅳd)和/或0-烷基化合物(Ⅳe)。该反应通常在溶剂(例如，醇类如甲醇和乙醇，醚类如四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)中、在碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、碳酸钾或碳酸钠)中进行。在此反应期间碱被加至化合物(Ⅳc)的溶液中，形成相应的盐，该盐随后与化合物(Ⅺ)反应。作为另一种替代方式，该反应还可以按照将碱与化合物(Ⅺ)同时加至化合物(Ⅳc)中的方式来进行。通常情况下，反应产物为化合物(Ⅳd)和(Ⅳe)的混合物，它可以通过重结晶或色谱法被分离。另外，化合物(Ⅳd)和(Ⅳe)二者之一均可以优势数量产生，依据化合物(Ⅳc)的种类和反应条件而定。反应温度通常约为0～150℃，以大约10～60℃为佳。相对于化合物(Ⅳc)的碱和化合物(Ⅺ)的用量通常分别约为1～3当量，以1～1.5当量为佳。
此外，可以通过使化合物(Ⅳc)与氯化剂发生氯化反应并且使氯化产物与醇(Ⅻ)反应来制备化合物(Ⅳe)。(Ⅳc)的氯化剂实例为亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷和五氯化磷，其中以磷酰氯为佳。该氯化过程通常在无任何溶剂存在与加热条件下进行，其温度约为50～150℃，以大约为70～120℃为佳，然而，必要时它还可以在惰性溶剂(例如，氯仿、苯、甲苯和二甲苯)中、在能够加速反应的吡啶、N，N-二甲基酰胺等存在下进行。相对于化合物(Ⅳc)的氯化剂用量通常约为1～50当量，以1～20当量为佳。所得到的产物(Ⅺ)可以经过分离与提纯，不过也可以直接用于与化合物(Ⅻ)反应以便制备化合物(Ⅳe)。化合物(Ⅺ)与(Ⅻ)之间的反应以在碱(例如，R1aOH与金属的醇化物)存在下进行为佳。用于形成这类醇盐的金属的实例为钠或钾。金属醇盐的用量相对于化合物(Ⅺ)通常约为1～5当量，以大约1～3当量为佳。反应温度通常约为20～120℃，以大约50～100℃为佳。此外，化合物(Ⅻ)自身以被用作溶剂为佳。
方法E在此方法中，可以通过使化合物(Ⅳc)与氟硼酸三烷基
(ⅩⅢ)反应来制备化合物(Ⅳe)。该反应通常在溶剂(例如，二氯甲烷或氯仿)中进行，反应温度约为0～60℃，以大约15～40℃为佳。化合物(ⅩⅢ)的用量相对于化合物(Ⅳc)约为1～10摩尔，以大约1～3摩尔为佳。
活性本发明化合物(Ⅰ)及其盐的药学试验结果如下所示。
1.酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性〔方法〕借助Heider等人的方法〔Journal of Lipid Research，Vol.24，P1127(1982)〕采用被禁食20小时、6周龄雄性Old Sprague-Dawley鼠小肠中的粘膜微粒体制备ACAT酶。
借助Helgerud等人在Journal of Lipid Research，Vol.22，P271(1981)中所述的方法，也就是说，通过测定由〔1-14C〕油酰基-辅酶A和内生胆甾醇产生的标记胆甾醇酯的数量来计算ACAT活性。
〔结果〕表1中的ACAT抑制活性的指数形式给出了对其中添加有10-6M试验化合物的标记胆甾醇酯的生成抑制率(%)。此外，表1给出的50%抑制浓度(IC50)通过将由多个浓度值得到的抑制率描点作图计算出来。
表1
上述表1清楚地证明喹啉衍生物(Ⅰ)及其盐具备优良的ACAT抑制活性。
2.摄入胆甾醇的鼠体内血浆中降低胆甾醇活性〔方法〕将含有0.5%胆酸、5%橄榄油和0.0003%试验化合物的1%胆甾醇食物饲养按体重分组的7周龄、雄性Sarague-Dawley鼠，历时7天。在进食状态下于上午8∶30～10∶00抽取鼠的血样并且通过酶的作用测定血浆中胆甾醇含量。以鼠消耗的食物量为基准计算鼠消耗的试验化合物数量。
〔结果〕如表2所示，喂入胆甾醇的鼠体内血浆中胆甾醇含量借助试验化合物得到显著降低。
表2证明喹啉衍生物(Ⅰ)及其盐具备优良的降低血浆胆甾醇含量的活性。
实施例下面通过参考实施例与实施例更详细地描述本发明。但是，应该注意的是本发明并不受到这些实施例的限制。
在参考实施例与实施例中，柱色谱的洗脱通过观察薄层色谱法(TLC)进行。通过采用Merck公司制造的硅胶60F254作为TLC板采用作为柱色谱洗脱剂的展开溶剂以及借助紫外线检测器作为监测装置来观察TLC。选用Merck公司制造的硅胶60(70～230目)作为柱色谱硅胶。
实施例与参考实施例中缩写符号的定义为mg毫克，g克，ml毫升，m.p熔点，室温代表15～20℃。
实施例1边搅拌边向6-氯-4-(2-氨苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸(348mg)和二苯膦酰基叠氮化物(330mg)于苯(4ml)中的液溶滴加三乙胺(0.14ml)。将该混合物在室温下搅拌20分钟并且回流30分钟，得到6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-3-异氰酸根-1-甲基-2-氧代喹啉的溶液。冷却后将2，4-二氟苯胺(0.12ml)加至该溶液中并且将其在室温下搅拌30分钟，回流2小时。洗涤该反应溶液，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物结晶成为N-〔6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-8-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(367mg，77.4%)。自乙醇中重结晶后产生熔点为204～206℃的无色棱晶。
元素分析C23H25Cl2F2N3O2计算值C58，25;H3.19;N8.86实测值C58.54;H3.06;N8.90借助实施例1的方法可以制备实施例5～13的化合物。
实施例2N-〔6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率为96.5%，mp148-150℃(自乙醚中重结晶)元素分析C27H25Cl2N3O2计算值C65.59;H5.10;N8.50实测值C65.58;H5.11;N8.49实施例3N-〔4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为50.3%，mp242～244℃(由乙醇-氯仿中重结晶)元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98;
实测值C64.14;H4.26;N8.85实施例4N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为66.4%，mp225～227℃(自丙酮中重结晶)
元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C64.22;H4.32;N8.99实施例5N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率63.9%，mp203～204℃(自乙酸乙酯-己烷中重结晶)元素分析C29H30ClN3O2计算值C71.37;H6.20;N8.61实测值C71.66;H6.46;N8.49实施例6N-〔4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为65.4%，mp186～188℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C26H22ClF2N3O2计算值C64.80;H4.60;N8.72实测值C65.09;H4.58;N8.44实施例7N-(6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率66.2%，mp204～206℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C23H16ClF2N3O2
计算值C62.81;H3.67;N9.55实测值C62.67;H3.63;N9.66实施例8N-(6-氯-2-乙氧基-4-苯基-3-喹啉基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率61.0%，mp238～239℃(自丙酮中重结晶)元素分析C24H18ClF2N3O2计算值C63.51;H4.00;N9.26实测值C63.59;H3.89;N9.17实施例9N-〔6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(1/2乙醇溶剂化物)产率为80.1%，mp217～218℃(自乙醇中重结晶)元素分析C23H15ClF2N3O2·1/2C2H6O计算值C57.96;H3.65;N8.45实测值C57.72;H3.85;N8.21实施例10N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-1，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕脲产率为79.4%，mp225～226℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C26H23F2N3O2计算值C69.79;H5.18;N9.39实测值C69.74;H5.10;N9.36
实施例11N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲产率83.3%，mp231～233℃(自丙酮中重结晶)元素分析C26H23F2N3O4计算值C65.13;H4.83;N8.76实测值C65.22;H4.80;N8.77实施例12N-〔4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率89.5%，mp231～232℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C63.98;H4.31;N8.88实施例13N-〔4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为86.9%，mp234～235℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O计算值C66.45;H4.46;N9.30实测值C66.43;H4.50;N9.23实施例14于室温下将3-氨基-6-氯-4-苯基-2(1H)-喹诺酮(160mg)、2，4-二氟苯基异氰酸酯(0.09ml)和无水四氢呋喃(2ml)的混合物放置过夜，收集沉淀出的结晶并且使其自含水的二甲基甲酰胺中重结晶形成无色针状N-(6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉基)-N′-(2，4-二氟苯基)脲(185mg，73.4%)，mp222～224℃。
元素分析C22H14ClF2N3O2计算值C62.05;H3.31;N9.87实测值C62.02;H3.26;N9.78实施例15向4-乙酸基-3，5-二甲氧基苯甲酸(672mg)、二苯膦酰基叠氮化物(990mg)和15ml苯的混合物中滴加三乙胺(0.42ml)，同时进行搅拌。室温下将该混合物搅拌20分钟并且回流30分钟从而得到4-乙酸基-3，5-二甲氧基苯基异氰酸酯于苯中的溶液。将3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-2(1H)-喹诺酮(624mg)加至上述溶液中并将该混合物回流2.5小时。用水、碳酸氢钠水溶液、水、稀盐酸以及水依次洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并且浓缩。
残余物自乙醇-异丙醚中重结晶产生晶状N-(4-乙酸基-3，5-二甲氧基苯基)-N′-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(840mg，76.4%)。进一步从丙酮-异丙醚中重结晶产生无色针状体。mp233～234℃。
元素分析C29H28ClN3O6计算值C63.33;H5.13;N7.64实测值C63.43;H5.19;N7.56
实施例16向N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(0.35g)于二氯甲烷(10ml)中的溶液在冰冷却和搅拌条件下滴加三溴化硼-二氯甲烷(1∶2，1.0ml)溶液。将该混合物继续在冰冷却下搅拌1小时，随后将其倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)浓缩后得到晶状N-〔2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二羟基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲。由乙醇中重结晶形成无色针状体(0.25g，75.8%)。mp204～205℃。
元素分析C24H19F3N3O4计算值C63.86;H4.24;N9.31实测值C63.59;H4.19;N9.24按照实施例1的方法可以制备实施例17～24的化合物。
实施例17N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为84.6%，mp192～195℃(由乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O3计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C64.40;H4.29;N8.70实施例18N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率为88.7%，mp198～199℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C29H30ClN3O2计算值C71.37;H6.20;N8.61实测值C71.57;H6.30;N8.57实施例19N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲(1/3己烷溶剂化物)产率为70.6%，mp152～156℃(由乙醇～己烷中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O2·1/3C6H14计算值C65.91;H5.19;N8.23实测值C66.09;H5.26;N8.27实施例20N-〔6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲基苯基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为85.0%，mp163～165℃(自乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C24H18ClF2N3O2计算值C63.51;H4.00;N9.26实测值C63.73;H4.23;N8.94实施例21N-〔6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率83.5%，mp195～196℃(自乙醇～己烷中重结晶)。
元素分析C28H28ClN3O2计算值C70.95;H5.95;N8.86实测值C70.95;H6.14;N8.67实施例22N-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲产率为90.6%，mp190～193℃(自乙醇-异丙醚中重结晶)。
元素分析C30H33N3O4计算值C72.12;H6.66;N8.41实测值C72.17;H7.00;N8.07实施例23N-〔6-氯-1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲(1/2水合物)产率为77.5%，mp200～201℃(由乙醇中重结晶)。
元素分析C29H30ClN3O4·1/2H2O计算值C65.84;H5.91;N7.94实测值C65.99;H5.86;N7.91实施例24N-〔7-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲产率为93.1%，mp227～229℃(由乙醇～氯仿中重结晶)。
元素分析C25H20ClF2N3O2计算值C64.17;H4.31;N8.98实测值C63.91;H4.54;N9.16实施例25将3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-2(1H)-喹诺酮(156mg)、4-氯苯基异氰酸酯(115mg)和苯(4ml)的混合物回流1.5小时，随后蒸除溶剂。过滤收集残余结晶并且用异丙醚洗涤，得到N-(4-氯苯基)-N′-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(188mg，80.7%)。自丙酮-己烷中重结晶形成无色针状体mp207～209℃。
元素分析C25H21Cl2N3O2计算值C64.39;H4.54;N9.01实测值C64.11;H4.54;N8.86
按照实施例25的方法，制备实施例26～29的化合物。
实施例26N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为88.8%，mp175～176℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C26H21ClF3N3O2计算值C62.47;H4.23;N8.41实测值C62.36;H4.28;N8.37实施例27N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-苯基脲产率为41.4%，mp218～219℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C26H22ClN3O2计算值C69.52;H5.13;N9.73实测值C69.50;H5.20;N9.72实施例28N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-甲苯基)脲产率为73.0%，mp210～211℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C26H24ClN3O2计算值C70.03;H5.42;N9.42实测值C69.86;H5.67;N9.35实施例29N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-硝基苯基)脲产率为73.5%，mp190～192℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C25H24ClN4O4计算值C62.96;H4.44;N11.75实测值C62.82;H4.35;N11.65借助实施例1的方法制备实施例30～33的化合物。
实施例30N-(3-氯苯基)-N′-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲(1/2乙醇溶剂化物)产率为78.7%，mp208～210℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C25H21Cl2N3O21/2C2H6O计算值C63.81;H4.94;N8.59实测值C63.93;H4.95;N8.62实施例31N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为78.1%，mp209～210℃(自丙酮-己烷中重结晶)。
元素分析C27H23ClF3N3O2计算值C63.10;H4.51;N8.81实测值C63.40;H4.55;N8.12实施例32N-〔4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为87.6%，mp146～147℃(自丙酮-己烷中重结晶)元素分析C26H21ClF3N3O计算值C64.53;H4.37;N8.68实测值C64.75;H4.24;N8.67实施例33N-〔4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉基〕-N′-(3-三氟甲基苯基)脲产率为91.4%，mp151～153℃(由丙酮-己烷中重结晶)。
元素分析C26H21ClF3N3O2计算值C62.47;H4.23;N8.41实测值C62.64;H4.64;N8.10参考实施例1将2-氨基-5，2′-二氯二苯酮(3.99g)、丙二酸二乙酯(3.6g)和哌啶(0.3ml)的混合物在170℃下加热15小时。冷却后，将乙醇加至该反应混合物中，得到6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉羧基乙酯(3.60g，66.3%)晶体。自乙醇-氯仿中重结晶形成无色棱晶，mp223～224℃。
元素分充C18H13Cl2NO3计算值C59.69;H3.62;N3.87实测值C59.75;H3.62;N3.92参考实施例2边搅拌边向6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(1.81g)、碳酸钾粉末(0.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)的混合物中滴加甲基碘(0.37g)，将该混合物搅拌2.5小时，经过水稀释后用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。用异丙醚使残余物结晶，产生6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯。自乙醇中重结晶形成无色棱晶。mp139～140℃。
元素分析C18H15Cl2NO3计算值C60.66;H4.02;N3.72实测值C60.65;H4.00;N3.72参考实施例3将6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.3g)、乙醇(6.0ml)和氢氧化钾(0.6g)的混合物回流15分钟。用水稀释该混合物并且通过添加2N-盐酸将其酸化。收集沉淀出的晶体并且使其由乙醇中重结晶形成无色片状6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸(1.20g，85.0%)，mp197～198℃。
元素分析C17H11Cl2NO3计算值C58.64;H3.18;N4.02实测值C58.66;H3.10;N4.02参考实施例4在冰冷却与搅拌下向2-氨基-2′-氯-4，5-二甲基二苯酮(4.0g)、三乙胺(4.3ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物中滴加甲基丙二酰氯(3.77g)。在冰冷却下继续搅拌1小时。用水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。将油状残余物溶于甲苯(60ml)中，随后添加哌啶(0.4ml)。将该溶液加热1小时，用Dean-Stark设备脱除水。随后，用水洗涤该溶液用MgSO4干燥并且浓缩，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯(4.40g，83.7%)晶体。自乙醇～氯仿中重结晶形成无色棱晶。mp288～289℃。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.52;H4.62;N4.05参考实施例5采用参考实施例2的方法对4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯进行甲基化处理，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，产率80.3%，mp202～203℃(自乙醇中重结晶)元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.65;H5.08;N3.85参考实施例6按照参考实施例3的方法水解4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率93.8%，mp251～252℃(自氯仿～乙醇中重结晶)元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C67.00;H4.68;N4.10参考实施例7在冰冷却和搅拌的条件下向2′-氯-3，5-二甲基-2-甲氨基二苯酮(5.0g)、三乙胺(7.8ml)和乙酸乙酯(100ml)的混合物中滴加甲基丙二酰氯(6.7g)，随后将其搅拌1.5小时。
用水洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并蒸除溶剂。将油状残余物溶于四氢呋喃(50ml)，在冰冷却与搅拌下分批加入叔丁醇钾(2.3g)，在冰冷却下将该混合物搅拌30分钟，添加2N-盐酸(10ml)，用水稀释该混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)并且采用苯-丙酮(4∶1，V/V)借助硅胶柱(100g)色谱将其提纯，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯(3.85g，59.2%)，自乙醇中重结晶形成无色棱晶，mp128～129℃。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.37;H5.07;N3.92参考实施例8借助参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯水解为4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，8-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率76.5%，mp162～163℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.72;H4.71;N4.11参考实施例9向4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧喹啉-3-羧酸甲酯于DMF(20ml)中的溶液分批加入60%氢化钠油(0.21g)溶液，在室温下将该混合物搅拌20分钟。向其中滴加乙基碘(0.48ml)。用水稀释所得到的混合物并且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。采用苯-丙酮(4∶1，V/V)借助硅胶(40g)色谱法提纯油状残余物得到晶状4-(2-氯苯基-1-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，自乙醇中重结晶形成无色棱晶。mp172～173℃。
元素分析C21H20ClNO3计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.28;H5.51;N3.72参考实施例10按照参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯水解为4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，7-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸、产率92.5%，mp168～170℃(自氯仿-乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.48;H5.09;N3.97参考实施例11在170℃下将2-氨基-5-氯二苯酮(6.93g)、丙二酸二乙酯(7.2g)和哌啶(0.3ml)的混合物加热4小时，冷却后，将异丙醚加至该混合物中以便得到晶状6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(7.77g，79.3%)，自乙醇中重结晶形成淡黄色针状物。mp223～224℃。
元素分析C18H14ClNO3计算值C65.96;H4.31;N4.27实测值C66.01;H4.31;N4.40参考实施例12向6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(2.62g)和DMF(24ml)的混合物中分批加入60%氢化钠油(0.35g)溶液，随后在室温下将其搅拌30分钟。用冰冷却，并且在搅拌下向其中滴加甲基碘(0.6g)，在室温下将其搅拌3小时，稀释后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液、干燥(MgSO4)并且浓缩至脱除溶剂为止。残余物自异丙醚中结晶形成6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(2.35g，92.7%)晶体，自乙醇中重结晶后得到无色针状体，mp124～125℃。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.72;H4.72;N3.97参考实施例13在170～180℃下将5-氯-2-甲氨基二苯酮(1.23g)、丙二酸二乙酯(1.6g)和哌啶(0.1ml)的混合物加热3小时，冷却后，用异丙醚处理该混合物形成晶体，自乙醇中重结晶后得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(1.25g，73.1%)，mp124～125℃，产物为参考实施例12中获得的化合物。
参考实施例14按照参考实施例3的方法水解6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯，得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸，产率96.7%，mp242～243℃。
元素分析C17H12ClNO2计算值C65.08;H3.86;N4.46实测值C64.90;H3.78;N4.48参考实施例15向6-氯-1，2-二氢-2-氧-4-苯基-3-喹啉羧酸乙酯(3.27g)于二氯甲烷(30ml)的溶液中添加氟硼酸三乙基
(5.0g)，随后在室温下搅拌4小时。用碳酸氢钠水溶液和水洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并且浓缩至脱除溶剂为止。将油状残余物溶于乙醇(30ml)，向其中添加氢氧化钾(1.68g)并且将其回流3小时。用水稀释该混合物并且通过添加2N盐酸将其PH调至2。过滤收集沉淀出的晶体6-氯-2-乙氧基-4-苯基-3-喹啉羧酸(2.48g，75.8%)，自乙醇中重结晶形成无色棱晶，mp191～192℃。
元素分析C18H14ClNO3计算值C65.96;H4.31;N4.27实测值C65.92;H4.31;N4.21参考实施例16将6-氯-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(1.0g)、磷酰氯(5ml)和吡啶(0.5ml)的混合物回流16小时，减压浓缩该混合物。将水加至残余物中，获得2，6-二氯-4-(2-氯苯基)-3-喹啉羧酸乙酯(0.7g)将该产物溶于甲醇(20ml)，向其中添加28%甲醇钠-甲醇溶液(0.5ml)，将该混合物回流3小时，随后用水稀释，得到晶状6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯(0.61g，61.0%)。自甲醇中重结晶形成无色针状体。mp151～152℃。
元素分析C18H13Cl2NO3计算值C59.69;H3.62;N3.87实测值C59.91;H3.61;N3.87参考实施例17按照参考实施例3的方法将6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉羧酸甲酯水解成无色棱晶状6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-喹啉羧酸、产率76.3%，mp188～190℃。
元素分析C17H11Cl2NO3计算值C58.64;H3.18;N4.02实测值C58.43;H3.07;N4.13参考实施例18在冰冷却与搅拌下向2-氨基-4，5，2′-三甲基二苯酮(4.8g)、三乙胺(5.6ml)和乙酸乙酯(80ml)的混合物中滴加甲基丙二酰氯(4.88g)，在冰冷却条件下将该混合物搅拌1小时，用水洗涤、干燥(MgSO4)并且将DBU(0.3g)加至该溶液中。将该溶液回流30分钟并且采用Dean Stark装置脱除水。用稀盐酸和水洗涤所得到的溶液，经干燥(MgSO4)与浓缩得到晶状1，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯(5.3g，82.6%)。自乙醇-氯仿中重结晶形成无色针状体。mp288～289℃。
元素分析C20H19NO3计算值C74.75;H5.96;N4.36实测值C74.77;H5.91;N4.38参考实施例191，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯经过参考实施例2所述方法的甲基化处理形成1，2-二氢-1，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯，产率91.3%，mp170～171℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C21H21NO3计算值C75.20;H6.31;N4.18实测值C75.20;H6.38;N4.11参考实施例20按照参考实施例3的方法将1，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸甲酯水解成1，2-二氢-6，7-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率97.4%，mp236～237℃(自丙酮中重结晶)。
元素分析C20H19NO3计算值C74.75;H5.96;N4.36实测值C74.82;H6.00;N4.31参考实施例21在150～160℃下将2-氨基-3′，-4′-二甲氧基二苯酮(4.07g)、丙二酸二乙酯(4.8g)和DBU(0.12ml)的混合物加热2小时，冷却后，使该混合物与乙醇反应形成晶状1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(5.0g，90.9%)，自乙醇-氯仿中重结晶形成无色棱晶，mp220～221℃。
元素分析C21H21NO5计算值C68.65;H5.76;N3.81实测值C68.91;H5.80;N3.74参考实施例22按照参考实施例2的方法对1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率85.6%，mp109～110℃(自2-丙醇中重结晶)。
元素分析C22H28NO5计算值C69.28;H6.08;N3.63实测值C69.37;H6.16;N3.63参考实施例23按照参考实施例3的方法将1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解成为1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率86.9%，mp240～241℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C20H19NO5计算值C67.98;H5.42;N3.96实测值C68.03;H5.45;N3.97参考实施例24采用参考实施例1的方法制备4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率77.5%，mp257～258℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.70;H5.01;N4.02
参考实施例25边搅拌边向4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯(0.71g)、碳酸钾(0.28g)和DMF(8ml)的混合物中滴加甲基碘(0.15ml)，随后在室温下将其搅拌15分钟，将该混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并且浓缩得到4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸乙酯，产率90.3%，mp135～136℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C12H20ClNO3计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.27;H5.47;N3.82参考实施例26按照参考实施例3的方法水解4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸乙酯，得到4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-6，8-二甲基-3-喹啉羧酸，产率78.4%，mp179～180℃(自异丙醚-己烷中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.99;H4.82;N4.05参考实施例27将2-氨基-2′-氯-3，5-二甲基二苯酮(2.6g)、乙酰乙酸甲酯(2.32g)、浓硫酸(0.1ml)和乙酸(30ml)的混合物回流3小时，减压浓缩该混合物，通过添加碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性并且用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并且蒸除溶剂。用异丙醚处理残余物得到晶状4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉羧酸甲酯(2.53g，74.4%)，自乙醇中重结晶后形成无色棱晶，mp119～120℃。
元素分析C20H18ClNO2计算值C70.69;H5.34;N4.12实测值C70.67;H5.37;N4.08参考实施例28按照参考实施例28的方法将4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉羧酸甲酯水解成为4-(2-氯苯基)-2，6，8-三甲基-3-喹啉羧酸，产率89.1%，mp278～279℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO2计算值C70.05;H4.95;N4.30实测值C69.88;H4.94;N4.25参考实施例29边搅拌边将三乙胺(0.7ml)滴加至4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1，6，7-三甲基-2-氧-3-喹啉羧酸(1.71g)、二苯膦酰基叠氮化物(1.65g)和苯(25ml)的混合物中，在室温下继续搅拌该混合物15分钟并且回流30分钟，随后蒸除溶剂。将残余物溶于二噁烷(20ml)和1N氢氧化钠(7.5ml)的混合物中，随后将其回流15分钟，用2N盐酸将所得到的溶液酸化，随后在室温下将其搅拌20分钟。用2N氢氧化钠使其呈碱性。过滤收集所产生的晶体，3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-2(1H)-喹诺酮(1.08g，69.2%)，自乙醇-氯仿中重结晶后形成无色针状体，mp242～243℃。
元素分析C18H17ClN2O计算值C69.12，H5.48;N8.96实测值C69.09;H5.40;N8.82参考实施例30按照参考实施例21的方法制备4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率95.0%，mp199～200℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.98实测值C67.25;H5.20;N3.92参考实施例31按照参考实施例2的方法对4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率96.2%，mp125～126℃(自乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO3计算值C68.20;H5.45，N3.79实测值C68.20;H5.42;N3.78
参考实施例32按照参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解为4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率94.4%，mp200～201℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.84;H4.75;N4.07参考实施例33按照参考实施例21的方法制备4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率63.0%，mp173～174℃(自乙醇-己烷中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO3计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.37;H5.51;N3.82参考实施例34按照参考实施例2的方法对4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯。产率65.7%，mp140～142℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C22H22ClNO3计算值C68.84;H5.78;N3.65实测值C68.96;H5.78;N3.65
参考实施例35按照参考实施例3的方法将4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解成4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-异丙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉羧酸，产率88.5%，mp184～185℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.49;H5.07;N3.94参考实施例36按照参考实施例21的方法制备6-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率84.2%，mp215～216℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.84;H4.47;N4.14参考实施例37按照参考实施例2的方法对6-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率88.5%，mp113～114℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.60;H5.17;N3.90
参考实施例38按照参考实施例3的方法将6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解为6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率88.2%，mp202～203℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C18H14ClNO3计算值C65.96;H4.31;N4.27实测值C65.91;H4.38;N4.24参考实施例39按照参考实施例21的方法制备6-氯-1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率76.8%，mp209～210℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO5计算值C61.94;H4.68;N3.61实测值C61.77;H4.65;N3.58参考实施例40按照参考实施例2的方法对6-氯-1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率99.6%，mp104～106℃(自乙醇中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO5计算值C62.77;H5.02;N3.49
实测值C62.88;H5.01;N3.43参考实施例41按照参考实施例3的方法将6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解为6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率93.0%，mp230～232℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO5计算值C61.05;H4.31;N3.75实测值C61.00;H4.24;N3.79参考实施例42按照参考实施例21的方法制备7-氯-1，2-二氢-6-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率93.8%，mp290～291℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C20H18ClNO3计算值C67.51;H5.10;N3.94实测值C67.82;H5.17;N3.92参考实施例43按照参考实施例2的方法对7-氯-1，2-二氢-6-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯进行甲基化处理，得到7-氯-1，2-二氢-1，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯，产率89.7%，mp121～123℃(自乙醇-氯仿中重结晶)。
元素分析C21H20ClNO3
计算值C68.20;H5.45;N3.79实测值C68.32;H5.46;N3.77参考实施例44按照参考实施例3的方法将7-氯-1，2-二氢-1，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸乙酯水解成7-氯-1，2-二氢-1，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉羧酸，产率97.8%，mp204～205℃，(自乙醇中重结晶)。
元素分析C19H16ClNO3计算值C66.77;H4.72;N4.10实测值C66.82;H4.71;N4.09
权利要求
1.一种式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐
式中苯环A、B和C各自具有一个或多个取代基，X为
(R1为氢原子或低级烷基)或
(R2为低级烷基或低级氧基)，n=0或1。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中n＝0，X为其中R1为低级烷基的
。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中n＝0，X为其中R1为低级烷基的
，环A具有一个或两个低级烷基或卤素取代基，环B具有一个卤素或低级烷基取代基或两个低级烷氧基取代基，环C具有二个卤素取代基或者相同或不同的低级烷基取代基。
4.按照权利要求1所述的化合物，其中n＝0，X为其中R1为甲基的
，环A具有一个或两个甲基或乙基、异丙基或氯取代基，环B具有氯或甲基取代基或两个甲氧基取代基，环C具有两个氟取代基或异丙基和甲基取代基。
5.按照权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-(2-氯苯基)-1，6，7-三甲基-1，2-二氢-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲;N-〔4-(2-氯苯基)-1-乙基-1，2-二氢-6，8-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲;N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-1，6，7-三甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕脲，N-(2，4-二氟苯基)-N′-〔1，2-二氢-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕脲，N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲或N-〔4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-6-乙基-1-甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲;N-〔6-氯-1，2-二氢-1-甲基-4-(2-甲苯基)-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2-异丙基-6-甲苯基)脲，N-〔7-氯-1，2-二氢-4-(2-甲苯基)-1，6-二甲基-2-氧-3-喹啉基〕-N′-(2，4-二氟苯基)脲，或者盐。
6.一种酰基辅酶A胆留醇酰基转移酶抑制组合物，其中含有药理有效用量的如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示喹啉衍生物或其药用盐以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
7.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求2所限定。
8.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求3所限定。
9.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求4所限定。
10.按照权利要求6所述的组合物，其中式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其盐如权利要求5所限定。
11.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示喹啉衍生物及其盐的方法，其中包括使式(Ⅱ)所示的化合物或其盐与式(Ⅲ)所示的化合物或其盐反应
式中Q1和Q2彼此不同，为-NH2或-NCO，苯环A、B和C各自具有一个或多个取代基，X为
(R1为氢原子或低级烷基)或
(R2为低级烷基或低级烷氧基)，n＝0或1。
12.一种抑制酰基-辅酶A胆留醇酰基转移酶的方法，其中包括将权利要求1所述的化合物以有效用量施用于患者。
全文摘要
一种式(I)所示的喹啉衍生物或其盐式中苯环A、B和C各自具有一个或多个取代基，X为
文档编号C07D215/227GK1050715SQ9010822
公开日1991年4月17日 申请日期1990年10月5日 优先权日1989年10月6日
发明者完治目黑, 志池田 申请人:武田药品工业株式会社
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