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2021-02-02 13:02:56|
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起点商标网 专利名称：吡啶衍生物及其制备方法
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本发明涉及新的吡啶衍生物，更具体地讲，涉及具有下述药理作用的新的吡啶衍生物，即它们能至少部分拮抗一种或多种血管紧张肽类物质的作用、特别是拮抗血管紧张肽Ⅱ(下文简称为“AⅡ”)的作用。本发明还涉及所述新化合物的药用组合物，这些药用组合物用于治疗温血动物(包括人)的疾病或病症(如高血压、充血性心衰和/或高醛甾酮病)及肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统是明显病因的其它疾病或病症。本发明还包括上述新化合物和用于治疗上述疾病的新药产品的制备方法及它们在治疗上述疾病或病症中的用途。
血管紧张肽是肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统的关键介体，它涉及许多温血动物(包括人)的体内环境恒定和体液/电解质平衡的调控。称为AⅡ的血管紧张肽是由血管紧张肽Ⅰ经过血管紧张肽转换酶(ACE)的作用而产生的，而后者本身又是由酶肾素作用于血浆蛋白血管紧张肽原产生的。AⅡ对血管是特别高效的痉挛素，已知它能增加血管阻力和血压。此外人们还知道血管紧张肽能刺激醛甾酮的释放，通过钠和体液潴留机制引起血管充血和高血压。迄今为止，已有许多不同的方法从药理学上干预肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统以达到治疗性调控血压和/或体液/电解质平衡，例如，其中包括抑制肾素或ACE的作用。然而，由于以前的任一具体治疗方法均存在有副作用和/或特异反应，因此仍有必要继续研究新的方法。
在我们共同未决的欧洲专利申请(公开号为412848)中，已经描述了某些喹啉衍生物具有拮抗AⅡ活性。
现在我们又发现本发明化合物(见下文)能令人惊奇地拮抗血管紧张肽类物质(特别是AⅡ)的一种或多种作用，因而能将存在于温血动物(包括人)体内的前述血管紧张肽类物质所引起的生理作用减到最小。这是本发明的基础。
本发明提供了式Ⅰ(式Ⅰ及其它化学结构式用罗马数字标出，详见下文)的吡啶衍生物，式中R1是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1个或多个氟取代基或带有(3-8C)环烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基;R2是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R3选自卤素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定义的任何基团;R4选自氢，选择性地带有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亚烷基和B是选自羟基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-吗啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，4-吗啉基，1-咪唑基和琥珀酰亚氨基;或者B是式-A3·B1基团，其中A3是氧，氧碳酰基或亚氨基和B1是含有1或2个氮原子并通过环碳原子与A3相连的五元或六元饱和或不饱和杂环;或者A3是氧碳酰基和B1是4-吗啉基或含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环，该杂环可选择地带有(1-4C)烷基并通过环氮原子与A3相连;并且，在B1中，环原子的残余部分是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地由羰基置换，或(3-6C)亚烯基;R5是氢;R6是氢或(1-4C)烷基;R7选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基;X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基;或者X直接是连接于邻近苯基和带有R5和R6的碳原子之间的化学键;Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基团，其中R8是氢或是生理学上可接受的醇或酚的无毒、生物可降解的残基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基或苯基;其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或带有1或2个取代基，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基;本发明还提供上述式Ⅰ吡啶衍生物的N-氧化物或其无毒盐。
显然，由于取代基的性质，某些式Ⅰ化合物可具有一个或多个手性中心，因此可分离得到一个或多个外消旋体或光学活性体。显而易见，本发明包括具有前述药理作用的式Ⅰ化合物的各种异构体形式，至于如何得到光学活性体及如何测定它们的药理作用是众所周知的，例如通过适宜的手性中间体合成光学活性体，应用下文描述的标准试验来测定药理作用。
很清楚一般术语例如“烷基”包括碳原子数允许的所有直链和支链异构体。然而，当给出具体的基团如“丙基”时，它是特指直链异构体，而必要时会特别指明支链异构体，如，异丙基。此规则适用于其它基团。
当R1、R2或R3是烷基时，其具体含意是，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基或己基;当是环烷基时，其含意是例如，环丙基，环戊基或环己基。
当R1或R3是带有一个或多个氟取代基的烷基时，其具体含意是例如，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;当是带有环烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基的烷基时，其具体含意是例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。
当R2是环烷基烷基时，其具体含意是例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基或2-环戊基乙基;当R2是苯基烷基时，其具体含意是例如，苄基，1-苯乙基或2-苯乙基。
当R2或R4是烷氧羰基时，其具体含意是例如，甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基;当R2或R4是链烯基氧羰基时，具体含意是例如烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧基羰基或3-甲基-3-丁烯氧羰基。
当R4、R6或R7为烷基时、或X为亚苯基时可能存在的任意取代基是烷基时，其具体含意是例如，甲基或乙基。
当R3、R4、R7为卤素时或X为亚苯基时可能存在的任一取代基是卤素时，其具体含意是例如，氟，氯，溴或碘。
当R3、R7是烷氧基时或X是亚苯基时可能存在的任一取代基是烷氧基时，其具体含意是例如，甲氧基或乙氧基。
当R3或R4是烷氨基时，其具体含意是例如，甲氨基，乙氨基或丁氨基;当其是二烷氨基时，其具体实例是例如，二甲氨基，二乙氨基或二丙氨基。
R4是烷酰氨基的具体含意是例如，甲酰氨基，乙酰氨基或丙酰氨基;R4是烷酰基的具体含意是例如，甲酰基，乙酰基或丁酰基;R4是N-烷基氨甲酰基的具体含意是N-甲基或N-乙基氨甲酰基;R4是二(N-烷基)氨甲酰基的具体含意是N，N-二甲氨基甲酰基或N，N-二乙氨基甲酰基;R4是3-烷基脲基的具体含意是3-甲基脲基，3-乙基脲基或3-丙基脲基;R4是带有氨基、烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基或烷氧基取代基的烷基时，其具体含意是氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨基甲基，乙酰氨基乙基，丙酰氨基甲基，丙酰氨基乙基，苯甲酰氨基甲基，苯甲酰氨基乙基，羟甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，甲氧甲基，2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
当R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基时，其具体含意是例如，亚丙基，亚丁基，亚戊基;当它们一起形成(3-6C)亚烯基时，其具体含意是例如，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基或3-亚丁烯基;当它们一起形成(3-6C)亚烷基，而其中的一个亚甲基被羰基置换时，其具体含意是例如，1-氧代亚丙基，3-氧代亚丙基，1-氧代亚丁基或4-氧代亚丁基。
当X是亚苯基时，其上的任意取代基是烷酰基的具体含意是例如，甲酰基，乙酰基或丙酰基。
A2的具体含意是例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基，所述基团中的任一个亚甲基可带有1或2个甲基取代基。
B的具体含意包括例如，下述烷氧基甲氧基，乙氧基和异丙氧基;下述苯烷氧基苄氧基和苯乙氧基;下述吡啶基烷氧基2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基和3-吡啶基乙氧基;下述4-吗啉烷氧基4-吗啉基甲氧基和4-吗啉基乙氧基;下述烷氨基甲氨基，乙氨基和丁氨基;下述二烷氨基二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;下述烷酰氨基甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;下述烷基磺酰氨基甲磺酰氨基和乙磺酰氨基;下述烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基;下述烷氨基甲酰氧基甲氨基甲酰氧基和乙氨基甲酰氧基;下述烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基;下述N-烷基氨甲酰基N-甲基和N-乙基氨甲酰基;为二(N-烷基)氨甲酰基时，N，N-二甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基;下述烷酰基甲酰基，乙酰基和丙酰基。
当B1是含有1或2个氮原子的五元或六元不饱和杂环时，其具体含意是例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或哒嗪基;当B1是含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环时，其具体含意是例如，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基。
当B1是五元或六元饱和杂环时，环上可以存在的烷基的具体含意是例如，甲基或乙基。
当R8是生理学上可以接受醇或酚的无毒、生物可降解的残基时，其具体含意是例如，由(1-6C)烷醇(如甲醇或乙醇)，酚或丙三醇等衍生残基。
R9是烷基时的具体含意是例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或戊基;R9为环烷基时的具体含意是例如，环丁基，环戊基或环己基。
就存在于苯基部分的可选择的取代基而言，具体含意包括卤素，例如，氟，氯，溴，碘;烷基，例如，甲基和乙基;烷氧基，例如，甲氧基和乙氧基。
特别有价值的X的具体含意是例如，对-亚苯基。
优选的R1或R3是例如，甲基或乙基。
优选的R2是例如，氢，未取代苯基或带有1或2个取代基的苯基，所述取代基独立选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、氰基和三氟甲基。
优选的R4是例如，氢，烷氧羰基(特别是甲氧羰基或乙氧羰基)，或链烯氧羰基(特别是烯丙氧羰基)。
R3和R4一起形成亚烷基的优选实例是例如，亚丙基或亚丁基，后者更为优选。
优选的R6、R7或R8是例如，氢。
优选的Z是例如，1H-四唑-5-基，当其与基团X邻位相连时最好。
特别优选的组合实例是例如R1和R3均为烷基(例如R1是甲基或乙基，R3是甲基或乙基);或者R1是烷基(如甲基或乙基)，而R3与R4一起形成亚烷基(如亚丙基，亚丁基或亚戊基)。
更优选的组合实例是例如，R4是氢和R2是未取代苯基或带有1或2个取代基的苯基，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基(如甲基，乙基或丙基)、(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、氰基和三氟甲基。
最优选的组合实例是例如，R2是氢和R4是烷氧羰基(如甲氧羰基或乙氧羰基)或链烯氧羰基(如烯丙氧羰基)。
本发明中特别重要的一组化合物包括下述化合物及其无毒盐即下述式Ⅰ化合物式中R1，R2，R3，R5，R6，R7，X和Z具有上述定义，R4是式A1·A2·B基团，其中A1，A2和B具有上述定义。
一组优选的式Ⅰ化合物包括下述化合物及其无毒盐即式Ⅰ中X是对-亚苯基和Z是1H-四唑-5-基，并且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有前述定义。其中特别优选的是Z处于X的邻位的那些化合物。
更优选的式Ⅰ化合物包括下述的化合物及其无毒盐即式Ⅰ中R1，R2，R3，R5和R7具有前述定义，R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)链烯氧羰基，R6是氢和Z是羧基或1H-四唑-5-基。其中特别优选的化合物是Z处于X的邻位，而且Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
特别优选的本发明化合物包括下述的式Ⅰa化合物及其无毒盐即其中n是整数1，2或3;Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;R1，R2和R7具有前述定义。此组化合物中特别重要的化合物是式中Za为1H-四唑-5-基的那些化合物。
最优选的本发明化合物包括下述的式Ⅰb化合物及其无毒盐即其中R1，R3，R4和R7具有前述定义;Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry独立选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，氰基和三氟甲基;和Zb是1H-四唑-5-基或羧基。此组化合物中特别优选的是Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
本发明中特别有意义的化合物包括例如，后述实施例中给出的具体实例。其中，实施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物具有特殊的意义，这些化合物及其无毒盐是本发明的又一特征。
尽管所有的式Ⅰ化合物都能与适宜的酸形成盐，但很明显，只有其中Z不是酯基或R2或R4具有羧基的式Ⅰ化合物才能与碱又能与酸形成盐。因此，上述化合物的特别适宜的无毒盐还包括下述盐例如，与能提供生理学上可接受的阳离子的碱形成的盐，例如碱金属(如钠和钾)盐、碱土金属(如镁和钙)盐、铝盐和铵盐;及与适宜有机碱(如乙醇胺，甲胺，二乙胺或三乙胺)形成的盐;和与能提供生理学上可接受阴离子的酸形成的盐，例如与无机酸形成的盐，如与卤化氢(例如氯化氢和溴化氢)、硫酸和磷酸形成的盐和与强有机酸(例如与对-甲苯磺酸和甲磺酸)形成的盐。
用本专业熟知的用于制备结构类似化合物的标准有机化学方法，可制得式Ⅰ化合物。本发明的又一特征是提供了这些制备方法，它们包括下述列举的方法，其中除另有说明外，一般基团具有前述的定义a)将式Ⅱ的羧酸衍生物〔其中Q是保护的羧基，它选自(1-6C)烷氧羰基(特别是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，苯氧羰基，苄氧羰基和氨甲酰基〕转变成羧基，以制备式中Z是羧基的化合物(即式中Z是式-CO·OR8基团，其中R8是氢)。
最好是在适宜碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、钠或钾)的存在下，通过水解可实施上述的转变。水解一般在适宜的含水溶剂或稀释剂〔例如含水(1-4C)烷醇，如含水甲醇或乙醇〕存在下进行。然而，水解也可采用常规的季铵盐相转移催化剂于水和非水溶剂的混合物(如水和甲苯)中进行。水解温度取决于基团Q的反应性，通常为0-120℃。当Q是氨甲酰基时，通常需要40-120℃才能水解。
此外，当Q是苄氧羰基时，可通过氢解进行上述转变，例如在适宜催化剂(如钯-炭或钯-硫酸钙)存在下，于适宜溶剂或稀释剂(如(1-4C)烷醇，通常是乙醇或2-丙醇)中，用1-3巴压力的氢气在0-40℃氢解。
当Q是叔丁氧羰基时，上述转变也可在强酸催化剂(如三氟乙酸)存在下于0-100℃通过水解实施。水解可于过量酸中进行，也可在适当稀释剂(如四氢呋喃，叔丁基甲基醚或1，2-二甲氧基乙烷)存在下进行。
b)将式Ⅲ化合物去保护可制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，在式Ⅲ反应物中，L是与四唑基部分氮原子相连的适宜保护基团，例如三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡(如三甲基锡或三丁基锡)或三苯基锡。
实施去保护所用的反应条件必须取决于基团L的性质。现举例如下当基团L是三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡或三苯基锡时，分解条件包括例如，在无机酸(如盐酸水溶液)中，最好是在含水溶剂(如含水二噁烷或2-丙醇)中进行酸催化水解。此外，还可通过氢解，例如采用上述方法(a)中所述的将苄氧羰基转变成羧基的方法，将三苯甲基或二苯甲基除去。
L是三烷基锡或三苯基锡的式Ⅲ化合物可由下法制得例如，将式Ⅸ的腈与三烷基锡叠氮化物(如三丁基锡叠氮化物)或三苯基锡叠氮化物分别反应。此反应通常于适宜溶剂或稀释剂(如甲苯或二甲苯)中在50-150℃下进行。另一改良方法是不预先分离出式Ⅲ化合物，就地除去三烷基锡或三苯基锡基团，直接制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，例如，将无机酸水溶液或氯化氢气体加入反应混合物中。采用下文方法(c)中描述的类似条件，用式Ⅹ的腈(其中Hal表示适宜的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氢)，可制得式Ⅸ的腈。必需的式Ⅹ化合物可通过标准方法(例如用反应式1制备X是亚苯基化合物中所述的方法)制得，也可采用本专业公知的有机化学方法由式Ⅺ化合物制得。此外，在标准条件下，分步转化式Ⅰ化合物(其中Z是式-CO·OR8的一个基团)也可制得式Ⅸ的腈。还可通过下法制备式Ⅸ的腈例如，采用下文方法(d)中所述的类似条件，将式Ⅶ的吡啶(其中Y1是适宜的离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)与式Ⅺ的醇反应。通过标准方法(例如，反应式Ⅰ制备X是亚苯基化合物中所示的方法)，或采用与反应式2类似的方法可制得式Ⅺ的醇。还有一个方法是按反应式4中所示的制备其中X是亚苯基化合物的方法也可获得式Ⅸ的腈。三烷基锡叠氮化物和三苯基锡叠氮化物可从市场购得，也可按本专业公知的标准方法(例如将三烷基锡卤化物与碱金属叠氮化物反应)制备。
此外，式Ⅲ化合物也可由下法获得例如，按下文方法(d)中所述的类似条件，将式Ⅶ的吡啶(其中Y1的定义同前)与式Ⅻ的醇反应。式Ⅻ的醇可按反应式2中所示的标准方法由适宜的溴甲基化合物制得。
显而易见，式Ⅲ化合物还可由已制得的另一个式Ⅲ化合物通过标准的官能团相互转换方法将其分子中的一个或几个官能团加以转换而制得。所述官能团相互转换方法是本专业公知的。例如，通过碱水解可将R4是烷氧羰基的式Ⅲ化合物转变成R4是羧酸基的式Ⅲ化合物，或者通过用碱金属的氰基硼氢化物还原将其转变成R4是羟甲基的式Ⅲ化合物。用碱金属氢化物可将上述的羟甲基转变成其钠盐，然后再用卤代烷(如碘甲烷)烷基化，便得到烷氧甲基。另外，上述羟甲基也可被转变成卤代甲基(例如用甲磺酰氯和三乙胺可将其转变成氯甲基)，后者在高压釜中于高温下与氨反应可转变成氨基甲基。如果欲制备R4是烷酰氨基、苯甲酰氨基或3-烷基脲基的式Ⅲ化合物，可在标准条件下用适宜的酰化剂或苯甲酰化剂酰化上述的氨基甲基，或将其与异氰酸烷基酯反应。
c)用式Ⅴ化合物(其中Hal表示适宜的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氢)。
上述反应通常在适宜碱例如碱金属烷氧化物(如甲醇钠或乙醇钠)或碱金属氢化物(如氢化钠)或碱金属碳酸盐(如碳酸钠或钾)或有机碱(如二异丙基乙胺)存在下，于适宜溶剂或稀释剂例如采用碱金属烷氧化物时用(1-4C)烷醇(如甲醇或乙醇)中，或于极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡啶烷酮)中在10-100℃实施。此外，在水和非水溶剂的混合物(如水和二氯甲烷)中也可采用季铵碱。在实施方法(c)时，当起始原料中Z是酸性基团时，通常需要约2摩尔当量的适宜碱，而当Z不是酸性基团时，一般用一摩尔当量的适宜碱足够。
方法(c)特别适合于制备下述式Ⅰ化合物即其中Z是式-CO·OR8基团，其中R8不是氢，例如，R8是(1-6C)烷基、苄基或苯基。上述化合物也是用于上面(a)中所述的反应中式Ⅱ的起始原料。同样，采用类似方法，并以式Ⅵ的适宜卤甲基四唑基衍生物为原料，可制得式Ⅲ的起始原料用于方法(b)的反应。
式Ⅳ的许多吡啶酮是已知化合物，其余的未知化合物可通过类似法采用本专业熟知的有机化学标准方法制得，例如杂环化学的标准著作(如由Elderfield编著的著作)中描述的方法;或采用下列文献所述方法或其它类似法制得。这些文献包括Monatshefte fur Chemie，1969，100，132;J.Chem.Soc.(B)，1968，866;Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656 or 1979，371;Heterocycles，1982，13，239;European Patent Application，Publication No.177965;
此外，R2是取代或未取代苯基或苯烷基的式Ⅳ吡啶酮化合物还可按反应式3所示方法(或类似方法)制得，其中R1和R3为甲基或乙基和R4为氢。式Ⅴ(也包括式Ⅵ)的必需化合物可按标准方法制得，例如反应式1为制备X为亚苯基化合物中所示的方法。式Ⅴ或式Ⅵ化合物还可采用本专业公知的有机化学方法分别由式Ⅷ化合物(其中Z是基团CO·OR8)或式Ⅻ化合物制得。
按下法也能方便地制得式Ⅵ化合物(其中X是亚苯基，R5和R6均为氢)将由适宜取代的4-溴甲苯制成的Grignard试剂与三烷基锡卤化物(如氯化三丁基锡)反应，然后将生成的取代苯基三烷基锡化合物在钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯和偶氮(双异丁腈)存在下与溴代苄腈反应。然后将生成物取代的4′-甲基联苯基腈按反应式1所示的相似方法实施步骤(b)、(c)和(d)，将其转变成式Ⅵ化合物。在适宜钯催化剂例如氯化钯(Ⅱ)或四(三苯基膦)钯及偶氮(双异丁腈)存在下，将4-甲基苯基硼酸与适宜取代的溴代苄腈反应也可制得适宜取代的4′-甲基联苯基腈。
(d)将式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是适宜的离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酰基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)与式Ⅷ的醇反应。
此反应一般在适宜碱例如金属烷氧化物(如甲醇钠或乙醇钠)或碱金属氢化物(如氢化钠)存在下，于适宜溶剂或稀释剂(例如，当采用碱金属烷氧化物为碱时，用(1-4C)烷醇如甲醇或乙醇)中或极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行。式Ⅷ的醇也可以以它的碱金属盐(当Z不是酸性基团时)或二碱金属盐(当Z是酸性基团时)的形式应用。反应通常在40-120℃下进行。反应最好用式Ⅷ化合物在酸性催化剂(如对甲苯磺酸)和惰性溶剂或稀释剂(如甲苯)存在(而不是在碱性条件)下进行。另一方法是不用溶剂或在高沸点溶剂或稀释剂(如二苯醚)存在下将式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物一起于高温(例如120-180℃)下共热。
通过将相应的式Ⅳ吡啶酮卤化可制得式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是卤素)，例如在惰性溶剂或稀释剂(如甲苯或二噁烷)存在下或不用溶剂，将其与磷酰氯于60-110℃反应。在标准条件下用相应的磺酰氯将相应的式Ⅳ吡啶酮酰化可制得式Ⅶ化合物(其中Y1是甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R1和R3不是氢)。将相应的巯基吡啶烷化，然后在标准条件下氧化可制得Y1是甲磺酰基的式Ⅶ化合物。式Ⅷ醇是已知化合物，可按本专业公知的标准方法制得，例如用反应式2的类似方法，并将得到的化合物去保护。
将Z是式-CO·OR8基团的式Ⅰ化合物在标准条件下逐步转变成相应的腈，然后最好在卤化铵存在下于适宜极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中在50-160℃将该腈与叠氮化物(如碱金属叠氮化物)反应，可制得Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物。
将Z是羧基的式Ⅰ羧酸或羧酸衍生物分别与5-氨基四唑，式NH2·SO2R8的磺酰胺或其盐(如碱金属盐)，式HO·R8羟基化合物或其盐(如碱金属盐)反应，可制得下述式Ⅰ化合物，即其中Z是-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，式-CO·NH·SO2R9基团，或式-CO·OR8基团(其中R8不是氢)的式Ⅰ化合物。适宜的羧酸衍生物包括例如，上述定义的式Ⅰ羧酸的酰氯，酰溴，叠氮化物，酸酐，与甲酸或乙酸的混合酸酐。如采用游离酸形式，一般在适宜的脱水剂(如二环己基碳化二亚胺或3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳化二亚胺)和碱(如三乙胺，吡啶或4-二甲氨基吡啶)存在下进行反应。当采用羧酸衍生物时，反应可在上述碱存在下进行，或者，当制备Z是式-CO·NH·SO2R9基团或式-CO·OR8基团的式Ⅰ化合物时，反应物磺酰胺或羟基化合物应采用其盐的形式，例如其碱金属盐(最好是其锂盐，钠盐或钾盐)。反应一般于适宜稀释剂或溶剂(如二噁烷，叔丁基甲基醚或四氢呋喃)中在0-60℃下进行。
当需要制备式Ⅰ化合物的N-氧化物时，将式Ⅰ化合物氧化。适宜的氧化剂包括本专业公知的能将氮杂环转变成其相应的N-氧化物衍生物的那些氧化剂，例如，过氧化氢或有机过酸(如间氯过苯甲酸或过乙酸)。氧化最好于适宜的惯用溶剂或稀释剂(如二氯甲烷，氯仿或乙酸)中在0-80℃下进行。
当需制备式Ⅰ化合物的无毒盐时，例如可通过将式Ⅰ化合物与能提供生理学上可接受阴离子的适宜碱或与能提供生理学上可接受阴离子的适宜酸反应，也可通过其它任何的惯用成盐方法制备。
当需制备式Ⅰ化合物的光学活性体时，采用光学活性的起始原料，按前述的任一方法可得到目标化合物。此外，也可按下法拆分式Ⅰ化合物的外消旋体混合物(其中Z是酸性基团)例如，将其与具有旋光活性的适宜有机碱(如麻黄碱，N，N，N-三甲基(1-苯基乙基)氢氧化铵或1-苯基乙胺)反应;然后用惯用方法分离得到的非对映体混合物盐，例如于适宜溶剂(如(1-4C)烷醇)中分级结晶;最后按惯用方法用酸处理分离到的盐(例如用无机酸水溶液如稀盐酸处理)，可得到所述式Ⅰ化合物的光学活性体。
本文定义的某些中间体是新化合物，例如式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅸ化合物，本发明提供了这些化合物是本发明的又一特征。
如前所述，对于在温血动物(包括人)体内需要通过拮抗(至少部分拮抗)AⅡ的一种或多种生理学作用来改善肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统的血管收缩和体液潴留性质的疾病式Ⅰ化合物具有益的药理学作用。因而，本发明化合物可用于治疗温血动物(包括人)的某些疾病和病症(例如高血压，充血性心衰和/或高醛甾酮病)，还可用于治疗肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统是明显病因的其它疾病或病症。
用下述的一种或几种常规试验方法，可以评价对AⅡ的一种或多种生理作用的拮抗作用，特别是评价对AⅡ与传递其作用给靶组织的受体之间相互反应的拮抗作用试验A本体外方法包括先将浓度为100微摩尔(或更少)的试验化合物于含有固定浓度的放射性同位素标记的AⅡ和细胞表膜碎片的缓冲液混合物中培养，(所述细胞表膜碎片是由适宜的血管紧张肽靶组织制备的)。本试验的细胞表膜源是豚鼠肾上腺，后者对AⅡ的反应是公知的。能与膜受体部位结合的试验化合物也能拮抗放射性同位素标记的AⅡ与其受体之间的反应(本研究通过迅速过滤法除去未结合的放射性同位素标记物后，以结合于微小膜碎片上的放射性同位素标记物为标准进行评价)，将有特定浓度试验化合物存在时受体结合的放射性与无试验化合物时测定的对照值进行比较，很容易测定出拮抗的程度(本试验观察膜结合的放射性置换程度)。用此方法，将在10-4M浓度至少能置换50%放射性同位素标记的AⅡ结合的化合物以更低的浓度再试验，以测定它们的效力。为了测定IC50(50%置换放射性同位素标记的AⅡ结合时的浓度)，通常选择试验化合物的浓度应该能进行至少四个数量等级的试验，这些数量等级应集中在预计的IC50附近，然后以百分置换率对试验化合物的浓度作图，据此测定出IC50值。
通常，前面定义的式Ⅰ酸性化合物在50微摩尔或更小的浓度下在试验A中具有明显的抑制作用。
试验B本体外试验包括测量试验化合物对AⅡ诱导的离体兔主动脉收缩的拮抗作用，所述离体兔主动脉被保持在37℃的生理盐水中。为了确保化合物对AⅡ的拮抗作用的专一性，在同一实验中还可测定试验化合物对去甲肾上腺素诱导的收缩的影响。
通常，上述定义的式Ⅰ的酸性化合物在试验B中具有明显的抑制作用，其最终浓度为50微摩尔或更小。
〔注Z是式-CO·OR8基团(其中R8不是氢)的式Ⅰ化合物在试验A或B中通常仅有微弱的活性。〕试验C本体内试验包括采用未梢麻醉大鼠或清醒大鼠，事先麻醉下插入动脉导管，供测定血压变化用。口服或非肠道给予试验化合物后，观察其对抗AⅡ诱导的压力反应来评价其对AⅡ的拮抗作用。为了保证该作用是专一的，在同一试验中还可测定试验化合物对加压素诱导的压力反应的影响。
在试验C中，式Ⅰ化合物一般以50mg/kg体重或更低的剂量呈现出特有的AⅡ拮抗作用，没有任何明显的毒性影响或其它不利的药理作用。
试验D本体内试验包括每天给予低钠膳食和适当剂量的称作利尿磺胺(Frusemide)的排盐利尿剂，以刺激品系动物(包括大鼠、狨和狗)内源性AⅡ的生物合成。然后口服或非肠道给试验化合物予受试动物，受试动物预先已在麻醉下插入了动脉导管，供测量血压的变化。
由于试验D证明式Ⅰ化合物一般在50mg/kg体重或更低剂量就对血压具有明显的降低作用，没有任何明显的毒性作用或其它不利的药理影响，因而式Ⅰ化合物呈现出AⅡ拮抗剂特性。
为了显示式Ⅰ化合物的AⅡ抑制特性，在上述试验A和C中实施例2化合物的试验结果如下试验AIC50为5×10-8M;
试验CED50为0.1mg/kg(静脉给药)。
出于治疗或预防的目的，式Ⅰ化合物通常以制药专业公知的药用组合物形式给予需要用药的温血动物(包括人)。根据本发明的特征，本发明提供了含有前述的式Ⅰ化合物或其盐或其N-氧化物及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。这些药用组合物通常采用适于口服的形式(如片剂、胶囊、溶液、混悬液或乳化液)或适合于非肠道给药的形式(如可注射的水或油溶液或乳化液)。
在治疗或预防中，本发明的式Ⅰ化合物也可与公知对前述一种或多种疾病或病症具有治疗价值的另一药剂一起给药。
式Ⅰ化合物(或其药学上可接受的盐)通常按下法给予人类日口服剂量不超过50mg/kg体重(最好不超过10mg/kg体重)，非肠道给药日剂量不超过5mg/kg体重(最好不大于1mg/kg体重)，必要时分数次给药;给予本化合物(或其盐)的准确剂量及给药的途径和方式按医学专业公知的原则，取决于待治病人的体重、年龄和性别及欲治疗的具体疾病或病症。
除了上述的用作人类的治疗药物外，式Ⅰ化合物还可用作兽药，治疗具有商业价值的温血动物(如狗，猫，马和牛)的同类疾病。在治疗中，将式Ⅰ化合物以类似于人类的剂量和方式给予上述的温血动物。式Ⅰ化合物还是有价值的药理学的工具，用于发展和标化具有下述作用的实验体系，即，评价实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的AⅡ作用，借以不断研究新的或改善治疗剂。
通过下面的非限定性实施例进一步解释本发明，除非另有说明，其中(ⅰ)通过旋转蒸发器减压浓缩和蒸发;
(ⅱ)操作是在室温进行，即为18-26℃;
(ⅲ)闪柱层析采用Merck硅胶60(Art.No.9385)由德国Darmstadt E Merck公司生产;
(ⅳ)所给的收率只是为了方便读者，并不是改进方法所达到的最高收率;
(ⅴ)1H NMR光谱通常在200MHz于CDCl3中测定，以四甲基甲硅烷(TMS)作内标，用相对于TMS的化学位移(δ值)来表示，单位是百万分之一，主要吸收峰用惯用缩写标明S表示单峰;m表示多重峰;t表示三重峰;br表示宽峰;d表示双重峰;
(ⅵ)13C NMR光谱一般在100MHz于CDCl3或d6-二甲基亚砜(d6-DMSO)中测定，以溶剂信号作内标，用相对于TMS的化学位移(δ值)表示，单位百万分之一;
(ⅶ)所有终产物均有满意的元素分析;
(ⅷ)“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。
实施例1在2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(600mg)的15ml二噁烷溶液中加入10ml 6M盐酸，搅拌3小时，蒸发掉挥发性物质，残余物于乙醇和乙醚混合物(1∶3V/V，20ml)中搅拌30分钟，过滤收集不溶的固体，于乙醇和甲醇(1∶1V/V)混合物中重结晶，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(270mg)，白色粉末，m.p.205℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.4(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.67-7.75(m，2H);
质谱(MS)〔负性快速原子撞击(-ve FAB)，DMSO/甘油(GLY)428(M-H)-，234，194;元素分析测定值C，61.7;H，5.0;N，14.9%;C23H24N5O3·HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%。
按下法制备起始原料(A)将1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g)(按Monatshefte fur Chemie.，1969，100，132中所述方法制得)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)中，搅拌下加入氢化钠(60%矿物油分散体;206mg)，于50℃搅拌至氢气逸尽为止，然后加入5-〔2-(4′-溴甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(2.86g)(按欧洲专利0291969号所述方法制得)，于50℃搅拌30分钟后在环境温下搅拌72小时，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配，分出有机层，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱(1∶1V/V-9∶1V/V)，得2，6-二甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(2.38g)，发泡物;
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.3(q，2H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.75(复合峰m，3H)，7.85(dd，1H);13C NMR(d6-DMSO)69.0(苯CH2).
实施例2-6用类似于实施例1所述的方法，以L是三苯甲基的适宜式Ⅲ化合物为原料，制得了下述的式Ⅰ化合物，收率为50-80%(实施例2)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐m.p.137-140℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45-7.75(复合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)414(M-H)-，234;元素分析测定值C，58.9;H，4.8;N，14.8%;C23H21N5O3.HCl.H2O要求值C，58.8;H，5.1;N，14.9%;
(实施例3)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.225℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，6H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.3(s，2H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)356(M-H)-，234，122;元素分析，测定值C，63.7;N，5.2;N，18.0%;C21H19N5O.HCl要求值C，64.2;H，4.8;N，17.8%;
(实施例4)2-甲基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐m.p.222-223℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.7(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.5-7.8(复合峰m，4H)，12.9(br，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)396(M-H)-，234，162;元素分析，测定值C，65.9;H，5.7;N，16.0%;H2O，0.3%;C24H23N5O.HCl.0.13H2O要求值C，66.0;H，5.6;N，16.1;H2O，0.6%;
(实施例5)2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐，m.p.232-233℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)410(M-H)-，234，176;元素分析，测定值C，66.9;H，6.0;N，15.8%;Cl，8.2%;C25H25N5O.HCl要求值C，67.0;H，5.9;N，15.6%;Cl，7.9%;
(实施例6)6，7-二氢-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶盐酸盐m.p.210-212℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.3(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9(t，2H)，3.2(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55-7.75(复合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)382(M-H)-，234，148;元素分析，测定值C，65.7;H，5.4;N，16.8%;C23H21N5O.HCl要求值C，65.8;H，5.3;N，16.8%.
采用实施例1所述的类似方法，制得了与实施例1中起始原料A相对应的实施例2-6中采用的各种式Ⅲ必需起始原料，收率50-70%，具体如下(实施例2A)2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，分离得到发泡物NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，3.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9(dd，6H)，7.0(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15-7.3(复合峰m，11H)，7.6-7.8(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
制备上述化合物的原料是1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，固体，m.p.218-219℃，它是采用类似于Monatshefte fur Chemie，1969，100，132中制备1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯的方法制备的。
(实施例3A)按J.Chem.Soc.(B)，1968，866中所述方法制得了2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮，以此为原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，分离得到发泡物
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.5(s，6H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.7(复合峰m，3H)，7.85(dd，1H);
(实施例4A)按Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656中所述方法制备了2-甲基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮，以它为原料制得了2-甲基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.156-156.5℃。
NMR(d6-DMSO)1.6-1.85(复合峰m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.65-2.75(m，3H)，5.1(s，3H)，6.7(s，1H)，6.9(dd，6H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(复合峰m，11H)，7.4-7.65(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(实施例5A)按类似于Liebigs Ann.Chem.，1982，1656中制备2-甲基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮的方法，以2-乙基-4(1H)-喹诺酮为原料制得了2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮和2-乙基-4(1H)-喹诺酮的混合物(9∶1W/W)。以该混合物为原料进行反应，并经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，制得了2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.111-115℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，4H)，2.5-2.8(复合峰m，6H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.7(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(实施例6A)用类似于Heterocycles，1982，13，239中所述方法制备了2-甲基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮和3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮的混合物(85∶15W/W)。以该混合物为原料进行反应，经闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得6，7-二氢-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶，发泡物，NMR(d6-DMSO)1.9-2.1(m，2H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(t，2H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.7(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
实施例7将2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(240mg)溶于2MNaOH水溶液(5ml)中，加热回流2小时，冷却，用6M盐酸酸化至pH3，过滤收集沉淀出的固体，于热甲醇中研磨，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸(67mg)，白色粉末，m.p.237℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，2.55(s，3H)，5.3(s，2H)，7.1(s，1H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.4-7.75(复合峰m，4H);MS(DMSO/GLY)400(M-H)-，166;元素分析，测定值C，64.5;H，4.5;N，17.0%;C22H19N5O3.0.5H2O要求值C，64.5;H，4.9;N，17.1%.
实施例8采用实施例1的类似方法，但是以2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐固体，m.p.224℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.6(s，3H)，4.6(s，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.45(s+d，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.6-7.65(m，2H);MS(DMSO/GLY)386(M-H)-;元素分析，测定值C，60.9;H，4.9;N，15.8%;C22H21N5O2.HCl.0.5H2O.0.1C2H5OH要求值C，60.5;H，5.3;N，16.0%.
起始原料(A)的制备如下将2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(800mg)溶于四氢呋喃(THF)(25ml)中，充氩和搅拌下于0℃将硼氢化锂(66mg)于10分钟内加入，然后环境温度下搅拌16小时后冷却至0℃，加入100ml水，用二氯甲烷提取(2×50ml)，用饱和NaCl液(50ml)洗提取液，用MgSO4干燥。蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(246mg)，发泡物，NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，4.7(s，2H)，5.4(s，2H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2(d，2H)，7.25-7.45(复合峰m，12H)，7.45-7.8(复合峰m，3H)，7.9(dd，1H).
实施例9-14用类似于实施例的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率为76-91%(实施例9)2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.189-190℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.3(t，3H)，2.7(s，3H)，2.9(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，5H);MS(正电荷快原子撞击(+ve FAB)，DMSO/硝基苄醇)859(2M+H)+，430(M+H)+;元素分析，测定值C，61.8;H，4.9;N，14.9%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(实施例10)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.152-154℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.35(t，3H)，2.6(s，3H)，3.0(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)430(M+H)+;元素分析，测定值C，61.6;H，5.4;N，14.6%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(实施例11)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.174-175℃;
NMR(d6-DMSO)/d4-乙酸)1.2-1.4(m，6H)，2.85-3.1(m，4H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)444(M+H)+;元素分析，测定值C，62.0;H，5.4;N，14.4%;C25H25N5O3.HCl要求值C，62.3;H，5.4;14.5%;
(实施例12)6，7-二氢-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶盐酸盐，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.2(t，2H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇);398(M+H)+;元素分析，测定值C，66.0;H，5.9;N，16.0%;C24H23N5O.HCl要求值C，66.4;H，5.5;N，16.2%;
(实施例13)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.144℃(分解);
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.8(复合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)868(2M+H)+，434(M+H)+;元素分析，测定值C，66.9;H，6.0;N，13.3;H2O，2.0%;C27H23N5O.HCl.0.5Et2O.0.53H2O要求值C，67.3;H，5.8;N，13.5%;H2O，1.9%.
(实施例14)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯盐酸盐，m.p.177-179℃;NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.8-4.85(d，2H)，5.2-5.4(m，2H)，5.45(s，2H)，5.8-6.0(m，1H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.9(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/硝基苄醇)442(M+H)+.
用类似于实施例1的方法，对应于实施例1的起始原料A，制备了实施例9-14采用的必需起始原料，如下的式Ⅲ化合物(实施例9A)采用实施例2A的类似方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和双烯酮为原料，制备了1，4-二氢-2-乙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.148-150℃，NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.3(S，3H)，2.7(q，2H)，3.8(S，3H)，6.7(S，1H)，MS(化学电离，氨)196(M+H)+。再以上述化合物为原料，制得了2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.157-158℃(分解);
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.8(q，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(复合峰m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(复合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)672(M+H)+;
(实施例10A)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.67-70℃;
NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.5(s，3H)，2.75(q，2H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.1(s，1H)，6.9-7.0(复合峰m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，22H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)672(M+H)+;
制备上述化合物的原料1，4-二氢-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯按下法制得将3-氨基丁烯酸甲酯(5g)和5-(1-羟丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(10g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加热1小时，冷却至室温，用乙醚和己烷的混合物(1∶6V/V;35ml)处理，放置18小时，倒去溶剂，将不溶的残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得1，4-二氢-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1g)，黄色固体，m.p.176-180℃;NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，2.45(S，3H)，2.65(q，2H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化学电离，氢)196(M+H)+。
(实施例11A)用类似于实施例10A的方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和5-(1-羟丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮为原料制得了2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.127-130℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，6H)，2.4-2.9(m，4H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化学电离，氨)210(M+H)+。以上述化合物为原料制得了2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.59-64℃;
NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，6H)，2.5-2.9(m，4H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(复合峰m，6H)，7.1-7.55(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)686(M+H)+;
(实施例12A)6，7-二氢-2-乙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶，非晶形固体;
NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.92-2.08(m，2H)，2.57-2.77(m，4H)，2.84(t，2H)，5.13(s，2H)，6.77(s，1H)，6.83-6.92(复合峰m，6H)，7.11(d，2H)，7.25-7.40(复合峰m，11H)，7.43-7.68(m，3H)，7.82(dd，1H);元素分析，测定值C，79.7;H，5.6;N，10.8%;C43H37N5O.0.33DMF要求值C，79.6;H，5.9;N，11.3%;
制备上述化合物的原料2-乙基-1，5，6，7-四氢-4-(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮的方法是将4-(1-环戊烯-1-基)吗啉(7.7g)和5-(1-羟丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加热1小时，冷却至室温，经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得6，7-二氢-2-乙基环戊二烯并〔b〕吡喃-4(5H)-酮和4-(1，3-二氧代丁基)吗啉的混合物。将该混合物与浓氨水(150ml)于120℃共热15小时后冷却至室温，蒸发除去挥发物，残余物于乙醚/乙酸乙酯(1∶1V/V;300ml)和2MNaOH液(200ml)中分配。分出水层，用浓盐酸酸化至pH6，先用乙酸乙酯(3×100ml)、后用氯仿(3×100ml)提取，用饱和的NaCl液(1×50ml)洗有机提取液，用MgSO4干燥，蒸发去溶剂，合并残余物，经闪层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(1∶9V/V)洗脱，得2-乙基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮(2.2g)，淡黄色固体，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.5(t，3H)，1.88-2.04(m，2H)，2.35-2.60(m，4H)，2.78(t，2H)，11.33(bs，1H);MS(化学电离，氨)164(M+H)+.
(实施例13A)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.82-84℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(复合峰m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.5(复合峰m，17H)，7.9(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)676(M+H)+;
采用类似于J.Am.Chem.Soc.，1974，96(4)，1152中所述方法，以2，6-二甲基-3-苯基-4H-吡喃-4-酮为原料制得了标题化合物的原料2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮，m.p.231-235℃(分解);
NMR(CDCl3/d6-DMSO)2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.1-7.5(复合峰m，5H);MS(电子撞击电离)199(M)+，170，128，115;
(实施例14A)用类似于实施例2A的方法，以3-氨基丁烯酸烯丙基酯和二烯酮为原料，制得了1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸烯丙基酯，m.p.139-141℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.25(S，6H)，4.65-4.75(S，2H)，5.2-5.5(m，2H)，5.8-6.1(m，2H)，11.2-11.4(br S，1H);以上述化合物为原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙酯，m.p.65-70℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.3-2.4(2 x s，6H)，4.7-4.8(m，2H)，5.1-5.4(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，6.8-7.85(复合峰m，24H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)684(M+H)+;
实施例15用类似于实施例1的方法，以2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)为原料，制得了2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(收率50%)，白色粉末，m.p.204-207℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，3.85(s，3H)，5.3(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)436(M+H)+;
按下法制备起始原料(A)(ⅰ)将5-〔2-(4′-溴甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(50g)(按欧洲专利申请，公开号为0291969号的方法制得)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(100mg)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME)(600ml)中，加入乙酸钾粉(17.5g)，加热回流20小时，过滤出不溶物，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4V/V)研磨残留物，得5-〔2-(4′-乙酰氧甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(B)(41.8g)，乳白色粉，m.p.119-121℃;
NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，5.0(s，2H)，6.8-6.95(复合峰m，8H)，7.2-7.55(复合峰m，14H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅱ)在充氩和搅拌下于0℃将上述化合物(B)(41.8g)的THF(200ml)溶液加到硼氢化锂(4.1g)和THF(400ml)的混悬液中，环境温度下搅拌20小时，冷却至0℃，加入20%柠檬酸水溶液(40ml)，并用饱和氯化钠液(600ml)稀释，用乙酸乙酯(2×500ml)提取，用水(500ml)洗提取液后再用饱和氯化钠液(500ml)洗，合并提取液用MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3V/V)洗脱，得5-〔2-(4′-羟甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(C)(17.4g)，白色固体，m.p.168-169℃(于乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)中重结晶);
NMR(CDCl3)4.6(s，2H)，6.85-7.0(m，6H)，7.2-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅲ)将上述化合物(C)(1.58g)，2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(700mg)(按Synthesis，1988，479中所述方法制得)，叔丁醇钾(400mg)，氟化钾(10mg)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(10ml)及乙腈(5ml)的混合物于60℃加热24小时，蒸发去溶剂，残余物于水(20ml)和二氯甲烷(20ml)中分配，分出有机相，用饱和氯化钠液(20ml)洗，MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得2-氯-6-甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(1.26g)，发泡体，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6-7.95(复合峰m，24H).
实施例16-22用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率75-91%(实施例16)2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.168-169℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.7(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)446(M+H)+;元素分析，测定值C，60.0;H，4.9;N，14.5%;C24H23N5O4.HCl要求值C，59.8;H，4.8;N，14.5%;
(实施例17)2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.134-135℃;
NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，3.1-3.25(m，5H)，3.65(t，2H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H)，7.5-7.7(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)460(M+H)+;元素分析，测定值C，60.8;H，5.5;N，14.1;%C25H25N5O4.HCl要求值C，60.5;H，5.2;N，14.1%;
(实施例18)6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，m.p.
149-151℃;NMR(d6-DMSO)1.0(t，3H)，2.7(s，3H)，4.1(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，10H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)492(M+H)+;元素分析，测定值C，63.5;H，5.0;N，12.4%;H2O，3.9%;C29H25N5O3.HCl.H2O要求值C，63.7;H，5.1;N，12.8;H2O，3.3%;
(实施例19)2-异丙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，m.p.
158-160℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.4(d，6H)，2.8(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)458(M+H)+;元素分析，测定值C，61.1;H，6.2;N，13.3;H2O，3.7%;C26H27N5O3.HCl.H2O要求值C，60.9;H，5.9;N，13.7;H2O，3.5%;
(实施例20)6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.
180-181℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.0(dd，2H)，3.2(dd，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.9-7.4(复合峰m，9H)，7.5-7.75(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)506(M+H)+;元素分析，测定值C，66.5;H，5.3;N，12.9%;C30H27N5O3.HCl要求值C，66.5;H，5.0;N，12.9%;
(实施例21)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，m.p.137-139℃;
NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.8-2.95(m，2H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)458(M+H)+;元素分析，测定值C，62.2;H，6.0;N，13.8;H2O 1.2%;C26H27N5O.HCl.0.33H2O要求值C，62.5;H，5.7;N，14.0;H2O 1.2%;
(实施例22)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.
162-163℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.85(t，2H)，3.7(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)444(M+H)+;元素分析，测定值C，62.5;H，5.6;N，14.2%;C25H26N5O3.HCl要求值C，62.5;H，5.4;N，14.6.
相应于实施例1的起始原料A，用类似于实施例1的方法，制得了如下的实施例16-22所必需用的起始原料式Ⅲ化合物(收率57-87%)
(实施例16A)采用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-4-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(按欧洲专利申请177965号方法制备)和二烯酮制得了1，4-二氢-2-甲氧甲基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，胶状物(收率25%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，3.5(s，3H)，3.9(s，3H)，4.6(s，2H)，6.4(s，1H)。以上述化合物为原料制得了2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-70℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.6(s，2H)，5.05(s，2H)，6.65(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(复合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例17A)用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-4-(2-甲氧乙基)-2-丁烯酸甲酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(收率17%)，m.p.158-161℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(s，3H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，以上述化合物为原料，制得了2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.65-67℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.5(s，3H)，3.75(t，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例18A)用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯(收率52%)，m.p.192-195℃;NMR(CDCl3/d4-乙酸)0.9(t，3H)，2.4(s，3H)，4.0(q，2H)，6.45(s，1H)，7.4(s，5H)，以上述化合物为原料制备了6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.106℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.55(s，3H)，4.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.5(复合峰m，20H)，7.6-7.7(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，(实施例19A)按类似于实施例2A的方法，由3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-2-异丙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(收率40%)，m.p.163-165℃;NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，9H)，2.3(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.3(q，2H)，6.2(br s，1H)，11.8(s，1H)，以上述化合物为原料制得了2-异丙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.71-72℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，9H)，2.5(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例20A)按实施例2A类似方法，由3-氨基-5-苯基-2-戊烯酸甲酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙基)吡啶-3-羧酸甲酯(8%收率)，m.p.201-210℃;NMR(d6-DMSO)2.35(s，3H)，3.0(s，4H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，7.15-7.4(m，5H)，7.5(s，1H)，以上述化合物为原料制得了6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-72℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.0(s，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，21H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例21A)用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸乙酯和二烯酮制得了1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸乙酯(收率28%)，m.p.108-112℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，4.3(q，2H)，6.2(s，1H)，以上述化合物为原料，制备了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.135-136℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，4.3(q，2H)，5.0(s，2H)，6.55(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例22A)按类似于实施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸甲酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸甲酯(收率46%)，m.p.142-144℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.65(t，2H)，3.8(s，3H)，6.2(s，1H)，12.0(br，1H)，以上述化合物为原料制得了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基)吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.
66-71℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.5(s，3H)，2，65-2.8(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-6.95(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
实施例23按类似于实施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，以81%收率制得了2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，白色粉末，m.p.193℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，6H)，3.3(s，3H)，4.5(s，2H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)402(M+H)+.
按下法制备原料(A)将氢化钠(115mg)加入2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的DMF(30ml)溶液中，搅拌10分钟，加入碘甲烷(0.3ml)，搅拌18小时，加入100ml水，用乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并提取液，用饱和氯化钠液(50ml)洗，用MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(从1∶50至1∶20V/V)，得2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.74g)，m.p.132-135℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.55(s，6H)，3.2(s，3H)，4.45(s，2H)，5.25(s，2H)，6.8-7.9(复合峰m，24H).
实施例24用类似于实施例1的方法，以2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料制得了2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率50%)，白色粉末，m.p.212℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)372(M+H)+;元素分析，测定值C，64.2;H，6.1;N，17.0;Cl，8.4%;C22H21N5O.HCl要求值C，64.8;H，5.4;N，17.2;Cl，8.7%。
按下法制备原料(A)(ⅰ)将三乙胺(2.2ml)和甲磺酰氯(1.24ml)加入2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(10.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中，放置20小时，然后用水(150ml)稀释，分出有机相，用饱和氯化钠液(150ml)洗，MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(B)(8.5g)，白色固体，m.p.110-112℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，4.75(s，2H)，5.45(s，2H)，6.9-7.9(复合峰m，24H).
(ⅱ)将上述化合物B(1.0g)和碘化钠(232mg)溶于丙酮(20ml)中，加热回流6小时，蒸发去掉易挥发物质，残余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有机相，用饱和氯化钠液(20ml)洗后，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物溶于DMF(25ml)中，加入氰基硼氢化钠(221mg)，搅拌3小时，蒸去易挥发物质，残余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有机相，用饱和氯化钠液(20ml)洗，MgSO4干燥。蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.65g)，m.p.136-138℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，5.3(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.2-7.85(复合峰m，18H).
实施例25用类似于实施例1的方法，以3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料制得了3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶二盐酸盐(收率60%)，m.p.147-150℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.85(s，3H)，4.15(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)387(M+H)+.
按下法制备原料(A)
用氨气饱和3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的二噁烷(10ml)溶液，然后于高压釜内于85℃加热3小时，蒸去易挥发物质，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(320mg)，发泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，4.05(s，2H)，5.2(s，2H)，6.9-7.8(复合峰m，24H).
实施例26用类似于实施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，以95%的收率制备了2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.124-130℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，7H)，10.4(s，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)384(M-H)-;元素分析，测定值C，60.8;H，5.1;N，15.9;C22H19N5O2.HCl.0.75H2O要求值C，60.7;H，4.9;N，16.0;
按下法制备原料(A)(ⅰ)将2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(6.2g)溶于4M氢氧化钠液(112ml)中，回流下加入氯仿(12ml)，每次1ml，2小时加完。然后再回流6小时，冷却，用乙酸酸化至pH6，蒸去易挥发物质，残余物用甲醇提取(3×100ml)，浓缩提取液，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-甲酰基-4-(1H)-吡啶酮(B)(2.1g)，m.p.＞100℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，6.1(s，1H)，10.25(s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以上述化合物(B)为原料，制得了2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，收率67%，m.p.160-162℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.85-6.95(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.95-8.0(m，1H)，10.6(s，1H).
实施例27-28用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(产率53-98%)(实施例27)3-乙酰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.138-141℃;NMR(d6-DMSO)2.4-2.6(m，6H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)398(M-H)-;元素分析，测定值C，62.5;H，5.0;N，15.6;H2O 0.7%;C23H21N5O2.HCl.0.17H2O要求值C，62.9;H，5.1;N，15.9%;H2O，0.7%.
(实施例28)6-乙基-2-甲基-3-丙酰基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.160-162℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，2.7(m，4H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)428(M+H)+;元素分析，测定值C，64.4;H，5.7;N，15.0% C25H25N5O2.HCl要求值C，64.7;H，5.6;N，15.1%.
以类似于实施例1的方法制得了相应于实施例1的原料A的实施例27-28中用作起始原料的下述式Ⅲ化合物(收率33-77%)(实施例27A)以3-乙酰基-2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371所述方法制得)为原料制备了3-乙酰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.79-82℃;NMR(CDCl3)2.4-2.5(m，9H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.55(复合峰m，16H)，7.9-8.0(M，1H);
(实施例28A)以6-乙基-2-甲基-3-丙酰基-4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371中所述方法制得)为原料，制备了6-乙基-2-甲基-3-丙酰基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基]吡啶，m.p.123-124℃;NMR(CDCl3)1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(q，2H)，2.8(q，2H)5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.05-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
实施例29用类似于实施例1的方法，以3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制备了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率41%)，白色固体，m.p.
147-149℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2-7.7(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)383(M+H)+;元素分析，测定值C，61.7;H，4.6;N，18.9%;C22H19N6O.HCl.0.5H2O要求值C，61.8;H，4.7;N，19.6%.
按下法制备原料(A)用类似于实施例15中步骤(ⅲ)的方法，以4-氯-3-氰基-2，6-二甲基吡啶(按欧洲专利申请，公开号104876中方法制得)为原料，制得了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率25%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6-8.0(复合峰m，24H).
实施例30-31用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率40-46%)(实施例30)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，
m.p.235-255℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3-1.4(m，6H)，2.95-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H)，7.9(s，1H)，8.1(s，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)429(M+H)+;元素分析，测定值C，61.9;H，5.1;N，17.7%;C29H24N6O2.HCl要求值C，62.0;H，5.4;N，18.1%.
(实施例31)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，m.p.179-183℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15-7.75(复合峰m，9H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)401(M+H)+.
按类似于实施例1的方法，以35-41%的收率制备了相应于实施例1的原料A，实施例30-31必需的原料式Ⅲ化合物如下(实施例30A)2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，发泡物，NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.6-2.7(m，4H)，5.1(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.1(d，2H)，7.3-7.9(复合峰m，16H)上述化合物的原料2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-甲酰胺按下法获得将1.3M的氨基二甲基铝的二氯甲烷溶液(7.8ml，按Tetrahedron Letter，1979，4907方法制得)加到2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1.05g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，放置20小时，加入甲醇(5ml)，搅拌1小时，通过硅藻土层过滤除去沉淀物，浓缩滤液，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(0.5g)，m.p.254℃;NMR(d6-DMSO)1.15-1.25(m，6H)，2.5(q，2H)，3.0(q，2H)，6.1(s，1H)，7.0(br s，1H)，9.6(br s，1H)，11.3(br s，1H).](实施例31A)用类似于实施例30A的方法，先由1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯制得1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，6.2(s，1H)，再以此化合物为原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，发泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，5.15(s，2H)，6.8-7.85(复合峰m，24H);
实施例32用类似于实施例1的方法由2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料以88%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.75(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.5(m，7H)，7.5-7.8(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)452(M+H)+;元素分析，测定值C，65.8;H，5.4;N，12.8%;C27H22FN5O.HCl.0.25H2O.0.5(C2H5)2O要求值C，65.7;H，5.4;N，13.2%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)将(4-氟苯基)丙酮(4g)、乙酸(20ml)和多聚磷酸(30g)的混合物于160℃加热2.5小时，冷却至80℃，倒在碎冰(300g)上，加固体碳酸钠中和，用乙酸乙酯(2×150ml)提取，合并提取液用饱和氯化钠液(100ml)洗涤，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4H-吡喃-4-酮(B)(2.85g)，m.p.114-115℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.15-7.3(m，4H).
(ⅱ)用类似于实施例13A的方法，以化合物B为原料制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(1H)-吡啶酮(C)(收率74%)m.p.＞250℃;NMR(d6-DMSO)2.1(s，3H).2.2(s，3H)，5.9(s，1H)，7.1-7.3(m，4H).
(ⅲ)用类似于实施例1的方法，以化合物C为原料，以94%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.7(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，10H)，7.05-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例33用类似于实施例1的方法，以2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)为原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(收率95%)，m.p.105-110℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.6(s，3H)，2.95(t，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)444(M+H)+;元素分析，测定值C，61.0，H，5.6;N，13.6;H2O，2.1%;C25H25N5O3.HCl.0.6H2O要求值C，61.3;H，5.6;N，13.9;H2O，2.1%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)按类似于实施例10A的方法，以5-(1-羟基亚丁基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(按J.Org.Chem.1978，43，2087方法制得)为原料，制得了1，4-二氢-2-甲基-6-丙基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(B)(收率42%)，m.p.132-136℃;NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(t，2H)，3.7(s，3H)，5.9(s，1H)，11.2(br s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以化合物B为原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(收率90%)，m.p.61-64℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7(t，2H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例34用类似于实施例1的方法，以5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(A)为原料，制得了5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(收率45%)，m.p.218-219℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.3(s，2H)，7.15(d，2H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)452(M+H)+;元素分析，测定值C，61.3;H，4.9;N，14.5;C24H20F3N5O.CH3OH.0.5H2O要求值C，61.5;H，5.0;N，14.5%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)将2-三氟甲基-4(1H)-喹诺酮(按J.Het.Chem.，1965，2，113中方法制得)(440mg)溶于乙酸(5ml)中，用氧化铂(50mg)在一个大气压下催化氢化，当停止吸氢时，用硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩，加入甲苯(10ml)，蒸发，残余物于乙醚/己烷(1∶5V/V;10ml)中研磨，得5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4(1H)-喹诺酮(B)(312mg)，m.p.171-172℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.95(m，4H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，7.0(s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以化合物B为原料，以53%的收率制得了5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)乙氧基〕喹啉(A)，m.p.141-143℃;NMR(CDCl3)1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.0(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15-7.55(复合峰m，16H)，8.0(dd，1H).
实施例35将4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯(A)(0.5g)溶于甲醇(20ml)和水(2ml)中，加入NaOH(0.5g)，加热回流6小时，蒸去易挥发物质，残余物溶于水中，用乙酸酸化，沉淀出4′-〔2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸(220mg)，
m.p.222℃(DMOS和水);NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.85(m，4H)，2.55-2.8(m，6H)，5.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.6(复合峰m，7H)，7.7(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)388(M+H)+;元素分析，测定值C，76.0;H，6.4;N，3.8%;C26H27NO3.0.5H2O要求值C，75.7;H，6.6;N，3.5%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)在充氩和搅拌下，于-78℃将1.6M丁基锂的己烷溶液(24ml)滴入4-溴甲苯(6.0g)的无水THF(50ml)液中，在-78℃保温20分钟，加入1M的无水氯化锌的乙醚液(38.6ml)，在-78℃保温15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(60mg)的THF(5ml)溶液，接着加入2-碘苯甲酸甲酯(6.1g)的THF(10ml)溶液，用1小时时间升温至室温，加热回流5小时，蒸去溶剂，残余物溶于氯仿(150ml)，用乙二胺四乙酸(10g)的水(100ml)溶液洗，水层用氯仿(100ml)反提，合并有机层，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脱，得4′-甲基联苯基-2-羧酸甲酯(B)，无色油(4.4g)，NMR2.4(s，3H)，3.65(s，3H)，7.2(s，4H)，7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(d，1H).
(ⅱ)将N-溴丁二酰亚胺(8.1g)和偶氮(双异丁腈)(130mg)加入化合物B(9.3g)的四氯化碳(300ml)溶液中，加热回流4小时，冷却至室温，过滤去不溶物，滤液浓缩，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脱，得4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸甲酯(C)，固体(10.9g)，m.p.48-50℃;NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.55(s，2H)，7.25-7.60(复合峰m，7H)，7.85(d，1H).
(ⅲ)用Liebigs Ann.Chem.，1982，1656-1658中制备2-甲基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮的类似方法，但是于乙酸中和一个大气压下用氧化铂催化氢化，还原中间体2-乙基-4(1H)-喹诺酮(m.p.178-181℃)，得到2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮，[m.p.226-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.55-1.75(m，4H)，2.25(t，2H)，2.4(q，2H)，2.45-2.55(m，2H)，5.8(s，1H)以上述化合物C和2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮为原料，按实施例1的类似方法制得了4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯(A)，m.p.86-88℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.9(m，6H)，3.65(s，3H)，5.15(s，2H)，6.55(s，1H)，7.2-7.6(复合峰m，7H)，7.75(dd，1H).
实施例36充氩气下将4-〔(4′-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(306mg)和三丁基锡叠氮化物(800mg)及二甲苯(1.5ml)于130℃加热60小时，制得4-〔(4′-氯-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉的二甲苯溶液，向该溶液通30分钟氯化氢气，然后蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9V/V)洗脱，得4-〔(4′氯-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(176mg)，m.p.217-218℃(乙醇/乙酸乙酯中结晶)，NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.8(d，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)446(M+H)+;元素分析，测定值C，61.0;H，5.3;N，14.0%;C25H24ClN5O.HCl.0.5H2O要求值C，61.2;H，5.3;N，14.3%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)充氩下将氢化钠(60%油分散体，180mg)加入2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮(660mg)和4-溴甲基苯基硼酸(800mg)(按J.Amer.Chem.Soc.1958，80，835方法制得)及DMF(12ml)的混合物中，搅拌40小时后加入水(0.2ml)，蒸去挥发物，残余物溶于温热的0.5M氢氧化钠液(10ml)中，滤去不溶物，用20%柠檬酸液酸化滤液至pH4，过滤收集沉淀，水洗(20ml)，高真空干燥，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧甲基〕苯基硼酸(C)(1.15g)，
m.p.229-231℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.5-2.7(m，2H)，2.75-2.95(m，4H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H，7.5(d，2H).
(ⅱ)充氩下将甲磺酰氯(0.85ml)加入2-溴-5-氯苯甲酸(2.55g)和吡啶(1.3ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，搅拌1.5小时，通入氨气5分钟，蒸去挥发物，残余物混悬于氯仿(5ml)中，加入亚硫酰氯(3ml)，将混合物加热回流20小时，蒸去挥发物，残余物于二氯甲烷(50ml)和水(30ml)中分配，分出有机层，用水洗(30ml)，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中重结晶，得2-溴-5-氯苯甲腈(B)(1.64g)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)7.4(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.65(d，1H).
(ⅲ)将化合物(B)(317mg)和化合物(C)(500mg)混悬于甲苯(5ml)、乙醇(1ml)和2M碳酸钠溶液(1.5ml)的混合物中，加入四(三苯基膦)钯复合物(85mg)，用氩气使混合物脱气，充氩下于120℃加热18小时，加入二氯甲烷(30ml)和水(10ml)，分出有机层，MgSO4干燥，蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶1V/V)洗脱，得4-〔(4′-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(316mg)，m.p.145-147℃(用乙醚和己烷混合物研磨后)，
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.6(s，4H)，7.65(dd，1H)，7.75(d，1H).
实施例37按类似于实施例36的方法，以4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)为原料制得了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉的二甲苯溶液;并以此为原料，同样以类似于实施例36的方法制备了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，收率45%，m.p.207-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.1;H，6.0;N，14.4%.
用类似于实施例36步骤(ⅲ)的方法，以37%收率制得了如下的化合物A(实施例37A)用类似于实施例36步骤(ⅱ)的方法，由2-溴-5-甲氧基苯甲酸制得了2-溴-5-甲氧基苯腈(收率55%)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)3.8(s，3H)，7.0(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.5(d，1H);
以上述所得化合物为原料，制备了4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉，发泡物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45-7.55(m，4H);
实施例38用类似于实施例36的方法，以4-〔(5′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔用类似于实施例36方法，以4-〔(2′-氰基-5′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)为原料以二甲苯溶液形式制得〕为原料，制备了2-乙基-4-〔(5′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，收率42%，m.p.237-238℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.05(d，1H)，7.1-7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(d，1H);MS(+ve FAB，m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.0;H，6.0;N，14.4%.
化合物A由下法制得(ⅰ)充氩下于0℃将三氟甲磺酸酐(2.06g)滴入2-氰基-5-甲氧基苯酚(1.0g)的无水吡啶(20ml)溶液中，蒸去挥发物，残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用水(60ml)和饱和氯化钠液(30ml)洗该溶液，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3，V/V)洗脱，得(2-氰基-5-甲氧基苯基)三氟甲磺酸酯(1.53g)，油状物，NMR(CDCl3)3.9(s，3H)，6.95(d，1H)，7.0(d，1H)，7.7(d，1H).
(ⅱ)用类似于实施例36步骤(ⅲ)的方法，以(2-氰基-5-甲氧苯基)三氟甲磺酸酯代替其中的化合物B为原料，制得了4-〔2′-氰基-5′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基)-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(收率49%)，m.p.136-137℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.7(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.05(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.7(d，1H).
实施例39-40按类似于实施例36的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三丁基甲锡烷基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率16-69%)(实施例39)2-乙基-4-〔(4′-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，m.p.219-221℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.4-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)426(M+H)+.
(实施例40)2-乙基-4-〔(6-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，m.p.218-220℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.95(q，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.5(s，2H)，7.1(d，2H)，7.3-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)426(M+H)+;元素分析，测定值C，65.9;H，6.1;N，14.8%;C26H27N5O.HCl.0.5H2O要求值C，66.2;H，6.2;N，14.9%.
按类似于实施例36的方法，以对应于实施例36化合物A的适宜的腈为原料，制得了实施例39-40所采用的原料式Ⅲ化合物(L是三丁基甲锡烷基)的二甲苯溶液。用类似于实施例38步骤(ⅱ)的方法制得了如下的腈(收率43-57%)(实施例39A)按实施例38步骤(ⅰ)的方法，由2-氰基-4-甲基苯酚制得了(2-氰基-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油状物(收率52%)，[NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.4(d，1H)，7.45-7.6(m，2H)]，以上述化合物为原料制备了4-〔(2′-氰基-4′-甲基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉，m.p.161-162℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(q，2H)，2.9(t，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.6(复合峰m，7H);
(实施例40A)按实施例38步骤(ⅰ)的类似方法，由2-氰基-6-甲基苯酚制得了(2-氰基-6-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油状物(80%收率)，[NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，7.4(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)]，以此化合物为原料，制得了4-〔(2′-氰基-6′-甲基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉，m.p.146-148℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.2(s，3H)，2.65-2.85(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.65(复合峰m，7H);
实施例41用类似于实施例36的方法，以4-〔(2-氟-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔按类似于实施例36的方法由4-〔(2′-氯基-2-氟联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕为原料，以41%的收率制备了2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，m.p.206-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.6(q，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，6.95(1H，dd)，7.1(1H，dd)，7.5-7.8(复合峰m，6H);MS(DMSO/m-硝基苄醇)430(M+H)+.
按下法制备化合物(A)(ⅰ)充氩下将2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮(1.06g)的DMF(10ml)混悬液加入氢化钠(60%油分散体，364mg)的DMF(10ml)混悬液中，搅拌30分钟，然后加入4-溴-2-氟苄基溴(1.6g)的DMF(5ml)溶液，继续搅拌18小时，蒸去挥发物，残余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有机层，用饱和氯化钠液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，得〔4-(4-溴-2-氟苯基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(B)(1.7g)油状物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.25-7.4(m，3H).
(ⅱ)将化合物B(1.46g)、2-氰基苯基硼酸〔按类似于实施例55步骤(ⅱ)的方法，由2-溴苯腈制得，m.p.＞220℃;NMR(d6-DMSO)7.4-7.9(复合峰m)](0.62g)，〕四(三苯基膦)钯、三乙胺(10ml)和DMF(20ml)的混合物于90℃搅拌20小时，蒸去挥发物，残余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有机层，用饱和氯化钠液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析，用乙酸乙酯/己烷(3∶2V/V)洗脱，得4-〔(2′-氰基-2-氟联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(325mg)，油状物，NMR 1.3(t，3H)，1.8-1.9(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.9(复合峰m，7H).
实施例42用类似于实施例36的方法，以4-〔(3-氯-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔用类似于实施例36的方法由4-〔(3-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉制得其二甲基苯溶液〕为原料，制备了2-乙基-4-〔(3-氯-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(收率60%)，m.p.194-197℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.75-1.85(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.35-7.75(复合峰m，7H)，7.85-7.95(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)416(M+H)+;元素分析，测定值C，61.7;H，5.5;N，14.1%;C25H24ClN5O.HCl要求值C，62.2;H，5.2;N，14.5%.
按下法制备化合物A(ⅰ)用类似于实施例38步骤(ⅰ)的方法，以2-氯-4-甲基苯酚为原料，制得了(2-氯-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯(D)，油状物(收率87%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.1-7.35(m，3H).
(ⅱ)用类似于实施例41步骤(ⅱ)的方法，以化合物(D)为原料，制得了(2′-氯-4′-甲基)联苯基-2-甲腈(C)，油状物(收率55%)，NMR(DCl3)2.4(s，3H)，7.15-7.8(complex m，6H).
(ⅲ)用类似于实施例35步骤(ⅱ)的方法，以化合物(C)为原料，制得了(4′-溴甲基-2′-氯)联苯基-2-甲腈(B)，油状物(收率67%)，NMR(CDCl3)4.5(s，2H)，7.3-7.8(复合峰m，7H).
(ⅳ)用类似于实施例1的方法，用化合物(B)和2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮为原料，制得了4-〔(3-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)，发泡物(收率56%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.35-7.8(复合峰m，7H).
实施例43用类似于实施例1的方法，以2-乙基-6，7，8，9-四氢-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环庚三烯并〔b〕吡啶(A)为原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环庚三烯并〔b〕吡啶盐酸盐(收率69%)，m.p.208-211℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.45-1.75(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0(q，2H)，3.2-3.35(m，2H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4-7.8(复合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)426(M+H)+;元素分析，测定值C，67.8;H，6.2;N，15.1%;C26H27N5O.HCl要求值C，67.6;H，6.2;N，15.2%.
按下法制备原料A(ⅰ)按类似于实施例12A的方法，以4-(1-环庚烯基-1-基)吗啉为原料，制得了2-乙基-1，5，6，7，8，9-六氢-4(1H)-环庚三烯并〔b〕吡啶酮(B)(收率9%)，m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)1.1(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.4(q，2H)，2.55-2.6(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，5.8(s，1H)，10.8(br s，1H).
(ⅱ)按类似于实施例1的方法，以化合物B为原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氢-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环庚三烯并〔b〕吡啶(A)，发泡物(收率76%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.75(q，2h)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-6.95(m，6H)，7.15-7.55(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例44用类似于实施例1的方法，以6，7-二氢-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶(A)为原料，制得了6，7-二氢-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶盐酸盐(收率53%)，m.p.163-164℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(t，2H)，3.8(s，3H)，5.6(s，2H)，7.1(dd，2H)，7.3(d，2H)，7.45-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，60.5;H，5.2;N，14.2;H2O，3.8%;C25H23N5O3.HCl.H2O要求值C，60.5;H，5.3;N，14.1;H2O 3.6%.
用类似于实施例1的方法，以3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮(按Heterocycles，1982，13，239所述方法制得)为原料，制备了原料A(收率66%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.05-2.15(m，2H)，2.5(s，1H)，2.95-3.1(m，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.25-7.55(复合峰m，16H)，7.9-7.95(m，1H).
实施例45将邻甲苯磺酰胺(222mg)，4-二甲氨基吡啶(159mg)和1-〔3-(二甲氨基)丙基〕-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(250mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基〕甲基〕苯甲酸(A)(400mg)，搅拌20小时后用二氯甲烷(20ml)稀释，用水洗涤该溶液(3×10ml)，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物溶于热的饱和碳酸氢钠液(20ml)、水(20ml)和乙醇(5ml)的混合物中，滤去不溶物，该热溶液用1M柠檬酸液酸化至pH4，过滤收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧甲基〕-N-(2-甲苯基)磺酰基苯甲酰胺，m.p.266-268℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.7-1.8(m，4H)，2.5(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75(q，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45(d，2H)，7.85(s，1H)，7.95(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/CH3OH/m-硝基苄醇)463(M-H)-;元素分析，测定值C，67.2;H，6.2;N，6.0%;C26H28N2O4S要求值C，67.2;H，6.1;N，6.0%.
原料A的制备如下(ⅰ)用类似于实施例1的方法，以2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯为原料，产物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶49V/V)洗脱，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率67%)，m.p.79-80℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.8(m，4H)，2.85-2.95(m，4H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.5(s，1H)，7.5(d，2H)，8.1(d，2H).
(ⅱ)将1M氢氧化钠液(6ml)加入化合物B(640mg)的乙醇(10ml)溶液中，搅拌4小时，蒸去挥发物，残余物溶于水(20ml)中，用1M柠檬酸液酸化至pH4，过滤收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(463mg)，m.p.246-249℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.95(m，4H)，2.55-2.75(m，6H)，5.25(s，2H)，6.7(s，1H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H).
实施例46按实施例45的类似方法，以4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)为原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕-N-(2-甲基苯基)-磺酰基苯甲酰胺(收率27%)，
m.p.175-176℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.55-2.75(m，7H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(m，5H)，7.9(d，2H)，8.05(dd，1H)，12.7(br s，1H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基苄醇)497(M+H)+;元素分析，测定值C，62.4;H，5.8;N，5.5%;C26H28N2O6S要求值C，62.9;H，5.7;N，5.6%.
原料A的制备如下(ⅰ)按实施例45步骤(ⅰ)的类似方法，以2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶甲酸甲酯为原料，制得了4-〔(2，6-二甲基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率75%)，m.p.56-57℃;NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.3(t，3H)，2.7-2.8(m，4H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.45(d，2H)，8.05(d，2H).
(ⅱ)用类似于实施例45步骤(ⅱ)的方法，以上述化合物B为原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(收率90%)，m.p.226-228℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.5-2.75(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.5(d，2H)，8.0(d，2H).
实施例47-48按类似于实施例35的方法，以适宜的式Ⅱ化合物(其中Q是甲氧羰基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(产率35-60%)(实施例47)4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸，m.p.181-182℃;NMR(d6-DMSO)1.4(t，3H)，1.5(t，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(复合峰m，7H)，7.8(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)420(M+H)+;元素分析，测定值C，71.1;H，6.1;N，3.2%;C25H25NO5要求值C，71.6;H，6.1;N，3.2%.
(实施例48)4′-〔(2，6-二乙基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸m.p.231-234℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.35(s，3H)，5.1(s，2H)，6.95(s，1H)，7.15-7.45(复合峰m，12H)，7.6(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)410(M+H)+;元素分析，测定值C，76.6;H，6.1;N，3.2%;C27H23NO3.0.6CH3OH要求值C，76.8;H，5.9;N，32.2%.
用类似于实施例35步骤(ⅲ)的方法，以61-74%的收率制得了实施例47-48必需的原料式Ⅱ化合物如下(实施例47A)以2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯为原料制备了4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯，m.p.89-90℃;NMR(CDCl3)1.3(2x t，6H)，2.7-2.8(m，4H)，3.6(s，3H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.55(复合峰m，7H)，7.8(dd，1H);
(实施例48A)由2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮制得了4′-〔(2，6-二甲基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯，
m.p.118-120℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.55(s，3H)，3.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.15-7.5(m，12H)，7.8(dd，1H);
实施例49-51用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，产物于异丙醇和乙醚的混合物中重结晶，得下述式Ⅰ化合物(收率79-87%)(实施例49)3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.208-210℃(软化150℃);NMR(d6-DMSO)1.8(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.3(br d，2H)，5.5(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4-7.75(复合峰m，7H)，8.2(br t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)429(M+H)+;元素分析，测定值C，60.1;H，6.1;N，15.7%;C24H24N6O2.HCl要求值C，59.7;H，6.3;N，15.8%.
(实施例50)3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.220-221℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，4.5(d，2H)，5.5(s，2H)，7.05(d，2H)，7.4-7.7(复合峰m，10H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)491(M+H)+;元素分析，测定值C，65.9;H，5.4;N，15.1%;C29H26N6O2.HCl.0.6.C3H7OH要求值C，65.6;H，5.6;H，14.9%.
(实施例51)2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐m.p.170-190℃;NMR(d6-DMSO)0.95(t，3H)，2.65(s，3H)，2.8(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，4.25(br d，1H)，5.5(s，2H)，6.15(br t，1H)，6.25(br t，1H)，7.15(d，2H)，7.45-7.75(复合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)458(M+H)+.
按下法制得了实施例49-51所需的原料式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)(实施例49A)将乙酰氯(79mg)的二氯甲烷(1ml)溶液加入3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)和三乙胺(101mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，放置1小时后加入水(15ml)，分出有机相，用饱和氯化钠液(15ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(594mg)，发泡物，NMR(CDCl3)1.8(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，4.45(d，2H)，5.0(s，2H)，5.6(br t，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.25-7.6(复合峰m，16H)，7.95(dd，1H).
(实施例50A)用类似于实施例49A的方法，用等摩尔量的苯甲酰氯代替乙酰氯，制得了3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率90%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，4.7(d，2H)，5.05(s，2H)，6.4(br t，1H)，6.65(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.65(复合峰m，21H)，7.95(dd，1H).
(实施例51A)将异氰酸乙酯(71mg)和3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，放置2小时，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(7∶93V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(602mg)，发泡物，NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，4.1(br 1H)，4.4(d，2H)，4.5(br d，1H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8(7.0m 6H)，7.1-7.55(复合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
实施例52用类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)为原料，制备了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(收率73%)，
m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)0.8(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，5.4(s，2H)，7.15(dd，2H)，7.4(dd，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H)，8.65(t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)443(M+H)+;元素分析，测定值C，62.8;H，5.9;N，17.0;Cl，6.9;H2O，0.6%;C25H25N6O2.HCl.0.1H2O要求值C，62.4;H，5.5;N，17.5;Cl，7.4;H2O，0.4%.
原料A的制备如下(ⅰ)充氩下将丙胺(1.48g)滴入2M的三甲基铝的甲苯液(12.5ml)中，在停止释放甲烷时，将上述溶液注入搅拌下的1，4，二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.95g)和甲苯(25ml)的混悬液中，产生的黄色溶液于100℃加热2小时后冷却至0℃，滴入甲醇(10ml)，用二氯甲烷稀释反应混合物并搅拌1小时，通过硅藻土层过滤，用甲醇(100ml)洗硅藻土层，合并滤液，浓缩，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(3∶17V/V)洗脱，得1，4-二氢-2，6-二甲基-N-丙基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(B)，(0.73g)，m.p.62-65℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.3(s，3H)，2.8(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，6.3(s，1H)，10.55(br t，1H)，11.5(br s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以上述化合物B为原料，制备了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)(收率71%)，发泡物，
NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，3.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2-7.55(复合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
实施例53用类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶为原料，制得了2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率42%)，m.p.237-245℃(分解)NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.85(复合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)484(M+H)+;元素分析，测定值C，47.1;H，3.6;N，12.7%;C21H18IN5O.HCl.H2O要求值C，46.9;H，3.9;N，13.0%.
按类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-(1H)-吡啶酮〔按Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2719中的方法制得)为原料，制备了原料化合物A(收率62%)，固体，m.p.149-152℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例54用类似于实施例1的方法，以2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率38%)，m.p.201-205℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.9(q，2H)，3.15(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)512(M+H)+;元素分析，测定值C，50.3;H，4.3;N，12.8%;C23H23IN5O.HCl要求值C，50.4;H，4.2;N，12.8%.
原料A的制备如下(ⅰ)将2M氢氧化钠液(30ml)加入2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯的甲醇(60ml)溶液中，加热回流48小时，蒸去挥发物，残余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗后，用1M柠檬酸液酸化至pH4，过滤收集生成的沉淀，得2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸(B)(2.1g)，m.p.238-240℃(分解);NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，2H)，3.3(q，2H)，6.45(s，1H)，12.1(br s，1H).
(ⅱ)将化合物B(1.0g)于一升华装置中加热至250℃，收集升华物，并经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二乙基-4(1H)-吡啶酮(C)(0.58g)，m.p.103-110℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，4H)，6.2(s，2H)，12.3-13.0(br s，1H).
(ⅲ)将化合物C(430mg)和NaOH(120mg)溶于水(15ml)中，加入碘(720mg)，搅拌1小时，过滤收集沉淀出的固体，经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)，洗脱，得2，6-二乙基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(D)(290mg)，m.p.225-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，6H)，2.5(q，2H)，2.8(q，2H)，5.9(s，1H)，11.4(br s，1H).
(ⅳ)用类似于实施例1的方法，以化合物D为原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率82%)，m.p.132-136℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.8(q，2H)，3.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例55用类似于实施例1的方法，以3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率78%)，m.p.142-146℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.45(s，3H)，5.1(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1(d，2H)，7.5-7.7(复合峰m，6H)，7.9(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)457(M-H)-;元素分析，测定值C，66.1;H，4.5;N，16.3%;C28H22N6O.HCl.0.75H2O要求值C，66.1;H，4.8;N，16.5%.
原料A的制备如下(ⅰ)将氢化钠(无油，1.04g)混悬于DMF(35ml)中，搅拌下加入2，6-二甲基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(6.5g)，无氢气逸出时，加入苄基氯(3.3g)，于50℃加热3小时后放置20小时，反应混合物倒入水(150ml)中，过滤收集生成的沉淀，得到5.7g 2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(B)，m.p.68-70℃;NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，2.75(s，3H)，5.2(s，2H)，6.45(s，1H)，7.35-7.45(m，5H).
(ⅱ)充氩下于-78℃将1.7M叔丁基钾的戊烷溶液(35ml)加入4-溴苯腈(4.55g)的THF(100ml)溶液中，于-78℃保温30分钟，加入硼酸三甲酯(2.91g)，放置20小时，然后加到冰冷却的2M盐酸(100ml)中，用乙酸乙酯提取(3×100ml)，提取液用MgSO4干燥，蒸去挥发物，残余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中研磨，得(4-氰基苯基)硼酸(C)(2.5g)，m.p.＞250℃;NMR(CDCl3)7.8(d，2H)，8.3(d，2H);元素分析，测定值C，57.2;H，4.0;N，9.2%;C7H6BNO2要求值C，67.2;H，4.1;N，9.5%.
(ⅲ)将化合物C(188mg)的甲醇(1ml)溶液加入化合物B(170mg)、四(三苯基膦)钯(30mg)、2M碳酸氢钠液(2ml)和甲苯(10ml)的混合物中，加热回流12小时，冷却，加入过氧化氢水溶液(30%重量，0.1ml)，搅拌30分钟，分出水相，用乙酸乙酯(2×25ml)提取，合并有机相，用MgSO4干燥，蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1V/V)洗脱，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(D)，胶状物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.7(d，2H).
(ⅳ)将化合物D(240mg)，甲酸铵(120mg)，10%钯/炭催化剂(40mg)和甲醇(5ml)的混合物搅拌2小时，过滤去催化剂，浓缩滤液，残余物于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中分配，分出水层，再用二氯甲烷(3×10ml)提取，合并提取液，干燥，蒸去溶剂，残余物用乙醚研磨，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮(E)(65mg)，非晶形固体，NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，2.25(s，3H)，6.2(s，1H)，7.4(d，2H)，7.7(d，2H)，11.2(br s，1H).
(ⅴ)用类似于实施例1的方法，以化合物E为原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率68%)，发泡物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.1(d，2H)，7.15-7.5(m，14H)，7.7(d，2H)，7.85-7.95(m，1H);13C NMR(CDCl3)69.1(苄基CH2).
实施例56-58用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率51-86%)(实施例56)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.131-135℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.15-7.25(m，4H)，7.5-7.7(m，4H);MS(-ve FAB，CH3OH/m-硝基苄醇)462(M-H)-;元素分析，测定值C，67.6;H，5.6;N，13.8%;C28H25N5O2要求值C，67.3;H，5.2;N，14.0%.
(实施例57)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.134-137℃;NMR(d6-DMSO)2.4(2 x s;6H)，2.7(s，3H)，5.35(s，2H)，7.1(d，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.6-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基苄醇)448(M+H)+.
(实施例58)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，m.p.172-173℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，5.15(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(d，2H)，7.5-7.7(m，6H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，甲醇/m-硝基苄醇)502(M+H)+;元素分析，测定值C，65.8;H，4.1;N，13.7%;C28H22F3N5O.0.5H2O要求值C，65.8;H，4.5;N，13.9%.
相应于实施例1的原料A，用类似于实施例1的方法，制备了实施例56-58所需的原料，下述式Ⅲ化合物(收率67-80%)(实施例56A)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，3H)，5.15(s，2H)，6.8(s，1H)，7.0-7.2(m，9H)，7.25(d，2H)，7.3-7.5(m，12H)，7.55-7.6(m，1H)，7.65-7.7(m，2H)，8.1-8.15(m，1H).
(实施例57A)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，14H)，7.4-75(m，2H)，7.9-8.0(m，1H).
(实施例58A)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.35-7.45(m，5H)，7.7(d，2H)，7.9-8.0(m，1H).
采用类似于实施例55步骤(ⅱ)的方法，制备了相应于实施例55中原料C实施例56和58所需的原料，下述取代苯基硼酸(收率50-72%)(实施例56C)(4-甲氧苯基)硼酸，m.p.177℃;NMR(d6-DMSO)3.75(s，3H)，6.7(d，2H)，7.2s(d，2H).
(实施例58C)(4-三氟甲基苯基)硼酸，m.p.242-245℃;NMR(d6-DMSO)5.4-5.6(br，2H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H).
相应于实施例55原料D，用类似于实施例55步骤(ⅲ)的方法制得了实施例56-58所需的如下原料(收率40-84%)(实施例56D)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，蜡样固体，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，3.85(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.95(d，2H)，7.1-7.4(m，7H).
(实施例57D)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，油状物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.55(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(m，7H).
(实施例58D)2，6-二甲基-4-苯甲氧基-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，油状物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.7(d，2H).
相应于实施例55的原料E，用类似于实施例55步骤(ⅳ)的方法，制备了如下的实施例56-58所需的原料式Ⅳ化合物(收率65-97%)(实施例56E)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固体，未纯化和鉴别直接用于下步反应。
(实施例57E)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固体，NMR(d6-DMSO)2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，5.9(5，1H)，7.0(d，2H)，7.35(d，2H)，11.0(br s，1H).
(实施例58E)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固体，NMR(d6-DMSO)2.05(s，3H)，2.2(s，3H)，6.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，11.2(br s，1H).
实施例59用类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率50%)，m.p.211-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，2H)，5.4(s，2H)，7.05-7.3(m，9H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)448(M+H)+;元素分析，测定值C，68.8;H，5.5;N，14.4%;C28H25N5O.HCl.0.25H2O要求值C，68.9;H，5.4;N，14.3%.
原料A的制备如下(ⅰ)将活化锌(290mg)、苄基溴(760mg)和THF(15ml)的混合物搅拌1小时，加入2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(500mg)，然后加入四(三苯基膦)钯(50mg)，加热回流2小时，蒸去挥发物，加入乙二胺四乙酸(2g)的水(20ml)溶液，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，分别用饱和碳酸钠液(20ml)、水(20ml)和饱和氯化钠液(20ml)洗提取液，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(B)(197mg)，油状物，NMR(CDCl3)2.5(2 x s，6H)，4.05(s，2H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，7.05-7.4(复合峰m，10H)(ⅱ)将化合物B(375mg)的甲醇(5ml)液用10%钯/炭催化氢化，当吃氢停止时，用硅藻土滤去催化剂，蒸发滤液，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(1H)-吡啶酮(C)(191mg)，m.p.212-215℃;NMR(CDCl3)2.2(2 x s，6H)，3.9(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0-7.2(m，5H)，12.35(br s，1H).
(ⅲ)用类似于实施例1的方法，以化合物C为原料，制得了2，6-二甲基-3-苯甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率97%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，6H)，4.05(s，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.55(复合峰m，27H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例60用类似于实施例36的方法，以2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉〔按类似于实施例36的方法，但是，由4-〔(2′-氰基-2-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕为原料，制备了2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(收率35%)，
m.p.213-214℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，3.3(s，3H)，5.45(s，2H)，7.0(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.45(d，2H)，7.5-7.75(m，3H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，62.8;H，6.0;N，14.2%;C26H27N5O2.HCl.H2O要求值C，62.9;H，6.0;N，14.1%.
化合物A的制备如下(ⅰ)按类似于实施例38步骤(ⅰ)的方法，以2-甲氧基-4-甲基苯酚为原料，制得了(2-甲氧基-4-甲基苯基)三氟甲烷磺酸酯(B)，油状物(收率91%)NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1(d，1H).
(ⅱ)用类似于实施例41步骤(ⅱ)的方法，以上述化合物B为原料，制得了(2′-甲氧基-4′-甲基)联苯基-2-甲腈(C)，油状物(收率97%)，NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7-7.8(complex m，7H).
(ⅲ)用类似于实施例35步骤(ⅱ)的方法，以上述化合物C为原料，制得了(4′-溴甲基-2′-甲氧基)联苯基-2-甲腈(D)(收率53%)，油状物，NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.5(s，2H)，7.0-7.8(complex m，7H).
(ⅳ)用类似于实施例1的方法，以上述化合物D和2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮为原料，制备了4-〔(2′-氰基-2-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(收率60%)，油状物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.85(m，4H)，2.9(br t，2H)，3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，6.6(s，1H)，7.1(d，2H)，7.3(d，1H)，7.45(d，2H)，7.65(d，1H)，7.75(dd，1H).
实施例61用类似于实施例36的方法，以4-〔(2-乙酰基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔作为其二甲苯液，按类似于实施例36的方法，由4-〔(2-乙酰基-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)制得〕为原料，制备了4-〔(2-乙酰基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，(收率30%)，m.p.158-161℃;NMR(d6-DMSO at 120℃)1.3(t，3H)，1.75-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，5.55(s，2H)，7.2-7.9(复合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)454(M+H)+;元素分析，测定值C，63.6;H，6.1;N，13.8%;C27H27N5O2.HCl.H2O要求值C，63.8;H，5.9;N，13.8%.
化合物A的制备如下(ⅰ)用类似于实施例60步骤(ⅰ)的方法，以2-乙酰基-4-甲基苯酚为原料，制得了(2-乙酰基-4-甲苯基)三氟甲磺酸酯(B)(收率88%)，油状物，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，7.2(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.6(d，1H).
(ⅱ)用类似于实施例60步骤(ⅱ)的方法，以上述的化合物(B)为原料，制得了(2′-乙酰基-4′-甲基)联苯基-2-甲腈(C)(收率51%)，非晶形固体，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，3H).
(ⅲ)按类似于实施例60步骤(ⅲ)的方法，以上述化合物C为原料，制得了(2′-乙酰基-4′-溴甲基)联苯基-2-甲腈(D)(收率80%)，油状物，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，4.55(s，2H)，6.7-8.0(m，2H).
(ⅳ)用类似于实施例60步骤(ⅳ)的方法，以上述化合物D为原料，制得了4-〔(2-乙酰基-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(收率30%)，油状物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.65-2.8(m，2H)，2.75(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，7.85(d，1H).
实施例62(注所有百分数均为重量百分数)
本发明化合物(例如实施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物及其无毒盐)可以以惯用的药用组合物的形式施于温血动物(例如人)以达到治疗或预防之目的，所述惯用药用组合物的典型实例如下a)胶囊(口服)活性成分＊20乳糖粉 578.5硬脂酸镁 1.5b)片剂(口服)活性成分＊50微晶纤维素 400淀粉(预明胶化) 47.5硬脂酸镁 2.5c)注射溶液(静脉注射)活性成分＊0.05-1.0丙二醇 5.0聚乙二醇(300) 3.0-5.0蒸馏水 加至 100%d)注射混悬液(肌内注射)活性成分＊0.05-1.0甲基纤维素 0.5吐温80 0.05苄醇 0.9新洁尔灭 0.1
蒸馏水 加至 100%注活性成分＊可以是本文前述的任一实例化合物，通常使用其药学上可接受的酸成盐(如盐酸盐)。为了改善或阻止活性成分的分解，片剂和胶囊可用惯用方法包衣，例如，可用常规的易消化的涂料包衣。
化学式(续)
注R＝低级烷基，苄基，苯基，Tr为三苯甲基试剂a)BuLi/THF;ZnCl2/Et2O;Pd(Ph3P)4b)Bu3SnN3/甲苯;HCl/甲苯c)Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2d)N-溴丁二酰亚胺/偶氮异丁腈/CCl4e)乙酸钾，六氧杂环十八烷，4DME，回流f)硼氢化锂，THF，0-25℃
反应式2
注Tr＝三苯甲基;Ra＝(1-4C)烷基试剂a)乙酸钾，六氧杂环十八烷，DME，回流b)硼氢化锂，THF，0-25℃c)吡啶-SO3复合物，Et3N，DMSO，室温d)Ra.M，Et2O/THF，-50℃至室温
注R1＝R3＝甲基或乙基;Rx和Ry是任意取代基;
Ph＝苯基;R′＝低级烷基试剂a)NaOH，甲醇，水，回流b)250℃升华c)碘，NaOH，水d)C6H5CH2Cl，NaH，DMF，50℃e)将(d)的产物加入(Rx)(Ry)PhCH2ZnBr的THF液中(后者是用活化锌和(Rx)(Ry)PhCH2Br在THF中制得)f)甲醇中用钯/炭氢化g)(Ph3P)4Pd，甲醇，aq.NaHCO3，甲苯，回流h)甲酸铵，10%钯/炭，甲醇i)叔丁基锂/戊烷;硼酸三甲酯/THF/-78℃;ag.HCl
注W＝Br或CF3SO2O-;Rz是任意取代基试剂a)NaH，DMF，室温b)(Ph3P)4Pd，甲苯，乙醇，Na2CO3或Et3N，90-120℃
权利要求
1.式Ⅰ的吡啶衍生物及其N-氧化物和其无毒盐，式Ⅰ为
式中R1是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1个或多个氟取代基或带有(3-8C)环烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基；R2是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基；R3选自卤素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定义的任何基团；R4选自氢，选择性地带有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基；或者R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亚烷基和B是选自羟基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-吗啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，4-吗啉基，1-咪唑基和琥珀酰亚氨基；或者B是式-A3·B1基团，其中A3是氧，氧碳酰基或亚氨基和B1是含有1或2个氮原子并通过环碳原子与A3相连的五元或六元饱和或不饱和杂环；或者A3是氧碳酰基和B1是4-吗啉基或含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环，该杂环可选择地带有(1-4C)烷基并通过环氮原子与A3相连；并且，在B1中，其余环原子是碳原子；或者R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地由羰基置换，或(3-6C)亚烯基；R5是氢；R6是氢或(1-4C)烷基；R7选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基；X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基；或者X是直接连接于邻近苯基和带有R5和R6的碳原子之间的化学键；Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基团，其中R8是氢或是生理学上可接受的醇或酚的无毒、生物可降解的残基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基或苯基；其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或带有1或2个取代基，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯乙基或2-苯乙基;R2是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙基氧羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧羰基，氰基，硝基，苯基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基;R3选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，氟，氯，溴，碘，甲氧基，乙氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;R4选自氢，甲基，乙基，氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨甲基，乙酰氨乙基，丙酰氨甲基，丙酰氨乙基，苯甲酰氨甲基，苯甲酰氨乙基，羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，甲氧甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧基羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，甲酰基，乙酰基，丁酰基，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，氟，氯，溴，碘，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，3-甲基脲基，3-乙基脲基，3-丙基脲基，甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;或R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基，上述任一基团中的亚甲基上可带有1或2个甲基取代基，和B是选自羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，苯氧基，苄氧基，苯乙氧基，2-吡啶甲氧基，3-吡啶甲氧基，4-吡啶甲氧基，3-吡啶乙氧基，4-吗啉甲氧基，4-吗啉乙氧基，苯氨基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺酰氨基，甲酰氨基甲氨基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基，甲氨基甲酰氧基，乙氨基甲酰氧基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，氨甲酰基，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，4-吗啉基，1-咪唑基和丁二酰亚氨基;或B是式-A3·B1基团，其中A3是氧基，碳酰氧基或亚氨基，和B1是吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基，上述杂环基通过环碳原子与A3相连接;或A3是碳酰氧基，和B1是选择性地带有甲基或乙基、环氮原子与A3相连接的4-吗啉基或吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基;或R3和R4一起形成亚丙基，亚丁基，亚戊基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，1-氧代亚丙基，3-氧代亚丙基，1-氧代亚丁基或4-氧代亚丁基;R6是氢，甲基或乙基;R7选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氰基和硝基;X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，甲酰基，乙酰基，丙酰基，三氟甲基，氰基和硝基，或者X是直接连接邻近苯基与带有R5和R6的碳原子的之间的化学键;R8是氢或由(1-6C)烷醇、苯酚或丙三醇衍生的残基;R8是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，环丁基，环戊基，环己基或苯基;和上述的所有苯基部分可以是未取代的，也可以带有1或2个取代基，所述取代基选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，氰基和三氟甲基。
3.权利要求1的化合物，其中R2是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R4选自氢，选择性地带有氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，含多至7个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，含多至6个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基和(1-4C)烷酰氨基;或R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地被羰基置换，或(3-6C)亚烯基;和X是选择性地带有一个取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基，或者X是直接连接邻位苯基和带有R5和R6的碳原子之间的化学单键。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自氢，选择性地带有氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亚烷基和B是选自羟基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，1-咪唑基和琥珀酰亚氨基;或者B是式-A3·B1基团，其中A3是氧，碳酰氧基或亚氨基和B1是含有1或2个氮原子并通过环碳原子与A3相连的五元或六元饱和或不饱和杂环;或者A3是碳酰氧基和B1是含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环，该杂环可选择地带有(1-4C)烷基并通过环氮原子与A3相连;并且，在B1中，其余环原子是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地由羰基置换，或(3-6C)亚烯基;X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基，或者X是连接于邻近苯基和带有R5和R6的碳原子之间单键。
5.权利要求1、2和4中任一权项的式Ⅰ化合物，其中R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)链烯氧羰基，R6是氢，Z是羧基或1H-四唑-5-基，并且连接在X的邻位。
6.式Ⅰa的化合物及其无毒盐，式Ⅰa为
式中n是整数1，2或3;Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;和R1、R2及R7的定义与权利要求1至4中任一权项所限定的意义相同。
7.式Ⅰb的化合物及其无毒盐，式Ⅰb为
式中Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry独立选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，氰基和三氟甲基;Zb是1H-四唑-5-基或羧基;和R1，R3，R4及R7的定义与权利要求1-4中任一权项所限定的意义相同。
8.选自下述化合物及其无毒盐的式Ⅰ化合物2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉;6，7-二氢-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕环戊二烯并〔b〕吡啶;2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6，7-二氢-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶;2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶;2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯;和2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉。
9.前述任一权项中的盐，所述盐选自与能提供生理学上可接受阴离子的酸形成的盐，以及酸性式Ⅰ化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铝盐和铵盐，和与能提供生理学上可接受阳离子的有机碱形成的盐。
10.制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其无毒盐的方法，该方法的特征在于(a)将式Ⅱ的羧酸衍生物转变成羧基以制备式中Z是羧基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅱ为
式中Q是被保护的羧基，选自(1-6C)烷氧羰基，苯氧羰基，苄氧羰基和氨甲酰基;(b)将式Ⅲ化合物去保护，以制备式中Z是四唑基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅲ为
式中L是与四唑基部分的氮原子相连的适宜保护基;(c)用式Ⅴ化合物将式Ⅳ的吡啶酮烷基化，式Ⅳ为
式中R1和R3不是氢，式Ⅴ为
式中Hal代表适宜的离去基团;或(d)使式Ⅶ的吡啶衍生物与式Ⅷ的醇反应，式Ⅶ为
式中Y1是适宜的离去基团，式Ⅷ为
然后，当要制备其中Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物时，将其中Z是式-CO·OS8基团的式Ⅰ化合物在标准条件下转变成相应的腈，接着将该腈与叠氮化物反应;当要制备其中Z是式-CO·NH·SO2R9基团或式-CO·OR8基团(式中R8不是氢)的式Ⅰ化合物时，将式中Z是羧基的式Ⅰ羧酸(或羧酸的活性衍生物)与式NH2·SO2R9的磺酰胺反应或与式HO·R8的羟基化合物或其盐反应;当要制备式Ⅰ化合物的无毒盐时，可将式Ⅰ化合物与能提供生理学上可接受的离子的适宜酸或碱反应，也可通过其它惯用的成盐方法制得;和当要制备式Ⅰ化合物的光学活性体时，采用光学活性原料按照上述(a)-(d)中的某一方法进行制备，或者按下法拆分其中Z是酸性基团的式Ⅰ合物外消旋混合物，即先将式Ⅰ外消旋混合物与具有光学活性的适宜有机碱反应，然后按常规方法分离得到的非对映体盐混合物，并用酸处理使欲制备的式Ⅰ化合物光学活性体游离出来;在上述所有结构式中，除另有说明外，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，X和Z的定义同权利要求1至7。
11.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1至9中任一权项的式Ⅰ、式Ⅰa或Ⅰb化合物或其无毒盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
12.式Ⅲ的化合物，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定义与权利要求1至7中所限定的含意相同，且L是保护基。
13.式Ⅸ的腈，式Ⅸ为
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定义与权利要求1至7中所限定的含意相同。
14.新的式Ⅳ吡啶酮，式中R1，R2，R3和R4的定义与权利要求1至7中所限定的含意相同。
全文摘要
本发明涉及式I的药用新化合物及其无毒盐，涉及含有它们的药用组合物。本发明的新化合物对某些疾病如高血压和充血性心衰具有治疗价值。本发明还涉及所述新化合物的制备方法及这些化合物在医学治疗中的用途。
文档编号C07D401/12GK1055925SQ9110251
公开日1991年11月6日 申请日期1991年4月19日 优先权日1990年4月19日
发明者戴维·A·罗伯特斯, 阿诺德·H·拉特克利夫, 罗伯特·布雷德伯里 申请人:帝国化学工业公司
技术领域：
本发明涉及新的吡啶衍生物，更具体地讲，涉及具有下述药理作用的新的吡啶衍生物，即它们能至少部分拮抗一种或多种血管紧张肽类物质的作用、特别是拮抗血管紧张肽Ⅱ(下文简称为“AⅡ”)的作用。本发明还涉及所述新化合物的药用组合物，这些药用组合物用于治疗温血动物(包括人)的疾病或病症(如高血压、充血性心衰和/或高醛甾酮病)及肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统是明显病因的其它疾病或病症。本发明还包括上述新化合物和用于治疗上述疾病的新药产品的制备方法及它们在治疗上述疾病或病症中的用途。
血管紧张肽是肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统的关键介体，它涉及许多温血动物(包括人)的体内环境恒定和体液/电解质平衡的调控。称为AⅡ的血管紧张肽是由血管紧张肽Ⅰ经过血管紧张肽转换酶(ACE)的作用而产生的，而后者本身又是由酶肾素作用于血浆蛋白血管紧张肽原产生的。AⅡ对血管是特别高效的痉挛素，已知它能增加血管阻力和血压。此外人们还知道血管紧张肽能刺激醛甾酮的释放，通过钠和体液潴留机制引起血管充血和高血压。迄今为止，已有许多不同的方法从药理学上干预肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统以达到治疗性调控血压和/或体液/电解质平衡，例如，其中包括抑制肾素或ACE的作用。然而，由于以前的任一具体治疗方法均存在有副作用和/或特异反应，因此仍有必要继续研究新的方法。
在我们共同未决的欧洲专利申请(公开号为412848)中，已经描述了某些喹啉衍生物具有拮抗AⅡ活性。
现在我们又发现本发明化合物(见下文)能令人惊奇地拮抗血管紧张肽类物质(特别是AⅡ)的一种或多种作用，因而能将存在于温血动物(包括人)体内的前述血管紧张肽类物质所引起的生理作用减到最小。这是本发明的基础。
本发明提供了式Ⅰ(式Ⅰ及其它化学结构式用罗马数字标出，详见下文)的吡啶衍生物，式中R1是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1个或多个氟取代基或带有(3-8C)环烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基;R2是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R3选自卤素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定义的任何基团;R4选自氢，选择性地带有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亚烷基和B是选自羟基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-吗啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，4-吗啉基，1-咪唑基和琥珀酰亚氨基;或者B是式-A3·B1基团，其中A3是氧，氧碳酰基或亚氨基和B1是含有1或2个氮原子并通过环碳原子与A3相连的五元或六元饱和或不饱和杂环;或者A3是氧碳酰基和B1是4-吗啉基或含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环，该杂环可选择地带有(1-4C)烷基并通过环氮原子与A3相连;并且，在B1中，环原子的残余部分是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地由羰基置换，或(3-6C)亚烯基;R5是氢;R6是氢或(1-4C)烷基;R7选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基;X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基;或者X直接是连接于邻近苯基和带有R5和R6的碳原子之间的化学键;Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基团，其中R8是氢或是生理学上可接受的醇或酚的无毒、生物可降解的残基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基或苯基;其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或带有1或2个取代基，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基;本发明还提供上述式Ⅰ吡啶衍生物的N-氧化物或其无毒盐。
显然，由于取代基的性质，某些式Ⅰ化合物可具有一个或多个手性中心，因此可分离得到一个或多个外消旋体或光学活性体。显而易见，本发明包括具有前述药理作用的式Ⅰ化合物的各种异构体形式，至于如何得到光学活性体及如何测定它们的药理作用是众所周知的，例如通过适宜的手性中间体合成光学活性体，应用下文描述的标准试验来测定药理作用。
很清楚一般术语例如“烷基”包括碳原子数允许的所有直链和支链异构体。然而，当给出具体的基团如“丙基”时，它是特指直链异构体，而必要时会特别指明支链异构体，如，异丙基。此规则适用于其它基团。
当R1、R2或R3是烷基时，其具体含意是，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基或己基;当是环烷基时，其含意是例如，环丙基，环戊基或环己基。
当R1或R3是带有一个或多个氟取代基的烷基时，其具体含意是例如，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;当是带有环烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基的烷基时，其具体含意是例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。
当R2是环烷基烷基时，其具体含意是例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基或2-环戊基乙基;当R2是苯基烷基时，其具体含意是例如，苄基，1-苯乙基或2-苯乙基。
当R2或R4是烷氧羰基时，其具体含意是例如，甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基;当R2或R4是链烯基氧羰基时，具体含意是例如烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧基羰基或3-甲基-3-丁烯氧羰基。
当R4、R6或R7为烷基时、或X为亚苯基时可能存在的任意取代基是烷基时，其具体含意是例如，甲基或乙基。
当R3、R4、R7为卤素时或X为亚苯基时可能存在的任一取代基是卤素时，其具体含意是例如，氟，氯，溴或碘。
当R3、R7是烷氧基时或X是亚苯基时可能存在的任一取代基是烷氧基时，其具体含意是例如，甲氧基或乙氧基。
当R3或R4是烷氨基时，其具体含意是例如，甲氨基，乙氨基或丁氨基;当其是二烷氨基时，其具体实例是例如，二甲氨基，二乙氨基或二丙氨基。
R4是烷酰氨基的具体含意是例如，甲酰氨基，乙酰氨基或丙酰氨基;R4是烷酰基的具体含意是例如，甲酰基，乙酰基或丁酰基;R4是N-烷基氨甲酰基的具体含意是N-甲基或N-乙基氨甲酰基;R4是二(N-烷基)氨甲酰基的具体含意是N，N-二甲氨基甲酰基或N，N-二乙氨基甲酰基;R4是3-烷基脲基的具体含意是3-甲基脲基，3-乙基脲基或3-丙基脲基;R4是带有氨基、烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基或烷氧基取代基的烷基时，其具体含意是氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨基甲基，乙酰氨基乙基，丙酰氨基甲基，丙酰氨基乙基，苯甲酰氨基甲基，苯甲酰氨基乙基，羟甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，甲氧甲基，2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
当R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基时，其具体含意是例如，亚丙基，亚丁基，亚戊基;当它们一起形成(3-6C)亚烯基时，其具体含意是例如，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基或3-亚丁烯基;当它们一起形成(3-6C)亚烷基，而其中的一个亚甲基被羰基置换时，其具体含意是例如，1-氧代亚丙基，3-氧代亚丙基，1-氧代亚丁基或4-氧代亚丁基。
当X是亚苯基时，其上的任意取代基是烷酰基的具体含意是例如，甲酰基，乙酰基或丙酰基。
A2的具体含意是例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基，所述基团中的任一个亚甲基可带有1或2个甲基取代基。
B的具体含意包括例如，下述烷氧基甲氧基，乙氧基和异丙氧基;下述苯烷氧基苄氧基和苯乙氧基;下述吡啶基烷氧基2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基和3-吡啶基乙氧基;下述4-吗啉烷氧基4-吗啉基甲氧基和4-吗啉基乙氧基;下述烷氨基甲氨基，乙氨基和丁氨基;下述二烷氨基二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;下述烷酰氨基甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;下述烷基磺酰氨基甲磺酰氨基和乙磺酰氨基;下述烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基;下述烷氨基甲酰氧基甲氨基甲酰氧基和乙氨基甲酰氧基;下述烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基;下述N-烷基氨甲酰基N-甲基和N-乙基氨甲酰基;为二(N-烷基)氨甲酰基时，N，N-二甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基;下述烷酰基甲酰基，乙酰基和丙酰基。
当B1是含有1或2个氮原子的五元或六元不饱和杂环时，其具体含意是例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基或哒嗪基;当B1是含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环时，其具体含意是例如，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基。
当B1是五元或六元饱和杂环时，环上可以存在的烷基的具体含意是例如，甲基或乙基。
当R8是生理学上可以接受醇或酚的无毒、生物可降解的残基时，其具体含意是例如，由(1-6C)烷醇(如甲醇或乙醇)，酚或丙三醇等衍生残基。
R9是烷基时的具体含意是例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或戊基;R9为环烷基时的具体含意是例如，环丁基，环戊基或环己基。
就存在于苯基部分的可选择的取代基而言，具体含意包括卤素，例如，氟，氯，溴，碘;烷基，例如，甲基和乙基;烷氧基，例如，甲氧基和乙氧基。
特别有价值的X的具体含意是例如，对-亚苯基。
优选的R1或R3是例如，甲基或乙基。
优选的R2是例如，氢，未取代苯基或带有1或2个取代基的苯基，所述取代基独立选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、氰基和三氟甲基。
优选的R4是例如，氢，烷氧羰基(特别是甲氧羰基或乙氧羰基)，或链烯氧羰基(特别是烯丙氧羰基)。
R3和R4一起形成亚烷基的优选实例是例如，亚丙基或亚丁基，后者更为优选。
优选的R6、R7或R8是例如，氢。
优选的Z是例如，1H-四唑-5-基，当其与基团X邻位相连时最好。
特别优选的组合实例是例如R1和R3均为烷基(例如R1是甲基或乙基，R3是甲基或乙基);或者R1是烷基(如甲基或乙基)，而R3与R4一起形成亚烷基(如亚丙基，亚丁基或亚戊基)。
更优选的组合实例是例如，R4是氢和R2是未取代苯基或带有1或2个取代基的苯基，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基(如甲基，乙基或丙基)、(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤素(如氟、氯、溴或碘)、氰基和三氟甲基。
最优选的组合实例是例如，R2是氢和R4是烷氧羰基(如甲氧羰基或乙氧羰基)或链烯氧羰基(如烯丙氧羰基)。
本发明中特别重要的一组化合物包括下述化合物及其无毒盐即下述式Ⅰ化合物式中R1，R2，R3，R5，R6，R7，X和Z具有上述定义，R4是式A1·A2·B基团，其中A1，A2和B具有上述定义。
一组优选的式Ⅰ化合物包括下述化合物及其无毒盐即式Ⅰ中X是对-亚苯基和Z是1H-四唑-5-基，并且其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7具有前述定义。其中特别优选的是Z处于X的邻位的那些化合物。
更优选的式Ⅰ化合物包括下述的化合物及其无毒盐即式Ⅰ中R1，R2，R3，R5和R7具有前述定义，R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)链烯氧羰基，R6是氢和Z是羧基或1H-四唑-5-基。其中特别优选的化合物是Z处于X的邻位，而且Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
特别优选的本发明化合物包括下述的式Ⅰa化合物及其无毒盐即其中n是整数1，2或3;Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;R1，R2和R7具有前述定义。此组化合物中特别重要的化合物是式中Za为1H-四唑-5-基的那些化合物。
最优选的本发明化合物包括下述的式Ⅰb化合物及其无毒盐即其中R1，R3，R4和R7具有前述定义;Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry独立选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，氰基和三氟甲基;和Zb是1H-四唑-5-基或羧基。此组化合物中特别优选的是Z是1H-四唑-5-基的那些化合物。
本发明中特别有意义的化合物包括例如，后述实施例中给出的具体实例。其中，实施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物具有特殊的意义，这些化合物及其无毒盐是本发明的又一特征。
尽管所有的式Ⅰ化合物都能与适宜的酸形成盐，但很明显，只有其中Z不是酯基或R2或R4具有羧基的式Ⅰ化合物才能与碱又能与酸形成盐。因此，上述化合物的特别适宜的无毒盐还包括下述盐例如，与能提供生理学上可接受的阳离子的碱形成的盐，例如碱金属(如钠和钾)盐、碱土金属(如镁和钙)盐、铝盐和铵盐;及与适宜有机碱(如乙醇胺，甲胺，二乙胺或三乙胺)形成的盐;和与能提供生理学上可接受阴离子的酸形成的盐，例如与无机酸形成的盐，如与卤化氢(例如氯化氢和溴化氢)、硫酸和磷酸形成的盐和与强有机酸(例如与对-甲苯磺酸和甲磺酸)形成的盐。
用本专业熟知的用于制备结构类似化合物的标准有机化学方法，可制得式Ⅰ化合物。本发明的又一特征是提供了这些制备方法，它们包括下述列举的方法，其中除另有说明外，一般基团具有前述的定义a)将式Ⅱ的羧酸衍生物〔其中Q是保护的羧基，它选自(1-6C)烷氧羰基(特别是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，苯氧羰基，苄氧羰基和氨甲酰基〕转变成羧基，以制备式中Z是羧基的化合物(即式中Z是式-CO·OR8基团，其中R8是氢)。
最好是在适宜碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、钠或钾)的存在下，通过水解可实施上述的转变。水解一般在适宜的含水溶剂或稀释剂〔例如含水(1-4C)烷醇，如含水甲醇或乙醇〕存在下进行。然而，水解也可采用常规的季铵盐相转移催化剂于水和非水溶剂的混合物(如水和甲苯)中进行。水解温度取决于基团Q的反应性，通常为0-120℃。当Q是氨甲酰基时，通常需要40-120℃才能水解。
此外，当Q是苄氧羰基时，可通过氢解进行上述转变，例如在适宜催化剂(如钯-炭或钯-硫酸钙)存在下，于适宜溶剂或稀释剂(如(1-4C)烷醇，通常是乙醇或2-丙醇)中，用1-3巴压力的氢气在0-40℃氢解。
当Q是叔丁氧羰基时，上述转变也可在强酸催化剂(如三氟乙酸)存在下于0-100℃通过水解实施。水解可于过量酸中进行，也可在适当稀释剂(如四氢呋喃，叔丁基甲基醚或1，2-二甲氧基乙烷)存在下进行。
b)将式Ⅲ化合物去保护可制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，在式Ⅲ反应物中，L是与四唑基部分氮原子相连的适宜保护基团，例如三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡(如三甲基锡或三丁基锡)或三苯基锡。
实施去保护所用的反应条件必须取决于基团L的性质。现举例如下当基团L是三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡或三苯基锡时，分解条件包括例如，在无机酸(如盐酸水溶液)中，最好是在含水溶剂(如含水二噁烷或2-丙醇)中进行酸催化水解。此外，还可通过氢解，例如采用上述方法(a)中所述的将苄氧羰基转变成羧基的方法，将三苯甲基或二苯甲基除去。
L是三烷基锡或三苯基锡的式Ⅲ化合物可由下法制得例如，将式Ⅸ的腈与三烷基锡叠氮化物(如三丁基锡叠氮化物)或三苯基锡叠氮化物分别反应。此反应通常于适宜溶剂或稀释剂(如甲苯或二甲苯)中在50-150℃下进行。另一改良方法是不预先分离出式Ⅲ化合物，就地除去三烷基锡或三苯基锡基团，直接制得Z是四唑基的式Ⅰ化合物，例如，将无机酸水溶液或氯化氢气体加入反应混合物中。采用下文方法(c)中描述的类似条件，用式Ⅹ的腈(其中Hal表示适宜的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氢)，可制得式Ⅸ的腈。必需的式Ⅹ化合物可通过标准方法(例如用反应式1制备X是亚苯基化合物中所述的方法)制得，也可采用本专业公知的有机化学方法由式Ⅺ化合物制得。此外，在标准条件下，分步转化式Ⅰ化合物(其中Z是式-CO·OR8的一个基团)也可制得式Ⅸ的腈。还可通过下法制备式Ⅸ的腈例如，采用下文方法(d)中所述的类似条件，将式Ⅶ的吡啶(其中Y1是适宜的离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)与式Ⅺ的醇反应。通过标准方法(例如，反应式Ⅰ制备X是亚苯基化合物中所示的方法)，或采用与反应式2类似的方法可制得式Ⅺ的醇。还有一个方法是按反应式4中所示的制备其中X是亚苯基化合物的方法也可获得式Ⅸ的腈。三烷基锡叠氮化物和三苯基锡叠氮化物可从市场购得，也可按本专业公知的标准方法(例如将三烷基锡卤化物与碱金属叠氮化物反应)制备。
此外，式Ⅲ化合物也可由下法获得例如，按下文方法(d)中所述的类似条件，将式Ⅶ的吡啶(其中Y1的定义同前)与式Ⅻ的醇反应。式Ⅻ的醇可按反应式2中所示的标准方法由适宜的溴甲基化合物制得。
显而易见，式Ⅲ化合物还可由已制得的另一个式Ⅲ化合物通过标准的官能团相互转换方法将其分子中的一个或几个官能团加以转换而制得。所述官能团相互转换方法是本专业公知的。例如，通过碱水解可将R4是烷氧羰基的式Ⅲ化合物转变成R4是羧酸基的式Ⅲ化合物，或者通过用碱金属的氰基硼氢化物还原将其转变成R4是羟甲基的式Ⅲ化合物。用碱金属氢化物可将上述的羟甲基转变成其钠盐，然后再用卤代烷(如碘甲烷)烷基化，便得到烷氧甲基。另外，上述羟甲基也可被转变成卤代甲基(例如用甲磺酰氯和三乙胺可将其转变成氯甲基)，后者在高压釜中于高温下与氨反应可转变成氨基甲基。如果欲制备R4是烷酰氨基、苯甲酰氨基或3-烷基脲基的式Ⅲ化合物，可在标准条件下用适宜的酰化剂或苯甲酰化剂酰化上述的氨基甲基，或将其与异氰酸烷基酯反应。
c)用式Ⅴ化合物(其中Hal表示适宜的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)烷化式Ⅳ的吡啶酮(其中R1和R3不是氢)。
上述反应通常在适宜碱例如碱金属烷氧化物(如甲醇钠或乙醇钠)或碱金属氢化物(如氢化钠)或碱金属碳酸盐(如碳酸钠或钾)或有机碱(如二异丙基乙胺)存在下，于适宜溶剂或稀释剂例如采用碱金属烷氧化物时用(1-4C)烷醇(如甲醇或乙醇)中，或于极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡啶烷酮)中在10-100℃实施。此外，在水和非水溶剂的混合物(如水和二氯甲烷)中也可采用季铵碱。在实施方法(c)时，当起始原料中Z是酸性基团时，通常需要约2摩尔当量的适宜碱，而当Z不是酸性基团时，一般用一摩尔当量的适宜碱足够。
方法(c)特别适合于制备下述式Ⅰ化合物即其中Z是式-CO·OR8基团，其中R8不是氢，例如，R8是(1-6C)烷基、苄基或苯基。上述化合物也是用于上面(a)中所述的反应中式Ⅱ的起始原料。同样，采用类似方法，并以式Ⅵ的适宜卤甲基四唑基衍生物为原料，可制得式Ⅲ的起始原料用于方法(b)的反应。
式Ⅳ的许多吡啶酮是已知化合物，其余的未知化合物可通过类似法采用本专业熟知的有机化学标准方法制得，例如杂环化学的标准著作(如由Elderfield编著的著作)中描述的方法;或采用下列文献所述方法或其它类似法制得。这些文献包括Monatshefte fur Chemie，1969，100，132;J.Chem.Soc.(B)，1968，866;Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656 or 1979，371;Heterocycles，1982，13，239;European Patent Application，Publication No.177965;
此外，R2是取代或未取代苯基或苯烷基的式Ⅳ吡啶酮化合物还可按反应式3所示方法(或类似方法)制得，其中R1和R3为甲基或乙基和R4为氢。式Ⅴ(也包括式Ⅵ)的必需化合物可按标准方法制得，例如反应式1为制备X为亚苯基化合物中所示的方法。式Ⅴ或式Ⅵ化合物还可采用本专业公知的有机化学方法分别由式Ⅷ化合物(其中Z是基团CO·OR8)或式Ⅻ化合物制得。
按下法也能方便地制得式Ⅵ化合物(其中X是亚苯基，R5和R6均为氢)将由适宜取代的4-溴甲苯制成的Grignard试剂与三烷基锡卤化物(如氯化三丁基锡)反应，然后将生成的取代苯基三烷基锡化合物在钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯和偶氮(双异丁腈)存在下与溴代苄腈反应。然后将生成物取代的4′-甲基联苯基腈按反应式1所示的相似方法实施步骤(b)、(c)和(d)，将其转变成式Ⅵ化合物。在适宜钯催化剂例如氯化钯(Ⅱ)或四(三苯基膦)钯及偶氮(双异丁腈)存在下，将4-甲基苯基硼酸与适宜取代的溴代苄腈反应也可制得适宜取代的4′-甲基联苯基腈。
(d)将式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是适宜的离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酰基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)与式Ⅷ的醇反应。
此反应一般在适宜碱例如金属烷氧化物(如甲醇钠或乙醇钠)或碱金属氢化物(如氢化钠)存在下，于适宜溶剂或稀释剂(例如，当采用碱金属烷氧化物为碱时，用(1-4C)烷醇如甲醇或乙醇)中或极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行。式Ⅷ的醇也可以以它的碱金属盐(当Z不是酸性基团时)或二碱金属盐(当Z是酸性基团时)的形式应用。反应通常在40-120℃下进行。反应最好用式Ⅷ化合物在酸性催化剂(如对甲苯磺酸)和惰性溶剂或稀释剂(如甲苯)存在(而不是在碱性条件)下进行。另一方法是不用溶剂或在高沸点溶剂或稀释剂(如二苯醚)存在下将式Ⅶ化合物和式Ⅷ化合物一起于高温(例如120-180℃)下共热。
通过将相应的式Ⅳ吡啶酮卤化可制得式Ⅶ的吡啶衍生物(其中Y1是卤素)，例如在惰性溶剂或稀释剂(如甲苯或二噁烷)存在下或不用溶剂，将其与磷酰氯于60-110℃反应。在标准条件下用相应的磺酰氯将相应的式Ⅳ吡啶酮酰化可制得式Ⅶ化合物(其中Y1是甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，R1和R3不是氢)。将相应的巯基吡啶烷化，然后在标准条件下氧化可制得Y1是甲磺酰基的式Ⅶ化合物。式Ⅷ醇是已知化合物，可按本专业公知的标准方法制得，例如用反应式2的类似方法，并将得到的化合物去保护。
将Z是式-CO·OR8基团的式Ⅰ化合物在标准条件下逐步转变成相应的腈，然后最好在卤化铵存在下于适宜极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中在50-160℃将该腈与叠氮化物(如碱金属叠氮化物)反应，可制得Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物。
将Z是羧基的式Ⅰ羧酸或羧酸衍生物分别与5-氨基四唑，式NH2·SO2R8的磺酰胺或其盐(如碱金属盐)，式HO·R8羟基化合物或其盐(如碱金属盐)反应，可制得下述式Ⅰ化合物，即其中Z是-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，式-CO·NH·SO2R9基团，或式-CO·OR8基团(其中R8不是氢)的式Ⅰ化合物。适宜的羧酸衍生物包括例如，上述定义的式Ⅰ羧酸的酰氯，酰溴，叠氮化物，酸酐，与甲酸或乙酸的混合酸酐。如采用游离酸形式，一般在适宜的脱水剂(如二环己基碳化二亚胺或3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳化二亚胺)和碱(如三乙胺，吡啶或4-二甲氨基吡啶)存在下进行反应。当采用羧酸衍生物时，反应可在上述碱存在下进行，或者，当制备Z是式-CO·NH·SO2R9基团或式-CO·OR8基团的式Ⅰ化合物时，反应物磺酰胺或羟基化合物应采用其盐的形式，例如其碱金属盐(最好是其锂盐，钠盐或钾盐)。反应一般于适宜稀释剂或溶剂(如二噁烷，叔丁基甲基醚或四氢呋喃)中在0-60℃下进行。
当需要制备式Ⅰ化合物的N-氧化物时，将式Ⅰ化合物氧化。适宜的氧化剂包括本专业公知的能将氮杂环转变成其相应的N-氧化物衍生物的那些氧化剂，例如，过氧化氢或有机过酸(如间氯过苯甲酸或过乙酸)。氧化最好于适宜的惯用溶剂或稀释剂(如二氯甲烷，氯仿或乙酸)中在0-80℃下进行。
当需制备式Ⅰ化合物的无毒盐时，例如可通过将式Ⅰ化合物与能提供生理学上可接受阴离子的适宜碱或与能提供生理学上可接受阴离子的适宜酸反应，也可通过其它任何的惯用成盐方法制备。
当需制备式Ⅰ化合物的光学活性体时，采用光学活性的起始原料，按前述的任一方法可得到目标化合物。此外，也可按下法拆分式Ⅰ化合物的外消旋体混合物(其中Z是酸性基团)例如，将其与具有旋光活性的适宜有机碱(如麻黄碱，N，N，N-三甲基(1-苯基乙基)氢氧化铵或1-苯基乙胺)反应;然后用惯用方法分离得到的非对映体混合物盐，例如于适宜溶剂(如(1-4C)烷醇)中分级结晶;最后按惯用方法用酸处理分离到的盐(例如用无机酸水溶液如稀盐酸处理)，可得到所述式Ⅰ化合物的光学活性体。
本文定义的某些中间体是新化合物，例如式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅸ化合物，本发明提供了这些化合物是本发明的又一特征。
如前所述，对于在温血动物(包括人)体内需要通过拮抗(至少部分拮抗)AⅡ的一种或多种生理学作用来改善肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统的血管收缩和体液潴留性质的疾病式Ⅰ化合物具有益的药理学作用。因而，本发明化合物可用于治疗温血动物(包括人)的某些疾病和病症(例如高血压，充血性心衰和/或高醛甾酮病)，还可用于治疗肾素-血管紧张肽-醛甾酮系统是明显病因的其它疾病或病症。
用下述的一种或几种常规试验方法，可以评价对AⅡ的一种或多种生理作用的拮抗作用，特别是评价对AⅡ与传递其作用给靶组织的受体之间相互反应的拮抗作用试验A本体外方法包括先将浓度为100微摩尔(或更少)的试验化合物于含有固定浓度的放射性同位素标记的AⅡ和细胞表膜碎片的缓冲液混合物中培养，(所述细胞表膜碎片是由适宜的血管紧张肽靶组织制备的)。本试验的细胞表膜源是豚鼠肾上腺，后者对AⅡ的反应是公知的。能与膜受体部位结合的试验化合物也能拮抗放射性同位素标记的AⅡ与其受体之间的反应(本研究通过迅速过滤法除去未结合的放射性同位素标记物后，以结合于微小膜碎片上的放射性同位素标记物为标准进行评价)，将有特定浓度试验化合物存在时受体结合的放射性与无试验化合物时测定的对照值进行比较，很容易测定出拮抗的程度(本试验观察膜结合的放射性置换程度)。用此方法，将在10-4M浓度至少能置换50%放射性同位素标记的AⅡ结合的化合物以更低的浓度再试验，以测定它们的效力。为了测定IC50(50%置换放射性同位素标记的AⅡ结合时的浓度)，通常选择试验化合物的浓度应该能进行至少四个数量等级的试验，这些数量等级应集中在预计的IC50附近，然后以百分置换率对试验化合物的浓度作图，据此测定出IC50值。
通常，前面定义的式Ⅰ酸性化合物在50微摩尔或更小的浓度下在试验A中具有明显的抑制作用。
试验B本体外试验包括测量试验化合物对AⅡ诱导的离体兔主动脉收缩的拮抗作用，所述离体兔主动脉被保持在37℃的生理盐水中。为了确保化合物对AⅡ的拮抗作用的专一性，在同一实验中还可测定试验化合物对去甲肾上腺素诱导的收缩的影响。
通常，上述定义的式Ⅰ的酸性化合物在试验B中具有明显的抑制作用，其最终浓度为50微摩尔或更小。
〔注Z是式-CO·OR8基团(其中R8不是氢)的式Ⅰ化合物在试验A或B中通常仅有微弱的活性。〕试验C本体内试验包括采用未梢麻醉大鼠或清醒大鼠，事先麻醉下插入动脉导管，供测定血压变化用。口服或非肠道给予试验化合物后，观察其对抗AⅡ诱导的压力反应来评价其对AⅡ的拮抗作用。为了保证该作用是专一的，在同一试验中还可测定试验化合物对加压素诱导的压力反应的影响。
在试验C中，式Ⅰ化合物一般以50mg/kg体重或更低的剂量呈现出特有的AⅡ拮抗作用，没有任何明显的毒性影响或其它不利的药理作用。
试验D本体内试验包括每天给予低钠膳食和适当剂量的称作利尿磺胺(Frusemide)的排盐利尿剂，以刺激品系动物(包括大鼠、狨和狗)内源性AⅡ的生物合成。然后口服或非肠道给试验化合物予受试动物，受试动物预先已在麻醉下插入了动脉导管，供测量血压的变化。
由于试验D证明式Ⅰ化合物一般在50mg/kg体重或更低剂量就对血压具有明显的降低作用，没有任何明显的毒性作用或其它不利的药理影响，因而式Ⅰ化合物呈现出AⅡ拮抗剂特性。
为了显示式Ⅰ化合物的AⅡ抑制特性，在上述试验A和C中实施例2化合物的试验结果如下试验AIC50为5×10-8M;
试验CED50为0.1mg/kg(静脉给药)。
出于治疗或预防的目的，式Ⅰ化合物通常以制药专业公知的药用组合物形式给予需要用药的温血动物(包括人)。根据本发明的特征，本发明提供了含有前述的式Ⅰ化合物或其盐或其N-氧化物及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。这些药用组合物通常采用适于口服的形式(如片剂、胶囊、溶液、混悬液或乳化液)或适合于非肠道给药的形式(如可注射的水或油溶液或乳化液)。
在治疗或预防中，本发明的式Ⅰ化合物也可与公知对前述一种或多种疾病或病症具有治疗价值的另一药剂一起给药。
式Ⅰ化合物(或其药学上可接受的盐)通常按下法给予人类日口服剂量不超过50mg/kg体重(最好不超过10mg/kg体重)，非肠道给药日剂量不超过5mg/kg体重(最好不大于1mg/kg体重)，必要时分数次给药;给予本化合物(或其盐)的准确剂量及给药的途径和方式按医学专业公知的原则，取决于待治病人的体重、年龄和性别及欲治疗的具体疾病或病症。
除了上述的用作人类的治疗药物外，式Ⅰ化合物还可用作兽药，治疗具有商业价值的温血动物(如狗，猫，马和牛)的同类疾病。在治疗中，将式Ⅰ化合物以类似于人类的剂量和方式给予上述的温血动物。式Ⅰ化合物还是有价值的药理学的工具，用于发展和标化具有下述作用的实验体系，即，评价实验室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的AⅡ作用，借以不断研究新的或改善治疗剂。
通过下面的非限定性实施例进一步解释本发明，除非另有说明，其中(ⅰ)通过旋转蒸发器减压浓缩和蒸发;
(ⅱ)操作是在室温进行，即为18-26℃;
(ⅲ)闪柱层析采用Merck硅胶60(Art.No.9385)由德国Darmstadt E Merck公司生产;
(ⅳ)所给的收率只是为了方便读者，并不是改进方法所达到的最高收率;
(ⅴ)1H NMR光谱通常在200MHz于CDCl3中测定，以四甲基甲硅烷(TMS)作内标，用相对于TMS的化学位移(δ值)来表示，单位是百万分之一，主要吸收峰用惯用缩写标明S表示单峰;m表示多重峰;t表示三重峰;br表示宽峰;d表示双重峰;
(ⅵ)13C NMR光谱一般在100MHz于CDCl3或d6-二甲基亚砜(d6-DMSO)中测定，以溶剂信号作内标，用相对于TMS的化学位移(δ值)表示，单位百万分之一;
(ⅶ)所有终产物均有满意的元素分析;
(ⅷ)“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。
实施例1在2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(600mg)的15ml二噁烷溶液中加入10ml 6M盐酸，搅拌3小时，蒸发掉挥发性物质，残余物于乙醇和乙醚混合物(1∶3V/V，20ml)中搅拌30分钟，过滤收集不溶的固体，于乙醇和甲醇(1∶1V/V)混合物中重结晶，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(270mg)，白色粉末，m.p.205℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.4(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.67-7.75(m，2H);
质谱(MS)〔负性快速原子撞击(-ve FAB)，DMSO/甘油(GLY)428(M-H)-，234，194;元素分析测定值C，61.7;H，5.0;N，14.9%;C23H24N5O3·HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%。
按下法制备起始原料(A)将1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.0g)(按Monatshefte fur Chemie.，1969，100，132中所述方法制得)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(25ml)中，搅拌下加入氢化钠(60%矿物油分散体;206mg)，于50℃搅拌至氢气逸尽为止，然后加入5-〔2-(4′-溴甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(2.86g)(按欧洲专利0291969号所述方法制得)，于50℃搅拌30分钟后在环境温下搅拌72小时，蒸发除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配，分出有机层，用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱(1∶1V/V-9∶1V/V)，得2，6-二甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(A)(2.38g)，发泡物;
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)1.2(t，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.3(q，2H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.75(复合峰m，3H)，7.85(dd，1H);13C NMR(d6-DMSO)69.0(苯CH2).
实施例2-6用类似于实施例1所述的方法，以L是三苯甲基的适宜式Ⅲ化合物为原料，制得了下述的式Ⅰ化合物，收率为50-80%(实施例2)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐m.p.137-140℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45-7.75(复合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)414(M-H)-，234;元素分析测定值C，58.9;H，4.8;N，14.8%;C23H21N5O3.HCl.H2O要求值C，58.8;H，5.1;N，14.9%;
(实施例3)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.225℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.6(s，6H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.3(s，2H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)356(M-H)-，234，122;元素分析，测定值C，63.7;N，5.2;N，18.0%;C21H19N5O.HCl要求值C，64.2;H，4.8;N，17.8%;
(实施例4)2-甲基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐m.p.222-223℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.7(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.5-7.8(复合峰m，4H)，12.9(br，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)396(M-H)-，234，162;元素分析，测定值C，65.9;H，5.7;N，16.0%;H2O，0.3%;C24H23N5O.HCl.0.13H2O要求值C，66.0;H，5.6;N，16.1;H2O，0.6%;
(实施例5)2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐，m.p.232-233℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)410(M-H)-，234，176;元素分析，测定值C，66.9;H，6.0;N，15.8%;Cl，8.2%;C25H25N5O.HCl要求值C，67.0;H，5.9;N，15.6%;Cl，7.9%;
(实施例6)6，7-二氢-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶盐酸盐m.p.210-212℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.3(m，2H)，2.65(s，3H)，2.9(t，2H)，3.2(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55-7.75(复合峰m，4H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)382(M-H)-，234，148;元素分析，测定值C，65.7;H，5.4;N，16.8%;C23H21N5O.HCl要求值C，65.8;H，5.3;N，16.8%.
采用实施例1所述的类似方法，制得了与实施例1中起始原料A相对应的实施例2-6中采用的各种式Ⅲ必需起始原料，收率50-70%，具体如下(实施例2A)2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，分离得到发泡物NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，3.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9(dd，6H)，7.0(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15-7.3(复合峰m，11H)，7.6-7.8(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
制备上述化合物的原料是1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，固体，m.p.218-219℃，它是采用类似于Monatshefte fur Chemie，1969，100，132中制备1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯的方法制备的。
(实施例3A)按J.Chem.Soc.(B)，1968，866中所述方法制得了2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮，以此为原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，分离得到发泡物
NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.5(s，6H)，5.2(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.7(复合峰m，3H)，7.85(dd，1H);
(实施例4A)按Liebigs.Ann.Chem.，1982，1656中所述方法制备了2-甲基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮，以它为原料制得了2-甲基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.156-156.5℃。
NMR(d6-DMSO)1.6-1.85(复合峰m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.65-2.75(m，3H)，5.1(s，3H)，6.7(s，1H)，6.9(dd，6H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(复合峰m，11H)，7.4-7.65(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(实施例5A)按类似于Liebigs Ann.Chem.，1982，1656中制备2-甲基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮的方法，以2-乙基-4(1H)-喹诺酮为原料制得了2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮和2-乙基-4(1H)-喹诺酮的混合物(9∶1W/W)。以该混合物为原料进行反应，并经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，制得了2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉，m.p.111-115℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，4H)，2.5-2.8(复合峰m，6H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.7(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
(实施例6A)用类似于Heterocycles，1982，13，239中所述方法制备了2-甲基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮和3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮的混合物(85∶15W/W)。以该混合物为原料进行反应，经闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得6，7-二氢-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶，发泡物，NMR(d6-DMSO)1.9-2.1(m，2H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(t，2H)，5.1(s，2H)，6.75(s，1H)，6.8-6.9(m，6H)，7.1(d，2H)，7.25-7.4(复合峰m，11H)，7.45-7.7(复合峰m，3H)，7.8(dd，1H);
实施例7将2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(240mg)溶于2MNaOH水溶液(5ml)中，加热回流2小时，冷却，用6M盐酸酸化至pH3，过滤收集沉淀出的固体，于热甲醇中研磨，得2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸(67mg)，白色粉末，m.p.237℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，2.55(s，3H)，5.3(s，2H)，7.1(s，1H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.4-7.75(复合峰m，4H);MS(DMSO/GLY)400(M-H)-，166;元素分析，测定值C，64.5;H，4.5;N，17.0%;C22H19N5O3.0.5H2O要求值C，64.5;H，4.9;N，17.1%.
实施例8采用实施例1的类似方法，但是以2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐固体，m.p.224℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.6(s，3H)，4.6(s，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.45(s+d，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.6-7.65(m，2H);MS(DMSO/GLY)386(M-H)-;元素分析，测定值C，60.9;H，4.9;N，15.8%;C22H21N5O2.HCl.0.5H2O.0.1C2H5OH要求值C，60.5;H，5.3;N，16.0%.
起始原料(A)的制备如下将2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯(800mg)溶于四氢呋喃(THF)(25ml)中，充氩和搅拌下于0℃将硼氢化锂(66mg)于10分钟内加入，然后环境温度下搅拌16小时后冷却至0℃，加入100ml水，用二氯甲烷提取(2×50ml)，用饱和NaCl液(50ml)洗提取液，用MgSO4干燥。蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(246mg)，发泡物，NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，4.7(s，2H)，5.4(s，2H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2(d，2H)，7.25-7.45(复合峰m，12H)，7.45-7.8(复合峰m，3H)，7.9(dd，1H).
实施例9-14用类似于实施例的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率为76-91%(实施例9)2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.189-190℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.3(t，3H)，2.7(s，3H)，2.9(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，5H);MS(正电荷快原子撞击(+ve FAB)，DMSO/硝基苄醇)859(2M+H)+，430(M+H)+;元素分析，测定值C，61.8;H，4.9;N，14.9%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(实施例10)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.152-154℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.35(t，3H)，2.6(s，3H)，3.0(q，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)430(M+H)+;元素分析，测定值C，61.6;H，5.4;N，14.6%;C24H23N5O3.HCl要求值C，61.9;H，5.2;N，15.0%;
(实施例11)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.174-175℃;
NMR(d6-DMSO)/d4-乙酸)1.2-1.4(m，6H)，2.85-3.1(m，4H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)444(M+H)+;元素分析，测定值C，62.0;H，5.4;N，14.4%;C25H25N5O3.HCl要求值C，62.3;H，5.4;14.5%;
(实施例12)6，7-二氢-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶盐酸盐，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.1-2.3(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.2(t，2H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇);398(M+H)+;元素分析，测定值C，66.0;H，5.9;N，16.0%;C24H23N5O.HCl要求值C，66.4;H，5.5;N，16.2%;
(实施例13)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.144℃(分解);
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2(d，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.8(复合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)868(2M+H)+，434(M+H)+;元素分析，测定值C，66.9;H，6.0;N，13.3;H2O，2.0%;C27H23N5O.HCl.0.5Et2O.0.53H2O要求值C，67.3;H，5.8;N，13.5%;H2O，1.9%.
(实施例14)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯盐酸盐，m.p.177-179℃;NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.8-4.85(d，2H)，5.2-5.4(m，2H)，5.45(s，2H)，5.8-6.0(m，1H)，7.1-7.2(d，2H)，7.3-7.9(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/硝基苄醇)442(M+H)+.
用类似于实施例1的方法，对应于实施例1的起始原料A，制备了实施例9-14采用的必需起始原料，如下的式Ⅲ化合物(实施例9A)采用实施例2A的类似方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和双烯酮为原料，制备了1，4-二氢-2-乙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.148-150℃，NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.3(S，3H)，2.7(q，2H)，3.8(S，3H)，6.7(S，1H)，MS(化学电离，氨)196(M+H)+。再以上述化合物为原料，制得了2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.157-158℃(分解);
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.8(q，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(复合峰m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(复合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)672(M+H)+;
(实施例10A)6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.67-70℃;
NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，2.5(s，3H)，2.75(q，2H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.1(s，1H)，6.9-7.0(复合峰m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，22H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)672(M+H)+;
制备上述化合物的原料1，4-二氢-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯按下法制得将3-氨基丁烯酸甲酯(5g)和5-(1-羟丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(10g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加热1小时，冷却至室温，用乙醚和己烷的混合物(1∶6V/V;35ml)处理，放置18小时，倒去溶剂，将不溶的残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得1，4-二氢-6-乙基-2-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1g)，黄色固体，m.p.176-180℃;NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，2.45(S，3H)，2.65(q，2H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化学电离，氢)196(M+H)+。
(实施例11A)用类似于实施例10A的方法，以3-氨基-2-戊烯酸甲酯和5-(1-羟丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮为原料制得了2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.127-130℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，6H)，2.4-2.9(m，4H)，3.8(S，3H)，6.3(S，1H);MS(化学电离，氨)210(M+H)+。以上述化合物为原料制得了2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.59-64℃;
NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，6H)，2.5-2.9(m，4H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(复合峰m，6H)，7.1-7.55(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)686(M+H)+;
(实施例12A)6，7-二氢-2-乙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶，非晶形固体;
NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.92-2.08(m，2H)，2.57-2.77(m，4H)，2.84(t，2H)，5.13(s，2H)，6.77(s，1H)，6.83-6.92(复合峰m，6H)，7.11(d，2H)，7.25-7.40(复合峰m，11H)，7.43-7.68(m，3H)，7.82(dd，1H);元素分析，测定值C，79.7;H，5.6;N，10.8%;C43H37N5O.0.33DMF要求值C，79.6;H，5.9;N，11.3%;
制备上述化合物的原料2-乙基-1，5，6，7-四氢-4-(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮的方法是将4-(1-环戊烯-1-基)吗啉(7.7g)和5-(1-羟丙基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(20g)(按J.Org.Chem.，1978，43，2087中所述方法制得)的混合物于120℃加热1小时，冷却至室温，经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得6，7-二氢-2-乙基环戊二烯并〔b〕吡喃-4(5H)-酮和4-(1，3-二氧代丁基)吗啉的混合物。将该混合物与浓氨水(150ml)于120℃共热15小时后冷却至室温，蒸发除去挥发物，残余物于乙醚/乙酸乙酯(1∶1V/V;300ml)和2MNaOH液(200ml)中分配。分出水层，用浓盐酸酸化至pH6，先用乙酸乙酯(3×100ml)、后用氯仿(3×100ml)提取，用饱和的NaCl液(1×50ml)洗有机提取液，用MgSO4干燥，蒸发去溶剂，合并残余物，经闪层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(1∶9V/V)洗脱，得2-乙基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮(2.2g)，淡黄色固体，m.p.212-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.5(t，3H)，1.88-2.04(m，2H)，2.35-2.60(m，4H)，2.78(t，2H)，11.33(bs，1H);MS(化学电离，氨)164(M+H)+.
(实施例13A)2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.82-84℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9(复合峰m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.5(复合峰m，17H)，7.9(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)676(M+H)+;
采用类似于J.Am.Chem.Soc.，1974，96(4)，1152中所述方法，以2，6-二甲基-3-苯基-4H-吡喃-4-酮为原料制得了标题化合物的原料2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮，m.p.231-235℃(分解);
NMR(CDCl3/d6-DMSO)2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.1-7.5(复合峰m，5H);MS(电子撞击电离)199(M)+，170，128，115;
(实施例14A)用类似于实施例2A的方法，以3-氨基丁烯酸烯丙基酯和二烯酮为原料，制得了1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸烯丙基酯，m.p.139-141℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.25(S，6H)，4.65-4.75(S，2H)，5.2-5.5(m，2H)，5.8-6.1(m，2H)，11.2-11.4(br S，1H);以上述化合物为原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙酯，m.p.65-70℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.3-2.4(2 x s，6H)，4.7-4.8(m，2H)，5.1-5.4(m，4H)，5.8-6.0(m，1H)，6.8-7.85(复合峰m，24H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)684(M+H)+;
实施例15用类似于实施例1的方法，以2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)为原料，制得了2-氯-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(收率50%)，白色粉末，m.p.204-207℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.45(s，3H)，3.85(s，3H)，5.3(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)436(M+H)+;
按下法制备起始原料(A)(ⅰ)将5-〔2-(4′-溴甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(50g)(按欧洲专利申请，公开号为0291969号的方法制得)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(100mg)溶于1，2-二甲氧基乙烷(DME)(600ml)中，加入乙酸钾粉(17.5g)，加热回流20小时，过滤出不溶物，用乙酸乙酯和己烷的混合物(1∶4V/V)研磨残留物，得5-〔2-(4′-乙酰氧甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(B)(41.8g)，乳白色粉，m.p.119-121℃;
NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，5.0(s，2H)，6.8-6.95(复合峰m，8H)，7.2-7.55(复合峰m，14H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅱ)在充氩和搅拌下于0℃将上述化合物(B)(41.8g)的THF(200ml)溶液加到硼氢化锂(4.1g)和THF(400ml)的混悬液中，环境温度下搅拌20小时，冷却至0℃，加入20%柠檬酸水溶液(40ml)，并用饱和氯化钠液(600ml)稀释，用乙酸乙酯(2×500ml)提取，用水(500ml)洗提取液后再用饱和氯化钠液(500ml)洗，合并提取液用MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(2∶3V/V)洗脱，得5-〔2-(4′-羟甲基联苯基)〕-2-三苯甲基-2H-四唑(C)(17.4g)，白色固体，m.p.168-169℃(于乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)中重结晶);
NMR(CDCl3)4.6(s，2H)，6.85-7.0(m，6H)，7.2-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
(ⅲ)将上述化合物(C)(1.58g)，2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(700mg)(按Synthesis，1988，479中所述方法制得)，叔丁醇钾(400mg)，氟化钾(10mg)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(10ml)及乙腈(5ml)的混合物于60℃加热24小时，蒸发去溶剂，残余物于水(20ml)和二氯甲烷(20ml)中分配，分出有机相，用饱和氯化钠液(20ml)洗，MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得2-氯-6-甲基-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(1.26g)，发泡体，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6-7.95(复合峰m，24H).
实施例16-22用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物，收率75-91%(实施例16)2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.168-169℃;
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.7(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)446(M+H)+;元素分析，测定值C，60.0;H，4.9;N，14.5%;C24H23N5O4.HCl要求值C，59.8;H，4.8;N，14.5%;
(实施例17)2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.134-135℃;
NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，3.1-3.25(m，5H)，3.65(t，2H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H)，7.5-7.7(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)460(M+H)+;元素分析，测定值C，60.8;H，5.5;N，14.1;%C25H25N5O4.HCl要求值C，60.5;H，5.2;N，14.1%;
(实施例18)6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，m.p.
149-151℃;NMR(d6-DMSO)1.0(t，3H)，2.7(s，3H)，4.1(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，10H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)492(M+H)+;元素分析，测定值C，63.5;H，5.0;N，12.4%;H2O，3.9%;C29H25N5O3.HCl.H2O要求值C，63.7;H，5.1;N，12.8;H2O，3.3%;
(实施例19)2-异丙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，m.p.
158-160℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.4(d，6H)，2.8(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)458(M+H)+;元素分析，测定值C，61.1;H，6.2;N，13.3;H2O，3.7%;C26H27N5O3.HCl.H2O要求值C，60.9;H，5.9;N，13.7;H2O，3.5%;
(实施例20)6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.
180-181℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，3.0(dd，2H)，3.2(dd，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，6.9-7.4(复合峰m，9H)，7.5-7.75(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)506(M+H)+;元素分析，测定值C，66.5;H，5.3;N，12.9%;C30H27N5O3.HCl要求值C，66.5;H，5.0;N，12.9%;
(实施例21)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，m.p.137-139℃;
NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.2(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.8-2.95(m，2H)，4.3(q，2H)，5.4(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)458(M+H)+;元素分析，测定值C，62.2;H，6.0;N，13.8;H2O 1.2%;C26H27N5O.HCl.0.33H2O要求值C，62.5;H，5.7;N，14.0;H2O 1.2%;
(实施例22)6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，m.p.
162-163℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.7(s，3H)，2.85(t，2H)，3.7(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)444(M+H)+;元素分析，测定值C，62.5;H，5.6;N，14.2%;C25H26N5O3.HCl要求值C，62.5;H，5.4;N，14.6.
相应于实施例1的起始原料A，用类似于实施例1的方法，制得了如下的实施例16-22所必需用的起始原料式Ⅲ化合物(收率57-87%)
(实施例16A)采用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-4-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(按欧洲专利申请177965号方法制备)和二烯酮制得了1，4-二氢-2-甲氧甲基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯，胶状物(收率25%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，3.5(s，3H)，3.9(s，3H)，4.6(s，2H)，6.4(s，1H)。以上述化合物为原料制得了2-甲氧甲基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-70℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.4(s，3H)，3.85(s，3H)，4.6(s，2H)，5.05(s，2H)，6.65(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.15(s，4H)，7.2-7.5(复合峰m，12H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例17A)用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-4-(2-甲氧乙基)-2-丁烯酸甲酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(收率17%)，m.p.158-161℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(s，3H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，6.4(s，1H)，以上述化合物为原料，制得了2-(2-甲氧乙基)-6-甲基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.65-67℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.5(s，3H)，3.75(t，2H)，3.85(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例18A)用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-3-苯基丙烯酸乙酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-苯基吡啶-3-羧酸乙酯(收率52%)，m.p.192-195℃;NMR(CDCl3/d4-乙酸)0.9(t，3H)，2.4(s，3H)，4.0(q，2H)，6.45(s，1H)，7.4(s，5H)，以上述化合物为原料制备了6-甲基-2-苯基-4-〔(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.106℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.55(s，3H)，4.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.5(复合峰m，20H)，7.6-7.7(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，(实施例19A)按类似于实施例2A的方法，由3-氨基-4-甲基-2-戊烯酸乙酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-2-异丙基-6-甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(收率40%)，m.p.163-165℃;NMR(CDCl3)1.2-1.4(m，9H)，2.3(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.3(q，2H)，6.2(br s，1H)，11.8(s，1H)，以上述化合物为原料制得了2-异丙基-6-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.71-72℃;NMR(CDCl3)1.2-1.35(m，9H)，2.5(s，3H)，2.9-3.1(m，1H)，4.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例20A)按实施例2A类似方法，由3-氨基-5-苯基-2-戊烯酸甲酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-(2-苯乙基)吡啶-3-羧酸甲酯(8%收率)，m.p.201-210℃;NMR(d6-DMSO)2.35(s，3H)，3.0(s，4H)，3.9(s，3H)，6.5(s，1H)，7.15-7.4(m，5H)，7.5(s，1H)，以上述化合物为原料制得了6-甲基-2-(2-苯乙基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.69-72℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，3.0(s，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，21H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例21A)用类似于实施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸乙酯和二烯酮制得了1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸乙酯(收率28%)，m.p.108-112℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，4.3(q，2H)，6.2(s，1H)，以上述化合物为原料，制备了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯，m.p.135-136℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.3(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，4.3(q，2H)，5.0(s，2H)，6.55(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
(实施例22A)按类似于实施例2A的方法，由3-氨基-2-己烯酸甲酯和二烯酮制得了固体状1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-2-丙基吡啶-3-羧酸甲酯(收率46%)，m.p.142-144℃;NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.3(s，3H)，2.65(t，2H)，3.8(s，3H)，6.2(s，1H)，12.0(br，1H)，以上述化合物为原料制得了6-甲基-2-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基)吡啶-3-羧酸甲酯，m.p.
66-71℃;NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.5(s，3H)，2，65-2.8(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-6.95(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
实施例23按类似于实施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，以81%收率制得了2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，白色粉末，m.p.193℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，6H)，3.3(s，3H)，4.5(s，2H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)402(M+H)+.
按下法制备原料(A)将氢化钠(115mg)加入2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的DMF(30ml)溶液中，搅拌10分钟，加入碘甲烷(0.3ml)，搅拌18小时，加入100ml水，用乙酸乙酯(2×50ml)提取，合并提取液，用饱和氯化钠液(50ml)洗，用MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱(从1∶50至1∶20V/V)，得2，6-二甲基-3-甲氧甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.74g)，m.p.132-135℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.55(s，6H)，3.2(s，3H)，4.45(s，2H)，5.25(s，2H)，6.8-7.9(复合峰m，24H).
实施例24用类似于实施例1的方法，以2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料制得了2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率50%)，白色粉末，m.p.212℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.2(s，3H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)372(M+H)+;元素分析，测定值C，64.2;H，6.1;N，17.0;Cl，8.4%;C22H21N5O.HCl要求值C，64.8;H，5.4;N，17.2;Cl，8.7%。
按下法制备原料(A)(ⅰ)将三乙胺(2.2ml)和甲磺酰氯(1.24ml)加入2，6-二甲基-3-羟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(10.0g)的二氯甲烷(150ml)溶液中，放置20小时，然后用水(150ml)稀释，分出有机相，用饱和氯化钠液(150ml)洗，MgSO4干燥，蒸发去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(B)(8.5g)，白色固体，m.p.110-112℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，4.75(s，2H)，5.45(s，2H)，6.9-7.9(复合峰m，24H).
(ⅱ)将上述化合物B(1.0g)和碘化钠(232mg)溶于丙酮(20ml)中，加热回流6小时，蒸发去掉易挥发物质，残余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有机相，用饱和氯化钠液(20ml)洗后，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物溶于DMF(25ml)中，加入氰基硼氢化钠(221mg)，搅拌3小时，蒸去易挥发物质，残余物于二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中分配，分出有机相，用饱和氯化钠液(20ml)洗，MgSO4干燥。蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得2，3，6-三甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，(0.65g)，m.p.136-138℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，5.3(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.2-7.85(复合峰m，18H).
实施例25用类似于实施例1的方法，以3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料制得了3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶二盐酸盐(收率60%)，m.p.147-150℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.85(s，3H)，4.15(s，2H)，5.5(s，2H)，7.2-7.8(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)387(M+H)+.
按下法制备原料(A)
用氨气饱和3-氯甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(1.0g)的二噁烷(10ml)溶液，然后于高压釜内于85℃加热3小时，蒸去易挥发物质，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(320mg)，发泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，4.05(s，2H)，5.2(s，2H)，6.9-7.8(复合峰m，24H).
实施例26用类似于实施例1的方法，用2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，以95%的收率制备了2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.124-130℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，7H)，10.4(s，1H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)384(M-H)-;元素分析，测定值C，60.8;H，5.1;N，15.9;C22H19N5O2.HCl.0.75H2O要求值C，60.7;H，4.9;N，16.0;
按下法制备原料(A)(ⅰ)将2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(6.2g)溶于4M氢氧化钠液(112ml)中，回流下加入氯仿(12ml)，每次1ml，2小时加完。然后再回流6小时，冷却，用乙酸酸化至pH6，蒸去易挥发物质，残余物用甲醇提取(3×100ml)，浓缩提取液，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-甲酰基-4-(1H)-吡啶酮(B)(2.1g)，m.p.＞100℃(分解);
NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，6.1(s，1H)，10.25(s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以上述化合物(B)为原料，制得了2，6-二甲基-3-甲酰基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)，收率67%，m.p.160-162℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，6.85-6.95(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.95-8.0(m，1H)，10.6(s，1H).
实施例27-28用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(产率53-98%)(实施例27)3-乙酰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.138-141℃;NMR(d6-DMSO)2.4-2.6(m，6H)，2.7(s，3H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/GLY)398(M-H)-;元素分析，测定值C，62.5;H，5.0;N，15.6;H2O 0.7%;C23H21N5O2.HCl.0.17H2O要求值C，62.9;H，5.1;N，15.9%;H2O，0.7%.
(实施例28)6-乙基-2-甲基-3-丙酰基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.160-162℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，2.7(m，4H)，5.4(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)428(M+H)+;元素分析，测定值C，64.4;H，5.7;N，15.0% C25H25N5O2.HCl要求值C，64.7;H，5.6;N，15.1%.
以类似于实施例1的方法制得了相应于实施例1的原料A的实施例27-28中用作起始原料的下述式Ⅲ化合物(收率33-77%)(实施例27A)以3-乙酰基-2，6-二甲基-4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371所述方法制得)为原料制备了3-乙酰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，m.p.79-82℃;NMR(CDCl3)2.4-2.5(m，9H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.55(复合峰m，16H)，7.9-8.0(M，1H);
(实施例28A)以6-乙基-2-甲基-3-丙酰基-4-(1H)-吡啶酮(按Liebigs Ann.Chem.，1979，371中所述方法制得)为原料，制备了6-乙基-2-甲基-3-丙酰基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基]吡啶，m.p.123-124℃;NMR(CDCl3)1.1(t，3H)，1.3(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(q，2H)，2.8(q，2H)5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.05-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H);
实施例29用类似于实施例1的方法，以3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制备了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率41%)，白色固体，m.p.
147-149℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2-7.7(复合峰m，9H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)383(M+H)+;元素分析，测定值C，61.7;H，4.6;N，18.9%;C22H19N6O.HCl.0.5H2O要求值C，61.8;H，4.7;N，19.6%.
按下法制备原料(A)用类似于实施例15中步骤(ⅲ)的方法，以4-氯-3-氰基-2，6-二甲基吡啶(按欧洲专利申请，公开号104876中方法制得)为原料，制得了3-氰基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率25%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，5.1(s，2H)，6.6-8.0(复合峰m，24H).
实施例30-31用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率40-46%)(实施例30)2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，
m.p.235-255℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.3-1.4(m，6H)，2.95-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.5-7.8(m，5H)，7.9(s，1H)，8.1(s，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)429(M+H)+;元素分析，测定值C，61.9;H，5.1;N，17.7%;C29H24N6O2.HCl要求值C，62.0;H，5.4;N，18.1%.
(实施例31)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，m.p.179-183℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，5.45(s，2H)，7.15-7.75(复合峰m，9H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)401(M+H)+.
按类似于实施例1的方法，以35-41%的收率制备了相应于实施例1的原料A，实施例30-31必需的原料式Ⅲ化合物如下(实施例30A)2，6-二乙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，发泡物，NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.6-2.7(m，4H)，5.1(s，2H)，6.8-7.0(m，6H)，7.1(d，2H)，7.3-7.9(复合峰m，16H)上述化合物的原料2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-甲酰胺按下法获得将1.3M的氨基二甲基铝的二氯甲烷溶液(7.8ml，按Tetrahedron Letter，1979，4907方法制得)加到2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(1.05g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，放置20小时，加入甲醇(5ml)，搅拌1小时，通过硅藻土层过滤除去沉淀物，浓缩滤液，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(0.5g)，m.p.254℃;NMR(d6-DMSO)1.15-1.25(m，6H)，2.5(q，2H)，3.0(q，2H)，6.1(s，1H)，7.0(br s，1H)，9.6(br s，1H)，11.3(br s，1H).](实施例31A)用类似于实施例30A的方法，先由1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯制得1，4-二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，6.2(s，1H)，再以此化合物为原料制得了2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺，发泡物，NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，6H)，5.15(s，2H)，6.8-7.85(复合峰m，24H);
实施例32用类似于实施例1的方法由2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料以88%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，
NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)2.4(s，3H)，2.75(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.5(m，7H)，7.5-7.8(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/GLY)452(M+H)+;元素分析，测定值C，65.8;H，5.4;N，12.8%;C27H22FN5O.HCl.0.25H2O.0.5(C2H5)2O要求值C，65.7;H，5.4;N，13.2%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)将(4-氟苯基)丙酮(4g)、乙酸(20ml)和多聚磷酸(30g)的混合物于160℃加热2.5小时，冷却至80℃，倒在碎冰(300g)上，加固体碳酸钠中和，用乙酸乙酯(2×150ml)提取，合并提取液用饱和氯化钠液(100ml)洗涤，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4H-吡喃-4-酮(B)(2.85g)，m.p.114-115℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.3(s，3H)，6.2(s，1H)，7.15-7.3(m，4H).
(ⅱ)用类似于实施例13A的方法，以化合物B为原料制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(1H)-吡啶酮(C)(收率74%)m.p.＞250℃;NMR(d6-DMSO)2.1(s，3H).2.2(s，3H)，5.9(s，1H)，7.1-7.3(m，4H).
(ⅲ)用类似于实施例1的方法，以化合物C为原料，以94%的收率制得了2，6-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.7(s，3H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.0(m，10H)，7.05-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例33用类似于实施例1的方法，以2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)为原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(收率95%)，m.p.105-110℃;NMR(d6-DMSO/d4-乙酸)0.95(t，3H)，1.7-1.9(m，2H)，2.6(s，3H)，2.95(t，2H)，3.9(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(d，2H)，7.55-7.8(m，5H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)444(M+H)+;元素分析，测定值C，61.0，H，5.6;N，13.6;H2O，2.1%;C25H25N5O3.HCl.0.6H2O要求值C，61.3;H，5.6;N，13.9;H2O，2.1%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)按类似于实施例10A的方法，以5-(1-羟基亚丁基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(按J.Org.Chem.1978，43，2087方法制得)为原料，制得了1，4-二氢-2-甲基-6-丙基-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯(B)(收率42%)，m.p.132-136℃;NMR(d6-DMSO)0.9(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(t，2H)，3.7(s，3H)，5.9(s，1H)，11.2(br s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以化合物B为原料，制得了2-甲基-6-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯(A)(收率90%)，m.p.61-64℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.5(s，3H)，2.7(t，2H)，3.9(s，3H)，5.05(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.5(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例34用类似于实施例1的方法，以5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(A)为原料，制得了5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉(收率45%)，m.p.218-219℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.3(s，2H)，7.15(d，2H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)452(M+H)+;元素分析，测定值C，61.3;H，4.9;N，14.5;C24H20F3N5O.CH3OH.0.5H2O要求值C，61.5;H，5.0;N，14.5%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)将2-三氟甲基-4(1H)-喹诺酮(按J.Het.Chem.，1965，2，113中方法制得)(440mg)溶于乙酸(5ml)中，用氧化铂(50mg)在一个大气压下催化氢化，当停止吸氢时，用硅藻土过滤除去催化剂，滤液浓缩，加入甲苯(10ml)，蒸发，残余物于乙醚/己烷(1∶5V/V;10ml)中研磨，得5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4(1H)-喹诺酮(B)(312mg)，m.p.171-172℃;NMR(d6-DMSO)1.7-1.95(m，4H)，2.7(m，2H)，2.9(m，2H)，7.0(s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以化合物B为原料，以53%的收率制得了5，6，7，8-四氢-2-三氟甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)乙氧基〕喹啉(A)，m.p.141-143℃;NMR(CDCl3)1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.0(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.0(s，1H)，7.15-7.55(复合峰m，16H)，8.0(dd，1H).
实施例35将4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯(A)(0.5g)溶于甲醇(20ml)和水(2ml)中，加入NaOH(0.5g)，加热回流6小时，蒸去易挥发物质，残余物溶于水中，用乙酸酸化，沉淀出4′-〔2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸(220mg)，
m.p.222℃(DMOS和水);NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.85(m，4H)，2.55-2.8(m，6H)，5.7(s，2H)，6.8(s，1H)，7.3-7.6(复合峰m，7H)，7.7(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)388(M+H)+;元素分析，测定值C，76.0;H，6.4;N，3.8%;C26H27NO3.0.5H2O要求值C，75.7;H，6.6;N，3.5%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)在充氩和搅拌下，于-78℃将1.6M丁基锂的己烷溶液(24ml)滴入4-溴甲苯(6.0g)的无水THF(50ml)液中，在-78℃保温20分钟，加入1M的无水氯化锌的乙醚液(38.6ml)，在-78℃保温15分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(60mg)的THF(5ml)溶液，接着加入2-碘苯甲酸甲酯(6.1g)的THF(10ml)溶液，用1小时时间升温至室温，加热回流5小时，蒸去溶剂，残余物溶于氯仿(150ml)，用乙二胺四乙酸(10g)的水(100ml)溶液洗，水层用氯仿(100ml)反提，合并有机层，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脱，得4′-甲基联苯基-2-羧酸甲酯(B)，无色油(4.4g)，NMR2.4(s，3H)，3.65(s，3H)，7.2(s，4H)，7.35(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(d，1H).
(ⅱ)将N-溴丁二酰亚胺(8.1g)和偶氮(双异丁腈)(130mg)加入化合物B(9.3g)的四氯化碳(300ml)溶液中，加热回流4小时，冷却至室温，过滤去不溶物，滤液浓缩，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脱，得4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸甲酯(C)，固体(10.9g)，m.p.48-50℃;NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.55(s，2H)，7.25-7.60(复合峰m，7H)，7.85(d，1H).
(ⅲ)用Liebigs Ann.Chem.，1982，1656-1658中制备2-甲基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮的类似方法，但是于乙酸中和一个大气压下用氧化铂催化氢化，还原中间体2-乙基-4(1H)-喹诺酮(m.p.178-181℃)，得到2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮，[m.p.226-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.55-1.75(m，4H)，2.25(t，2H)，2.4(q，2H)，2.45-2.55(m，2H)，5.8(s，1H)以上述化合物C和2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮为原料，按实施例1的类似方法制得了4′-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯(A)，m.p.86-88℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.9(m，6H)，3.65(s，3H)，5.15(s，2H)，6.55(s，1H)，7.2-7.6(复合峰m，7H)，7.75(dd，1H).
实施例36充氩气下将4-〔(4′-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(306mg)和三丁基锡叠氮化物(800mg)及二甲苯(1.5ml)于130℃加热60小时，制得4-〔(4′-氯-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉的二甲苯溶液，向该溶液通30分钟氯化氢气，然后蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9V/V)洗脱，得4-〔(4′氯-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(176mg)，m.p.217-218℃(乙醇/乙酸乙酯中结晶)，NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，5.45(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.8(d，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)446(M+H)+;元素分析，测定值C，61.0;H，5.3;N，14.0%;C25H24ClN5O.HCl.0.5H2O要求值C，61.2;H，5.3;N，14.3%.
按下法制备原料(A)(ⅰ)充氩下将氢化钠(60%油分散体，180mg)加入2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮(660mg)和4-溴甲基苯基硼酸(800mg)(按J.Amer.Chem.Soc.1958，80，835方法制得)及DMF(12ml)的混合物中，搅拌40小时后加入水(0.2ml)，蒸去挥发物，残余物溶于温热的0.5M氢氧化钠液(10ml)中，滤去不溶物，用20%柠檬酸液酸化滤液至pH4，过滤收集沉淀，水洗(20ml)，高真空干燥，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧甲基〕苯基硼酸(C)(1.15g)，
m.p.229-231℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.6-1.9(m，4H)，2.5-2.7(m，2H)，2.75-2.95(m，4H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H，7.5(d，2H).
(ⅱ)充氩下将甲磺酰氯(0.85ml)加入2-溴-5-氯苯甲酸(2.55g)和吡啶(1.3ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中，搅拌1.5小时，通入氨气5分钟，蒸去挥发物，残余物混悬于氯仿(5ml)中，加入亚硫酰氯(3ml)，将混合物加热回流20小时，蒸去挥发物，残余物于二氯甲烷(50ml)和水(30ml)中分配，分出有机层，用水洗(30ml)，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中重结晶，得2-溴-5-氯苯甲腈(B)(1.64g)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)7.4(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.65(d，1H).
(ⅲ)将化合物(B)(317mg)和化合物(C)(500mg)混悬于甲苯(5ml)、乙醇(1ml)和2M碳酸钠溶液(1.5ml)的混合物中，加入四(三苯基膦)钯复合物(85mg)，用氩气使混合物脱气，充氩下于120℃加热18小时，加入二氯甲烷(30ml)和水(10ml)，分出有机层，MgSO4干燥，蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶1V/V)洗脱，得4-〔(4′-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(316mg)，m.p.145-147℃(用乙醚和己烷混合物研磨后)，
NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.9-3.0(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.5(d，1H)，7.6(s，4H)，7.65(dd，1H)，7.75(d，1H).
实施例37按类似于实施例36的方法，以4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)为原料制得了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉的二甲苯溶液;并以此为原料，同样以类似于实施例36的方法制备了2-乙基-4-〔(4′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，收率45%，m.p.207-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，3.9(s，3H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.35-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.1;H，6.0;N，14.4%.
用类似于实施例36步骤(ⅲ)的方法，以37%收率制得了如下的化合物A(实施例37A)用类似于实施例36步骤(ⅱ)的方法，由2-溴-5-甲氧基苯甲酸制得了2-溴-5-甲氧基苯腈(收率55%)，m.p.135-137℃;NMR(CDCl3)3.8(s，3H)，7.0(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.5(d，1H);
以上述所得化合物为原料，制备了4-〔(2′-氰基-4′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉，发泡物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45-7.55(m，4H);
实施例38用类似于实施例36的方法，以4-〔(5′-甲氧基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔用类似于实施例36方法，以4-〔(2′-氰基-5′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)为原料以二甲苯溶液形式制得〕为原料，制备了2-乙基-4-〔(5′-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，收率42%，m.p.237-238℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，3.9(s，3H)，5.45(s，2H)，7.05(d，1H)，7.1-7.25(m，3H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(d，1H);MS(+ve FAB，m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，63.8;H，6.0;N，14.1%;C26H27N5O2.HCl.0.5H2O要求值C，64.0;H，6.0;N，14.4%.
化合物A由下法制得(ⅰ)充氩下于0℃将三氟甲磺酸酐(2.06g)滴入2-氰基-5-甲氧基苯酚(1.0g)的无水吡啶(20ml)溶液中，蒸去挥发物，残余物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用水(60ml)和饱和氯化钠液(30ml)洗该溶液，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3，V/V)洗脱，得(2-氰基-5-甲氧基苯基)三氟甲磺酸酯(1.53g)，油状物，NMR(CDCl3)3.9(s，3H)，6.95(d，1H)，7.0(d，1H)，7.7(d，1H).
(ⅱ)用类似于实施例36步骤(ⅲ)的方法，以(2-氰基-5-甲氧苯基)三氟甲磺酸酯代替其中的化合物B为原料，制得了4-〔2′-氰基-5′-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基)-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(收率49%)，m.p.136-137℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.7(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.05(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.7(d，1H).
实施例39-40按类似于实施例36的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三丁基甲锡烷基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率16-69%)(实施例39)2-乙基-4-〔(4′-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，m.p.219-221℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.4(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.85-3.05(m，4H)，5.4(s，2H)，7.1(d，2H)，7.4-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)426(M+H)+.
(实施例40)2-乙基-4-〔(6-甲基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，m.p.218-220℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.95(q，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.5(s，2H)，7.1(d，2H)，7.3-7.6(m，6H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)426(M+H)+;元素分析，测定值C，65.9;H，6.1;N，14.8%;C26H27N5O.HCl.0.5H2O要求值C，66.2;H，6.2;N，14.9%.
按类似于实施例36的方法，以对应于实施例36化合物A的适宜的腈为原料，制得了实施例39-40所采用的原料式Ⅲ化合物(L是三丁基甲锡烷基)的二甲苯溶液。用类似于实施例38步骤(ⅱ)的方法制得了如下的腈(收率43-57%)(实施例39A)按实施例38步骤(ⅰ)的方法，由2-氰基-4-甲基苯酚制得了(2-氰基-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油状物(收率52%)，[NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.4(d，1H)，7.45-7.6(m，2H)]，以上述化合物为原料制备了4-〔(2′-氰基-4′-甲基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉，m.p.161-162℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.7(t，2H)，2.8(q，2H)，2.9(t，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.6(复合峰m，7H);
(实施例40A)按实施例38步骤(ⅰ)的类似方法，由2-氰基-6-甲基苯酚制得了(2-氰基-6-甲基苯基)三氟甲磺酸酯，油状物(80%收率)，[NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，7.4(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)]，以此化合物为原料，制得了4-〔(2′-氰基-6′-甲基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉，m.p.146-148℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.2(s，3H)，2.65-2.85(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.65(复合峰m，7H);
实施例41用类似于实施例36的方法，以4-〔(2-氟-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔按类似于实施例36的方法由4-〔(2′-氯基-2-氟联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕为原料，以41%的收率制备了2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，m.p.206-208℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.6(q，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，6.95(1H，dd)，7.1(1H，dd)，7.5-7.8(复合峰m，6H);MS(DMSO/m-硝基苄醇)430(M+H)+.
按下法制备化合物(A)(ⅰ)充氩下将2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮(1.06g)的DMF(10ml)混悬液加入氢化钠(60%油分散体，364mg)的DMF(10ml)混悬液中，搅拌30分钟，然后加入4-溴-2-氟苄基溴(1.6g)的DMF(5ml)溶液，继续搅拌18小时，蒸去挥发物，残余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有机层，用饱和氯化钠液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，得〔4-(4-溴-2-氟苯基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(B)(1.7g)油状物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.9(m，4H)，2.6-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.25-7.4(m，3H).
(ⅱ)将化合物B(1.46g)、2-氰基苯基硼酸〔按类似于实施例55步骤(ⅱ)的方法，由2-溴苯腈制得，m.p.＞220℃;NMR(d6-DMSO)7.4-7.9(复合峰m)](0.62g)，〕四(三苯基膦)钯、三乙胺(10ml)和DMF(20ml)的混合物于90℃搅拌20小时，蒸去挥发物，残余物于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中分配，分出有机层，用饱和氯化钠液(30ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析，用乙酸乙酯/己烷(3∶2V/V)洗脱，得4-〔(2′-氰基-2-氟联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(325mg)，油状物，NMR 1.3(t，3H)，1.8-1.9(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.9(复合峰m，7H).
实施例42用类似于实施例36的方法，以4-〔(3-氯-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔用类似于实施例36的方法由4-〔(3-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉制得其二甲基苯溶液〕为原料，制备了2-乙基-4-〔(3-氯-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(收率60%)，m.p.194-197℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.75-1.85(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，5.5(s，2H)，7.35-7.75(复合峰m，7H)，7.85-7.95(m，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)416(M+H)+;元素分析，测定值C，61.7;H，5.5;N，14.1%;C25H24ClN5O.HCl要求值C，62.2;H，5.2;N，14.5%.
按下法制备化合物A(ⅰ)用类似于实施例38步骤(ⅰ)的方法，以2-氯-4-甲基苯酚为原料，制得了(2-氯-4-甲基苯基)三氟甲磺酸酯(D)，油状物(收率87%)，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，7.1-7.35(m，3H).
(ⅱ)用类似于实施例41步骤(ⅱ)的方法，以化合物(D)为原料，制得了(2′-氯-4′-甲基)联苯基-2-甲腈(C)，油状物(收率55%)，NMR(DCl3)2.4(s，3H)，7.15-7.8(complex m，6H).
(ⅲ)用类似于实施例35步骤(ⅱ)的方法，以化合物(C)为原料，制得了(4′-溴甲基-2′-氯)联苯基-2-甲腈(B)，油状物(收率67%)，NMR(CDCl3)4.5(s，2H)，7.3-7.8(复合峰m，7H).
(ⅳ)用类似于实施例1的方法，用化合物(B)和2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮为原料，制得了4-〔(3-氯-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)，发泡物(收率56%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.7-2.9(m，6H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.35-7.8(复合峰m，7H).
实施例43用类似于实施例1的方法，以2-乙基-6，7，8，9-四氢-4-〔2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环庚三烯并〔b〕吡啶(A)为原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环庚三烯并〔b〕吡啶盐酸盐(收率69%)，m.p.208-211℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.45-1.75(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.0(q，2H)，3.2-3.35(m，2H)，5.4(s，2H)，7.3(d，2H)，7.4-7.8(复合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)426(M+H)+;元素分析，测定值C，67.8;H，6.2;N，15.1%;C26H27N5O.HCl要求值C，67.6;H，6.2;N，15.2%.
按下法制备原料A(ⅰ)按类似于实施例12A的方法，以4-(1-环庚烯基-1-基)吗啉为原料，制得了2-乙基-1，5，6，7，8，9-六氢-4(1H)-环庚三烯并〔b〕吡啶酮(B)(收率9%)，m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)1.1(t，3H)，1.3-1.5(m，2H)，1.5-1.65(m，2H)，1.7-1.85(m，2H)，2.4(q，2H)，2.55-2.6(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，5.8(s，1H)，10.8(br s，1H).
(ⅱ)按类似于实施例1的方法，以化合物B为原料，制得了2-乙基-6，7，8，9-四氢-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环庚三烯并〔b〕吡啶(A)，发泡物(收率76%)，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.75(q，2h)，2.8-2.9(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-6.95(m，6H)，7.15-7.55(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例44用类似于实施例1的方法，以6，7-二氢-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶(A)为原料，制得了6，7-二氢-3-甲氧羰基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶盐酸盐(收率53%)，m.p.163-164℃;NMR(d6-DMSO)2.1-2.2(m，2H)，2.5(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(t，2H)，3.8(s，3H)，5.6(s，2H)，7.1(dd，2H)，7.3(d，2H)，7.45-7.55(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，60.5;H，5.2;N，14.2;H2O，3.8%;C25H23N5O3.HCl.H2O要求值C，60.5;H，5.3;N，14.1;H2O 3.6%.
用类似于实施例1的方法，以3-甲氧羰基-2-甲基-1，5，6，7-四氢-4(1H)-环戊二烯并〔b〕吡啶酮(按Heterocycles，1982，13，239所述方法制得)为原料，制备了原料A(收率66%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.05-2.15(m，2H)，2.5(s，1H)，2.95-3.1(m，4H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.85-6.95(m，6H)，7.25-7.55(复合峰m，16H)，7.9-7.95(m，1H).
实施例45将邻甲苯磺酰胺(222mg)，4-二甲氨基吡啶(159mg)和1-〔3-(二甲氨基)丙基〕-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(250mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基〕甲基〕苯甲酸(A)(400mg)，搅拌20小时后用二氯甲烷(20ml)稀释，用水洗涤该溶液(3×10ml)，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物溶于热的饱和碳酸氢钠液(20ml)、水(20ml)和乙醇(5ml)的混合物中，滤去不溶物，该热溶液用1M柠檬酸液酸化至pH4，过滤收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧甲基〕-N-(2-甲苯基)磺酰基苯甲酰胺，m.p.266-268℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.7-1.8(m，4H)，2.5(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75(q，2H)，2.8-2.9(m，2H)，5.4(s，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45(d，2H)，7.85(s，1H)，7.95(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/CH3OH/m-硝基苄醇)463(M-H)-;元素分析，测定值C，67.2;H，6.2;N，6.0%;C26H28N2O4S要求值C，67.2;H，6.1;N，6.0%.
原料A的制备如下(ⅰ)用类似于实施例1的方法，以2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯为原料，产物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶49V/V)洗脱，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率67%)，m.p.79-80℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.8(m，4H)，2.85-2.95(m，4H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.5(s，1H)，7.5(d，2H)，8.1(d，2H).
(ⅱ)将1M氢氧化钠液(6ml)加入化合物B(640mg)的乙醇(10ml)溶液中，搅拌4小时，蒸去挥发物，残余物溶于水(20ml)中，用1M柠檬酸液酸化至pH4，过滤收集生成的沉淀，得4-〔(2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(463mg)，m.p.246-249℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.65-1.95(m，4H)，2.55-2.75(m，6H)，5.25(s，2H)，6.7(s，1H)，7.55(d，2H)，7.95(d，2H).
实施例46按实施例45的类似方法，以4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)为原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕-N-(2-甲基苯基)-磺酰基苯甲酰胺(收率27%)，
m.p.175-176℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.55-2.75(m，7H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(m，5H)，7.9(d，2H)，8.05(dd，1H)，12.7(br s，1H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基苄醇)497(M+H)+;元素分析，测定值C，62.4;H，5.8;N，5.5%;C26H28N2O6S要求值C，62.9;H，5.7;N，5.6%.
原料A的制备如下(ⅰ)按实施例45步骤(ⅰ)的类似方法，以2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶甲酸甲酯为原料，制得了4-〔(2，6-二甲基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸甲酯(B)(收率75%)，m.p.56-57℃;NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.3(t，3H)，2.7-2.8(m，4H)，3.9(s，3H)，3.95(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.45(d，2H)，8.05(d，2H).
(ⅱ)用类似于实施例45步骤(ⅱ)的方法，以上述化合物B为原料，制得了4-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕苯甲酸(A)(收率90%)，m.p.226-228℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.2(t，3H)，2.5-2.75(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.5(d，2H)，8.0(d，2H).
实施例47-48按类似于实施例35的方法，以适宜的式Ⅱ化合物(其中Q是甲氧羰基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(产率35-60%)(实施例47)4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸，m.p.181-182℃;NMR(d6-DMSO)1.4(t，3H)，1.5(t，3H)，2.55-2.65(m，4H)，3.8(s，3H)，5.3(s，2H)，7.0(s，1H)，7.35-7.6(复合峰m，7H)，7.8(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)420(M+H)+;元素分析，测定值C，71.1;H，6.1;N，3.2%;C25H25NO5要求值C，71.6;H，6.1;N，3.2%.
(实施例48)4′-〔(2，6-二乙基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸m.p.231-234℃;NMR(d6-DMSO，d4-乙酸)2.1(s，3H)，2.35(s，3H)，5.1(s，2H)，6.95(s，1H)，7.15-7.45(复合峰m，12H)，7.6(dd，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)410(M+H)+;元素分析，测定值C，76.6;H，6.1;N，3.2%;C27H23NO3.0.6CH3OH要求值C，76.8;H，5.9;N，32.2%.
用类似于实施例35步骤(ⅲ)的方法，以61-74%的收率制得了实施例47-48必需的原料式Ⅱ化合物如下(实施例47A)以2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯为原料制备了4′-〔(2，6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯，m.p.89-90℃;NMR(CDCl3)1.3(2x t，6H)，2.7-2.8(m，4H)，3.6(s，3H)，3.9(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.2-7.55(复合峰m，7H)，7.8(dd，1H);
(实施例48A)由2，6-二甲基-3-苯基-4(1H)-吡啶酮制得了4′-〔(2，6-二甲基-3-苯基吡啶-4-基氧基)甲基〕联苯基-2-羧酸甲酯，
m.p.118-120℃;NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.55(s，3H)，3.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.15-7.5(m，12H)，7.8(dd，1H);
实施例49-51用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，产物于异丙醇和乙醚的混合物中重结晶，得下述式Ⅰ化合物(收率79-87%)(实施例49)3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.208-210℃(软化150℃);NMR(d6-DMSO)1.8(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.3(br d，2H)，5.5(s，2H)，7.15(d，2H)，7.4-7.75(复合峰m，7H)，8.2(br t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)429(M+H)+;元素分析，测定值C，60.1;H，6.1;N，15.7%;C24H24N6O2.HCl要求值C，59.7;H，6.3;N，15.8%.
(实施例50)3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.220-221℃;NMR(d6-DMSO)2.7(s，3H)，2.8(s，3H)，4.5(d，2H)，5.5(s，2H)，7.05(d，2H)，7.4-7.7(复合峰m，10H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)491(M+H)+;元素分析，测定值C，65.9;H，5.4;N，15.1%;C29H26N6O2.HCl.0.6.C3H7OH要求值C，65.6;H，5.6;H，14.9%.
(实施例51)2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐m.p.170-190℃;NMR(d6-DMSO)0.95(t，3H)，2.65(s，3H)，2.8(s，3H)，2.9-3.0(m，2H)，4.25(br d，1H)，5.5(s，2H)，6.15(br t，1H)，6.25(br t，1H)，7.15(d，2H)，7.45-7.75(复合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)458(M+H)+.
按下法制得了实施例49-51所需的原料式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)(实施例49A)将乙酰氯(79mg)的二氯甲烷(1ml)溶液加入3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)和三乙胺(101mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，放置1小时后加入水(15ml)，分出有机相，用饱和氯化钠液(15ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，得3-乙酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(594mg)，发泡物，NMR(CDCl3)1.8(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，4.45(d，2H)，5.0(s，2H)，5.6(br t，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.25-7.6(复合峰m，16H)，7.95(dd，1H).
(实施例50A)用类似于实施例49A的方法，用等摩尔量的苯甲酰氯代替乙酰氯，制得了3-苯甲酰氨基甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率90%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，4.7(d，2H)，5.05(s，2H)，6.4(br t，1H)，6.65(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.15-7.65(复合峰m，21H)，7.95(dd，1H).
(实施例51A)将异氰酸乙酯(71mg)和3-氨甲基-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(628mg)溶于二氯甲烷(15ml)中，放置2小时，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(7∶93V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-(乙氨基甲酰氨基)甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(602mg)，发泡物，NMR(CDCl3)1.0(t，3H)，2.5(s，3H)，2.65(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，4.1(br 1H)，4.4(d，2H)，4.5(br d，1H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8(7.0m 6H)，7.1-7.55(复合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
实施例52用类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)为原料，制备了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(收率73%)，
m.p.196-198℃;NMR(d6-DMSO)0.8(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，5.4(s，2H)，7.15(dd，2H)，7.4(dd，2H)，7.5-7.8(复合峰m，5H)，8.65(t，1H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)443(M+H)+;元素分析，测定值C，62.8;H，5.9;N，17.0;Cl，6.9;H2O，0.6%;C25H25N6O2.HCl.0.1H2O要求值C，62.4;H，5.5;N，17.5;Cl，7.4;H2O，0.4%.
原料A的制备如下(ⅰ)充氩下将丙胺(1.48g)滴入2M的三甲基铝的甲苯液(12.5ml)中，在停止释放甲烷时，将上述溶液注入搅拌下的1，4，二氢-2，6-二甲基-4-氧代吡啶-3-羧酸乙酯(1.95g)和甲苯(25ml)的混悬液中，产生的黄色溶液于100℃加热2小时后冷却至0℃，滴入甲醇(10ml)，用二氯甲烷稀释反应混合物并搅拌1小时，通过硅藻土层过滤，用甲醇(100ml)洗硅藻土层，合并滤液，浓缩，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(3∶17V/V)洗脱，得1，4-二氢-2，6-二甲基-N-丙基-4-氧代吡啶-3-甲酰胺(B)，(0.73g)，m.p.62-65℃;NMR(CDCl3)0.95(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.3(s，3H)，2.8(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，6.3(s，1H)，10.55(br t，1H)，11.5(br s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例1的方法，以上述化合物B为原料，制备了2，6-二甲基-N-丙基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-甲酰胺(A)(收率71%)，发泡物，
NMR(CDCl3)0.9(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，3.35(q，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.2-7.55(复合峰m，16H)，7.9(dd，1H).
实施例53用类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶为原料，制得了2，6-二甲基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率42%)，m.p.237-245℃(分解)NMR(d6-DMSO)2.6(s，3H)，2.8(s，3H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.85(复合峰m，7H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)484(M+H)+;元素分析，测定值C，47.1;H，3.6;N，12.7%;C21H18IN5O.HCl.H2O要求值C，46.9;H，3.9;N，13.0%.
按类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-3-碘-4-(1H)-吡啶酮〔按Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2719中的方法制得)为原料，制备了原料化合物A(收率62%)，固体，m.p.149-152℃;NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.4(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例54用类似于实施例1的方法，以2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率38%)，m.p.201-205℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.2-1.3(m，6H)，2.9(q，2H)，3.15(q，2H)，5.5(s，2H)，7.2(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)512(M+H)+;元素分析，测定值C，50.3;H，4.3;N，12.8%;C23H23IN5O.HCl要求值C，50.4;H，4.2;N，12.8%.
原料A的制备如下(ⅰ)将2M氢氧化钠液(30ml)加入2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸甲酯的甲醇(60ml)溶液中，加热回流48小时，蒸去挥发物，残余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗后，用1M柠檬酸液酸化至pH4，过滤收集生成的沉淀，得2，6-二乙基-1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸(B)(2.1g)，m.p.238-240℃(分解);NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，2H)，3.3(q，2H)，6.45(s，1H)，12.1(br s，1H).
(ⅱ)将化合物B(1.0g)于一升华装置中加热至250℃，收集升华物，并经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二乙基-4(1H)-吡啶酮(C)(0.58g)，m.p.103-110℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.7(q，4H)，6.2(s，2H)，12.3-13.0(br s，1H).
(ⅲ)将化合物C(430mg)和NaOH(120mg)溶于水(15ml)中，加入碘(720mg)，搅拌1小时，过滤收集沉淀出的固体，经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)，洗脱，得2，6-二乙基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(D)(290mg)，m.p.225-227℃;NMR(d6-DMSO)1.15(t，6H)，2.5(q，2H)，2.8(q，2H)，5.9(s，1H)，11.4(br s，1H).
(ⅳ)用类似于实施例1的方法，以化合物D为原料，制得了2，6-二乙基-3-碘-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率82%)，m.p.132-136℃;NMR(CDCl3)1.3(t，6H)，2.8(q，2H)，3.1(q，2H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.9-7.0(m，6H)，7.1-7.6(复合峰m，16H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例55用类似于实施例1的方法，以3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率78%)，m.p.142-146℃;NMR(d6-DMSO)2.15(s，3H)，2.45(s，3H)，5.1(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.1(d，2H)，7.5-7.7(复合峰m，6H)，7.9(d，2H);MS(-ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)457(M-H)-;元素分析，测定值C，66.1;H，4.5;N，16.3%;C28H22N6O.HCl.0.75H2O要求值C，66.1;H，4.8;N，16.5%.
原料A的制备如下(ⅰ)将氢化钠(无油，1.04g)混悬于DMF(35ml)中，搅拌下加入2，6-二甲基-3-碘-4(1H)-吡啶酮(6.5g)，无氢气逸出时，加入苄基氯(3.3g)，于50℃加热3小时后放置20小时，反应混合物倒入水(150ml)中，过滤收集生成的沉淀，得到5.7g 2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(B)，m.p.68-70℃;NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，2.75(s，3H)，5.2(s，2H)，6.45(s，1H)，7.35-7.45(m，5H).
(ⅱ)充氩下于-78℃将1.7M叔丁基钾的戊烷溶液(35ml)加入4-溴苯腈(4.55g)的THF(100ml)溶液中，于-78℃保温30分钟，加入硼酸三甲酯(2.91g)，放置20小时，然后加到冰冷却的2M盐酸(100ml)中，用乙酸乙酯提取(3×100ml)，提取液用MgSO4干燥，蒸去挥发物，残余物于乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)中研磨，得(4-氰基苯基)硼酸(C)(2.5g)，m.p.＞250℃;NMR(CDCl3)7.8(d，2H)，8.3(d，2H);元素分析，测定值C，57.2;H，4.0;N，9.2%;C7H6BNO2要求值C，67.2;H，4.1;N，9.5%.
(ⅲ)将化合物C(188mg)的甲醇(1ml)溶液加入化合物B(170mg)、四(三苯基膦)钯(30mg)、2M碳酸氢钠液(2ml)和甲苯(10ml)的混合物中，加热回流12小时，冷却，加入过氧化氢水溶液(30%重量，0.1ml)，搅拌30分钟，分出水相，用乙酸乙酯(2×25ml)提取，合并有机相，用MgSO4干燥，蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(4∶1V/V)洗脱，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(D)，胶状物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，7.7(d，2H).
(ⅳ)将化合物D(240mg)，甲酸铵(120mg)，10%钯/炭催化剂(40mg)和甲醇(5ml)的混合物搅拌2小时，过滤去催化剂，浓缩滤液，残余物于二氯甲烷(10ml)和水(10ml)中分配，分出水层，再用二氯甲烷(3×10ml)提取，合并提取液，干燥，蒸去溶剂，残余物用乙醚研磨，得3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4(1H)-吡啶酮(E)(65mg)，非晶形固体，NMR(CDCl3)2.1(s，3H)，2.25(s，3H)，6.2(s，1H)，7.4(d，2H)，7.7(d，2H)，11.2(br s，1H).
(ⅴ)用类似于实施例1的方法，以化合物E为原料，制得了3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)(收率68%)，发泡物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.1(d，2H)，7.15-7.5(m，14H)，7.7(d，2H)，7.85-7.95(m，1H);13C NMR(CDCl3)69.1(苄基CH2).
实施例56-58用类似于实施例1的方法，以适宜的式Ⅲ化合物(其中L是三苯甲基)为原料，制得了下述式Ⅰ化合物(收率51-86%)(实施例56)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.131-135℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，3.8(s，3H)，5.1(s，2H)，6.9-7.1(m，5H)，7.15-7.25(m，4H)，7.5-7.7(m，4H);MS(-ve FAB，CH3OH/m-硝基苄醇)462(M-H)-;元素分析，测定值C，67.6;H，5.6;N，13.8%;C28H25N5O2要求值C，67.3;H，5.2;N，14.0%.
(实施例57)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐，m.p.134-137℃;NMR(d6-DMSO)2.4(2 x s;6H)，2.7(s，3H)，5.35(s，2H)，7.1(d，2H)，7.15-7.35(m，7H)，7.6-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，CH3OH/m-硝基苄醇)448(M+H)+.
(实施例58)2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，m.p.172-173℃;NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，2.45(s，3H)，5.15(s，2H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(d，2H)，7.5-7.7(m，6H)，7.8(d，2H);MS(+ve FAB，甲醇/m-硝基苄醇)502(M+H)+;元素分析，测定值C，65.8;H，4.1;N，13.7%;C28H22F3N5O.0.5H2O要求值C，65.8;H，4.5;N，13.9%.
相应于实施例1的原料A，用类似于实施例1的方法，制备了实施例56-58所需的原料，下述式Ⅲ化合物(收率67-80%)(实施例56A)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，3H)，5.15(s，2H)，6.8(s，1H)，7.0-7.2(m，9H)，7.25(d，2H)，7.3-7.5(m，12H)，7.55-7.6(m，1H)，7.65-7.7(m，2H)，8.1-8.15(m，1H).
(实施例57A)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，14H)，7.4-75(m，2H)，7.9-8.0(m，1H).
(实施例58A)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶，发泡物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(s，1H)，6.8-7.0(m，8H)，7.05(d，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.35-7.45(m，5H)，7.7(d，2H)，7.9-8.0(m，1H).
采用类似于实施例55步骤(ⅱ)的方法，制备了相应于实施例55中原料C实施例56和58所需的原料，下述取代苯基硼酸(收率50-72%)(实施例56C)(4-甲氧苯基)硼酸，m.p.177℃;NMR(d6-DMSO)3.75(s，3H)，6.7(d，2H)，7.2s(d，2H).
(实施例58C)(4-三氟甲基苯基)硼酸，m.p.242-245℃;NMR(d6-DMSO)5.4-5.6(br，2H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H).
相应于实施例55原料D，用类似于实施例55步骤(ⅲ)的方法制得了实施例56-58所需的如下原料(收率40-84%)(实施例56D)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，蜡样固体，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，3.85(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，6.95(d，2H)，7.1-7.4(m，7H).
(实施例57D)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4-(苯甲氧基)吡啶，油状物，
NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.55(s，3H)，5.1(s，2H)，6.5(s，1H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(m，7H).
(实施例58D)2，6-二甲基-4-苯甲氧基-3-(4-三氟甲基苯基)吡啶，油状物，NMR(CDCl3)2.3(s，3H)，2.6(s，3H)，5.1(s，2H)，6.7(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.25-7.4(m，5H)，7.7(d，2H).
相应于实施例55的原料E，用类似于实施例55步骤(ⅳ)的方法，制备了如下的实施例56-58所需的原料式Ⅳ化合物(收率65-97%)(实施例56E)2，6-二甲基-3-(4-甲氧苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固体，未纯化和鉴别直接用于下步反应。
(实施例57E)2，6-二甲基-3-(4-甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固体，NMR(d6-DMSO)2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，5.9(5，1H)，7.0(d，2H)，7.35(d，2H)，11.0(br s，1H).
(实施例58E)2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4(1H)-吡啶酮，非晶形固体，NMR(d6-DMSO)2.05(s，3H)，2.2(s，3H)，6.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)，11.2(br s，1H).
实施例59用类似于实施例1的方法，以2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(A)为原料，制得了2，6-二甲基-3-(苯甲基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶盐酸盐(收率50%)，m.p.211-214℃(分解);NMR(d6-DMSO)2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，4.0(s，2H)，5.4(s，2H)，7.05-7.3(m，9H)，7.5-7.75(m，4H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)448(M+H)+;元素分析，测定值C，68.8;H，5.5;N，14.4%;C28H25N5O.HCl.0.25H2O要求值C，68.9;H，5.4;N，14.3%.
原料A的制备如下(ⅰ)将活化锌(290mg)、苄基溴(760mg)和THF(15ml)的混合物搅拌1小时，加入2，6-二甲基-3-碘-4-(苯甲氧基)吡啶(500mg)，然后加入四(三苯基膦)钯(50mg)，加热回流2小时，蒸去挥发物，加入乙二胺四乙酸(2g)的水(20ml)溶液，用乙酸乙酯(3×20ml)提取，分别用饱和碳酸钠液(20ml)、水(20ml)和饱和氯化钠液(20ml)洗提取液，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(苯甲氧基)吡啶(B)(197mg)，油状物，NMR(CDCl3)2.5(2 x s，6H)，4.05(s，2H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，7.05-7.4(复合峰m，10H)(ⅱ)将化合物B(375mg)的甲醇(5ml)液用10%钯/炭催化氢化，当吃氢停止时，用硅藻土滤去催化剂，蒸发滤液，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9V/V)洗脱，得2，6-二甲基-3-苯甲基-4-(1H)-吡啶酮(C)(191mg)，m.p.212-215℃;NMR(CDCl3)2.2(2 x s，6H)，3.9(s，2H)，6.1(s，2H)，7.0-7.2(m，5H)，12.35(br s，1H).
(ⅲ)用类似于实施例1的方法，以化合物C为原料，制得了2，6-二甲基-3-苯甲基-4-〔(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶(收率97%)，发泡物，NMR(CDCl3)2.5(s，6H)，4.05(s，2H)，5.0(s，2H)，6.6(s，1H)，6.85-7.55(复合峰m，27H)，7.9-8.0(m，1H).
实施例60用类似于实施例36的方法，以2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉〔按类似于实施例36的方法，但是，由4-〔(2′-氰基-2-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)制得其二甲苯溶液〕为原料，制备了2-乙基-4-〔(2-甲氧基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(收率35%)，
m.p.213-214℃;NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.65-1.9(m，4H)，2.55-2.7(m，2H)，2.9-3.05(m，4H)，3.3(s，3H)，5.45(s，2H)，7.0(s，1H)，7.1(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.45(d，2H)，7.5-7.75(m，3H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)442(M+H)+;元素分析，测定值C，62.8;H，6.0;N，14.2%;C26H27N5O2.HCl.H2O要求值C，62.9;H，6.0;N，14.1%.
化合物A的制备如下(ⅰ)按类似于实施例38步骤(ⅰ)的方法，以2-甲氧基-4-甲基苯酚为原料，制得了(2-甲氧基-4-甲基苯基)三氟甲烷磺酸酯(B)，油状物(收率91%)NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.1(d，1H).
(ⅱ)用类似于实施例41步骤(ⅱ)的方法，以上述化合物B为原料，制得了(2′-甲氧基-4′-甲基)联苯基-2-甲腈(C)，油状物(收率97%)，NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，3.9(s，3H)，6.7-7.8(complex m，7H).
(ⅲ)用类似于实施例35步骤(ⅱ)的方法，以上述化合物C为原料，制得了(4′-溴甲基-2′-甲氧基)联苯基-2-甲腈(D)(收率53%)，油状物，NMR(CDCl3)3.65(s，3H)，4.5(s，2H)，7.0-7.8(complex m，7H).
(ⅳ)用类似于实施例1的方法，以上述化合物D和2-乙基-5，6，7，8-四氢-4(1H)-喹诺酮为原料，制备了4-〔(2′-氰基-2-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(收率60%)，油状物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.75-1.95(m，4H)，2.65-2.85(m，4H)，2.9(br t，2H)，3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，6.6(s，1H)，7.1(d，2H)，7.3(d，1H)，7.45(d，2H)，7.65(d，1H)，7.75(dd，1H).
实施例61用类似于实施例36的方法，以4-〔(2-乙酰基-2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉〔作为其二甲苯液，按类似于实施例36的方法，由4-〔(2-乙酰基-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)制得〕为原料，制备了4-〔(2-乙酰基-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐，(收率30%)，m.p.158-161℃;NMR(d6-DMSO at 120℃)1.3(t，3H)，1.75-1.9(m，4H)，2.1(s，3H)，2.65-2.75(m，2H)，2.9-3.1(m，4H)，5.55(s，2H)，7.2-7.9(复合峰m，8H);MS(+ve FAB，DMSO/m-硝基苄醇)454(M+H)+;元素分析，测定值C，63.6;H，6.1;N，13.8%;C27H27N5O2.HCl.H2O要求值C，63.8;H，5.9;N，13.8%.
化合物A的制备如下(ⅰ)用类似于实施例60步骤(ⅰ)的方法，以2-乙酰基-4-甲基苯酚为原料，制得了(2-乙酰基-4-甲苯基)三氟甲磺酸酯(B)(收率88%)，油状物，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，7.2(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.6(d，1H).
(ⅱ)用类似于实施例60步骤(ⅱ)的方法，以上述的化合物(B)为原料，制得了(2′-乙酰基-4′-甲基)联苯基-2-甲腈(C)(收率51%)，非晶形固体，NMR(CDCl3)2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.55-7.75(m，3H).
(ⅲ)按类似于实施例60步骤(ⅲ)的方法，以上述化合物C为原料，制得了(2′-乙酰基-4′-溴甲基)联苯基-2-甲腈(D)(收率80%)，油状物，NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，4.55(s，2H)，6.7-8.0(m，2H).
(ⅳ)用类似于实施例60步骤(ⅳ)的方法，以上述化合物D为原料，制得了4-〔(2-乙酰基-2′-氰基联苯基-4-基)甲氧基〕-2-乙基-5，6，7，8-四氢喹啉(A)(收率30%)，油状物，NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.7-1.95(m，4H)，2.4(s，3H)，2.65-2.8(m，2H)，2.75(q，2H)，2.85-2.95(m，2H)，5.2(s，2H)，6.6(s，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，7.85(d，1H).
实施例62(注所有百分数均为重量百分数)
本发明化合物(例如实施例2，5，6，9，10，11，12，13，14和41中描述的式Ⅰ化合物及其无毒盐)可以以惯用的药用组合物的形式施于温血动物(例如人)以达到治疗或预防之目的，所述惯用药用组合物的典型实例如下a)胶囊(口服)活性成分＊20乳糖粉 578.5硬脂酸镁 1.5b)片剂(口服)活性成分＊50微晶纤维素 400淀粉(预明胶化) 47.5硬脂酸镁 2.5c)注射溶液(静脉注射)活性成分＊0.05-1.0丙二醇 5.0聚乙二醇(300) 3.0-5.0蒸馏水 加至 100%d)注射混悬液(肌内注射)活性成分＊0.05-1.0甲基纤维素 0.5吐温80 0.05苄醇 0.9新洁尔灭 0.1
蒸馏水 加至 100%注活性成分＊可以是本文前述的任一实例化合物，通常使用其药学上可接受的酸成盐(如盐酸盐)。为了改善或阻止活性成分的分解，片剂和胶囊可用惯用方法包衣，例如，可用常规的易消化的涂料包衣。
化学式(续)
注R＝低级烷基，苄基，苯基，Tr为三苯甲基试剂a)BuLi/THF;ZnCl2/Et2O;Pd(Ph3P)4b)Bu3SnN3/甲苯;HCl/甲苯c)Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2d)N-溴丁二酰亚胺/偶氮异丁腈/CCl4e)乙酸钾，六氧杂环十八烷，4DME，回流f)硼氢化锂，THF，0-25℃
反应式2
注Tr＝三苯甲基;Ra＝(1-4C)烷基试剂a)乙酸钾，六氧杂环十八烷，DME，回流b)硼氢化锂，THF，0-25℃c)吡啶-SO3复合物，Et3N，DMSO，室温d)Ra.M，Et2O/THF，-50℃至室温
注R1＝R3＝甲基或乙基;Rx和Ry是任意取代基;
Ph＝苯基;R′＝低级烷基试剂a)NaOH，甲醇，水，回流b)250℃升华c)碘，NaOH，水d)C6H5CH2Cl，NaH，DMF，50℃e)将(d)的产物加入(Rx)(Ry)PhCH2ZnBr的THF液中(后者是用活化锌和(Rx)(Ry)PhCH2Br在THF中制得)f)甲醇中用钯/炭氢化g)(Ph3P)4Pd，甲醇，aq.NaHCO3，甲苯，回流h)甲酸铵，10%钯/炭，甲醇i)叔丁基锂/戊烷;硼酸三甲酯/THF/-78℃;ag.HCl
注W＝Br或CF3SO2O-;Rz是任意取代基试剂a)NaH，DMF，室温b)(Ph3P)4Pd，甲苯，乙醇，Na2CO3或Et3N，90-120℃
权利要求
1.式Ⅰ的吡啶衍生物及其N-氧化物和其无毒盐，式Ⅰ为
式中R1是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，苯基或取代的(1-4C)烷基，后者含有1个或多个氟取代基或带有(3-8C)环烷基、(1-4C)烷氧基或苯基取代基；R2是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基；R3选自卤素，(1-4C)烷氧基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，及R1所定义的任何基团；R4选自氢，选择性地带有氨基、(1-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，3-(1-4C)烷基脲基和(1-4C)烷酰氨基；或者R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亚烷基和B是选自羟基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，4-吗啉基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，4-吗啉基，1-咪唑基和琥珀酰亚氨基；或者B是式-A3·B1基团，其中A3是氧，氧碳酰基或亚氨基和B1是含有1或2个氮原子并通过环碳原子与A3相连的五元或六元饱和或不饱和杂环；或者A3是氧碳酰基和B1是4-吗啉基或含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环，该杂环可选择地带有(1-4C)烷基并通过环氮原子与A3相连；并且，在B1中，其余环原子是碳原子；或者R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地由羰基置换，或(3-6C)亚烯基；R5是氢；R6是氢或(1-4C)烷基；R7选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基；X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基；或者X是直接连接于邻近苯基和带有R5和R6的碳原子之间的化学键；Z是1H-四唑-5-基，-CO·NH·(1H-四唑-5-基)，或式-CO·OR8或-CO·NH·SO2R9基团，其中R8是氢或是生理学上可接受的醇或酚的无毒、生物可降解的残基，R9是(1-6C)烷基，(3-8C)环烷基或苯基；其中所有的上述苯基部分可以是未取代的，或带有1或2个取代基，所述取代基独立地选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯乙基或2-苯乙基;R2是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙基氧羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧羰基，氰基，硝基，苯基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基;R3选自氢，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯乙基，2-苯乙基，氟，氯，溴，碘，甲氧基，乙氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;R4选自氢，甲基，乙基，氨甲基，2-氨基乙基，乙酰氨甲基，乙酰氨乙基，丙酰氨甲基，丙酰氨乙基，苯甲酰氨甲基，苯甲酰氨乙基，羟甲基，1-羟乙基，2-羟乙基，甲氧甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧基羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，甲酰基，乙酰基，丁酰基，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，氟，氯，溴，碘，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，3-甲基脲基，3-乙基脲基，3-丙基脲基，甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰氨基;或R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基，上述任一基团中的亚甲基上可带有1或2个甲基取代基，和B是选自羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，苯氧基，苄氧基，苯乙氧基，2-吡啶甲氧基，3-吡啶甲氧基，4-吡啶甲氧基，3-吡啶乙氧基，4-吗啉甲氧基，4-吗啉乙氧基，苯氨基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺酰氨基，甲酰氨基甲氨基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基，甲氨基甲酰氧基，乙氨基甲酰氧基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，氨甲酰基，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，4-吗啉基，1-咪唑基和丁二酰亚氨基;或B是式-A3·B1基团，其中A3是氧基，碳酰氧基或亚氨基，和B1是吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基，上述杂环基通过环碳原子与A3相连接;或A3是碳酰氧基，和B1是选择性地带有甲基或乙基、环氮原子与A3相连接的4-吗啉基或吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基或哌嗪基;或R3和R4一起形成亚丙基，亚丁基，亚戊基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，3-亚丁烯基，1-氧代亚丙基，3-氧代亚丙基，1-氧代亚丁基或4-氧代亚丁基;R6是氢，甲基或乙基;R7选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氰基和硝基;X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，甲酰基，乙酰基，丙酰基，三氟甲基，氰基和硝基，或者X是直接连接邻近苯基与带有R5和R6的碳原子的之间的化学键;R8是氢或由(1-6C)烷醇、苯酚或丙三醇衍生的残基;R8是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，环丁基，环戊基，环己基或苯基;和上述的所有苯基部分可以是未取代的，也可以带有1或2个取代基，所述取代基选自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，氰基和三氟甲基。
3.权利要求1的化合物，其中R2是氢，(1-8C)烷基，(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，苯基或苯基(1-4C)烷基;R4选自氢，选择性地带有氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，含多至7个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，含多至6个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基和(1-4C)烷酰氨基;或R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地被羰基置换，或(3-6C)亚烯基;和X是选择性地带有一个取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基，或者X是直接连接邻位苯基和带有R5和R6的碳原子之间的化学单键。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自氢，选择性地带有氨基、羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，(3-6C)链烯氧羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，卤素，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，和(1-4C)烷酰氨基;或者R4是式-A1·A2·B基团，其中A1是碳酰氧基，A2是(1-6C)亚烷基和B是选自羟基，(1-4C)烷氧基，苯氧基，苯基(1-4C)烷氧基，吡啶基(1-4C)烷氧基，苯氨基，氨基，多至六个碳原子的烷基氨基和二烷基氨基，(1-4C)烷酰氨基，(1-4C)烷磺酰氨基，苯磺酰氨基，氨磺基氨基(-NH·SO2·NH2)，氨甲酰基甲氨基(-NH·CH2·CONH2)，(1-4C)烷酰氧基，苯甲酰氧基，氨甲酰氧基(-O·CO·NH2)，(1-4C)烷氨基甲酰氧基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，多至七个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，(1-4C)烷酰基，1-咪唑基和琥珀酰亚氨基;或者B是式-A3·B1基团，其中A3是氧，碳酰氧基或亚氨基和B1是含有1或2个氮原子并通过环碳原子与A3相连的五元或六元饱和或不饱和杂环;或者A3是碳酰氧基和B1是含有1或2个氮原子的五元或六元饱和杂环，该杂环可选择地带有(1-4C)烷基并通过环氮原子与A3相连;并且，在B1中，其余环原子是碳原子;或者R3和R4一起形成(3-6C)亚烷基，其中的一个亚甲基可选择性地由羰基置换，或(3-6C)亚烯基;X是选择性地带有取代基的亚苯基，所述取代基选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基，或者X是连接于邻近苯基和带有R5和R6的碳原子之间单键。
5.权利要求1、2和4中任一权项的式Ⅰ化合物，其中R4是(1-4C)烷氧羰基或(3-6C)链烯氧羰基，R6是氢，Z是羧基或1H-四唑-5-基，并且连接在X的邻位。
6.式Ⅰa的化合物及其无毒盐，式Ⅰa为
式中n是整数1，2或3;Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Za是1H-四唑-5-基或羧基;和R1、R2及R7的定义与权利要求1至4中任一权项所限定的意义相同。
7.式Ⅰb的化合物及其无毒盐，式Ⅰb为
式中Rz是氢或选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、卤素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基;Rx和Ry独立选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，氰基和三氟甲基;Zb是1H-四唑-5-基或羧基;和R1，R3，R4及R7的定义与权利要求1-4中任一权项所限定的意义相同。
8.选自下述化合物及其无毒盐的式Ⅰ化合物2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉;6，7-二氢-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕环戊二烯并〔b〕吡啶;2-乙基-6-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6-乙基-2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;2，6-二乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯;6，7-二氢-2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5H-环戊二烯并〔b〕吡啶;2，6-二甲基-3-苯基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶;2，6-二甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕吡啶-3-羧酸烯丙基酯;和2-乙基-4-〔(2-氟-2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕-5，6，7，8-四氢喹啉。
9.前述任一权项中的盐，所述盐选自与能提供生理学上可接受阴离子的酸形成的盐，以及酸性式Ⅰ化合物的碱金属盐、碱土金属盐、铝盐和铵盐，和与能提供生理学上可接受阳离子的有机碱形成的盐。
10.制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其无毒盐的方法，该方法的特征在于(a)将式Ⅱ的羧酸衍生物转变成羧基以制备式中Z是羧基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅱ为
式中Q是被保护的羧基，选自(1-6C)烷氧羰基，苯氧羰基，苄氧羰基和氨甲酰基;(b)将式Ⅲ化合物去保护，以制备式中Z是四唑基的那些式Ⅰ化合物，式Ⅲ为
式中L是与四唑基部分的氮原子相连的适宜保护基;(c)用式Ⅴ化合物将式Ⅳ的吡啶酮烷基化，式Ⅳ为
式中R1和R3不是氢，式Ⅴ为
式中Hal代表适宜的离去基团;或(d)使式Ⅶ的吡啶衍生物与式Ⅷ的醇反应，式Ⅶ为
式中Y1是适宜的离去基团，式Ⅷ为
然后，当要制备其中Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物时，将其中Z是式-CO·OS8基团的式Ⅰ化合物在标准条件下转变成相应的腈，接着将该腈与叠氮化物反应;当要制备其中Z是式-CO·NH·SO2R9基团或式-CO·OR8基团(式中R8不是氢)的式Ⅰ化合物时，将式中Z是羧基的式Ⅰ羧酸(或羧酸的活性衍生物)与式NH2·SO2R9的磺酰胺反应或与式HO·R8的羟基化合物或其盐反应;当要制备式Ⅰ化合物的无毒盐时，可将式Ⅰ化合物与能提供生理学上可接受的离子的适宜酸或碱反应，也可通过其它惯用的成盐方法制得;和当要制备式Ⅰ化合物的光学活性体时，采用光学活性原料按照上述(a)-(d)中的某一方法进行制备，或者按下法拆分其中Z是酸性基团的式Ⅰ合物外消旋混合物，即先将式Ⅰ外消旋混合物与具有光学活性的适宜有机碱反应，然后按常规方法分离得到的非对映体盐混合物，并用酸处理使欲制备的式Ⅰ化合物光学活性体游离出来;在上述所有结构式中，除另有说明外，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，X和Z的定义同权利要求1至7。
11.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1至9中任一权项的式Ⅰ、式Ⅰa或Ⅰb化合物或其无毒盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
12.式Ⅲ的化合物，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定义与权利要求1至7中所限定的含意相同，且L是保护基。
13.式Ⅸ的腈，式Ⅸ为
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定义与权利要求1至7中所限定的含意相同。
14.新的式Ⅳ吡啶酮，式中R1，R2，R3和R4的定义与权利要求1至7中所限定的含意相同。
全文摘要
本发明涉及式I的药用新化合物及其无毒盐，涉及含有它们的药用组合物。本发明的新化合物对某些疾病如高血压和充血性心衰具有治疗价值。本发明还涉及所述新化合物的制备方法及这些化合物在医学治疗中的用途。
文档编号C07D401/12GK1055925SQ9110251
公开日1991年11月6日 申请日期1991年4月19日 优先权日1990年4月19日
发明者戴维·A·罗伯特斯, 阿诺德·H·拉特克利夫, 罗伯特·布雷德伯里 申请人:帝国化学工业公司
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