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起点商标网 专利名称：制备取代的吲哚酮衍生物的改进方法
技术领域：
本发明涉及制备取代的吲哚酮衍生物的一种改进方法。该吲哚酮衍生物在欧洲专利0113964-B中被认为可用于心血管病治疗;在欧洲专利299602-A中被认为可用于治疗帕金森病。
先有技术中已有关于取代的吲哚酮衍生物的制备方法的描述，例如在欧洲专利133964-B和300614-A1中。具体地说，欧洲专利300614-A1描述了制备下述结构式(A)化合物的一系列步骤，结构式(A)如下
其中，R尤其是氢或C1-4烷基;n是1至3。所述方法的最后一步包括用胺取代前体化合物(B)中的卤素离去基。式(B)如下
其中X是囟素。
本发明提供欧洲专利300614-A1所述反应顺序的改进方法，首先提供了制备结构式(Ⅰ)化合物的方法。结构式(Ⅰ)化合物如下
其中n是1至3，R是氢或C1-4烷基。该方法包括使结构式(Ⅱ)化合物与分子式为HNR2(其中R与结构式(Ⅰ)中的相同)的胺反应，接着随意地生成盐。结构式(Ⅱ)如下
其中n是1至3，R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
基团R中有一个是氢，另一个是氢或C1-4烷基较为适宜;最好两个R基团都是C1-4烷基，尤其是丙基。n是1至3较为适宜，最好是2。
R′是C1-4烷基如甲基、苯基或取代的苯基(如对甲苯基)较为适宜，最好是对甲苯基。
反应可在多种溶剂中和较高的温度下进行。最好在水中和约80～90℃进行。
结构式(Ⅱ)化合物是一种新化合物，其本身构成了本发明的又一个方面。
我们惊奇地发现上述反应能够以比欧洲专利300614-A所述的先有技术方法更高的产率提供所需产物。在先有技术中卤素离去基被胺取代。
更具体地说，我们发现，例如由相应前体(Ⅱ)(其中离去基是溴而不是OSO2R′)制备4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐((Ⅰ)，n＝2，R＝正丙基)时，可得到约60%的孤立产率。而对于由离去基是氧的结构式(Ⅱ)化合物制备时产率达87%。
从欧洲专利300614-A所公开的先有技术或一般的先有技术知识无法预期产率会有如此大的提高。
如上所述，本方法特别适用于制备化合物4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(国际非专利药名(INN)ropinirole)，它可以用来治疗帕金森病(欧洲专利299-602-A)。此外，当用它来制备本发明化合物(尤其是ropinirole)时，制备化合物(Ⅱ)的过程必须经过重要的中间体，这些中间体本身构成了本发明的另一个方面。具体地说，化合物(Ⅱ)可以通过下述路线制备
(a)R2COCl，ZnCl2，CH2Cl2-10-0°;C6H12N4，IMS，△;50%aq.AcOH，△;Na2S2O5，IMS，H2O，CH2Cl2，NaHCO3，5-12℃;
(b)NaOMe，MeNO2，MeOH，O°;MeOH/H2O，HCl;
(c)FeCl3，AcCl，CH2Cl2;
(d)NaH2PO2，10% Pd/C，EtOAc/H2O;
(e)NaOH，MeOH/H2O，△;
(f)R1SO2Cl/吡啶在上述路线中，R′和n与式(Ⅱ)的相同;R2可以是例如C1-4烷基，尤其是甲基、苯基或取代的苯基。起始化合物(C)是已知的，或者可以按标准方法制备。例如，可以从市场上买到n是2的起始化合物(C)(即异苯并二氢吡喃)，用其制备优选的n是2的结构式(Ⅱ)化合物因而，作为本发明的另一方面，提供了上述路线定义的结构式分别为(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物结构式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物可以用下面的综合结构式(ⅥA)表示
其中n是1-3;R是C1-4烷基、苯基或取代的苯基;R′是氢或卤素结构式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物可用下面的综合结构式(ⅣA)表示
其中n和R与结构式(ⅥA)中的相同;R4是CHO或CH＝CHNO。
下述实例用来说明本发明。温度以摄氏温标计。
实施例14-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备A.2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯的制备在5℃下向搅拌着的ZnCl2(61g，1.2当量)的CH2Cl2(250ml)悬浮液中先后加入PhCOCl(63g，1.2当量)的CH2Cl2(50ml)溶液和异苯二氢吡喃(50g，1当量)。[加料时最高温度为12℃]。所得混合物在5℃下搅拌1小时，这时，全部异苯并二氢吡喃已经消耗完毕。
反应混合物倒入冰决(300g)中，分离有机层并用水洗涤(2×300ml)将有机层加到六亚甲基四胺(105g，2当量)在94%I MS(375ml)中的溶液里，将反应混合物加热以通过蒸馏(约90分钟)除去CH2Cl2，然后加入50%的乙酸水溶液，进一步加热反应体系以通过蒸馏除去存在的I MS。然后将反应混合物冷却，用CH2Cl2(375ml)提取，有机层用水(300ml)、7%的碳酸氢钠水溶液(300ml)和水(300ml)洗涤。
向含有粗产物的二氯甲烷层加入焦亚硫酸氢钠(77g)、I MS(65ml)和水(110ml)。然后加热反应混合物以除去CH2Cl2[最高罐温50℃，最高蒸馏温度45℃]，随后冷却至-10℃，这时产生厚厚的一层的白色沉淀，然后加入CH2Cl2(375ml)，用泵收集白色固体，用冷的新鲜CH2Cl2(75ml)洗涤之。
在20-25℃下将润湿的硫酸氢盐加合物分批加到7%的碳酸氢钠水溶液(1000ml)中，用CH2Cl2(375ml)提取纯乙醛，有机层用水(2×300ml)洗涤。用MgSO4干燥后过滤，以70℃的塔底温度真空浓缩，得到淡绿色流性油(61g，64%)对于在中试装置中以20kg的规模进行的反应，可得到26.6kg(产率70%)的2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯。
B.2-(2′-苯甲酰氧乙基)-β-硝基苯乙烯的制备在-10-0℃范围内将硝基甲烷(3.6g，1.5当量)和甲醇钠的甲醇溶液(30%W/W8.85g，总当量数1.2)加到-10℃搅拌着的含少量30%W/W甲醇钠的甲醇溶液(0.5g)的2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯(10g，1当量)的甲醇(40ml)溶液中。
在10℃下将反应混合物搅拌50分钟，然后在-10-0℃温度范围内将其在10分钟内加到快速搅拌的甲醇/浓盐酸(60/60ml)溶液中。经骤冷的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加热至30℃，在30分钟内徐徐加入60ml水。用泵收集形成的黄色固体，用50%甲醇水溶液(50ml)洗涤，在40-50℃下干燥过夜。用本方法制备标题化合物的产率为85-88%，产物含有1-4%W/W的杂质。用异丙醇将其重结晶(每克产物用3ml溶剂，收率80%)得纯标题化合物。
C.4-(2′-苯甲酰氧乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备在5-10℃温度范围内向5℃下搅拌着的氯化铁(54.6g，4当量)的CH2Cl2(250ml)溶液中先后加入乙酰氯(13.2g，2当量)和(B)的产物(25g，1当量)的CH2Cl2(125ml)溶液。随后移去冷却源，反应温度在30分钟内升至27℃，再经30分钟后，反应温度变为23℃。
将反应混合物冷却至5℃，控制加水(375ml)速度使温度保持在15℃以下。加水完毕后，骤冷的混合物加热至30℃，分离出有机层，用水(3×300ml)洗涤有机层，每次洗涤均在30℃下完成。过滤有机层，随后浓缩至体积为150ml，这时开始出现产物沉淀。然后向热CH2Cl2混合物中加入石油醚(60/80)(100ml)，所得沉淀在5℃下冷却30分钟。用泵收集产物，用CH2Cl2/汽油(60/80)(3∶2.5ml)洗涤，并干燥之。得灰白色固体状标题化合物16.12g，产率61%。
D.4-(2′-苯甲酰氧乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备将由C得到的产物(46.7g，1当量)和10%Pd/C(60%W/WH O，0.011当量Pd)加入乙酸乙酯(600ml)中搅拌并加热回流。在20分钟内向该混合物中加入次磷酸钠水合物(40g，2.55当量)的水(100ml)溶液。继续将反应混合物加热30分钟，用硅藻土过滤热混合物并用热水(100ml)稀释，除去所得水层，将乙酸乙酯溶液浓缩至体积为250ml，冷却至0℃。所得沉淀物用泵收集，60℃下干燥过夜，得到白色固体状标题化合物36g，产率86%。
E.4-(2′-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备将由D得到的产物(10.25g，1当量)和固体氢氧化钠(1.56g)加到50ml水和20ml甲醇中搅拌并加热回流2小时，蒸馏除去甲醇，冷却反应混合物。反应混合物的pH值调至7，用泵收集奶油状白色沉淀，用水(120ml)洗涤之，80℃下干燥过夜，得到5.56g标题化合物，产率89%。
F.2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基甲苯硫酸酯的制备在5-10℃下向处于搅拌中的E的产物(20g，1当量)的吡啶(90ml，1当量)溶液里加入对甲苯磺酰氯(30.2g，1.4当量)的CH2Cl2(90ml)溶液，控制加入速率保持反应温度低于10℃，该混合物在5-10℃下搅拌两小时，然后在低于15℃的温度下将其加入搅拌着的由浓盐酸(110ml)、水(100ml)和CH2Cl2(90ml)组成的溶液中，除去有机层，水相用CH2Cl2(50ml)提取。合并的有机提取液用水(2×100ml)洗涤并过滤。蒸馏除去CH2Cl2(150ml)，残留液用94%IMS(100ml)稀释。继续蒸馏以彻底除去CH2Cl2。然后加入50ml水，然后将溶液冷却至0℃，用泵收集产物，用冷的33%IMS水溶液(60ml)洗涤得到灰白色固体状标题化合物34g，产率91%。
G.4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备将水(420ml)与二正丙胺(124ml)混合，用40℃氮气吹洗10分钟。加入由F得到的产物(30g)，混合物在氮气氛下加热至80-85℃两小时。随后，使该丙相混合物分离，除去水层并代之以新水(210ml)，该新水已在室温下用氮气吹洗10分钟，真空共沸蒸馏除去过量的二正丙胺，随后将混合物冷却，用浓盐酸(22ml)酸化，用CH2Cl2(100ml和50ml)提取酸性水相两次，弃掉提取液。
然后用50%氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH 12-14，接着用CH2Cl2(100ml和50ml)提取。有机层用水(2×100ml)洗涤两次，随后用异丙醇(240ml)稀释，用浓盐酸(17.5ml)酸化。常压蒸馏除去CH2Cl2，最高蒸汽温度75℃。冷却后形成灰白色沉淀，冷却至0℃后用泵收集固体，用冷的异丙醇洗涤。干燥后得分离后的标题化合物(23.3g)，灰白色固体，产率87%。
实施例2由2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基甲磺酸酯制备4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(A)2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基甲磺酸酯的制备在确保温度不会升到5℃以上的条件下，以小批量甲磺酰氯(7.1g，1.1当量)加到0℃的实施例1(E)的产物(10g，1当量)的吡啶(60ml)悬浮液中。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。薄层色谱分析表明反应趋于完全。
将反应混合物投入0-10℃的2.4M盐酸(250ml)中骤冷。然后用乙酸乙酯提取(2×200ml)。合并的提取液用水(2×100ml)洗涤，干燥、过滤，真空浓缩得到白色固体获标题化合物。用94% IMS重结晶产量9.5g，产率66%。
(B)4-[2-(二正丙氨基)乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备在80℃下将(A)的甲磺酸酯衍生物(8.3g，1当量)与二正丙胺(32.4g，10当量)和水(120ml)一起搅拌2小时，高压液相色谱分析表明反应趋于完全。
真空共沸蒸馏除去过量的二正丙胺，冷却混合物，用氢氧化钠固体将其碱化至pH14。用二氯甲烷(3×50ml)提取该碱性水溶液混合物，合并的提取液用水(2×100ml)洗涤。干燥、过滤后，有机溶液全部在真空中浓缩得紫色油状物。
将该油状物溶解于异丙醇(200ml)中，冷却至0℃，随后加入浓缩盐酸。过滤收集所得沉淀物，用冷的异丙醇(10ml)洗涤，干燥得7.1g标题化合物产率75%。
实施例3从2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙苯磺酸盐制备4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐
(A)2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基苯磺酸酯的制备在确保温度保持低于-20℃的条件下，将苯磺酰氯(5.5g，1.1当量)加到-30℃的实施例1(E)的产物(5g，1当量)的吡啶(30ml)悬浮液中。在-30℃下搅拌该混合物5小时。
用-10-5℃的2.4M盐酸(125ml)骤冷反应混合物，酸性水相随后用乙酸乙酯提取(200ml和100ml)提取，合并的有机提取液用水(150ml)洗涤，干燥、过滤，真空浓缩得到米色固体，将其用IMS重结晶得到6.1g标题化合物，产率69%。
(B)4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备在80℃下，将(A)的苯磺酰衍生物(5g，1当量)与二正丙胺(16g，10当量)和水(100ml)一起搅拌2.5小时，真空共沸蒸馏除去过量的二正丙胺。用固体氢氧化钠碱化残留水相至pH14，用二氯甲烷(2×50ml)提取。合并的提取液用水(2×100ml)洗涤，干燥，真空浓缩得紫色油状物。
将该油状物溶解于异丙醇(100ml)中，将溶液冷却至0℃，随后加入5ml浓缩盐酸。常压蒸馏除去异丙醇(40ml)，然后将混合物冷却至0℃，得到很细的沉淀物。
过滤收集所需产物，用冷的异丙醇(10ml)洗涤，干燥得到所需产物(3.3g，70%)
权利要求
1.制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，
其中，n是1至3；R是氢或C1-4烷基，其特征在于使结构式(Ⅱ)化合物与胺HNR2(其中R与结构式(Ⅰ)中的相同)反应，接着随意地生成盐，结构式(Ⅱ)如下
其中R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，n是1至3。
2.按权利要求1的方法，其中R′是对甲基苯基。
3.按权利要求2的方法，其中两个R基团都是C1-4烷基，n是2。
4.按权利要求1的方法，其中制得的结构式(Ⅰ)化合物为4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(INNropinirole)。
5.按权利要求2的方法，其中制得的结构式(Ⅰ)化合物为4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(INNropinirole)。
6.结构式(Ⅱ)化合物
其中n是1至3，R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
7.结构式(Ⅶ)化合物
其中n是1至3
8.结构式(ⅥA)化合物
其中n是1至3，R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，R3′是氢或囟素。
9.结构式(ⅣA)化合物
其中n是1至3，R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，并且R4是CHO或CH＝CHNO。
全文摘要
制备取代的吲哚酮衍生物的改进方法。
文档编号C07C69/78GK1056686SQ9110256
公开日1991年12月4日 申请日期1991年4月16日 优先权日1990年4月17日
发明者罗伯特·贾尔斯, 蒂莫菲·C·瓦尔斯格罗夫 申请人:史密丝克莱恩及法国实验所
技术领域：
本发明涉及制备取代的吲哚酮衍生物的一种改进方法。该吲哚酮衍生物在欧洲专利0113964-B中被认为可用于心血管病治疗;在欧洲专利299602-A中被认为可用于治疗帕金森病。
先有技术中已有关于取代的吲哚酮衍生物的制备方法的描述，例如在欧洲专利133964-B和300614-A1中。具体地说，欧洲专利300614-A1描述了制备下述结构式(A)化合物的一系列步骤，结构式(A)如下
其中，R尤其是氢或C1-4烷基;n是1至3。所述方法的最后一步包括用胺取代前体化合物(B)中的卤素离去基。式(B)如下
其中X是囟素。
本发明提供欧洲专利300614-A1所述反应顺序的改进方法，首先提供了制备结构式(Ⅰ)化合物的方法。结构式(Ⅰ)化合物如下
其中n是1至3，R是氢或C1-4烷基。该方法包括使结构式(Ⅱ)化合物与分子式为HNR2(其中R与结构式(Ⅰ)中的相同)的胺反应，接着随意地生成盐。结构式(Ⅱ)如下
其中n是1至3，R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
基团R中有一个是氢，另一个是氢或C1-4烷基较为适宜;最好两个R基团都是C1-4烷基，尤其是丙基。n是1至3较为适宜，最好是2。
R′是C1-4烷基如甲基、苯基或取代的苯基(如对甲苯基)较为适宜，最好是对甲苯基。
反应可在多种溶剂中和较高的温度下进行。最好在水中和约80～90℃进行。
结构式(Ⅱ)化合物是一种新化合物，其本身构成了本发明的又一个方面。
我们惊奇地发现上述反应能够以比欧洲专利300614-A所述的先有技术方法更高的产率提供所需产物。在先有技术中卤素离去基被胺取代。
更具体地说，我们发现，例如由相应前体(Ⅱ)(其中离去基是溴而不是OSO2R′)制备4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐((Ⅰ)，n＝2，R＝正丙基)时，可得到约60%的孤立产率。而对于由离去基是氧的结构式(Ⅱ)化合物制备时产率达87%。
从欧洲专利300614-A所公开的先有技术或一般的先有技术知识无法预期产率会有如此大的提高。
如上所述，本方法特别适用于制备化合物4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(国际非专利药名(INN)ropinirole)，它可以用来治疗帕金森病(欧洲专利299-602-A)。此外，当用它来制备本发明化合物(尤其是ropinirole)时，制备化合物(Ⅱ)的过程必须经过重要的中间体，这些中间体本身构成了本发明的另一个方面。具体地说，化合物(Ⅱ)可以通过下述路线制备
(a)R2COCl，ZnCl2，CH2Cl2-10-0°;C6H12N4，IMS，△;50%aq.AcOH，△;Na2S2O5，IMS，H2O，CH2Cl2，NaHCO3，5-12℃;
(b)NaOMe，MeNO2，MeOH，O°;MeOH/H2O，HCl;
(c)FeCl3，AcCl，CH2Cl2;
(d)NaH2PO2，10% Pd/C，EtOAc/H2O;
(e)NaOH，MeOH/H2O，△;
(f)R1SO2Cl/吡啶在上述路线中，R′和n与式(Ⅱ)的相同;R2可以是例如C1-4烷基，尤其是甲基、苯基或取代的苯基。起始化合物(C)是已知的，或者可以按标准方法制备。例如，可以从市场上买到n是2的起始化合物(C)(即异苯并二氢吡喃)，用其制备优选的n是2的结构式(Ⅱ)化合物因而，作为本发明的另一方面，提供了上述路线定义的结构式分别为(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物结构式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物可以用下面的综合结构式(ⅥA)表示
其中n是1-3;R是C1-4烷基、苯基或取代的苯基;R′是氢或卤素结构式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物可用下面的综合结构式(ⅣA)表示
其中n和R与结构式(ⅥA)中的相同;R4是CHO或CH＝CHNO。
下述实例用来说明本发明。温度以摄氏温标计。
实施例14-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备A.2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯的制备在5℃下向搅拌着的ZnCl2(61g，1.2当量)的CH2Cl2(250ml)悬浮液中先后加入PhCOCl(63g，1.2当量)的CH2Cl2(50ml)溶液和异苯二氢吡喃(50g，1当量)。[加料时最高温度为12℃]。所得混合物在5℃下搅拌1小时，这时，全部异苯并二氢吡喃已经消耗完毕。
反应混合物倒入冰决(300g)中，分离有机层并用水洗涤(2×300ml)将有机层加到六亚甲基四胺(105g，2当量)在94%I MS(375ml)中的溶液里，将反应混合物加热以通过蒸馏(约90分钟)除去CH2Cl2，然后加入50%的乙酸水溶液，进一步加热反应体系以通过蒸馏除去存在的I MS。然后将反应混合物冷却，用CH2Cl2(375ml)提取，有机层用水(300ml)、7%的碳酸氢钠水溶液(300ml)和水(300ml)洗涤。
向含有粗产物的二氯甲烷层加入焦亚硫酸氢钠(77g)、I MS(65ml)和水(110ml)。然后加热反应混合物以除去CH2Cl2[最高罐温50℃，最高蒸馏温度45℃]，随后冷却至-10℃，这时产生厚厚的一层的白色沉淀，然后加入CH2Cl2(375ml)，用泵收集白色固体，用冷的新鲜CH2Cl2(75ml)洗涤之。
在20-25℃下将润湿的硫酸氢盐加合物分批加到7%的碳酸氢钠水溶液(1000ml)中，用CH2Cl2(375ml)提取纯乙醛，有机层用水(2×300ml)洗涤。用MgSO4干燥后过滤，以70℃的塔底温度真空浓缩，得到淡绿色流性油(61g，64%)对于在中试装置中以20kg的规模进行的反应，可得到26.6kg(产率70%)的2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯。
B.2-(2′-苯甲酰氧乙基)-β-硝基苯乙烯的制备在-10-0℃范围内将硝基甲烷(3.6g，1.5当量)和甲醇钠的甲醇溶液(30%W/W8.85g，总当量数1.2)加到-10℃搅拌着的含少量30%W/W甲醇钠的甲醇溶液(0.5g)的2-甲酰基苯乙基苯甲酸酯(10g，1当量)的甲醇(40ml)溶液中。
在10℃下将反应混合物搅拌50分钟，然后在-10-0℃温度范围内将其在10分钟内加到快速搅拌的甲醇/浓盐酸(60/60ml)溶液中。经骤冷的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加热至30℃，在30分钟内徐徐加入60ml水。用泵收集形成的黄色固体，用50%甲醇水溶液(50ml)洗涤，在40-50℃下干燥过夜。用本方法制备标题化合物的产率为85-88%，产物含有1-4%W/W的杂质。用异丙醇将其重结晶(每克产物用3ml溶剂，收率80%)得纯标题化合物。
C.4-(2′-苯甲酰氧乙基)-3-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备在5-10℃温度范围内向5℃下搅拌着的氯化铁(54.6g，4当量)的CH2Cl2(250ml)溶液中先后加入乙酰氯(13.2g，2当量)和(B)的产物(25g，1当量)的CH2Cl2(125ml)溶液。随后移去冷却源，反应温度在30分钟内升至27℃，再经30分钟后，反应温度变为23℃。
将反应混合物冷却至5℃，控制加水(375ml)速度使温度保持在15℃以下。加水完毕后，骤冷的混合物加热至30℃，分离出有机层，用水(3×300ml)洗涤有机层，每次洗涤均在30℃下完成。过滤有机层，随后浓缩至体积为150ml，这时开始出现产物沉淀。然后向热CH2Cl2混合物中加入石油醚(60/80)(100ml)，所得沉淀在5℃下冷却30分钟。用泵收集产物，用CH2Cl2/汽油(60/80)(3∶2.5ml)洗涤，并干燥之。得灰白色固体状标题化合物16.12g，产率61%。
D.4-(2′-苯甲酰氧乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备将由C得到的产物(46.7g，1当量)和10%Pd/C(60%W/WH O，0.011当量Pd)加入乙酸乙酯(600ml)中搅拌并加热回流。在20分钟内向该混合物中加入次磷酸钠水合物(40g，2.55当量)的水(100ml)溶液。继续将反应混合物加热30分钟，用硅藻土过滤热混合物并用热水(100ml)稀释，除去所得水层，将乙酸乙酯溶液浓缩至体积为250ml，冷却至0℃。所得沉淀物用泵收集，60℃下干燥过夜，得到白色固体状标题化合物36g，产率86%。
E.4-(2′-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备将由D得到的产物(10.25g，1当量)和固体氢氧化钠(1.56g)加到50ml水和20ml甲醇中搅拌并加热回流2小时，蒸馏除去甲醇，冷却反应混合物。反应混合物的pH值调至7，用泵收集奶油状白色沉淀，用水(120ml)洗涤之，80℃下干燥过夜，得到5.56g标题化合物，产率89%。
F.2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基甲苯硫酸酯的制备在5-10℃下向处于搅拌中的E的产物(20g，1当量)的吡啶(90ml，1当量)溶液里加入对甲苯磺酰氯(30.2g，1.4当量)的CH2Cl2(90ml)溶液，控制加入速率保持反应温度低于10℃，该混合物在5-10℃下搅拌两小时，然后在低于15℃的温度下将其加入搅拌着的由浓盐酸(110ml)、水(100ml)和CH2Cl2(90ml)组成的溶液中，除去有机层，水相用CH2Cl2(50ml)提取。合并的有机提取液用水(2×100ml)洗涤并过滤。蒸馏除去CH2Cl2(150ml)，残留液用94%IMS(100ml)稀释。继续蒸馏以彻底除去CH2Cl2。然后加入50ml水，然后将溶液冷却至0℃，用泵收集产物，用冷的33%IMS水溶液(60ml)洗涤得到灰白色固体状标题化合物34g，产率91%。
G.4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备将水(420ml)与二正丙胺(124ml)混合，用40℃氮气吹洗10分钟。加入由F得到的产物(30g)，混合物在氮气氛下加热至80-85℃两小时。随后，使该丙相混合物分离，除去水层并代之以新水(210ml)，该新水已在室温下用氮气吹洗10分钟，真空共沸蒸馏除去过量的二正丙胺，随后将混合物冷却，用浓盐酸(22ml)酸化，用CH2Cl2(100ml和50ml)提取酸性水相两次，弃掉提取液。
然后用50%氢氧化钠水溶液将水相碱化至pH 12-14，接着用CH2Cl2(100ml和50ml)提取。有机层用水(2×100ml)洗涤两次，随后用异丙醇(240ml)稀释，用浓盐酸(17.5ml)酸化。常压蒸馏除去CH2Cl2，最高蒸汽温度75℃。冷却后形成灰白色沉淀，冷却至0℃后用泵收集固体，用冷的异丙醇洗涤。干燥后得分离后的标题化合物(23.3g)，灰白色固体，产率87%。
实施例2由2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基甲磺酸酯制备4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(A)2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基甲磺酸酯的制备在确保温度不会升到5℃以上的条件下，以小批量甲磺酰氯(7.1g，1.1当量)加到0℃的实施例1(E)的产物(10g，1当量)的吡啶(60ml)悬浮液中。然后将混合物在0℃下搅拌1小时。薄层色谱分析表明反应趋于完全。
将反应混合物投入0-10℃的2.4M盐酸(250ml)中骤冷。然后用乙酸乙酯提取(2×200ml)。合并的提取液用水(2×100ml)洗涤，干燥、过滤，真空浓缩得到白色固体获标题化合物。用94% IMS重结晶产量9.5g，产率66%。
(B)4-[2-(二正丙氨基)乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备在80℃下将(A)的甲磺酸酯衍生物(8.3g，1当量)与二正丙胺(32.4g，10当量)和水(120ml)一起搅拌2小时，高压液相色谱分析表明反应趋于完全。
真空共沸蒸馏除去过量的二正丙胺，冷却混合物，用氢氧化钠固体将其碱化至pH14。用二氯甲烷(3×50ml)提取该碱性水溶液混合物，合并的提取液用水(2×100ml)洗涤。干燥、过滤后，有机溶液全部在真空中浓缩得紫色油状物。
将该油状物溶解于异丙醇(200ml)中，冷却至0℃，随后加入浓缩盐酸。过滤收集所得沉淀物，用冷的异丙醇(10ml)洗涤，干燥得7.1g标题化合物产率75%。
实施例3从2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙苯磺酸盐制备4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐
(A)2-(2′-氧-2，3-二氢-4-吲哚基)乙基苯磺酸酯的制备在确保温度保持低于-20℃的条件下，将苯磺酰氯(5.5g，1.1当量)加到-30℃的实施例1(E)的产物(5g，1当量)的吡啶(30ml)悬浮液中。在-30℃下搅拌该混合物5小时。
用-10-5℃的2.4M盐酸(125ml)骤冷反应混合物，酸性水相随后用乙酸乙酯提取(200ml和100ml)提取，合并的有机提取液用水(150ml)洗涤，干燥、过滤，真空浓缩得到米色固体，将其用IMS重结晶得到6.1g标题化合物，产率69%。
(B)4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐的制备在80℃下，将(A)的苯磺酰衍生物(5g，1当量)与二正丙胺(16g，10当量)和水(100ml)一起搅拌2.5小时，真空共沸蒸馏除去过量的二正丙胺。用固体氢氧化钠碱化残留水相至pH14，用二氯甲烷(2×50ml)提取。合并的提取液用水(2×100ml)洗涤，干燥，真空浓缩得紫色油状物。
将该油状物溶解于异丙醇(100ml)中，将溶液冷却至0℃，随后加入5ml浓缩盐酸。常压蒸馏除去异丙醇(40ml)，然后将混合物冷却至0℃，得到很细的沉淀物。
过滤收集所需产物，用冷的异丙醇(10ml)洗涤，干燥得到所需产物(3.3g，70%)
权利要求
1.制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，
其中，n是1至3；R是氢或C1-4烷基，其特征在于使结构式(Ⅱ)化合物与胺HNR2(其中R与结构式(Ⅰ)中的相同)反应，接着随意地生成盐，结构式(Ⅱ)如下
其中R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，n是1至3。
2.按权利要求1的方法，其中R′是对甲基苯基。
3.按权利要求2的方法，其中两个R基团都是C1-4烷基，n是2。
4.按权利要求1的方法，其中制得的结构式(Ⅰ)化合物为4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(INNropinirole)。
5.按权利要求2的方法，其中制得的结构式(Ⅰ)化合物为4-[2-(二正丙氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(INNropinirole)。
6.结构式(Ⅱ)化合物
其中n是1至3，R′是C1-4烷基、苯基或取代的苯基。
7.结构式(Ⅶ)化合物
其中n是1至3
8.结构式(ⅥA)化合物
其中n是1至3，R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，R3′是氢或囟素。
9.结构式(ⅣA)化合物
其中n是1至3，R2是C1-4烷基、苯基或取代的苯基，并且R4是CHO或CH＝CHNO。
全文摘要
制备取代的吲哚酮衍生物的改进方法。
文档编号C07C69/78GK1056686SQ9110256
公开日1991年12月4日 申请日期1991年4月16日 优先权日1990年4月17日
发明者罗伯特·贾尔斯, 蒂莫菲·C·瓦尔斯格罗夫 申请人:史密丝克莱恩及法国实验所
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