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2021-02-02 13:02:10|
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起点商标网 专利名称：2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸的制备方法
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本发明涉及式(Ⅰ)的2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸(Gemfibrozil，Lopid)的新的改进的制备方法，用于其制备中的新中间体，还涉及所述中间体的制备方法。
众所周知，几个芳氧基烷酸特别是2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸可用于调节血液类脂值，因而它们是有价值的药剂(US专利说明书3，674，836和M.H.Frick等人所谓的Helsinki研究The New England Journal of medicine，317，1237)。
公知的制备Gemfibrozil的合成方法，依结合分子的三个主要结构单元即苯酚，1，3-亚丙基链衍生部分，异丁酸衍生部分的反应步骤次序可分为两类。
两个不同的合成途径用所附反应示意图来说明。
按照本示意图途径A，式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚和C3亚烷基链首先偶合，然后将这样获得的式(Ⅲ)取代醚(其中X代表离去基因如卤素原子或磺酰氧基)与异丁酸或式(Ⅳ)的衍生物(其中W代表羧基或能按下述方法转化为羧基的基因)反应，然后，将这样获得的式(Ⅴ)化合物(其中W定义同上)(根据W的特性选择已知的方法)转化为所要求的式(Ⅰ)化合物。
另一方面，按照本示意图途径B，将亚烷基链首先连到异丁酸上或连到式(Ⅳ的衍生物或其类似物上;将这样获得的式(Ⅵ)中间体(其中X和W定义同上)与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚反应;最后将这样获得的式(Ⅴ)化合物(其中W定义同上)转化成所要求的式(Ⅰ)化合物。
现按照上面所述的分类将周知的提供式(Ⅰ)的Gemfibrozil的合成方法综述如下途径A德国专利说明书1，925，423(或相应的美国专利说明书3，674，836)首先公开了所要求的化合物，介绍了其制备即在非质子传递溶剂中将2，5-二甲基苯酚与氢化钠反应，再将这样获得的钠盐与1，3-二卤烷反应，再将这样获得的式(Ⅲ)的卤烷基-芳基醚(其中X代表卤素)在四氢呋喃中与由式(Ⅳ)化合物(其中W代表由异丁酸或其酯得到的羧基或烷氧基羧基)生成的α-阴碳离子反应。α-阴碳离子用二异丙基酰胺锂制备，而在使用异丁酸的情况下，羧酸盐的生成既可用上述的碱也可用氢化钠或氧化镁。在该说明书中没有发表这些反应的产率，但根据US专利说明书4，665，226类似物估计，US专利说明书3，674，836中所述的方法，基于式(Ⅱ)的苯酚原料计算提供所要求的式(Ⅰ)化合物的总产率仅约39～46%。
根据我们的研究，这个方法的缺点，除了产率低之外，还有第二个反应步骤转化率低(约40%)和在再循环之前要求将回收的未反应的式(Ⅲ)的中间体纯化。
按照描述在西班牙专利说明书534，473中的另一种方法，使用式(Ⅲ)的一种中间体(其中X代表甲磺酰基)，与异丁酸反应的最后一步是在二甲亚砜中在氢化钠存在下，在50℃下进行的。这一步的产率是76%，而该甲磺酰基化合物的生产产率没有发表。因为二甲亚砜一氢化钠体系在50℃到60℃时易爆炸(Houben-weylDie Methodender organischen chemie，Vol.5/2a，p.360)，该方法对工业规模的生产不可取。
如果不是异丁酸或其衍生物，而是在α位带有2个甲基、在α位仅带1个甲基的类似衍生物用式(Ⅲ)的卤代烷基醚烷基化。该反应借助于碱很容易操作，例如在乙醇中借助乙醇钠(西班牙专利说明书No.549，469)。按这种方式生产了一种带有不在α碳原子上的一个甲基的式(Ⅰ)化合物的类似衍生物。然而即使在这种情况下，为引入甲基在最终反应步骤中仍使用了二异丙基酰胺锂。基于式(Ⅲ)的卤代烷基醚计算，按照这种方法生成的最终产品产率为70%，但根据用于生产所述卤代烷基醚的公知方法(即美国专利说明书3，674，836;J.Augstein等人J.Med.chem.8，356)，这些醚的产率仅为约30%。基于式(Ⅱ)的苯酚原料这种合成方法总产率仍很低，不超过21%。
按照途径A的另一种方法，由式(Ⅲ)(其中X代表溴)的卤代烷基醚制备了格利雅试剂，然后将试剂与丙酮反应，这样获得的式(Ⅴ)的甲醇(其中W代表羟基)与亚硫酰氯反应制备含有W为氯的类似衍生物，然后另一个格利雅试剂生成后，让其与二氧化碳反应，获得所要求的式(Ⅰ)化合物(西班牙专利说明书549，470)。基于式(Ⅲ)的卤代烷基醚计算的该方法总产率为65%，但由于在上一步生成卤代烷基醚的产率低，基于2，5-二甲基苯酚原料计算的式(Ⅰ)化合物的总产率仅为20%。
按照另一种类似的合成方法，用一种式(Ⅳ)的醛(其中W代表甲酰)或相应的席夫(Schiff)碱(其中W代表式-CH＝N-烷基的基因)，或一种式(Ⅳ)的腈(其中W代表氰基)代替异丁酸或其适当的衍生物，将其用式(Ⅲ)的卤代烷基醚烷基化，然后用公知的方法(US专利说明书3，759，986和3，847，994)将这样获得的式(Ⅴ)中间体转化成式(Ⅰ)的化合物。这些反应的产率没有给出，但考虑到无论制备原料物还是最终产品本身都要许多反应步骤，因此可以认为该方法不经济。
按照制备Gemfibrozil的另一种方法，将可按上面叙述的方法生产的一种式(Ⅴ)的醛(其中W表示甲酰基)用空气中的氧气，在贵金属催化剂存在下氧化成所需求的羧酸。该氧化步骤产率为70%，但式(Ⅴ)的醛的制备产率是未知的(US专利说明书4，126，736)。
作为工业规模使用在连接反应流程图中示出的属于途径A的所有合成方法都有一些缺点，即生产用作中间体的式(Ⅲ)卤代烷基醚(其中X是溴)的产率只有约30～40%，故基于比较昂贵的原料2，5-二甲基苯酚的式(Ⅰ)化合物的总产率太低，因此这些方法不经济。
途径B已知方法的原料不是游离的异丁酸而是一种其适当的衍生物，首先将C3亚烷基连接到该衍生物上随后与苯酚偶合。这样按照西班牙专利说明书517，665中所述的方法，在苯甲醚存在下用叔丁酸钾将式(Ⅳ)的芳氧基烷基酮(其中W代表苯甲酰基)分裂得所要求的式(Ⅰ)的酸。这一合成方法在说明书中没有给出产率。
从产率上看，似乎US专利说明书4，665，226提供了一个最好的方法。按照该方法将异丁酸低级烷酯，最好是其异丁酯[式(Ⅵ)化合物(其中W代表异丁氧基羰基)]在四氢呋喃中，在作为催化剂的二异丙基酰胺锂存在下，用1-溴-3-氯丙烷烷基化，产率为94%。将这样获得的式(Ⅵ)的卤代酯进一步在甲苯和二甲亚砜混合物中，在作为催化剂的碘化钠存在下与无水的式(Ⅱ)2，5-二甲基苯酚钠盐反应，将这样获得的Gemfibrozil酯[式(Ⅴ)化合物(其中W定义同上)]，不分离而直接在生成的反应混合物中用过量的碱水解，然后蒸去溶剂，通过用己烷萃取粗Gemfibrozil盐的水溶液而将其纯化，最终产品经酸化后分离。按照该说明书在最后两步反应(即用2，5-二甲基苯酚偶合和水解)的产率达92%。因此基于原料异丁酸异丁酯获得所要求加式(Ⅰ)化合物产率高达86%。
根据我们的研究，无论异丁酸酯的烷基化还是用苯酚偶合及水解很少能以与上述参照的说明给出的效率可比拟的高效率进行。因此这一方法是公知方法中最好的一种。但根据我们的经验它也有严重的缺点。其最严重的缺点是按这种方法制备的Gemfibrozil的质量不符合美国药典规定的要求。且即使在说明书中提到进行重结晶得到的式(Ⅰ)化合物仍没有这样高的纯度。根据我们的研究，为提供符合美国药典要求的式(Ⅰ)化合物对活性物最终纯化(上述说明书没有提供任何解决办法)可以进行，其损失约15～10%。该方法另一个缺点是用作原料的异丁酸;低级烷酯的纯化和干燥太复杂。即众所周知许多异丁酸低级烷酯，如其异丁酯能与几种溶剂形成共沸物，因此它们不能用简单的蒸馏与这些溶剂分离(BeilsteinHandbuch der organischen chenie，Vol.2，Suppl。Ⅲ，pp.643-647)。如果该酯要用任何已知方法制备，例如用酯化异丁酸、氧化异丁醇或对异丁醛进行Tishtchnko反应(Beilstein 2，H291，.Ⅰ128，Ⅱ260 Ⅲ647，Ⅳ847)，在使用前必须将其进行蒸馏分离，并且在蒸馏柱中由于上述理由，它导致相当可观的损失和浪费。上述酯实际上必须无水，因为用于下一步C-烷基化反应的碱(二异丙基酰胺锂)会被水分解。根据我们的研究该酯不宜用共沸蒸馏或用氯化钙干燥，而只能用五氧化二磷蒸馏，后一方法对于工业规模极不方便且导致可观的损失，这就是按照我们的实验，基于异丁酸原料计算，用上述合成方法生产纯Gemfibrozil的总产量仅约45%的缘故。
因此，考虑上面所述的问题时，对获得Gemfibrozil的任何方法的真正评价只能通比较整个方合成法的生产率和经济性来获得。这样如在美国专利说明书4，665，226的情况中，所有三个反应步骤即酯化，烷基化和与苯酚偶合都应考虑，而不是只考虑后二步。
按照欧洲专利申请公开No.219，177制备式(Ⅶ)内酯的方法可认为是途径B的一个特别形式。
按照该方法，首先将异丁酸烯丙酯[式(Ⅳ)化合物(其中W代表烯丙氧羰基)]在甲苯中，在氢化钠存在下重排生成2，2-二甲基-4-戊烯酸，然后将其用溴化氢加成得5-溴-2.2-二甲基戊酸[式(Ⅵ)化合物(其中X是溴，W是羧基)]，将这样生成的化合物与含水碱反应得式(Ⅶ)内酯，产率极高。虽然在该专利说明书中提到这个化合物尤其可用于式(Ⅰ)Gemfibrozil的制备，但既没有参考专利也没有其它发表文献指出这个方法如何进行。
综上所述可以看出迄今为止已知的制备所要求的式(Ⅰ)化合物，产率都很低且其质量不适宜于直接药用。
本发明的目的是提供克服已知方法缺点的方法，它能经用简单方法制备和纯化中间体，以高产率方便地制备式(Ⅰ)化合物且其质量能达到可直接药用。
人们发现式(Ⅰ)的Gemfibrozil可以很经济地且使用工艺简单的方法即将异丁酸结合到适当的载体上、进行下述的必要转化、最后将所要求的化合物与载体分裂来制备。
最好将几分子(2，3或4分子)异丁酸结合到1分子所选载体上。这样例如通过酯化将异丁酸结合到可用作载体的多元醇上，然后用公知的方法将γ-卤代丙基结合到这样获得的多元酯的异丁基(2-甲基丙基)的α-碳原子上，该卤素原子可用常规的方法将其用2，5-二甲基戊氧基取代，最后通过水解将这样获得的Gemfibrozil分子与载体分裂。人们发现式(Ⅷ)的多元醇可用作载体式中Z代表可被1或2个羟基选择取代的直链或支链C1～8亚烷基，且在亚烷基中1或2个亚甲基既可被杂原子最好是氧和/或氮选择取代，后者可被苯基或可被羟基选择取代的C1～4烷基选择取代;也可被二价杂环基如哌嗪-1，4-二基取代。
式(Ⅷ)醇的优选例子是1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、6-己二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、2，2-二甲基-1，3丙二醇，2-甲基-2-(正丙基)-1，3-丙二醇、2-羟基-1，3-丙二醇(甘油)、2-羟基甲基-2-甲基-1，3-丙二醇、2，2-双(羟基甲基)-1，3-丙二醇(李戊四醇)、二甘醇、三甘醇、N-苯基-二乙醇胺、N-甲基-二乙醇胺、三乙醇胺、1，4-双(2-羟基乙基)-哌嗪等。
特别优选的用作载体的式(Ⅷ)的多元醇的例子如下1.3-丙二醇、1，6-己二醇、N-苯基-二乙酸胺和二甘醇。
当用异丁酸酯化式(Ⅷ)的多元醇时，得相应的式(Ⅳ)多元酯，
式中Z如式(Ⅷ)中的定义，只是如果式(Ⅷ)中Z含羟基，则式(Ⅳ)化合物中的Z在相应位置含2-甲基丙酰基。因此，依式(Ⅷ)多元醇羟基的数目，式(Ⅳ)多元酯含有至少2个，但可选多个(3或4)酯基即2-甲基-丙酰氧基。
式(Ⅸ)的多元酯是本领域公知的化合物或用公知的方法制备，例如运用常规方法用异丁酸酯化式(Ⅷ)的多元醇。
式(Ⅸ)的多元酯与早期用于制备Gemfibrozil的简单脂肪酯比较最大优点在于，它们既不与水也不与通常的有机溶剂形成共沸物，因此溶剂容易从溶液中蒸馏出来，该酯也可用简单的蒸馏纯化。这样可以获得无水、高产率和符合质量要求的式(Ⅸ)酯。多元酯的另一个优点是按照本发明方法制得的即使是粗产品，对于使用也是够纯。因此本方法也很容易用于工业规模。
而且，还惊人地发现，式(Ⅸ)多元酯中酰基的α-碳原子一般可更快地烷基化，时间比原用来制备Gemfibrozil的异丁酸简单脂肪酯短得多。若烷基化用1，3-二卤代丙烷进行，则可得新的式(Ⅹ)卤代多元酯
其中X为卤素如氯，溴或碘，Z如式(Ⅷ)所述，只是在(Ⅷ)中Z含羟基时，在式(Ⅹ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-5-卤戊酰氧基。
根据式(Ⅸ)原料酯中2-甲基丙酰氧基数，式(Ⅹ)化合物可含至少两个，优选3或4个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基，并可用已知方法分离和提纯，但可优选不经提纯而以粗产品形式用于后续反应步骤。
此外，还惊人地发现，式(Ⅹ)多元酯中端卤原子可更快地用亲核试剂如酚代替，时间比上述式(Ⅵ)简单酯短得多。因此，若式(Ⅹ)化合物与2，5-二甲基酚或其盐反应，可得式(Ⅹ1)多元酯
其中Z如式(Ⅷ)所述，只是在式(Ⅷ)中Z含羟基时，而式(Ⅳ)化合物中Z相应位置含2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酰氧基。必要时可用已知方法分离所得式(Ⅹ1)化合物，但优选在其生成的相同反应混合物中直接将其水解成要求的式(Ⅰ)化合物。水解按已知方法进行，惊人的是其过程的时间比用已知式(Ⅴ)酯要短。
另外，还更惊人地发现，在极温和的反应条件下可更快地用2，5-二甲基苯氧基取代式(Ⅹ)多元酯中的端卤原子，而且若在极性非质子传递溶剂中于强碱存在下将所得化合物与2.5-二甲酚同低级链烷酸生成的酯即式(ⅩⅤ)化合物反应而得上述式(Ⅹ1)化合物，则反应时间更短，
其中R为C1～5烷基。
文献中仅可散见这类反应例子，即将芳基酯与烷基卤反应形成芳基烷基醚[如S.F.McDonald，J.Chem.Soc.1948，376;S.K.Banerjee，J.Chem.Soc.Chem.Commun 1982，815和A.Yamashita和A.Toy，Synth、Commun.19，755(1989]。但上述例子指出，在反应混合物回流温度或室温下延长搅拌时间(24-48小时)而生成醚。相比之下，本发明的方法中式ⅩⅤ)芳基酯与式(Ⅹ)卤代多元酯的反应不足10分钟且无需外部加热即可完成。后一方法的优点还可用以下事实进一步说明，即相同反应条件下，2.5-二甲基酚的碱性盐获得的式(Ⅰ)最终产物产率低20%。
因此，按照本发明之一方面，提出式(Ⅰ)2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸制法，其中包括将式(Ⅹ)酯与式(Ⅱ)2.5-二甲基酚的碱性盐反应，必要时于碱性碘化物催化剂存在下进行，式(Ⅹ)中X为卤素如氯，溴或碘，Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时用1或2个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代，其中卤素为氯或溴，亚烷基中1或2个亚甲基必要时既可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代;也可用二价杂环基，如哌嗪-1，4-二基取代，反应后必要时不经分离而直接在其制备反应混合物中将所得式(Ⅺ)芳氧基取代酯水解，其中Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时用1或2个2，2-二甲基-5-(2.5-二甲基苯氧基)戊酰氧基取代，亚烷基中1或2个亚甲基必要时既可用杂原子，优选氧和/或氧原子取代，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-(2.5-二甲基苯氧基)卤代戊酰氧基取代，也可用二价杂环基，如哌嗪-1，4-二基取代。
根据本发明另一方面，提出式(Ⅰ)2，2-二甲基-5-(2.5-二甲基苯氧基)戊酸制法，其中包括将式多元酯与式(ⅩⅤ)2，5-二甲基苯基酯反应，式(Ⅹ)中X为卤素，如氯溴或碘，Z为直链或支1-8碳亚烷基，必要时可用1或2个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代，其中卤素为氯或溴，亚烷基中1或2个亚甲基必要时可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代;式(ⅩⅤ)中R为1-5碳烷基，反应在极性非质子传递溶剂中于强碱和必要时的碱性碘化物催化剂存在下进行，反应后必要时不经分离而直接在其制备反应混合物中将所得式(Ⅺ)芳氧基取代多价酯水解，其中Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时可用1或2个2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酰氧基取代，亚烷基中1或2个亚甲基必要时可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基取代。
根据本发明优选实施方案，式(Ⅹ)新多元酯与2，5-二甲基酚的钾或钠盐反应。盐可另外制取或就地制得。若另外制备，例如可将适当钾或钠化合物(如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠等)在适当溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈等)中加入2，5-二甲基酚的溶液中。将混合物搅拌直至完全溶解为上，然后蒸出溶剂。所得盐可直接用于后续反应步骤。
若盐就地制得，也可用上述钠或钾化合物成盐。而溶剂则用例如极性溶剂(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)或醇(如乙醇、正丙醇或正丁醇)。若用氢氧化钠成盐，则中和过程中形成的水必要时可用适当方法从反应混合物中除去，但不除去水也可进行后续反应步骤。必要时可经例如共沸蒸馏去除水。在这种情况下，在所说蒸馏用溶剂如苯，甲苯，二甲苯，氯苯等中成盐。至于所得酚盐的进一步反应，要求将其至少一部分溶解。为此可按约5-30vol%(以其它溶剂计)的用量将强极性助溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚矶，六甲基磷三酰胺，N-甲基吡咯烷酮等)加入上述溶剂中。式(Ⅱ)酚盐可在约70-130℃下与式(Ⅹ)中间体反应，优选在碱性碘化物(如碘化钠或碘化钾)催化剂存在下进行这样的反应在1-3小时完成。所得苯氧基取代的多元酯可用已知方法分离，如采用溶剂萃取，脱色和/或色谱法，然后以适当方式进行水解，但优选就地进行水解并仅分离所得式(Ⅰ)最终产物。水解可在酸性或碱性反应介质中进行，优选采用碱性氢氧化物，如氢氧化钠。最终产物可用常规方法分离和提纯(如用溶剂萃取后脱色和结晶的办法)。
已发现，按US4，665，226分离最终产物，即强碱性水溶液酸化后过滤所得产物污染比我们的分离方法更多，本发明中酸化在适当有机溶剂中进行，因此产物转入有机溶剂后首先脱色提纯。脱色时可用例如活性炭、硅胶、氧化铝等。脱色液浓缩后得粗产品，再用简单重结晶法提纯而得纯度符合美国药典要求的最终产品。重结晶时可用各种溶剂，如丙酮，2-丁酮、3-戊酮、4-庚酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等。采用可混水溶剂时，可采用其含水混合物。
根据本发明另一优选实施方案，在极性非质子传递溶剂中于强碱和必要时的碱性碘化物催化剂存在下将式(Ⅹ)多元酯与式(ⅩⅤ)2，5-二甲基苯基酯反应。适当溶剂为例如二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，环丁砜，六甲基磷三酰胺，N-甲基吡咯烷酮等，优选溶剂为二甲亚砜。溶剂不必是无水的，1%V/V以下的含水量对反应没有害处。适当碱包括碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。例如氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠等。优选应用叔丁醇钠。
该法中碱有两种功能。首先，可促进式(ⅩⅤ)化合物与式(Ⅹ)化合物的反应。为此可应用1-4mol当量，优选2-3mel当量碱(以式(ⅩⅤ)化合物计)成醚反应完成后，将另一部分(与上述等量)碱加入反应混合物，同时加入2-5mol当量水，以式(ⅩⅤ)化合物计，旨在启动水解反应。
式(Ⅹ)化合物中X不是碘原子时，反应优选在0.2-2.0mol当量的碘化钠或碘化钾存在下进行(以式(Ⅹ)化合物计)。
室温下将反应剂混合(此时出现轻微的放反应)后反应混合物无外加热搅拌直至完成成醚反应后进行TLC，即可进行反应。这要求5-10分钟(比较现有方法中2，5-二甲酚的碱性盐与适当卤化物在110-150℃下反应6-13小时)。必要时，可将所得式(Ⅹ1)芳氧基取代酯分离并如上述另外水解成式(Ⅰ)最终产品，但该水解优选就地进行，其中加入另外量的碱加水并室温搅拌反应混合物。令人惊异的是，在这些条件之下，水解在约1小时内完成，相比之下，现有方法中类似中间体在110-150℃下水解需4-6小时。
式(Ⅰ)最终产品可用上述常规方法分离并提纯。
上述方法可制得高纯度Gemfibrozil，符合美国药典要求，而产量又可与最好的现有方法相比(US4，665，226)。
式(ⅩⅤ)芳基酯原料为已知或可按已知方法用2.5-二甲基酚为原料制得，其产量很高[例如见F.D.Chattaway，J.Chem.Soc.1931，2495和E.Baumgarten，J.Am.Chem.Soc.66，303(1944)]。
根据本发明另一方面，提出式(Ⅹ)新中间产物，其中X和Z如上述。
式(Ⅹ)中有代表性的优选新化合物为以下衍生物1，3-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)丙烷，1.3-双(2，2-二甲基-5-碘戊酰氧基)丙烷，1，6-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)己烷和双[2-(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)-乙基]醚。
根据本发明另一方面，提出式(Ⅹ)新多元酯制法，其中包括(a)将式(Ⅷ)的多元醇或其活化衍生物与异丁酸反应，式(Ⅷ)中Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时可用1或2个羟基取代，亚烷基中1或2个亚甲基必要时既可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用羟基取代;也可用二价杂环基，如哌嗪-1，4-二基代替，并将所得式(Ⅸ)酯与1，3-二卤代丙烷在非质子传递溶剂中于强碱存在下进行反应，式(Ⅸ)中Z如(Ⅷ)所述，只是若后者Z含羟基时，式(Ⅸ)化合物中Z在相应位置含2-甲基丙酰氧基;或(b)将式(Ⅻ)2，2-二甲基-4-戊烯酸
与式(Ⅷ)多元醇(Z如方案a)所述或其活化衍生物反应，并将卤化氢加到所得式(ⅩⅢ)酯的双键上，
其中Z如上述方案a)中式(Ⅷ)所述，只是若在后者中Z含羟基，则在式(ⅩⅢ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰氧基，反应在非极性溶剂中必要时于适于促进自由基反应的催化剂存在下进行;或(c)式(ⅩⅣ)羧酸与式(Ⅷ)多元醇或其活性衍生物反应
其中X为卤素，式(Ⅷ)中Z如上述方案(a)所述;或(d)在非质子有机溶剂中于强有机碱存在下将式(Ⅸ)多元酯与1，3-二卤代丙烷反应，式(Ⅸ)中Z如上述方案(a)中式(Ⅷ)所述，只是若后者Z含羟基，则式(Ⅸ)化合物中Z在相应位置含2-甲基丙酰基，或(e)在有机溶剂中在适于促进自由基反应的催化剂存在下，将卤化氢加到式(ⅩⅢ)酯的双键上，其中Z如上述方案(a)中式(Ⅷ)所述。只是若后者Z含羟基，则式(ⅩⅢ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰基。
根据式(Ⅹ)化合物看法方案(a)，第一式(Ⅷ)多元醇用异丁酸酷化，反应在适当溶剂中于酸性催化剂存在下进行，得到式(Ⅸ)多元酯。溶剂可用任何情性溶剂，但优选用反应时生成的水必要时可经共沸蒸馏而附带附去的溶剂。这样涂纱偈反应平衡向生成式(Ⅸ)多元酯的方向偏移。这些溶剂为例如苯、甲苯、二甲苯、1、2-二氯乙烷等。催化剂用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸)或有机酸(如乙酸，对甲苯磺酸等)。
也可在缩合剂，如碳化二亚胺(如N，N′-二环己基碳化二亚胺)存在下将式(Ⅷ)醇与异丁酸反应而制成式(Ⅸ)化合物。
此外，式(Ⅶ)多元醇的活化衍生物也可用来制取式(Ⅸ)酯。优选式(Ⅷ)多元醇活化衍生物包括用脂族或芳族磺酸或卤化氢形成的酯，可与异丁酸金属盐反应。同样，也可用异丁酸的活化衍生物(如酸酐，卤化物，用其它酸和活化酯形成的混合酸酐)制取式(Ⅸ)化合物。
所得式(Ⅸ)多元醇可用已知方法分离提纯，如用溶剂萃取，脱色和/或蒸馏法。
式(Ⅷ)多元醇原料为已知并为市售产品或可用已知方法制得。
在上述方案(a)的反应第二步，在非质子传递有机溶剂中于强有机碱存在下将式((Ⅸ)化合物与1，3-二卤代丙烷反应。非质子传递有机溶剂可用任何常用于阴碳离子反应的溶剂(如四氢呋喃和/或六甲基磷三酰胺，还有二烷，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，双(2-甲氧乙基)醚等或其混合物)。优选用四氢呋喃或六甲基磷三酰胺或其混合物。适宜有机碱包括用二烷基胺形成的碱金属盐(如锂盐，钠盐或钾盐)，烷基的低级烷基。特别优选有机碱为二异丙基酰胺锂，可就地用已知法制得，其中将有机锂化合物(如正丁基锂)或金属锂与二异丙基胺反应。若用金属锂进行该反应，则可用适当二烯(如苯乙烯，α-甲基苯乙烯，萘等)作助剂(J.Mulzer et alTetrahedron 40，2211以及M.T.Reetzmj W.F.MaierAnnalen 1980，1471和K.ZieglerAnnalen 511，64)。
两种反应，即式(Ⅸ)多元酯与上述强碱反应(酯在酰基α-碳原子上脱质子成阴碳离子)和后续烷基化反应，其温度为-20-100℃，优选0-30℃。在这些条件下，反应进行3-30小时，但用上述式(Ⅷ)优选醇得到的式(Ⅸ)酰时，烷基化在3小时内完成。所得式(Ⅹ)化合物可用已知方法分离提纯，如用溶剂萃取，脱和色谱法，但式(Ⅹ)粗产品也可用于下一反应步骤。
方案(b)的第一步，式(Ⅻ)2，2-二甲基-4-戊烯酸(按例如欧洲专利申请公开No.219，117所述方法制得)用式(Ⅷ)多元醇酯化得式(ⅩⅢ)多元酯。后者中，根据式(Ⅷ)醇原料中羟基数量，含有至少2，优选3或4个2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基。可按上述方案(a)中第一步所述任何方法进行反应。
根据方案(b)的第二步，将卤化氢加到式(Ⅻ)酯的双键上。可在适当溶剂(如烃(如苯，戊烷，己烷，庚烷，环己烷等)并必要时于促进自由基反应的催化剂[如二苯甲酰过氧化物，偶氮-双(2-甲基丙腈)等]存在下进行该反应，温度约-30-+30℃。在这些条件下，卤化氢的卤原子选择性地连于端碳原子上，因此得到式(Ⅹ)中间体。卤化氢优选用溴化氢。
方案(b)中作为原料用的式(Ⅻ)2，2-二甲基-4-戊烯酸为已知化合物。可两步制得，产量极高，如采用欧洲专利申请公开No.219，117所述方法，用异丁酸作原料。
另一方面，上述两步反应的顺序，即酯化和加成又可颠例。因此，可先将卤化氢加到式(Ⅻ)的2，2-二甲基-4-戊烯酸的双键上(如按欧洲专利申请公开No.219.117所述方法进行)，后用式(Ⅷ)多元醇或其活化衍生物按已知方法将所得式(ⅩⅣ)2，2-二甲基-5-卤代戊烯酸酯化。这种转度变对应于方案(c)制取式(Ⅹ)化合物。
X为碘的式(Ⅹ)化合物也可经卤素交换反应制得，其中用上述得到的相应氯或溴化合物作原料，在适当溶剂，如丙酮或乙腈中将上述后者与1-3mol当量碱性碘化物，如碘化钠或碘化钾一起回流5-15小时随后经常规方法分离产品。式(Ⅹ)化合物纯度可用例如气相色谱法分析。
本发明包括应用上述任何中间体作原料而进行其它反应的所有反应方案。
本发明新方法比现有Gemfibrozil制法更有利。
若式(Ⅹ)中间体按上述方案(a)制得，并将该中间体与2.5-二甲基酚的碱金属盐或该苯酚与低碳链烷酸所成酯反应，以异丁酸计的式(Ⅰ)化合物总产率与US4，665，226中所述现有最佳方法相同。但已知法所得产品质量却不适宜直接药用，而本发明方法可制得符合美国药典纯度要求的产品。此外，式(Ⅹ)化合物制法的方案(a)还有技术上的优势，即工业规模生产Gemfibrozil时甚至比现有最好方法还更为经济。因此1.该法基于式(Ⅸ)中间体，比异丁酸低级烷基酯更易提纯和干燥;
2.第二步所得式(Ⅹ)中间体可不经提纯而用于下一反应步骤;
3.方案(a)的第二步和形成式(Ⅰ)Gemfibrozil的反应的时间分别比上述用异丁酸异丁酯作原料的美国专利所述方法短得多。
各反应步骤的反应时间比较如下反应时间用异丁酸异丁酯作 用式(Ⅸ)酯作原料 原料(US4，665，226)用1-溴-3-氯丙烷烷基化 13小时 2小时氯丙基化中间体与酚盐反应 13小时 2小时氯丙基化中间体与2.5- - 10分钟二甲苯基酯反应最终酯产物 4小时 1-2小时水解从上列数据中可以看出，与现有最佳方法比较，本发明方法可大为节省时间。
该法其它细节见下述非限制性实施例。
实施例1-24说明了将式(Ⅹ)中间体与2，5-二甲基酚碱性盐反应而制取式(Ⅰ)化合物的方法。而实施例25-44则合成式(Ⅹ)新中间体，其中实施侧45-53说明了后者化合物与式(ⅩⅤ)芳基酯的反应。
实例12，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸在6.92g(0.048mol)2，5-二甲基苯酚钠、50ml二甲基甲酰胺和0.75g(0.005mol)碘化钠的混合物中在约100℃下加入按实例25步骤(b)方法制备的9.0g(0.0253mol)纯1，2-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)，将此混合物在115-120℃搅拌2小时然后，将其冷却至100℃左右。加入4.0g(0.mol)NaOH和2ml水，在115-200℃的温度下搅拌2小时。然后再在100℃左右加入4.0g(0.1mol)NaOH，在115-120℃的温度下再搅拌2小时。将混合物冷至室温，倾入150ml水中，用甲苯洗涤2次，每次30ml。水相在50ml己烷存在下用20%的氢氯酸之化至PH＝1，同时用冰浴冷却，分离出水相，以己烷提取2次，每次30ml合并己烷相，用30ml水洗涤3次，减压蒸出溶剂，得到9.9g所需化合物，是几乎无色的固态，产率82.4%，m.p.48-54℃。粗产物在甲醇/水(7∶3)的混合物中重结晶，得到8.4g标题化合物，为无色晶体，产率70.0%，熔点57-58℃。所得产物的纯度合乎美国药典ⅩⅩⅠⅠ要求。
按实例25步骤b)起始原料即1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷(Ⅸ)计算，二反应步骤的总产率为49.0%;按乙二醇(Ⅷ)计算三反应步骤[实例25步骤(a)和(b)+实例1]的总产率为41.7%。
上述反应中所用的2，5-二甲基苯酚钠可按下述方法制备。
方法(A)于室温下在12.2g(0.1mol)2.5-二甲苯酚于100ml乙醇的溶流中加入4.1g(0.1mol)纯度为98%的氢氧化钠，搅拌混合物至完全溶解。减压蒸除溶剂，残渣在干燥器中干燥至恒重，得到14.4g所需的产物，为灰色固体物质，产率100%，m.p.＞250℃。
方法(B)于室温下将0.9g(0.03mol)80%的氢化钠加入100ml四氢呋喃，在搅拌下着加入3.66g(0.03mol)2，5-二甲苯酚。将混合物于室温下搅拌30分钟，再回流30分钟，减压蒸除溶剂，用苯洗涤固体残渣并减压干燥，得到3.64g所需之化合物，产率82%。
实例22，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例1方法，但起始原料使用按实例26步骤(b)制备的1，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)。按此方法得到的纯标题化合物的产率为67.1%，按1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷(Ⅸ)-实例26步骤(b)的起始原料计算，两个反应步骤的总产率为39.7%;按乙二醇计算，三个反应步骤[实例26步骤(a)和(b)+实例2]的总产率为33.8%。
实例32，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例1方法，但使用按实例27步骤(b)制备的纯度为77%的12.0g(0.025mol)粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)代替1，2-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)乙烷。以1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)计算的两个反应步骤的粗产物总产率为55.2%。在乙醇水(7∶3)中重结晶，得到纯化合物，产率41.4%;按1，3-丙二醇(Ⅷ)计算，三个反应[27步骤(a)和(b)+实例3]的总产率为36.1%。
如用正丁醇代替二甲基甲酰胺作溶剂，按实例27步骤(b)的起始原料计算，其产率为29.5%，三个反应步骤的总产率为25.7%。
实例42，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸步骤(a)1，3-双[2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酰氧基)]丙烷(Ⅺ)于100℃搅拌下在2.9g(0.02mol)2，5-二甲基苯酚钠.50ml二甲基甲酰胺和0.3g(0.002mol)碘化钠的混合物中加入按实例27步骤(b)制备的5.0g(0.0104mol)粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)。将此混合物在115-120℃的温度下搅拌2小时，冷却，倾入150ml的水中。用30ml甲苯提取3次，甲苯相用10ml冰冷的INNaOH溶液提取3次，用水洗涤至呈中性。用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到4.74g所需之二酯，呈深黄油状。按实例27步骤(b)起始原料计算，其产率为64.9%。产物用硅胶桂色谱法纯化，以己烷/乙醚(80∶20)混合物洗脱，得到分析纯之所需化合物2.63g。用上述溶剂混合物展开的薄层色谱分析，其Rf＝0.5。按实例27步骤(b)计算的产率为36.0%。
步骤(b)2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸将10.8g(0.02mol)按步骤(a)所得到的纯，二酯加入200ml乙醇和50ml 2N的氢氧化钠水溶液中，回流加热3小时，冷却，减压蒸除大部分乙醇，残留物用200ml水稀释，用50ml乙醚洗涤2次。用硫酸钠干燥乙醚相。蒸除溶剂，回收到0.5g未反应的起始原料。水相在减压下除去有机溶剂，水溶液用20%的盐酸酸化至PH＝1。过滤出沉淀的所需化合物。经水洗后在室温下干燥，得到7.9g产物，m.p.56-57℃，产物率82.0%，基于1，3-丙二醇(Ⅷ)计算的四个步骤[实例27步骤(a)和(b)+实例4步骤(a)和(b)]的总产率为25.7%。
实例52，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸在搅拌下将1.26g(0.042mol)80%的氢化钠加入到4.89g(0.004mol)2，5-二甲基苯酚和100ml二甲基甲酰胺的混合物中，在50-60℃下搅拌反应混合物直至不再放出气体(约20分钟)。加热至约100℃后，相继加入0.6g(0.004mol)碘化钠和9.6g(0.02mol)按实例27步骤的制备的1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)。在115-120℃下将混合物搅拌2小时，冷却至100℃后，加入3.2g(0.08mol)NaOH和2ml水，在115-120℃下继续再搅拌2小时。然后在100℃下加入3.2g(0.08mol)NaOH，继续再在115-120℃下再搅拌2小时。按实例1方法处理反应混合物，得到5.3g得需化合物。按1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷计算的产率为40.8%;按1，3-丙二醇计算的三个反应步骤[实例27步骤(a)和(b)+实例5]的总产率为35.6%。
实例62，5-二甲基-5-(2，5-二基苯氧基)戊酸在约100℃下将0.54g(0.0036mol)和8.7g(0.018mol)按实例27步骤(b)制备的粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)相继加入4.4g(0.036mol)NaOH的混合物中。将混合物回流搅拌时，冷却至90℃，再加入2.88g(0.072mol)NaOH，再继续回流搅拌2小时，减压蒸除溶剂，残渣溶液100ml水，用甲苯提取2次，每次20ml，水相在50ml己烷存在下用20%的盐酸酸化至PH＝1，同时在冰浴中冷却。分离出水相，用己烷提取2次，每次30ml。合并己烷溶液，用30ml水洗涤3次，以硫酸钠干燥，以0.5g硅胶脱色，减压蒸除溶剂，得到4.9g粗固态产物，产率41.6g(基于1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)计算)。在乙腈中重结晶，得到3.05g纯化合物，产率到25.9%。按1，3-丙二醇计算的三个反应步骤[实例27步骤(a)和(b)+实例6]的总产率为22.6%。
实例72，5-二甲基-2-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸将9.41g(0.077mol)2，5-二甲苯酚.3.3g(0.0825mol)NaOH，100ml甲苯和10ml二甲亚砜混合物回流搅拌2小时，同时用Dean-Stark仪不断地将形成的水分离出来。然后相继加入1.16g(0.0077mol)碘化钠和18.5g(0.0385mol)按实例27步骤(b)制备的粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)。将反应混合物回流搅拌2小时，冷却至约100℃，加入5.8g(0.145mol)NOH。再在回流下继续搅拌2小时。将混合物冷却，加入100ml水，分出水相，用30ml甲苯洗涤2次。将混合物在100ml己烷存在下用20%盐酸酸化至PH＝1，同时用冰浴冷却。分离水相，用己烷洗涤2次，每次30ml。合并己烷相，用水洗涤3次，每次30ml，用硫酸钠干燥。将干溶流加1g硅胶搅拌30分钟进行脱色，减压蒸除溶剂，得到15.8g粗产物，为几乎无色的固体。基于1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)计算的两个反应步骤的产率为63.0%。在32ml甲醇/水(7∶3)混合物中重结晶，得到13.1g纯的所需化合物，m.p.56-58℃。按实例27步骤(b)起始原料计算的两个反应步骤的产率为52.3%;按1，3-丙二醇(Ⅷ)计算的三个反应步骤[实例27步骤(a)+(b)+实例7]的总产率为45.6%。
实例82，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述方法，但以实例28步骤(b)的方法制备的约1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)作起始原料。以1，3-丙二醇(Ⅷ)为基准计算的三个反应步[实例28步骤(a)和(b)+实例8]的总产率为32.8%。
实例92，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述方法，但以实例29步骤(b)纯化的1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)作为起始原料，经重结晶后，得到所需的化合物，以1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)计算的产率为64.6%;以1，3-丙二醇计算的三个反应步骤[实例29步骤(a)和(b)+实例9]的总产率为43.0%实例102，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述方法，但以19.5g(0.019mol)按实例30步骤(b)制备的粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷作为起始原料。由此得到所需化合物，基于实例30步骤b)的起始原料计算的产率为32.8%，基于1，3-丙二醇(Ⅷ)计算的三个反应步骤[实例30步骤(a)和(b)+实例10]的总产率为28.6%。
实例112，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述步骤，但的实例31步骤b)的方法制备的粗1，3-双(5-溴-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)作为起始原料代替1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷。由此得到的所需化合物是无色晶体，按1，3-双(2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基)丙烷(ⅩⅢ)计算的两个反应步骤的产率为37.0%。经在乙醇/水(7∶3)混合物中重结晶，得到纯的所需化合物，产率20.4%，按2，2-二甲基-4-戊烯酸(Ⅻ)计算的三个反应步骤[实例31步骤(a)和(b)+实例11]产率为14.0%。
实例122，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述的步骤但不同的是以按实例32步骤(b)的方法制备的粗1，2-双(2，2-二甲基-5-溴-戊酰氧基)乙烷作为起始原料代替1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷，由此得到的所需化合物是无色晶体按5-溴-2，2-二甲基戊酸(ⅩⅣ)计算的两个反应步骤的产率为30%。
实例13-242，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述的步骤，但以下表中所列实例制备的通式(Ⅹ)的化合物代替1，3-(2，2-二甲基与氯代戊酰氧基)丙烷作为起始原料。以通式(Ⅹ)的中间体计算的纯的所需式(Ⅰ)化合物的产率和按通式(Ⅷ)化合物计算的三个反应步骤的总产率也示于表1(参见实例33至44)
实例251，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)步骤a)1，2-双(2，-甲基丙酰氧基)(Ⅸ)将28.0ml(31.0g，0.5mol)乙二醇(Ⅷ)、200ml苯、111.6ml(105.8g，1.2mol)异丁酸和9.5g(0.05mol)对甲苯磺酸一水合物的混合物回流搅拌2.5小时，同时用Dean-Stark仪不断分离出所形成的水。将混合物冷却至约10℃，以100ml冰冷的1N NaOH水溶液提取3次用水洗至中性，以硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到几乎是理论计算量产率的粗产物。
产物经减压蒸除溶剂，得到86.0g的所需化合物，为无色油状物。产率85.0%，B.P.74-76℃/107Pa。经气相色谱法分析，产物均匀并含0.3wt%的水(按Karl Fisher法测定)。所得产物可直接用于下一反应步骤。
步骤b)1，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)在氮气保护下将10.1g(0.050mol)按上述步骤a)制备的1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷于40分钟内滴加入0.105mol二异丙酰胺锂(例如按M.T.Reetz和W.F.Maier方法制备Annalen 1980 1471)于20ml无水四氢呋喃的溶液中，用冰浴液将温度保持在5-10℃之间。然后依次滴加10ml无水六甲基磷酸三酰胺和12.8mL(20.5g，0.13mol)1-溴-3-氯丙烷，混合物首先在冰浴中搅拌1小时，然后无冷却搅拌19小时。此后加入50ml水，减压蒸除四氢呋喃，将残余水混合物用己烷提取3次，每次30ml，合并己烷提取液，以饱和氯化钠水溶液洗涤3次，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到15.3g粗产物，为深黄油状物。产率86.1%。在硅藻土60(Kieselgel 60)上进行薄层色谱分析，以苯/乙酸乙酯(8∶1)混合溶剂展开，Rf＝0.7。以500g硅柱色谱纯化粗产物，以己烷/乙醚(1∶1)混合溶剂作洗脱剂，得到12.4g所需化合物，为淡黄粘油状。经气相色谱法分析，产物均匀。
实例261，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)步骤a)1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷(Ⅸ)按实例25步骤a)制备所需的代合物。
步骤b)1，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)按实例25步骤b)所述方法，但在加入1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷后在混合物中不加六甲基磷酸三酰胺。由此得到的所需化合物经用色谱法纯化后，其产率为59.2%。
实例27
1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)以24.4ml(23.3g，0.263mol)异丁酸、9ml(9.5g，0.125mol)1，3-丙二醇(Ⅷ)和2.38g(0.0125mol)对甲苯磺酸-水合物于100ml苯中的混合物为原料，使用实例25步骤a)的方法，得到所需化合物粗产物，产率93.6%。
减压蒸馏后得到纯产品，产率87.3%，B.P.92-94℃/200Pa。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)在温度约为5-10℃和氮气保护下，将按步骤a)制备的43.2g(0.20mol)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷滴加到以冰浴冷却的0.42mol二异丙酰胺锂[例如按实例25步骤b)法制备]于80ml无水四氢呋喃的溶液中，历时约约毙∈绷，然后在约40分钟内在相同的温度下加入51.2ml(82g，0.52mol)1-溴-3-氯代丙烷，将混合物先在冰浴中搅拌1小时，再于无冷却条件下搅拌2小时。然后滴加10ml水，减压蒸除四氢呋喃。残留物用200ml水稀释，用己烷提取3次，每次100ml。用50ml水将有机相洗涤3次，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到74.0g所需化合物，呈深黄色油状，产率100%。以硅藻土60做薄层色谱，用苯/乙酸乙酯(8∶1)展开，Rf＝08。用气相色谱分析，产物纯度为77%。
实例281，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)按实例27步骤a)制备的粗产物不需纯化用于下一反应步骤。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)按实例27步骤b)所述方法，但以按上述步骤a)制备的粗1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷作为起始原料，得到所需化合物粗产品18.4g，可不经纯化用于下一反应步骤。产率(以1，3-丙二醇计算)87.1%。
实例291，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)按实例27步骤a)制备所需的化合物。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)按实例27步骤b)制备所需化合物。粗产物用硅胶色谱柱纯化，以己烷/乙醚(1∶1)混合液洗脱，得到产率为76.3%的纯化合物。
实例301，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)按实例27步骤a)制备所需化合物。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)于氮气保护下将0.76g(0.11mol)切成碎块的金属锂加入16ml(11.2g，0.11mol)二异丙胺和20ml无水四氢呋喃的混合物中。将反应混合物温热至40℃，在半小时内滴加8.3g(0.065mol)萘于15ml四氢呋喃的溶液。将混合物于60℃下再搅拌半小时，冷却至5-10℃，在20分钟内滴加按上述步骤a)制备的10.8g(0.05mol)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷和12.8ml(20.5g，0.13mol)1-溴-3-氯丙烷。将混合物先在冰浴中搅拌1小时，再于室温搅拌2小时并按实例27步骤b)处理。因此得到28.9g粗产物，呈深黄粘油状。根据气相色谱分析，油中的所需化合物量为36wt%。
实例311，3-双(-5-溴-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基)丙烷(ⅩⅢ)
在2.6g(0.02mol)2，2-二甲基-4-戊烯酸(Ⅻ)和50ml六甲基磷酸三酰胺的混合物中加入1.2g(0.03mol)氢氧化钠于3.6ml水中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时时时偌尤耄绷.2ml(2.4g，0.012mol)1，3-二溴丙烷。此混合物在室温下搅拌的5%的盐酸溶液中，用乙醚提取24小时后，倾入100ml次，每次50ml。有机相用水洗2次，每次25ml，以硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。粗产物用硅胶色谱柱纯化，以己烷/乙醚(7∶3)混合物洗脱，得到2.03g所需化合物，呈无色油状。产率68.5%;薄层色谱(用上述洗脱剂展开)分析，其Rf＝0.6。
步骤b)1，3-双(-5-溴-2，2-二甲基-5-酰氧基)丙烷(Ⅹ)将0.16g(0.001mol)偶氮-双(2-甲基丙腈)加入6.15g(0.02mol)1，3-双(2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基)丙烷于20ml苯中溶液，于室温在搅拌下导入2.0g(0.025ml)气态溴化氢。导入完毕后，将混液在室温下搅拌1小时。然后减压除溶剂，得到9.1g所需化合物的粗产物，产率95%。根据硅胶60薄层色谱[用己烷/乙醚(1∶1)混合物展开]分析，Rf＝0.85。
实例321，2-双(5-溴-2，2-二甲基戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)
方法A)将2.07g(0.01mol)二环己基碳化二亚胺和0.12g(0.001mol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶于8ml二氯甲烷的溶液加入2.09g(0.01mol)5-溴-2，2-二甲基戊酸(Ⅹ Ⅳ Ⅳ Ⅳ(15).31g(0.005mol)乙二醇和8ml二氯甲烷的混合物中，室温搅拌24小时。滤出沉淀。滤液经减压浓缩，得到2.0g所需化合物粗产物，产率90%。根据硅胶60薄层色谱分析，以乙烷/乙醚(1∶1)展开，Rf＝0.85取粗产物样品用硅胶柱色谱纯化，以己烷/乙醚(1∶1)混合物洗脱，得到分析纯的所需化合物，呈无色油状。产率36%。
方法B)将4.2g(0.02mol)5-溴-2，2-二甲基戊酸(ⅩⅣ)、10ml苯和5ml亚硫酰氯的混合物加热回流2小时，然后减压蒸出剩余的亚硫酰氯和溶剂。将粗5-溴-2，2-二甲基戊酰氯残渣溶于5ml无水苯中，所得到的溶液在6-10℃下滴加入0.6g(0.01mol)乙二醇(Ⅷ)、2.8ml(2.02g，0.02mol)三乙胺和5ml无水苯的混合物中。然后将此反应混合物在相同的温度下搅拌1小时，在室温下再搅拌6小时。苯溶液用冰冷却的1NNaOH溶液洗涤2次，每次5ml;再用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，每次5ml。经用硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到2.89g所需化合物粗品，产率65%。粗产品无需纯化可用于下一反应步骤。
实例33-44按实例27步骤a)和b)所述方法将下表中所列通式(Ⅷ)多元醇转变成相应的通式(Ⅸ)酯，再把所得到的中间体转变成相应的通式(Ⅹ)卤化多元酯。
下表2中列出了通式(Ⅷ)的起始原料、通式(Ⅸ)中间体的产率和沸点或熔点、通式(Ⅹ)中间体粗品的产率和薄层色谱的R值(使用混和溶剂A和B，A为1∶1的己烷/乙醚混合物;B为8∶1的苯/乙酸乙酯混合物)。
实例452，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸在13.g(0.0183mol)粗1，3-双(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基)丙烷(气相色谱测得的纯度为76%%)于100ml二甲亚砜的溶液中相继加入6.0g(0.0366mol)2，5-二甲基乙酸酯[例如按R.J.Highet和P.F.Highet方法制备，J.Org.Chem.30，902(1965)]和12.3g(0.11mol)叔丁醇钾。将反应混合物搅拌10分钟，随后再加12.3g(0.11mol)叔丁醇钾和1.5ml水。将混合物搅拌1小时，然后倾入400ml水中。以己烷将水混合物洗涤3次，每次80ml，接着用20%的氢氯酸酸化至pH＝1，酸化的混合物用己烷提取3次，每次80ml，合并提取液，用水洗涤3次，每次80ml，硫酸钠干燥，用0.8g硅胶脱色，减压浓缩。由此得到7.61g(产率84.1%)所需化合物粗品，为接近无色的固体，熔点48-54℃。将粗品在15ml乙腈中重结晶，得到6.32g(产率70.2%)所需产物，为无色晶体，m.p.57-58℃产物符合美国药典No.ⅩⅩⅠⅠ所要求的一致性和纯度。
起始原料1，3-双(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基)丙烷可用下述方法制备，例如将10.0g(0.021mol)1，3-双(5-氯-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷[按实例27步骤b)制备，纯度77%]和12.5g，(0.084mol)碘化钠于100ml丙酮中的混合物回流搅拌8小时，冷却后滤出沉淀，减压浓缩滤液。残渣溶于100ml乙醚，用水洗涤3次，每次40ml，经硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂。由此得到14.9g(产率99%)1，3-双(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基)丙烷粗品，气相色谱法纯度为76%。
实例462，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸在2.4g(0.005mol)1，3-双(5-氯-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷[按实例27步骤b)制备，纯度77%]于30ml二甲亚砜的溶液中按顺序加入1.64g(0.01mol)2，5-二甲苯基乙酸酯、1.5g(0.01mol)碘化钠和3.36g(0.03mol)叔丁醇钾，搅拌10分钟。此后另加3.36g(0.03mol)叔丁醇钾和0.3ml水，继续搅拌1小时。分离出产物，用实例45的方法纯化，得到纯产物，产率41.8%。
实例47按实例45所述方法，但以2，5-二甲苯基异丁酸酯[按E.Baumgarten方法制备，J，Am.Chem.Soc.66，303(1944)产率91%，b.p.81-82℃/80pa，纯度98.5%]代替2，5-二甲苯基乙酸酯，得到产率为63.2%的纯标题产物。
实例48按实例45所述方法，但以氢氧化钾，得到所需产物的纯品，产率69.0%。
实例49-53按实45所述方法，以通式(Ⅹ)化合物(式中Ⅹ为碘，Z为下表3中所给)为起始原料，所得到的式(Ⅰ)终示于表中，起始碘代化合物的制备如上述实45以氯代同类物开始制备的起始化合物。表中也给出于起始碘化化合物的Rf值。
实例号 Z 式(Ⅰ)化合物 起始碘代产率(%) 化合物Rf值49 1，6-亚己基 65.8 0.7050 3-氧杂-1，5 64.3 0.65-亚戊基51 3-(N-苯基氮杂) 51.2 0.75
-1，5-亚戊基53 2-(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基) 42.1 0.70-1，3-亚丙基＊吸附剂硅藻土60;溶剂体系苯/乙酸乙酯(8∶1)
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)的2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸的方法，该方法包括将通式(X)的一种酯与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚碱性盐可在作为催化剂的碱性碘化物存在下反应，和无需分离而直接在生成的反应混合物中水解这样获得的式(Ⅺ)的芳氧基取代酯，
式中X代表卤素和Z表示可被1或2个2，2-2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基选择取代的直链或支链C1～8亚烷基，其中卤素为氯或溴，并且在亚烷基中1或2个亚甲基既可被杂原子(最好为氧和/或氮)选择取代，后者可被苯基取代或被2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基选择取代的C1～4烷基取代，也可被二价杂环基如哌嗪-1，4-二基取代，
式中Z代表可被1或2个2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，且在亚烷基中1或2个亚甲基既可被杂原子(最好是氧和/或氮)选择取代，后者可被苯基或被2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的C1～4烷基取代；也可被二价杂环基如哌嗪-1，4-二基取代。
2.一种制备式(Ⅰ)的2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸的方法，该方法包括通式(Ⅹ)的一种酯可选择在作为催化剂的碱性碘化物存在下与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚碱性盐或与后者同一种低级烷酸形成的一种酯反应，并且不进行分离而直接在生成的反应混合物中水解这样获得的式(Ⅺ)的芳氧基取代酯(其中Z代表可被1或2个2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，且在亚烷基中1或2个亚甲基可被杂原子，最好是氧和/或氮选择取代，后者可被苯基或被2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的C1～4的烷基取代)
式中X代表卤素和Z代表可被1或2个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，其中卤素代表氯或溴，且在亚烷基中1个或2个亚甲基可被杂原子，最好是氧和/或氮选择取代，后者可被苯基或被2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代的C1～4烷基选择取代，
3、按照权利要求1的方法，它包括通式(Ⅹ)(其中X和Z的定义同权利要求1)在一适宜的溶剂中，最好在脂肪醇如正丁酯，芳烃像甲苯，极性非质子传递溶剂像二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，或它们的混合物中与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚碱性盐反应。
4.按权利要求2的方法，它包括通式(Ⅹ)的化合物(其中X和Z定义同权利要求2)在一适宜的溶剂中，最好在二甲亚砜中，在强碱最好是氢氧化钾或叔丁醇钾存在下与2，5-二甲基苯酸同低级烷酸生成的一种酯反应。
5.一种通式(Ⅹ)的化合物(其中X和Z定义同权利要求1)的制备方法，该方法包括a)将通式(Ⅷ)的多元醇或其活性衍生物与异丁酸反应，和将这样获得的通式(Ⅸ)的酯与1，3-二卤代丙烷在非质子传递有机溶剂中，在强有机碱存在下反应，式中Z表示被1或2个羟基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，且在亚烷基中1个或2个亚甲基既可被杂原子最好是氧和/或氮选择取代，后者也可被苯基或被羟基选择取代的C1～4烷基选择取代;亚甲基也可用二价杂环基像哌嗪-1，4-二基取代
式中Z的定义同式(Ⅷ)，区别只是如果在式(Ⅷ)中Z含有羟基，则在通式(Ⅸ)中Z在相应位置含2-甲基丙酰氧基。或b)将式(Ⅻ)的2，2-二甲基-4-戊酸与式(Ⅷ)的多元酯(其中Z的定义同a))或其活性衍生物反应得式(ⅩⅢ)的酯，在非极性溶剂中，在任选的适宜促进基间反应的催化剂存在下，将卤化氢加成到式(ⅩⅢ)酯的双键上，
式中Z的定义同在a)中式(Ⅷ)的定义，只是如果在后者中Z含有羟基，则在式(ⅩⅢ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰氧基。c)将式(ⅩⅣ)的羧酸与式(Ⅷ)的多元醇(其中Z的定义同a))或其活性衍生物反应，
其中X代表卤素;d)将式(Ⅸ)的多元酯在非质子传递的有机溶剂中，在强有机碱存在下与1，3-二卤丙烷反应，其中式(Ⅸ)中Z的定义与a)中对式(Ⅷ)的定义相同，只是如果Z在式(Ⅷ)中含羟基，则在式(Ⅸ)化合物中Z在相应位置含2-甲基丙酰氧基;或e)在有机溶剂中，在适宜的促进基间反应的催化剂存在下，将卤化氢加成到式(ⅩⅢ)的酯的双键上，其中Z与a)中对式(Ⅷ)的定义相同，只是如果在式(Ⅷ)中Z含有羟基，则在式(ⅩⅢ)的化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰氧基。
全文摘要
本发明涉及改进的式(I)2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸的制备方法，该方法是将一种多元酯(中间体)与2，5-二甲基苯酚碱性盐或该酚与低级烷酸形成的酯反应并水解这样获得的酯。
文档编号C07B61/00GK1056487SQ9110298
公开日1991年11月27日 申请日期1991年5月10日 优先权日1990年5月11日
发明者佐坦·朱伯威斯, 加波·非尔, 拉诸斯·拖狄, 加波·库瓦斯, 安塔拉·西蒙, 艾瓦·库瓦斯, 爱莫·莫拉斯克, 弗兰斯·司德克里, 吉里·克拉斯那, 吉里·万克里, 可拉牟·那吉 申请人:埃吉斯药物工厂
技术领域：
本发明涉及式(Ⅰ)的2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸(Gemfibrozil，Lopid)的新的改进的制备方法，用于其制备中的新中间体，还涉及所述中间体的制备方法。
众所周知，几个芳氧基烷酸特别是2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸可用于调节血液类脂值，因而它们是有价值的药剂(US专利说明书3，674，836和M.H.Frick等人所谓的Helsinki研究The New England Journal of medicine，317，1237)。
公知的制备Gemfibrozil的合成方法，依结合分子的三个主要结构单元即苯酚，1，3-亚丙基链衍生部分，异丁酸衍生部分的反应步骤次序可分为两类。
两个不同的合成途径用所附反应示意图来说明。
按照本示意图途径A，式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚和C3亚烷基链首先偶合，然后将这样获得的式(Ⅲ)取代醚(其中X代表离去基因如卤素原子或磺酰氧基)与异丁酸或式(Ⅳ)的衍生物(其中W代表羧基或能按下述方法转化为羧基的基因)反应，然后，将这样获得的式(Ⅴ)化合物(其中W定义同上)(根据W的特性选择已知的方法)转化为所要求的式(Ⅰ)化合物。
另一方面，按照本示意图途径B，将亚烷基链首先连到异丁酸上或连到式(Ⅳ的衍生物或其类似物上;将这样获得的式(Ⅵ)中间体(其中X和W定义同上)与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚反应;最后将这样获得的式(Ⅴ)化合物(其中W定义同上)转化成所要求的式(Ⅰ)化合物。
现按照上面所述的分类将周知的提供式(Ⅰ)的Gemfibrozil的合成方法综述如下途径A德国专利说明书1，925，423(或相应的美国专利说明书3，674，836)首先公开了所要求的化合物，介绍了其制备即在非质子传递溶剂中将2，5-二甲基苯酚与氢化钠反应，再将这样获得的钠盐与1，3-二卤烷反应，再将这样获得的式(Ⅲ)的卤烷基-芳基醚(其中X代表卤素)在四氢呋喃中与由式(Ⅳ)化合物(其中W代表由异丁酸或其酯得到的羧基或烷氧基羧基)生成的α-阴碳离子反应。α-阴碳离子用二异丙基酰胺锂制备，而在使用异丁酸的情况下，羧酸盐的生成既可用上述的碱也可用氢化钠或氧化镁。在该说明书中没有发表这些反应的产率，但根据US专利说明书4，665，226类似物估计，US专利说明书3，674，836中所述的方法，基于式(Ⅱ)的苯酚原料计算提供所要求的式(Ⅰ)化合物的总产率仅约39～46%。
根据我们的研究，这个方法的缺点，除了产率低之外，还有第二个反应步骤转化率低(约40%)和在再循环之前要求将回收的未反应的式(Ⅲ)的中间体纯化。
按照描述在西班牙专利说明书534，473中的另一种方法，使用式(Ⅲ)的一种中间体(其中X代表甲磺酰基)，与异丁酸反应的最后一步是在二甲亚砜中在氢化钠存在下，在50℃下进行的。这一步的产率是76%，而该甲磺酰基化合物的生产产率没有发表。因为二甲亚砜一氢化钠体系在50℃到60℃时易爆炸(Houben-weylDie Methodender organischen chemie，Vol.5/2a，p.360)，该方法对工业规模的生产不可取。
如果不是异丁酸或其衍生物，而是在α位带有2个甲基、在α位仅带1个甲基的类似衍生物用式(Ⅲ)的卤代烷基醚烷基化。该反应借助于碱很容易操作，例如在乙醇中借助乙醇钠(西班牙专利说明书No.549，469)。按这种方式生产了一种带有不在α碳原子上的一个甲基的式(Ⅰ)化合物的类似衍生物。然而即使在这种情况下，为引入甲基在最终反应步骤中仍使用了二异丙基酰胺锂。基于式(Ⅲ)的卤代烷基醚计算，按照这种方法生成的最终产品产率为70%，但根据用于生产所述卤代烷基醚的公知方法(即美国专利说明书3，674，836;J.Augstein等人J.Med.chem.8，356)，这些醚的产率仅为约30%。基于式(Ⅱ)的苯酚原料这种合成方法总产率仍很低，不超过21%。
按照途径A的另一种方法，由式(Ⅲ)(其中X代表溴)的卤代烷基醚制备了格利雅试剂，然后将试剂与丙酮反应，这样获得的式(Ⅴ)的甲醇(其中W代表羟基)与亚硫酰氯反应制备含有W为氯的类似衍生物，然后另一个格利雅试剂生成后，让其与二氧化碳反应，获得所要求的式(Ⅰ)化合物(西班牙专利说明书549，470)。基于式(Ⅲ)的卤代烷基醚计算的该方法总产率为65%，但由于在上一步生成卤代烷基醚的产率低，基于2，5-二甲基苯酚原料计算的式(Ⅰ)化合物的总产率仅为20%。
按照另一种类似的合成方法，用一种式(Ⅳ)的醛(其中W代表甲酰)或相应的席夫(Schiff)碱(其中W代表式-CH＝N-烷基的基因)，或一种式(Ⅳ)的腈(其中W代表氰基)代替异丁酸或其适当的衍生物，将其用式(Ⅲ)的卤代烷基醚烷基化，然后用公知的方法(US专利说明书3，759，986和3，847，994)将这样获得的式(Ⅴ)中间体转化成式(Ⅰ)的化合物。这些反应的产率没有给出，但考虑到无论制备原料物还是最终产品本身都要许多反应步骤，因此可以认为该方法不经济。
按照制备Gemfibrozil的另一种方法，将可按上面叙述的方法生产的一种式(Ⅴ)的醛(其中W表示甲酰基)用空气中的氧气，在贵金属催化剂存在下氧化成所需求的羧酸。该氧化步骤产率为70%，但式(Ⅴ)的醛的制备产率是未知的(US专利说明书4，126，736)。
作为工业规模使用在连接反应流程图中示出的属于途径A的所有合成方法都有一些缺点，即生产用作中间体的式(Ⅲ)卤代烷基醚(其中X是溴)的产率只有约30～40%，故基于比较昂贵的原料2，5-二甲基苯酚的式(Ⅰ)化合物的总产率太低，因此这些方法不经济。
途径B已知方法的原料不是游离的异丁酸而是一种其适当的衍生物，首先将C3亚烷基连接到该衍生物上随后与苯酚偶合。这样按照西班牙专利说明书517，665中所述的方法，在苯甲醚存在下用叔丁酸钾将式(Ⅳ)的芳氧基烷基酮(其中W代表苯甲酰基)分裂得所要求的式(Ⅰ)的酸。这一合成方法在说明书中没有给出产率。
从产率上看，似乎US专利说明书4，665，226提供了一个最好的方法。按照该方法将异丁酸低级烷酯，最好是其异丁酯[式(Ⅵ)化合物(其中W代表异丁氧基羰基)]在四氢呋喃中，在作为催化剂的二异丙基酰胺锂存在下，用1-溴-3-氯丙烷烷基化，产率为94%。将这样获得的式(Ⅵ)的卤代酯进一步在甲苯和二甲亚砜混合物中，在作为催化剂的碘化钠存在下与无水的式(Ⅱ)2，5-二甲基苯酚钠盐反应，将这样获得的Gemfibrozil酯[式(Ⅴ)化合物(其中W定义同上)]，不分离而直接在生成的反应混合物中用过量的碱水解，然后蒸去溶剂，通过用己烷萃取粗Gemfibrozil盐的水溶液而将其纯化，最终产品经酸化后分离。按照该说明书在最后两步反应(即用2，5-二甲基苯酚偶合和水解)的产率达92%。因此基于原料异丁酸异丁酯获得所要求加式(Ⅰ)化合物产率高达86%。
根据我们的研究，无论异丁酸酯的烷基化还是用苯酚偶合及水解很少能以与上述参照的说明给出的效率可比拟的高效率进行。因此这一方法是公知方法中最好的一种。但根据我们的经验它也有严重的缺点。其最严重的缺点是按这种方法制备的Gemfibrozil的质量不符合美国药典规定的要求。且即使在说明书中提到进行重结晶得到的式(Ⅰ)化合物仍没有这样高的纯度。根据我们的研究，为提供符合美国药典要求的式(Ⅰ)化合物对活性物最终纯化(上述说明书没有提供任何解决办法)可以进行，其损失约15～10%。该方法另一个缺点是用作原料的异丁酸;低级烷酯的纯化和干燥太复杂。即众所周知许多异丁酸低级烷酯，如其异丁酯能与几种溶剂形成共沸物，因此它们不能用简单的蒸馏与这些溶剂分离(BeilsteinHandbuch der organischen chenie，Vol.2，Suppl。Ⅲ，pp.643-647)。如果该酯要用任何已知方法制备，例如用酯化异丁酸、氧化异丁醇或对异丁醛进行Tishtchnko反应(Beilstein 2，H291，.Ⅰ128，Ⅱ260 Ⅲ647，Ⅳ847)，在使用前必须将其进行蒸馏分离，并且在蒸馏柱中由于上述理由，它导致相当可观的损失和浪费。上述酯实际上必须无水，因为用于下一步C-烷基化反应的碱(二异丙基酰胺锂)会被水分解。根据我们的研究该酯不宜用共沸蒸馏或用氯化钙干燥，而只能用五氧化二磷蒸馏，后一方法对于工业规模极不方便且导致可观的损失，这就是按照我们的实验，基于异丁酸原料计算，用上述合成方法生产纯Gemfibrozil的总产量仅约45%的缘故。
因此，考虑上面所述的问题时，对获得Gemfibrozil的任何方法的真正评价只能通比较整个方合成法的生产率和经济性来获得。这样如在美国专利说明书4，665，226的情况中，所有三个反应步骤即酯化，烷基化和与苯酚偶合都应考虑，而不是只考虑后二步。
按照欧洲专利申请公开No.219，177制备式(Ⅶ)内酯的方法可认为是途径B的一个特别形式。
按照该方法，首先将异丁酸烯丙酯[式(Ⅳ)化合物(其中W代表烯丙氧羰基)]在甲苯中，在氢化钠存在下重排生成2，2-二甲基-4-戊烯酸，然后将其用溴化氢加成得5-溴-2.2-二甲基戊酸[式(Ⅵ)化合物(其中X是溴，W是羧基)]，将这样生成的化合物与含水碱反应得式(Ⅶ)内酯，产率极高。虽然在该专利说明书中提到这个化合物尤其可用于式(Ⅰ)Gemfibrozil的制备，但既没有参考专利也没有其它发表文献指出这个方法如何进行。
综上所述可以看出迄今为止已知的制备所要求的式(Ⅰ)化合物，产率都很低且其质量不适宜于直接药用。
本发明的目的是提供克服已知方法缺点的方法，它能经用简单方法制备和纯化中间体，以高产率方便地制备式(Ⅰ)化合物且其质量能达到可直接药用。
人们发现式(Ⅰ)的Gemfibrozil可以很经济地且使用工艺简单的方法即将异丁酸结合到适当的载体上、进行下述的必要转化、最后将所要求的化合物与载体分裂来制备。
最好将几分子(2，3或4分子)异丁酸结合到1分子所选载体上。这样例如通过酯化将异丁酸结合到可用作载体的多元醇上，然后用公知的方法将γ-卤代丙基结合到这样获得的多元酯的异丁基(2-甲基丙基)的α-碳原子上，该卤素原子可用常规的方法将其用2，5-二甲基戊氧基取代，最后通过水解将这样获得的Gemfibrozil分子与载体分裂。人们发现式(Ⅷ)的多元醇可用作载体式中Z代表可被1或2个羟基选择取代的直链或支链C1～8亚烷基，且在亚烷基中1或2个亚甲基既可被杂原子最好是氧和/或氮选择取代，后者可被苯基或可被羟基选择取代的C1～4烷基选择取代;也可被二价杂环基如哌嗪-1，4-二基取代。
式(Ⅷ)醇的优选例子是1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、6-己二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、2，2-二甲基-1，3丙二醇，2-甲基-2-(正丙基)-1，3-丙二醇、2-羟基-1，3-丙二醇(甘油)、2-羟基甲基-2-甲基-1，3-丙二醇、2，2-双(羟基甲基)-1，3-丙二醇(李戊四醇)、二甘醇、三甘醇、N-苯基-二乙醇胺、N-甲基-二乙醇胺、三乙醇胺、1，4-双(2-羟基乙基)-哌嗪等。
特别优选的用作载体的式(Ⅷ)的多元醇的例子如下1.3-丙二醇、1，6-己二醇、N-苯基-二乙酸胺和二甘醇。
当用异丁酸酯化式(Ⅷ)的多元醇时，得相应的式(Ⅳ)多元酯，
式中Z如式(Ⅷ)中的定义，只是如果式(Ⅷ)中Z含羟基，则式(Ⅳ)化合物中的Z在相应位置含2-甲基丙酰基。因此，依式(Ⅷ)多元醇羟基的数目，式(Ⅳ)多元酯含有至少2个，但可选多个(3或4)酯基即2-甲基-丙酰氧基。
式(Ⅸ)的多元酯是本领域公知的化合物或用公知的方法制备，例如运用常规方法用异丁酸酯化式(Ⅷ)的多元醇。
式(Ⅸ)的多元酯与早期用于制备Gemfibrozil的简单脂肪酯比较最大优点在于，它们既不与水也不与通常的有机溶剂形成共沸物，因此溶剂容易从溶液中蒸馏出来，该酯也可用简单的蒸馏纯化。这样可以获得无水、高产率和符合质量要求的式(Ⅸ)酯。多元酯的另一个优点是按照本发明方法制得的即使是粗产品，对于使用也是够纯。因此本方法也很容易用于工业规模。
而且，还惊人地发现，式(Ⅸ)多元酯中酰基的α-碳原子一般可更快地烷基化，时间比原用来制备Gemfibrozil的异丁酸简单脂肪酯短得多。若烷基化用1，3-二卤代丙烷进行，则可得新的式(Ⅹ)卤代多元酯
其中X为卤素如氯，溴或碘，Z如式(Ⅷ)所述，只是在(Ⅷ)中Z含羟基时，在式(Ⅹ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-5-卤戊酰氧基。
根据式(Ⅸ)原料酯中2-甲基丙酰氧基数，式(Ⅹ)化合物可含至少两个，优选3或4个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基，并可用已知方法分离和提纯，但可优选不经提纯而以粗产品形式用于后续反应步骤。
此外，还惊人地发现，式(Ⅹ)多元酯中端卤原子可更快地用亲核试剂如酚代替，时间比上述式(Ⅵ)简单酯短得多。因此，若式(Ⅹ)化合物与2，5-二甲基酚或其盐反应，可得式(Ⅹ1)多元酯
其中Z如式(Ⅷ)所述，只是在式(Ⅷ)中Z含羟基时，而式(Ⅳ)化合物中Z相应位置含2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酰氧基。必要时可用已知方法分离所得式(Ⅹ1)化合物，但优选在其生成的相同反应混合物中直接将其水解成要求的式(Ⅰ)化合物。水解按已知方法进行，惊人的是其过程的时间比用已知式(Ⅴ)酯要短。
另外，还更惊人地发现，在极温和的反应条件下可更快地用2，5-二甲基苯氧基取代式(Ⅹ)多元酯中的端卤原子，而且若在极性非质子传递溶剂中于强碱存在下将所得化合物与2.5-二甲酚同低级链烷酸生成的酯即式(ⅩⅤ)化合物反应而得上述式(Ⅹ1)化合物，则反应时间更短，
其中R为C1～5烷基。
文献中仅可散见这类反应例子，即将芳基酯与烷基卤反应形成芳基烷基醚[如S.F.McDonald，J.Chem.Soc.1948，376;S.K.Banerjee，J.Chem.Soc.Chem.Commun 1982，815和A.Yamashita和A.Toy，Synth、Commun.19，755(1989]。但上述例子指出，在反应混合物回流温度或室温下延长搅拌时间(24-48小时)而生成醚。相比之下，本发明的方法中式ⅩⅤ)芳基酯与式(Ⅹ)卤代多元酯的反应不足10分钟且无需外部加热即可完成。后一方法的优点还可用以下事实进一步说明，即相同反应条件下，2.5-二甲基酚的碱性盐获得的式(Ⅰ)最终产物产率低20%。
因此，按照本发明之一方面，提出式(Ⅰ)2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸制法，其中包括将式(Ⅹ)酯与式(Ⅱ)2.5-二甲基酚的碱性盐反应，必要时于碱性碘化物催化剂存在下进行，式(Ⅹ)中X为卤素如氯，溴或碘，Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时用1或2个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代，其中卤素为氯或溴，亚烷基中1或2个亚甲基必要时既可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代;也可用二价杂环基，如哌嗪-1，4-二基取代，反应后必要时不经分离而直接在其制备反应混合物中将所得式(Ⅺ)芳氧基取代酯水解，其中Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时用1或2个2，2-二甲基-5-(2.5-二甲基苯氧基)戊酰氧基取代，亚烷基中1或2个亚甲基必要时既可用杂原子，优选氧和/或氧原子取代，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-(2.5-二甲基苯氧基)卤代戊酰氧基取代，也可用二价杂环基，如哌嗪-1，4-二基取代。
根据本发明另一方面，提出式(Ⅰ)2，2-二甲基-5-(2.5-二甲基苯氧基)戊酸制法，其中包括将式多元酯与式(ⅩⅤ)2，5-二甲基苯基酯反应，式(Ⅹ)中X为卤素，如氯溴或碘，Z为直链或支1-8碳亚烷基，必要时可用1或2个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代，其中卤素为氯或溴，亚烷基中1或2个亚甲基必要时可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代;式(ⅩⅤ)中R为1-5碳烷基，反应在极性非质子传递溶剂中于强碱和必要时的碱性碘化物催化剂存在下进行，反应后必要时不经分离而直接在其制备反应混合物中将所得式(Ⅺ)芳氧基取代多价酯水解，其中Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时可用1或2个2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酰氧基取代，亚烷基中1或2个亚甲基必要时可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基取代。
根据本发明优选实施方案，式(Ⅹ)新多元酯与2，5-二甲基酚的钾或钠盐反应。盐可另外制取或就地制得。若另外制备，例如可将适当钾或钠化合物(如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠等)在适当溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、乙腈等)中加入2，5-二甲基酚的溶液中。将混合物搅拌直至完全溶解为上，然后蒸出溶剂。所得盐可直接用于后续反应步骤。
若盐就地制得，也可用上述钠或钾化合物成盐。而溶剂则用例如极性溶剂(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)或醇(如乙醇、正丙醇或正丁醇)。若用氢氧化钠成盐，则中和过程中形成的水必要时可用适当方法从反应混合物中除去，但不除去水也可进行后续反应步骤。必要时可经例如共沸蒸馏去除水。在这种情况下，在所说蒸馏用溶剂如苯，甲苯，二甲苯，氯苯等中成盐。至于所得酚盐的进一步反应，要求将其至少一部分溶解。为此可按约5-30vol%(以其它溶剂计)的用量将强极性助溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚矶，六甲基磷三酰胺，N-甲基吡咯烷酮等)加入上述溶剂中。式(Ⅱ)酚盐可在约70-130℃下与式(Ⅹ)中间体反应，优选在碱性碘化物(如碘化钠或碘化钾)催化剂存在下进行这样的反应在1-3小时完成。所得苯氧基取代的多元酯可用已知方法分离，如采用溶剂萃取，脱色和/或色谱法，然后以适当方式进行水解，但优选就地进行水解并仅分离所得式(Ⅰ)最终产物。水解可在酸性或碱性反应介质中进行，优选采用碱性氢氧化物，如氢氧化钠。最终产物可用常规方法分离和提纯(如用溶剂萃取后脱色和结晶的办法)。
已发现，按US4，665，226分离最终产物，即强碱性水溶液酸化后过滤所得产物污染比我们的分离方法更多，本发明中酸化在适当有机溶剂中进行，因此产物转入有机溶剂后首先脱色提纯。脱色时可用例如活性炭、硅胶、氧化铝等。脱色液浓缩后得粗产品，再用简单重结晶法提纯而得纯度符合美国药典要求的最终产品。重结晶时可用各种溶剂，如丙酮，2-丁酮、3-戊酮、4-庚酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等。采用可混水溶剂时，可采用其含水混合物。
根据本发明另一优选实施方案，在极性非质子传递溶剂中于强碱和必要时的碱性碘化物催化剂存在下将式(Ⅹ)多元酯与式(ⅩⅤ)2，5-二甲基苯基酯反应。适当溶剂为例如二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，环丁砜，六甲基磷三酰胺，N-甲基吡咯烷酮等，优选溶剂为二甲亚砜。溶剂不必是无水的，1%V/V以下的含水量对反应没有害处。适当碱包括碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。例如氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠等。优选应用叔丁醇钠。
该法中碱有两种功能。首先，可促进式(ⅩⅤ)化合物与式(Ⅹ)化合物的反应。为此可应用1-4mol当量，优选2-3mel当量碱(以式(ⅩⅤ)化合物计)成醚反应完成后，将另一部分(与上述等量)碱加入反应混合物，同时加入2-5mol当量水，以式(ⅩⅤ)化合物计，旨在启动水解反应。
式(Ⅹ)化合物中X不是碘原子时，反应优选在0.2-2.0mol当量的碘化钠或碘化钾存在下进行(以式(Ⅹ)化合物计)。
室温下将反应剂混合(此时出现轻微的放反应)后反应混合物无外加热搅拌直至完成成醚反应后进行TLC，即可进行反应。这要求5-10分钟(比较现有方法中2，5-二甲酚的碱性盐与适当卤化物在110-150℃下反应6-13小时)。必要时，可将所得式(Ⅹ1)芳氧基取代酯分离并如上述另外水解成式(Ⅰ)最终产品，但该水解优选就地进行，其中加入另外量的碱加水并室温搅拌反应混合物。令人惊异的是，在这些条件之下，水解在约1小时内完成，相比之下，现有方法中类似中间体在110-150℃下水解需4-6小时。
式(Ⅰ)最终产品可用上述常规方法分离并提纯。
上述方法可制得高纯度Gemfibrozil，符合美国药典要求，而产量又可与最好的现有方法相比(US4，665，226)。
式(ⅩⅤ)芳基酯原料为已知或可按已知方法用2.5-二甲基酚为原料制得，其产量很高[例如见F.D.Chattaway，J.Chem.Soc.1931，2495和E.Baumgarten，J.Am.Chem.Soc.66，303(1944)]。
根据本发明另一方面，提出式(Ⅹ)新中间产物，其中X和Z如上述。
式(Ⅹ)中有代表性的优选新化合物为以下衍生物1，3-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)丙烷，1.3-双(2，2-二甲基-5-碘戊酰氧基)丙烷，1，6-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)己烷和双[2-(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)-乙基]醚。
根据本发明另一方面，提出式(Ⅹ)新多元酯制法，其中包括(a)将式(Ⅷ)的多元醇或其活化衍生物与异丁酸反应，式(Ⅷ)中Z为直链或支链1-8碳亚烷基，必要时可用1或2个羟基取代，亚烷基中1或2个亚甲基必要时既可用杂原子，优选氧和/或氮原子代替，后者必要时可用苯基或1-4碳烷基取代，后者必要时又可用羟基取代;也可用二价杂环基，如哌嗪-1，4-二基代替，并将所得式(Ⅸ)酯与1，3-二卤代丙烷在非质子传递溶剂中于强碱存在下进行反应，式(Ⅸ)中Z如(Ⅷ)所述，只是若后者Z含羟基时，式(Ⅸ)化合物中Z在相应位置含2-甲基丙酰氧基;或(b)将式(Ⅻ)2，2-二甲基-4-戊烯酸
与式(Ⅷ)多元醇(Z如方案a)所述或其活化衍生物反应，并将卤化氢加到所得式(ⅩⅢ)酯的双键上，
其中Z如上述方案a)中式(Ⅷ)所述，只是若在后者中Z含羟基，则在式(ⅩⅢ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰氧基，反应在非极性溶剂中必要时于适于促进自由基反应的催化剂存在下进行;或(c)式(ⅩⅣ)羧酸与式(Ⅷ)多元醇或其活性衍生物反应
其中X为卤素，式(Ⅷ)中Z如上述方案(a)所述;或(d)在非质子有机溶剂中于强有机碱存在下将式(Ⅸ)多元酯与1，3-二卤代丙烷反应，式(Ⅸ)中Z如上述方案(a)中式(Ⅷ)所述，只是若后者Z含羟基，则式(Ⅸ)化合物中Z在相应位置含2-甲基丙酰基，或(e)在有机溶剂中在适于促进自由基反应的催化剂存在下，将卤化氢加到式(ⅩⅢ)酯的双键上，其中Z如上述方案(a)中式(Ⅷ)所述。只是若后者Z含羟基，则式(ⅩⅢ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰基。
根据式(Ⅹ)化合物看法方案(a)，第一式(Ⅷ)多元醇用异丁酸酷化，反应在适当溶剂中于酸性催化剂存在下进行，得到式(Ⅸ)多元酯。溶剂可用任何情性溶剂，但优选用反应时生成的水必要时可经共沸蒸馏而附带附去的溶剂。这样涂纱偈反应平衡向生成式(Ⅸ)多元酯的方向偏移。这些溶剂为例如苯、甲苯、二甲苯、1、2-二氯乙烷等。催化剂用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸)或有机酸(如乙酸，对甲苯磺酸等)。
也可在缩合剂，如碳化二亚胺(如N，N′-二环己基碳化二亚胺)存在下将式(Ⅷ)醇与异丁酸反应而制成式(Ⅸ)化合物。
此外，式(Ⅶ)多元醇的活化衍生物也可用来制取式(Ⅸ)酯。优选式(Ⅷ)多元醇活化衍生物包括用脂族或芳族磺酸或卤化氢形成的酯，可与异丁酸金属盐反应。同样，也可用异丁酸的活化衍生物(如酸酐，卤化物，用其它酸和活化酯形成的混合酸酐)制取式(Ⅸ)化合物。
所得式(Ⅸ)多元醇可用已知方法分离提纯，如用溶剂萃取，脱色和/或蒸馏法。
式(Ⅷ)多元醇原料为已知并为市售产品或可用已知方法制得。
在上述方案(a)的反应第二步，在非质子传递有机溶剂中于强有机碱存在下将式((Ⅸ)化合物与1，3-二卤代丙烷反应。非质子传递有机溶剂可用任何常用于阴碳离子反应的溶剂(如四氢呋喃和/或六甲基磷三酰胺，还有二烷，乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，双(2-甲氧乙基)醚等或其混合物)。优选用四氢呋喃或六甲基磷三酰胺或其混合物。适宜有机碱包括用二烷基胺形成的碱金属盐(如锂盐，钠盐或钾盐)，烷基的低级烷基。特别优选有机碱为二异丙基酰胺锂，可就地用已知法制得，其中将有机锂化合物(如正丁基锂)或金属锂与二异丙基胺反应。若用金属锂进行该反应，则可用适当二烯(如苯乙烯，α-甲基苯乙烯，萘等)作助剂(J.Mulzer et alTetrahedron 40，2211以及M.T.Reetzmj W.F.MaierAnnalen 1980，1471和K.ZieglerAnnalen 511，64)。
两种反应，即式(Ⅸ)多元酯与上述强碱反应(酯在酰基α-碳原子上脱质子成阴碳离子)和后续烷基化反应，其温度为-20-100℃，优选0-30℃。在这些条件下，反应进行3-30小时，但用上述式(Ⅷ)优选醇得到的式(Ⅸ)酰时，烷基化在3小时内完成。所得式(Ⅹ)化合物可用已知方法分离提纯，如用溶剂萃取，脱和色谱法，但式(Ⅹ)粗产品也可用于下一反应步骤。
方案(b)的第一步，式(Ⅻ)2，2-二甲基-4-戊烯酸(按例如欧洲专利申请公开No.219，117所述方法制得)用式(Ⅷ)多元醇酯化得式(ⅩⅢ)多元酯。后者中，根据式(Ⅷ)醇原料中羟基数量，含有至少2，优选3或4个2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基。可按上述方案(a)中第一步所述任何方法进行反应。
根据方案(b)的第二步，将卤化氢加到式(Ⅻ)酯的双键上。可在适当溶剂(如烃(如苯，戊烷，己烷，庚烷，环己烷等)并必要时于促进自由基反应的催化剂[如二苯甲酰过氧化物，偶氮-双(2-甲基丙腈)等]存在下进行该反应，温度约-30-+30℃。在这些条件下，卤化氢的卤原子选择性地连于端碳原子上，因此得到式(Ⅹ)中间体。卤化氢优选用溴化氢。
方案(b)中作为原料用的式(Ⅻ)2，2-二甲基-4-戊烯酸为已知化合物。可两步制得，产量极高，如采用欧洲专利申请公开No.219，117所述方法，用异丁酸作原料。
另一方面，上述两步反应的顺序，即酯化和加成又可颠例。因此，可先将卤化氢加到式(Ⅻ)的2，2-二甲基-4-戊烯酸的双键上(如按欧洲专利申请公开No.219.117所述方法进行)，后用式(Ⅷ)多元醇或其活化衍生物按已知方法将所得式(ⅩⅣ)2，2-二甲基-5-卤代戊烯酸酯化。这种转度变对应于方案(c)制取式(Ⅹ)化合物。
X为碘的式(Ⅹ)化合物也可经卤素交换反应制得，其中用上述得到的相应氯或溴化合物作原料，在适当溶剂，如丙酮或乙腈中将上述后者与1-3mol当量碱性碘化物，如碘化钠或碘化钾一起回流5-15小时随后经常规方法分离产品。式(Ⅹ)化合物纯度可用例如气相色谱法分析。
本发明包括应用上述任何中间体作原料而进行其它反应的所有反应方案。
本发明新方法比现有Gemfibrozil制法更有利。
若式(Ⅹ)中间体按上述方案(a)制得，并将该中间体与2.5-二甲基酚的碱金属盐或该苯酚与低碳链烷酸所成酯反应，以异丁酸计的式(Ⅰ)化合物总产率与US4，665，226中所述现有最佳方法相同。但已知法所得产品质量却不适宜直接药用，而本发明方法可制得符合美国药典纯度要求的产品。此外，式(Ⅹ)化合物制法的方案(a)还有技术上的优势，即工业规模生产Gemfibrozil时甚至比现有最好方法还更为经济。因此1.该法基于式(Ⅸ)中间体，比异丁酸低级烷基酯更易提纯和干燥;
2.第二步所得式(Ⅹ)中间体可不经提纯而用于下一反应步骤;
3.方案(a)的第二步和形成式(Ⅰ)Gemfibrozil的反应的时间分别比上述用异丁酸异丁酯作原料的美国专利所述方法短得多。
各反应步骤的反应时间比较如下反应时间用异丁酸异丁酯作 用式(Ⅸ)酯作原料 原料(US4，665，226)用1-溴-3-氯丙烷烷基化 13小时 2小时氯丙基化中间体与酚盐反应 13小时 2小时氯丙基化中间体与2.5- - 10分钟二甲苯基酯反应最终酯产物 4小时 1-2小时水解从上列数据中可以看出，与现有最佳方法比较，本发明方法可大为节省时间。
该法其它细节见下述非限制性实施例。
实施例1-24说明了将式(Ⅹ)中间体与2，5-二甲基酚碱性盐反应而制取式(Ⅰ)化合物的方法。而实施例25-44则合成式(Ⅹ)新中间体，其中实施侧45-53说明了后者化合物与式(ⅩⅤ)芳基酯的反应。
实例12，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸在6.92g(0.048mol)2，5-二甲基苯酚钠、50ml二甲基甲酰胺和0.75g(0.005mol)碘化钠的混合物中在约100℃下加入按实例25步骤(b)方法制备的9.0g(0.0253mol)纯1，2-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)，将此混合物在115-120℃搅拌2小时然后，将其冷却至100℃左右。加入4.0g(0.mol)NaOH和2ml水，在115-200℃的温度下搅拌2小时。然后再在100℃左右加入4.0g(0.1mol)NaOH，在115-120℃的温度下再搅拌2小时。将混合物冷至室温，倾入150ml水中，用甲苯洗涤2次，每次30ml。水相在50ml己烷存在下用20%的氢氯酸之化至PH＝1，同时用冰浴冷却，分离出水相，以己烷提取2次，每次30ml合并己烷相，用30ml水洗涤3次，减压蒸出溶剂，得到9.9g所需化合物，是几乎无色的固态，产率82.4%，m.p.48-54℃。粗产物在甲醇/水(7∶3)的混合物中重结晶，得到8.4g标题化合物，为无色晶体，产率70.0%，熔点57-58℃。所得产物的纯度合乎美国药典ⅩⅩⅠⅠ要求。
按实例25步骤b)起始原料即1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷(Ⅸ)计算，二反应步骤的总产率为49.0%;按乙二醇(Ⅷ)计算三反应步骤[实例25步骤(a)和(b)+实例1]的总产率为41.7%。
上述反应中所用的2，5-二甲基苯酚钠可按下述方法制备。
方法(A)于室温下在12.2g(0.1mol)2.5-二甲苯酚于100ml乙醇的溶流中加入4.1g(0.1mol)纯度为98%的氢氧化钠，搅拌混合物至完全溶解。减压蒸除溶剂，残渣在干燥器中干燥至恒重，得到14.4g所需的产物，为灰色固体物质，产率100%，m.p.＞250℃。
方法(B)于室温下将0.9g(0.03mol)80%的氢化钠加入100ml四氢呋喃，在搅拌下着加入3.66g(0.03mol)2，5-二甲苯酚。将混合物于室温下搅拌30分钟，再回流30分钟，减压蒸除溶剂，用苯洗涤固体残渣并减压干燥，得到3.64g所需之化合物，产率82%。
实例22，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例1方法，但起始原料使用按实例26步骤(b)制备的1，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)。按此方法得到的纯标题化合物的产率为67.1%，按1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷(Ⅸ)-实例26步骤(b)的起始原料计算，两个反应步骤的总产率为39.7%;按乙二醇计算，三个反应步骤[实例26步骤(a)和(b)+实例2]的总产率为33.8%。
实例32，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例1方法，但使用按实例27步骤(b)制备的纯度为77%的12.0g(0.025mol)粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)代替1，2-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)乙烷。以1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)计算的两个反应步骤的粗产物总产率为55.2%。在乙醇水(7∶3)中重结晶，得到纯化合物，产率41.4%;按1，3-丙二醇(Ⅷ)计算，三个反应[27步骤(a)和(b)+实例3]的总产率为36.1%。
如用正丁醇代替二甲基甲酰胺作溶剂，按实例27步骤(b)的起始原料计算，其产率为29.5%，三个反应步骤的总产率为25.7%。
实例42，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸步骤(a)1，3-双[2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酰氧基)]丙烷(Ⅺ)于100℃搅拌下在2.9g(0.02mol)2，5-二甲基苯酚钠.50ml二甲基甲酰胺和0.3g(0.002mol)碘化钠的混合物中加入按实例27步骤(b)制备的5.0g(0.0104mol)粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)。将此混合物在115-120℃的温度下搅拌2小时，冷却，倾入150ml的水中。用30ml甲苯提取3次，甲苯相用10ml冰冷的INNaOH溶液提取3次，用水洗涤至呈中性。用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到4.74g所需之二酯，呈深黄油状。按实例27步骤(b)起始原料计算，其产率为64.9%。产物用硅胶桂色谱法纯化，以己烷/乙醚(80∶20)混合物洗脱，得到分析纯之所需化合物2.63g。用上述溶剂混合物展开的薄层色谱分析，其Rf＝0.5。按实例27步骤(b)计算的产率为36.0%。
步骤(b)2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸将10.8g(0.02mol)按步骤(a)所得到的纯，二酯加入200ml乙醇和50ml 2N的氢氧化钠水溶液中，回流加热3小时，冷却，减压蒸除大部分乙醇，残留物用200ml水稀释，用50ml乙醚洗涤2次。用硫酸钠干燥乙醚相。蒸除溶剂，回收到0.5g未反应的起始原料。水相在减压下除去有机溶剂，水溶液用20%的盐酸酸化至PH＝1。过滤出沉淀的所需化合物。经水洗后在室温下干燥，得到7.9g产物，m.p.56-57℃，产物率82.0%，基于1，3-丙二醇(Ⅷ)计算的四个步骤[实例27步骤(a)和(b)+实例4步骤(a)和(b)]的总产率为25.7%。
实例52，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸在搅拌下将1.26g(0.042mol)80%的氢化钠加入到4.89g(0.004mol)2，5-二甲基苯酚和100ml二甲基甲酰胺的混合物中，在50-60℃下搅拌反应混合物直至不再放出气体(约20分钟)。加热至约100℃后，相继加入0.6g(0.004mol)碘化钠和9.6g(0.02mol)按实例27步骤的制备的1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)。在115-120℃下将混合物搅拌2小时，冷却至100℃后，加入3.2g(0.08mol)NaOH和2ml水，在115-120℃下继续再搅拌2小时。然后在100℃下加入3.2g(0.08mol)NaOH，继续再在115-120℃下再搅拌2小时。按实例1方法处理反应混合物，得到5.3g得需化合物。按1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷计算的产率为40.8%;按1，3-丙二醇计算的三个反应步骤[实例27步骤(a)和(b)+实例5]的总产率为35.6%。
实例62，5-二甲基-5-(2，5-二基苯氧基)戊酸在约100℃下将0.54g(0.0036mol)和8.7g(0.018mol)按实例27步骤(b)制备的粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)相继加入4.4g(0.036mol)NaOH的混合物中。将混合物回流搅拌时，冷却至90℃，再加入2.88g(0.072mol)NaOH，再继续回流搅拌2小时，减压蒸除溶剂，残渣溶液100ml水，用甲苯提取2次，每次20ml，水相在50ml己烷存在下用20%的盐酸酸化至PH＝1，同时在冰浴中冷却。分离出水相，用己烷提取2次，每次30ml。合并己烷溶液，用30ml水洗涤3次，以硫酸钠干燥，以0.5g硅胶脱色，减压蒸除溶剂，得到4.9g粗固态产物，产率41.6g(基于1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)计算)。在乙腈中重结晶，得到3.05g纯化合物，产率到25.9%。按1，3-丙二醇计算的三个反应步骤[实例27步骤(a)和(b)+实例6]的总产率为22.6%。
实例72，5-二甲基-2-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸将9.41g(0.077mol)2，5-二甲苯酚.3.3g(0.0825mol)NaOH，100ml甲苯和10ml二甲亚砜混合物回流搅拌2小时，同时用Dean-Stark仪不断地将形成的水分离出来。然后相继加入1.16g(0.0077mol)碘化钠和18.5g(0.0385mol)按实例27步骤(b)制备的粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)。将反应混合物回流搅拌2小时，冷却至约100℃，加入5.8g(0.145mol)NOH。再在回流下继续搅拌2小时。将混合物冷却，加入100ml水，分出水相，用30ml甲苯洗涤2次。将混合物在100ml己烷存在下用20%盐酸酸化至PH＝1，同时用冰浴冷却。分离水相，用己烷洗涤2次，每次30ml。合并己烷相，用水洗涤3次，每次30ml，用硫酸钠干燥。将干溶流加1g硅胶搅拌30分钟进行脱色，减压蒸除溶剂，得到15.8g粗产物，为几乎无色的固体。基于1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)计算的两个反应步骤的产率为63.0%。在32ml甲醇/水(7∶3)混合物中重结晶，得到13.1g纯的所需化合物，m.p.56-58℃。按实例27步骤(b)起始原料计算的两个反应步骤的产率为52.3%;按1，3-丙二醇(Ⅷ)计算的三个反应步骤[实例27步骤(a)+(b)+实例7]的总产率为45.6%。
实例82，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述方法，但以实例28步骤(b)的方法制备的约1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)作起始原料。以1，3-丙二醇(Ⅷ)为基准计算的三个反应步[实例28步骤(a)和(b)+实例8]的总产率为32.8%。
实例92，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述方法，但以实例29步骤(b)纯化的1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)作为起始原料，经重结晶后，得到所需的化合物，以1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)计算的产率为64.6%;以1，3-丙二醇计算的三个反应步骤[实例29步骤(a)和(b)+实例9]的总产率为43.0%实例102，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述方法，但以19.5g(0.019mol)按实例30步骤(b)制备的粗1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷作为起始原料。由此得到所需化合物，基于实例30步骤b)的起始原料计算的产率为32.8%，基于1，3-丙二醇(Ⅷ)计算的三个反应步骤[实例30步骤(a)和(b)+实例10]的总产率为28.6%。
实例112，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述步骤，但的实例31步骤b)的方法制备的粗1，3-双(5-溴-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)作为起始原料代替1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷。由此得到的所需化合物是无色晶体，按1，3-双(2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基)丙烷(ⅩⅢ)计算的两个反应步骤的产率为37.0%。经在乙醇/水(7∶3)混合物中重结晶，得到纯的所需化合物，产率20.4%，按2，2-二甲基-4-戊烯酸(Ⅻ)计算的三个反应步骤[实例31步骤(a)和(b)+实例11]产率为14.0%。
实例122，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述的步骤但不同的是以按实例32步骤(b)的方法制备的粗1，2-双(2，2-二甲基-5-溴-戊酰氧基)乙烷作为起始原料代替1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷，由此得到的所需化合物是无色晶体按5-溴-2，2-二甲基戊酸(ⅩⅣ)计算的两个反应步骤的产率为30%。
实例13-242，5-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸按实例7所述的步骤，但以下表中所列实例制备的通式(Ⅹ)的化合物代替1，3-(2，2-二甲基与氯代戊酰氧基)丙烷作为起始原料。以通式(Ⅹ)的中间体计算的纯的所需式(Ⅰ)化合物的产率和按通式(Ⅷ)化合物计算的三个反应步骤的总产率也示于表1(参见实例33至44)
实例251，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)步骤a)1，2-双(2，-甲基丙酰氧基)(Ⅸ)将28.0ml(31.0g，0.5mol)乙二醇(Ⅷ)、200ml苯、111.6ml(105.8g，1.2mol)异丁酸和9.5g(0.05mol)对甲苯磺酸一水合物的混合物回流搅拌2.5小时，同时用Dean-Stark仪不断分离出所形成的水。将混合物冷却至约10℃，以100ml冰冷的1N NaOH水溶液提取3次用水洗至中性，以硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到几乎是理论计算量产率的粗产物。
产物经减压蒸除溶剂，得到86.0g的所需化合物，为无色油状物。产率85.0%，B.P.74-76℃/107Pa。经气相色谱法分析，产物均匀并含0.3wt%的水(按Karl Fisher法测定)。所得产物可直接用于下一反应步骤。
步骤b)1，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)在氮气保护下将10.1g(0.050mol)按上述步骤a)制备的1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷于40分钟内滴加入0.105mol二异丙酰胺锂(例如按M.T.Reetz和W.F.Maier方法制备Annalen 1980 1471)于20ml无水四氢呋喃的溶液中，用冰浴液将温度保持在5-10℃之间。然后依次滴加10ml无水六甲基磷酸三酰胺和12.8mL(20.5g，0.13mol)1-溴-3-氯丙烷，混合物首先在冰浴中搅拌1小时，然后无冷却搅拌19小时。此后加入50ml水，减压蒸除四氢呋喃，将残余水混合物用己烷提取3次，每次30ml，合并己烷提取液，以饱和氯化钠水溶液洗涤3次，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到15.3g粗产物，为深黄油状物。产率86.1%。在硅藻土60(Kieselgel 60)上进行薄层色谱分析，以苯/乙酸乙酯(8∶1)混合溶剂展开，Rf＝0.7。以500g硅柱色谱纯化粗产物，以己烷/乙醚(1∶1)混合溶剂作洗脱剂，得到12.4g所需化合物，为淡黄粘油状。经气相色谱法分析，产物均匀。
实例261，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)步骤a)1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷(Ⅸ)按实例25步骤a)制备所需的代合物。
步骤b)1，2-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)按实例25步骤b)所述方法，但在加入1，2-双(2-甲基丙酰氧基)乙烷后在混合物中不加六甲基磷酸三酰胺。由此得到的所需化合物经用色谱法纯化后，其产率为59.2%。
实例27
1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)以24.4ml(23.3g，0.263mol)异丁酸、9ml(9.5g，0.125mol)1，3-丙二醇(Ⅷ)和2.38g(0.0125mol)对甲苯磺酸-水合物于100ml苯中的混合物为原料，使用实例25步骤a)的方法，得到所需化合物粗产物，产率93.6%。
减压蒸馏后得到纯产品，产率87.3%，B.P.92-94℃/200Pa。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)在温度约为5-10℃和氮气保护下，将按步骤a)制备的43.2g(0.20mol)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷滴加到以冰浴冷却的0.42mol二异丙酰胺锂[例如按实例25步骤b)法制备]于80ml无水四氢呋喃的溶液中，历时约约毙∈绷，然后在约40分钟内在相同的温度下加入51.2ml(82g，0.52mol)1-溴-3-氯代丙烷，将混合物先在冰浴中搅拌1小时，再于无冷却条件下搅拌2小时。然后滴加10ml水，减压蒸除四氢呋喃。残留物用200ml水稀释，用己烷提取3次，每次100ml。用50ml水将有机相洗涤3次，硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到74.0g所需化合物，呈深黄色油状，产率100%。以硅藻土60做薄层色谱，用苯/乙酸乙酯(8∶1)展开，Rf＝08。用气相色谱分析，产物纯度为77%。
实例281，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)按实例27步骤a)制备的粗产物不需纯化用于下一反应步骤。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)按实例27步骤b)所述方法，但以按上述步骤a)制备的粗1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷作为起始原料，得到所需化合物粗产品18.4g，可不经纯化用于下一反应步骤。产率(以1，3-丙二醇计算)87.1%。
实例291，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)按实例27步骤a)制备所需的化合物。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)按实例27步骤b)制备所需化合物。粗产物用硅胶色谱柱纯化，以己烷/乙醚(1∶1)混合液洗脱，得到产率为76.3%的纯化合物。
实例301，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷(Ⅸ)按实例27步骤a)制备所需化合物。
步骤b)1，3-双(2，2-二甲基-5-氯代戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)于氮气保护下将0.76g(0.11mol)切成碎块的金属锂加入16ml(11.2g，0.11mol)二异丙胺和20ml无水四氢呋喃的混合物中。将反应混合物温热至40℃，在半小时内滴加8.3g(0.065mol)萘于15ml四氢呋喃的溶液。将混合物于60℃下再搅拌半小时，冷却至5-10℃，在20分钟内滴加按上述步骤a)制备的10.8g(0.05mol)1，3-双(2-甲基丙酰氧基)丙烷和12.8ml(20.5g，0.13mol)1-溴-3-氯丙烷。将混合物先在冰浴中搅拌1小时，再于室温搅拌2小时并按实例27步骤b)处理。因此得到28.9g粗产物，呈深黄粘油状。根据气相色谱分析，油中的所需化合物量为36wt%。
实例311，3-双(-5-溴-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷(Ⅹ)步骤a)1，3-双(2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基)丙烷(ⅩⅢ)
在2.6g(0.02mol)2，2-二甲基-4-戊烯酸(Ⅻ)和50ml六甲基磷酸三酰胺的混合物中加入1.2g(0.03mol)氢氧化钠于3.6ml水中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时时时偌尤耄绷.2ml(2.4g，0.012mol)1，3-二溴丙烷。此混合物在室温下搅拌的5%的盐酸溶液中，用乙醚提取24小时后，倾入100ml次，每次50ml。有机相用水洗2次，每次25ml，以硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。粗产物用硅胶色谱柱纯化，以己烷/乙醚(7∶3)混合物洗脱，得到2.03g所需化合物，呈无色油状。产率68.5%;薄层色谱(用上述洗脱剂展开)分析，其Rf＝0.6。
步骤b)1，3-双(-5-溴-2，2-二甲基-5-酰氧基)丙烷(Ⅹ)将0.16g(0.001mol)偶氮-双(2-甲基丙腈)加入6.15g(0.02mol)1，3-双(2，2-二甲基-4-戊烯酰氧基)丙烷于20ml苯中溶液，于室温在搅拌下导入2.0g(0.025ml)气态溴化氢。导入完毕后，将混液在室温下搅拌1小时。然后减压除溶剂，得到9.1g所需化合物的粗产物，产率95%。根据硅胶60薄层色谱[用己烷/乙醚(1∶1)混合物展开]分析，Rf＝0.85。
实例321，2-双(5-溴-2，2-二甲基戊酰氧基)乙烷(Ⅹ)
方法A)将2.07g(0.01mol)二环己基碳化二亚胺和0.12g(0.001mol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶于8ml二氯甲烷的溶液加入2.09g(0.01mol)5-溴-2，2-二甲基戊酸(Ⅹ Ⅳ Ⅳ Ⅳ(15).31g(0.005mol)乙二醇和8ml二氯甲烷的混合物中，室温搅拌24小时。滤出沉淀。滤液经减压浓缩，得到2.0g所需化合物粗产物，产率90%。根据硅胶60薄层色谱分析，以乙烷/乙醚(1∶1)展开，Rf＝0.85取粗产物样品用硅胶柱色谱纯化，以己烷/乙醚(1∶1)混合物洗脱，得到分析纯的所需化合物，呈无色油状。产率36%。
方法B)将4.2g(0.02mol)5-溴-2，2-二甲基戊酸(ⅩⅣ)、10ml苯和5ml亚硫酰氯的混合物加热回流2小时，然后减压蒸出剩余的亚硫酰氯和溶剂。将粗5-溴-2，2-二甲基戊酰氯残渣溶于5ml无水苯中，所得到的溶液在6-10℃下滴加入0.6g(0.01mol)乙二醇(Ⅷ)、2.8ml(2.02g，0.02mol)三乙胺和5ml无水苯的混合物中。然后将此反应混合物在相同的温度下搅拌1小时，在室温下再搅拌6小时。苯溶液用冰冷却的1NNaOH溶液洗涤2次，每次5ml;再用饱和氯化钠水溶液洗涤3次，每次5ml。经用硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到2.89g所需化合物粗品，产率65%。粗产品无需纯化可用于下一反应步骤。
实例33-44按实例27步骤a)和b)所述方法将下表中所列通式(Ⅷ)多元醇转变成相应的通式(Ⅸ)酯，再把所得到的中间体转变成相应的通式(Ⅹ)卤化多元酯。
下表2中列出了通式(Ⅷ)的起始原料、通式(Ⅸ)中间体的产率和沸点或熔点、通式(Ⅹ)中间体粗品的产率和薄层色谱的R值(使用混和溶剂A和B，A为1∶1的己烷/乙醚混合物;B为8∶1的苯/乙酸乙酯混合物)。
实例452，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸在13.g(0.0183mol)粗1，3-双(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基)丙烷(气相色谱测得的纯度为76%%)于100ml二甲亚砜的溶液中相继加入6.0g(0.0366mol)2，5-二甲基乙酸酯[例如按R.J.Highet和P.F.Highet方法制备，J.Org.Chem.30，902(1965)]和12.3g(0.11mol)叔丁醇钾。将反应混合物搅拌10分钟，随后再加12.3g(0.11mol)叔丁醇钾和1.5ml水。将混合物搅拌1小时，然后倾入400ml水中。以己烷将水混合物洗涤3次，每次80ml，接着用20%的氢氯酸酸化至pH＝1，酸化的混合物用己烷提取3次，每次80ml，合并提取液，用水洗涤3次，每次80ml，硫酸钠干燥，用0.8g硅胶脱色，减压浓缩。由此得到7.61g(产率84.1%)所需化合物粗品，为接近无色的固体，熔点48-54℃。将粗品在15ml乙腈中重结晶，得到6.32g(产率70.2%)所需产物，为无色晶体，m.p.57-58℃产物符合美国药典No.ⅩⅩⅠⅠ所要求的一致性和纯度。
起始原料1，3-双(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基)丙烷可用下述方法制备，例如将10.0g(0.021mol)1，3-双(5-氯-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷[按实例27步骤b)制备，纯度77%]和12.5g，(0.084mol)碘化钠于100ml丙酮中的混合物回流搅拌8小时，冷却后滤出沉淀，减压浓缩滤液。残渣溶于100ml乙醚，用水洗涤3次，每次40ml，经硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂。由此得到14.9g(产率99%)1，3-双(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基)丙烷粗品，气相色谱法纯度为76%。
实例462，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯氧基)戊酸在2.4g(0.005mol)1，3-双(5-氯-2，2-二甲基戊酰氧基)丙烷[按实例27步骤b)制备，纯度77%]于30ml二甲亚砜的溶液中按顺序加入1.64g(0.01mol)2，5-二甲苯基乙酸酯、1.5g(0.01mol)碘化钠和3.36g(0.03mol)叔丁醇钾，搅拌10分钟。此后另加3.36g(0.03mol)叔丁醇钾和0.3ml水，继续搅拌1小时。分离出产物，用实例45的方法纯化，得到纯产物，产率41.8%。
实例47按实例45所述方法，但以2，5-二甲苯基异丁酸酯[按E.Baumgarten方法制备，J，Am.Chem.Soc.66，303(1944)产率91%，b.p.81-82℃/80pa，纯度98.5%]代替2，5-二甲苯基乙酸酯，得到产率为63.2%的纯标题产物。
实例48按实例45所述方法，但以氢氧化钾，得到所需产物的纯品，产率69.0%。
实例49-53按实45所述方法，以通式(Ⅹ)化合物(式中Ⅹ为碘，Z为下表3中所给)为起始原料，所得到的式(Ⅰ)终示于表中，起始碘代化合物的制备如上述实45以氯代同类物开始制备的起始化合物。表中也给出于起始碘化化合物的Rf值。
实例号 Z 式(Ⅰ)化合物 起始碘代产率(%) 化合物Rf值49 1，6-亚己基 65.8 0.7050 3-氧杂-1，5 64.3 0.65-亚戊基51 3-(N-苯基氮杂) 51.2 0.75
-1，5-亚戊基53 2-(2，2-二甲基-5-碘代戊酰氧基) 42.1 0.70-1，3-亚丙基＊吸附剂硅藻土60;溶剂体系苯/乙酸乙酯(8∶1)
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)的2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸的方法，该方法包括将通式(X)的一种酯与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚碱性盐可在作为催化剂的碱性碘化物存在下反应，和无需分离而直接在生成的反应混合物中水解这样获得的式(Ⅺ)的芳氧基取代酯，
式中X代表卤素和Z表示可被1或2个2，2-2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基选择取代的直链或支链C1～8亚烷基，其中卤素为氯或溴，并且在亚烷基中1或2个亚甲基既可被杂原子(最好为氧和/或氮)选择取代，后者可被苯基取代或被2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基选择取代的C1～4烷基取代，也可被二价杂环基如哌嗪-1，4-二基取代，
式中Z代表可被1或2个2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，且在亚烷基中1或2个亚甲基既可被杂原子(最好是氧和/或氮)选择取代，后者可被苯基或被2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的C1～4烷基取代；也可被二价杂环基如哌嗪-1，4-二基取代。
2.一种制备式(Ⅰ)的2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸的方法，该方法包括通式(Ⅹ)的一种酯可选择在作为催化剂的碱性碘化物存在下与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚碱性盐或与后者同一种低级烷酸形成的一种酯反应，并且不进行分离而直接在生成的反应混合物中水解这样获得的式(Ⅺ)的芳氧基取代酯(其中Z代表可被1或2个2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，且在亚烷基中1或2个亚甲基可被杂原子，最好是氧和/或氮选择取代，后者可被苯基或被2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)-戊酰氧基选择取代的C1～4的烷基取代)
式中X代表卤素和Z代表可被1或2个2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，其中卤素代表氯或溴，且在亚烷基中1个或2个亚甲基可被杂原子，最好是氧和/或氮选择取代，后者可被苯基或被2，2-二甲基-5-卤代戊酰氧基取代的C1～4烷基选择取代，
3、按照权利要求1的方法，它包括通式(Ⅹ)(其中X和Z的定义同权利要求1)在一适宜的溶剂中，最好在脂肪醇如正丁酯，芳烃像甲苯，极性非质子传递溶剂像二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，或它们的混合物中与式(Ⅱ)的2，5-二甲基苯酚碱性盐反应。
4.按权利要求2的方法，它包括通式(Ⅹ)的化合物(其中X和Z定义同权利要求2)在一适宜的溶剂中，最好在二甲亚砜中，在强碱最好是氢氧化钾或叔丁醇钾存在下与2，5-二甲基苯酸同低级烷酸生成的一种酯反应。
5.一种通式(Ⅹ)的化合物(其中X和Z定义同权利要求1)的制备方法，该方法包括a)将通式(Ⅷ)的多元醇或其活性衍生物与异丁酸反应，和将这样获得的通式(Ⅸ)的酯与1，3-二卤代丙烷在非质子传递有机溶剂中，在强有机碱存在下反应，式中Z表示被1或2个羟基选择取代的直链或支链的C1～8亚烷基，且在亚烷基中1个或2个亚甲基既可被杂原子最好是氧和/或氮选择取代，后者也可被苯基或被羟基选择取代的C1～4烷基选择取代;亚甲基也可用二价杂环基像哌嗪-1，4-二基取代
式中Z的定义同式(Ⅷ)，区别只是如果在式(Ⅷ)中Z含有羟基，则在通式(Ⅸ)中Z在相应位置含2-甲基丙酰氧基。或b)将式(Ⅻ)的2，2-二甲基-4-戊酸与式(Ⅷ)的多元酯(其中Z的定义同a))或其活性衍生物反应得式(ⅩⅢ)的酯，在非极性溶剂中，在任选的适宜促进基间反应的催化剂存在下，将卤化氢加成到式(ⅩⅢ)酯的双键上，
式中Z的定义同在a)中式(Ⅷ)的定义，只是如果在后者中Z含有羟基，则在式(ⅩⅢ)化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰氧基。c)将式(ⅩⅣ)的羧酸与式(Ⅷ)的多元醇(其中Z的定义同a))或其活性衍生物反应，
其中X代表卤素;d)将式(Ⅸ)的多元酯在非质子传递的有机溶剂中，在强有机碱存在下与1，3-二卤丙烷反应，其中式(Ⅸ)中Z的定义与a)中对式(Ⅷ)的定义相同，只是如果Z在式(Ⅷ)中含羟基，则在式(Ⅸ)化合物中Z在相应位置含2-甲基丙酰氧基;或e)在有机溶剂中，在适宜的促进基间反应的催化剂存在下，将卤化氢加成到式(ⅩⅢ)的酯的双键上，其中Z与a)中对式(Ⅷ)的定义相同，只是如果在式(Ⅷ)中Z含有羟基，则在式(ⅩⅢ)的化合物中Z在相应位置含2，2-二甲基-4-戊酰氧基。
全文摘要
本发明涉及改进的式(I)2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯氧基)戊酸的制备方法，该方法是将一种多元酯(中间体)与2，5-二甲基苯酚碱性盐或该酚与低级烷酸形成的酯反应并水解这样获得的酯。
文档编号C07B61/00GK1056487SQ9110298
公开日1991年11月27日 申请日期1991年5月10日 优先权日1990年5月11日
发明者佐坦·朱伯威斯, 加波·非尔, 拉诸斯·拖狄, 加波·库瓦斯, 安塔拉·西蒙, 艾瓦·库瓦斯, 爱莫·莫拉斯克, 弗兰斯·司德克里, 吉里·克拉斯那, 吉里·万克里, 可拉牟·那吉 申请人:埃吉斯药物工厂
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