环酯的纯化方法

专利名称：环酯的纯化方法
技术领域：
本发明涉及乙交酯、丙交酯及其混合物的纯化方法。更准确地说，本发明涉及气助蒸发法，借助此方法，环酯能够以气流的形式迅速地与其难挥发的杂质分离开来。具体地说，本发明涉及下述这样一种方法，这种方法包括自气流中回收环酯的溶剂洗涤步骤，借助此步骤可实现任何挥发性杂质的分离。更具体地说，本发明涉及上述的、用以制备聚合级乙交酯和L-丙交酯的方法。
环酯是可聚合为相应的α-羟基羧酸聚酯的中间体。乙交酯和各种异构的丙交酯的聚合物对于生物医学应用具有特别的意义，例如可用作为外科的缝合线和锁环。这样的使用要求环酯很纯，其目的要使环酯能聚合成高分子量的聚合物，而这些高分子量的聚合物是通过挤压成形以加工成具有高拉伸强度的丝(根据医学应用或加工成其它形式)时所需要的。例如，一般要求缝合线级的乙交酯具有足够的纯度，以提供一种易于挤压成形的聚合物，这种聚合物应具有至少为1.1、但不高于1.6的比浓对数粘度(比浓对数粘度是聚合物分子量的一种间接量度)，这种比浓对数粘度是在30℃，浓度为10毫升/克的六氟异丙醇溶液中进行测量的，详情请参考美国专利4，650，851。
环酯，例如乙交酯和丙交酯，其典型的制备方法是将相应的α-羟基羧酸聚合成低聚物，也就是说聚合成分子量较低的聚合物，然后低聚物热裂化形成粗制的环酯馏出液。众所周知，由这种方法制得的粗制品含有大量的酸和其他杂质，使用溶剂洗涤，活性炭处理和合适溶剂的多次重结晶可以分离掉这些杂质。例如，为纯化粗制乙交酯，美国专利2，668，162(1954)中，Lowe应用了活性炭处理，使用了化学纯的乙酸乙酯进行两到三次重结晶;美国专利4，727，163中，Bellis使用乙酸乙酯进行两次重结晶，以获得纯度大于99%的乙交酯。由这样的方法纯化而得到的产品可以进行聚合，产生通过挤压形成薄膜和纤维的聚合物，但是这种产物的纯度不足以产生诸如缝合线所需要的高分子量、高拉伸强度的聚合物。
为了获得高纯度的环酯，在先有技术中公开了几种方法，但是这些方法并不完全令人满意。美国专利3，597，450(1971)中，Schmitt等人描述说，使不纯的乙交酯经受重结晶和升华两个顺序步骤处理，可获得缝合线级的乙交酯。升华步骤在75-130℃的温度下进行时需要很高的减压，此减压一般小于2.5mmHg，最低至0.07mmHg，这种升华步骤进行的很慢，需要12-17.5小时，因此对于大规模的操作不很适用。美国专利4，650，851中，Rhum等人叙述了一种可进一步纯化商业上可得到的并已通过几次重结晶而纯化过的乙交酯。该方法包括，将乙交酯溶解在合适的有机溶剂例如CH2Cl2(二氯甲烷)中，形成溶液，在控制的条件下用氧化铝处理1-60分钟，然后过滤以除去氧化铝，蒸发掉溶剂，从溶液中回收纯化的乙交酯。德国专利申请3，636，188(1988)中，Dieter和Schwall是通过在减压(例如0.1-5毫巴)和增加温度梯度(例如，15-200℃)的条件下，在强制出料的反应器中对乙交酯连续蒸馏而使乙交酯纯化为聚合级的物质。
也应当注意到，最近颁布的美国专利4，835，293中，Bhatia公开了一种将聚α-羟基羧酸例如聚乙醇酸和聚丙醇酸解聚成相应的高纯态的环酯即乙交酯和丙交酯的气助法。所公开的方法在解聚工艺上是一个长足的进步。例如，它直接产生了纯度高达99.9%的乙交酯，但是，此法并不总是能够直接产生纯度足够高的乙交酯，该乙交酯可直接转化为缝合线级的聚乙醇酸酯。对于缝合线级的情况，乙交酯纯度一般应该大于99.9%，理想情况下纯度应高于99.93%。
如上所述，先有技术纯化法并不完全令人满意。这些方法具有一个或多个缺点，例如这些方法会引起很高的产品损耗，或者需要许许多多的费钱步骤，这些步骤包括多次重结晶、在高度减压条件下在颇长的停留时间内进行蒸馏或升华。
本发明的目的是提供一种纯化不纯的乙交酯和丙交酯的新方法，本发明的新方法基本上克服了先有技术的所有不足之处。
本发明的另一个目的是提供一种能使环酯纯化的气助蒸发法，这种方法能使环酯作为气流蒸汽的组份迅速地与它们的杂质相分离，并从气流中以高收率回收得到高纯度的环酯。
本发明的又一个目的是提供能在大气压下操作的蒸发法。本发明再又一个目的就是利用溶剂洗涤从气流中回收环酯。本发明具体目的就是提供一种如上所述的、能使不纯乙交酯和丙交酯纯化成聚合级物质的方法，这种方法不需要减压蒸馏步骤或冗长的升华步骤。
本发明提供了一种纯化不纯的环酯的方法，该不纯的环酯选自乙交酯、丙交酯和其混合物，该方法包括(ⅰ)将不纯的环酯送入汽提装置中，(ⅱ)在低于沸点的温度和压力下，使环酯在汽提装置中维持在熔融状态，(ⅲ)使熔化的环酯与在所述温度和压力下处于气态并对环酯是惰性的物流紧密相接触，(ⅳ)从汽提装置中排出含有环酯的气流，(ⅴ)从气流中回收环酯，该环酯的纯度比原不纯环酯高。
本发明基于下述发现，即借助于所定义的气助法能够有效地、迅速地和基本上完全地实现诸如乙交酯或丙交酯这样的环酯与其中的杂质进行分离，特别是在这样的情况下，熔融环酯和气体之间产生了很大的界面，气体的流速和它相对于环酯含量足够大，以致环酯的蒸汽能够迅速而基本上完全地带出，而与熔化物质中较难挥发的杂质分离。
汽提步骤应在被纯化的环酯不会大量地转化为聚合物的条件下进行。通常，在较高温度下，汽提速度较高，但是较高的温度也会增加聚合速度。已发现，加入解聚催化剂，例如三氧化锑，甚至会更迅速地使熔融环酯转化为聚合物。据信酸性杂质会催化聚合，但也已发现，为中和酸，加入象氧化钙这样的物质也会增加聚合速度。
因此，汽提应在不加入这样物质的条件下进行，原料环酯中的酸性杂质含量应很低。汽提应快速进行，以使环酯不要长期处于汽提温度下。然而应注意到，任何份额的转化为聚合物的环酯并不代表收率损失，因为在有解聚催化剂存在时，在较高的解聚温度下，该聚合物反过来又会解聚为环酯。
本发明不同的实施方案包括为使环酯在汽提温度下的滞留量最少，将环酯间歇地进料;连续地进行纯化步骤;在维持环酯在热稳定的高沸点的液体介质中处于熔融状态的同时，对环酯进行汽提。
本领域的技术人员将会理解，对于环酯使用气态汽提剂并不需要待纯化的环酯温度升高到其正常的沸点。也不需要减压来促进环酯的蒸发。温度的要求只需要环酯对于实际的操作能够产生足够的蒸汽压就行。因此，纯化过程能够在常压和低于环酯沸点的温度条件下进行操作。因而，特别是在能催化聚合反应的杂质存在时，能够使降低收率的副反应减小到最低程度，这些副反应是降解外消旋和环酯的热致开环聚合。
与先有技术相比，本发明的方法提供了许多其他的优点。它能够大大地减少使环酯与其杂质分离所需要的时间。它也能够使环酯与其杂质基本完全地分离。本发明的蒸发技术优于蒸馏，包括高度减压蒸馏。由于也能够在大气压下或接近于大气压的条件下操作，从而消除了在减压下升华和蒸馏时所需应用的昂贵设备的要求，因此，能够降低投资和减少操作费用。事实上，本发明的纯化方法可以在与最初应用美国专利4，835，293的Bhatia的大气压下方法制备环酯时所使用的相同设备中进行。而且，由于在纯化期间以及在最初的环酯制备期间，使用相同的溶剂来回收产物，在随后的环酯制备过程中可以使用从纯化步骤得到的滤液，所以收率损失可以减少到最低程度。由于在大气压下和较高压力下的汽提气体也提供了惰性气氛，因此消除了减压条件下因可能的空气泄漏而造成的产物降解。此外，可以直接获得聚合级纯度的乙交酯和丙交酯，无需减压或升华后处理。
这里所使用的“丙交酯”这一术语，其含义指的是L-丙交酯，D-丙交酯，外消旋的D，L-丙交酯和内消旋丙交酯，它们可以单独使用，也可以作为一种或多种混合物使用。L-丙交酯是优选的丙交酯。
所谓“聚合级乙交酯”，其含义指的是能形成满足下述条件的聚合物的乙交酯，这种聚合物的比浓对数粘度至少为1.1，该比浓对数粘度是如上所述在六氟异丙醇溶液中所测得的。
“聚合级丙交酯”的含义指的是对于工业上生产医学级聚合物时所能接受的这种物质。
通常，本发明的方法如下进行，即将所定义的环酯送入汽提装置中，该装置的温度维持在某一温度，在该温度下，环酯处在熔化状态，并能产生很大蒸汽压，但该温度低于环酯的正常沸点，使环酯紧密地与气态汽提剂流，即后述的气流相接触，以产生被已蒸发的环酯饱和的气流。所得到的含有环酯蒸气的气流从汽提装置中排出，留下难挥发的杂质。
利用本领域所熟知的任何方法都可从气流中回收照此方式所纯化的环酯。例如，将环酯冷凝为固态的乙交酯或丙交酯，可以直接回收环酯。或者，利用溶剂洗涤可从气流中回收环酯。在美国专利4，835，293中，Bhatia公开了这样的一种溶剂洗涤法和此法中可用的溶剂，该专利的公开内容在此引入作为参考。优选的洗涤溶剂是极性液体，这种液体对于象水和羟基羧酸这样的极性物质具有很高的溶解能力，而对于乙交酯和丙交酯具有很低的溶解能力。这种溶剂的代表是异丙醇。其他的诸如乙酸乙酯或丙酮这样的溶剂也可以使用。例如，在环境温度下，乙交酯在异丙醇中的溶解度约为1%(重量)。因此，用异丙醇洗涤气流能有效地除去气流中的环酯所载带的水或羧酸，最终得到更纯的环酯产物。例如，乙交酯和L-丙交酯在环境温度下通常都是固态的结晶物质，利用象过滤这样的常规方法很容易与洗涤液体分离。含有溶解产物的滤液可以作为随后环酯制备的洗涤剂循环使用。
也可以使用象乙酸乙酯和丙酮那样对于环酯具有较高溶解能力的溶剂，并通过重结晶回收纯环酯。
如果需要的话，环酯蒸气的汽提可以在诸如高分子量的聚(四亚烷基醚乙二醇)或高沸点的传热介质这样的高沸点的、热稳定的、对于环酯是惰性的溶剂或稀释剂存在下进行，以便在汽提步骤期间进一步促使环酯的局部过热和聚合的可能性减小到最低程度。环酯可以分批地、间歇地或连续地送入汽提区。但是，气态物质通常是基本上连续地送入汽提装置中，其中包括迅速间歇和脉动进料，目的是最大限度地增加蒸发的环酯从熔体中汽提的速度。
使环酯从汽提装置中汽提或载带出来的气态试剂可以是任何一种物质，只要这种物质在操作温度和操作压力下是气态的和稳定的，并且对于环酯是惰性的就行。这种汽提剂可以通常是气态的，例如，氮气，氩气，二氧化碳，一氧化碳或低分子量的烃。这种试剂正常情况下可以是气态的，但在反应温度和压力下应是气态的。由于其为惰性并容易得到，氮气是优选的。最好，这种气体被予热到操作温度或相当接近于操作温度，并在汽提区中的熔化物表面下方注入;例如，这种气体可以在搅拌釜反应器的搅拌器下方引入，或者送入立式反应器的底部，以使此种气体与下流环酯逆流接触。
气体的流速应该足够大，目的是使环酯的生产率不受限制。如果流速太低，由于气体对于环酯作为蒸气的形式从反应器中载带出来起着很重要的作用，所以环酯的收率会受到不利的影响。这种技术可以使人们进行滞留时间短的连续方法，因此使降解反应和聚合反应引起的产物损失减少到最低程度。
气体相对于环酯的流速将取决于具体的环酯和汽提温度。本领域的专业技术人员能够根据在汽提温度下的环酯的蒸气压来确定气体的流速，以获得所需要的汽提速度。应该进一步理解，汽提应足够地快，以不使环酯在汽提温度下停留很长的时间而引起聚合。
使环酯从不挥发的和较难挥发的杂质中汽提出来的温度可以在很宽的范围内变化，而通常情况下是在大约140-215℃的范围内变化，该温度取决于待处理环酯。例如，乙交酯的最佳温度应在大约150℃-190℃的范围内。通常，温度愈高，纯环酯回收的速度愈快，但是形成聚合副产物的速度也增加了。
压力可以在负压、常压和正压的范围内变化。最好，压力是大气压，这时顺流设备对气流产生很小的反压，这种顺流设备的设计应使反压实际上保持很低，例如，小于5磅/吋2。
为实现气-液紧密接触，所述汽提装置可以具有本领域已知的任何设计结构。这种汽提装置可以是带有喷气设备的搅拌釜，最好喷气设备可以使气体在搅拌器下方直接导入。此外，反应器可以是筛板塔，或者反应器适宜于将熔化的物质以小液滴形式喷入汽提区，或者反应器适宜于以降膜或多种多样膜的形式来处理熔化的环酯。
根据本发明的方法，一种将环酯从其杂质中汽提出来的合适的反应器设计结构包括一立式筛板塔，筛板塔装备有下列装置，这些装置是在塔顶或靠近塔顶处使液化的环酯进料的装置;从塔底排出残留液体物质的装置;在塔底或靠近塔底处使气态汽提剂进料的装置，目的是使汽提剂向上穿过塔中往下流的环酯组分;在塔顶供排出含环酯气流用的出口装置;和维持塔的内含物处在所需要的操作温度下的加热装置。
如上所述，在连续进料的实施方案中，要送入汽提装置中的环酯通常都得进行予热，然后以熔化状态送入汽提装置中。或者，环酯可以作为在合适的即惰性的和无干扰的溶剂例如丙酮中的溶液或淤浆形式送入。最好，环酯应予热到操作温度，以减少塔的热负荷。在分批法或间歇法中，环酯可以以固体的形式送入，在汽提装置中加热到汽提温度。
下面的实施例是用来说明本发明的，而不要误认为将本发明仅限于这里所述的任何一个特定的实施方案。所用设备是一个带有溶剂洗涤装置的搅拌釜反应器，应用试剂级异丙醇为洗涤剂，实质上一切情况基本上如Bhatia的美国专利4，835，293中所述。
实施例1将约500克的Terethene 2000聚(四亚甲基醚乙二醇)按上述的参考专利放在用作反应器的搅拌容器中，予热到124℃，也就是说予热到乙交酯的熔点温度以上。将50克干的固体乙交酯(根据Bhatia的美国专利4，835，293制备的，纯度为99.7-99.8%，纯度是用微分扫描量热器(DSC)测定的，不适合于制缝合线级的聚乙醇酸)在搅拌下装入容器中。几分钟后乙交酯熔化，当容器的温度增加到148℃时，使干燥的氮气流以0.1标准立方英尺/分的速度穿过混合物。当回收线路中出现乙交酯时，氮气流速度增加到0.35-0.4标准立方英尺/分。用异丙醇洗涤，从氮气流中回收汽提出的乙交酯。在这期间，运行操作中断两次，目的是排除乙交酯对输送管线的堵塞现象，这种堵塞现象会导致汽提容器头部接缝处的泄漏。在原始乙交酯装料进料1小时后，向反应区再加入50克乙交酯装料，在155-157℃的温度下，运行操作又继续25分钟，氮气的流速为0.46标准立方英尺/分。利用减压过滤和干燥，以洗涤器中的异丙醇-乙交酯淤浆中回收得到35.4克精制的乙交酯。
发现产物不含有滴定法可检测出的酸性杂质。利用微分扫描量热器(DSC)测得产物的纯度是99.97%(摩尔)，熔点为85.3℃。此外，利用红外光谱分析和核磁共振谱分析未发现有可检测出的杂质。重金属的分析低于可检出量，总计小于5ppm。这种产物的样品在标准条件下进行聚合，所得到的聚合物具有1.14的比浓对数粘度。
在减压条件下，汽提出一部分异丙醇滤液，发现滤液含有4.9克的乙交酯。这并不意味着有损失，因为这种滤液可用于后续的环酯制备过程中。
实施例2本实施例说明纯度为99.65%的乙交酯大规模进行的纯化情况，纯度是由微分扫描量热器测定的。此产物含有一些不溶于丙酮的、而能聚合为比浓对数粘度仅0.56的聚乙醇酸，比浓对数粘度是在标准条件下测定的。将25克这种乙交酯装入一个小的汽提容器中，此容器类似于实施例1所述的容器，但没有搅拌器。乙交酯在144-150℃的温度下熔化，并用流速为0.24标准立方英尺/分的氮气流汽提1个多小时。从醇洗涤介质中回收得到12.4克的精制聚合级乙交酯。象实施例1那样，发现此产物是高纯度的。用微分扫描量热器测定，其纯度是99.95%，不含丙酮不溶物，因此，适合于将其聚合成高分子量的缝合线级的聚合物。
让留在烧瓶中的乙交酯进行冷却，第二天在172-183℃的温度下，再次汽提约30分钟，也就是说，直到烧瓶中只留下1克物质为止。从异丙醇洗涤介质中又获得5克精制乙交酯。在设备的器壁上又发现了约3.8克的乙交酯。异丙醇滤液重87克，在减压条件下蒸发，发现还含有1.1克的乙交酯。
权利要求
1.纯化不纯环酯的方法，其中所述的不纯环酯选自乙交酯、丙交酯及其混合物，该方法包括下列步骤(i)将不纯环酯送入汽提装置中，(ii)在低于沸点的温度和压力下，使环酯在汽提装置中维持在熔融状态，(iii)将熔化的环酯紧密地与在所述温度和压力下处于气态并对环酯是惰性的物质流相接触，(iv)从汽提装置中排出气流，(v)从气流中回收纯度高于不纯环酯的环酯。
2.权利要求1的方法，其中压力至少约为大气压。
3.权利要求2的方法，其中环酯和气态物质基本上是连续地送入汽提装置中的，气流基本上是连续地从此装置中排出的。
4.权利要求1的方法，其中环酯在大约140℃-215℃的温度范围内进行汽提。
5.权利要求4的方法，其中环酯是乙交酯，温度在150℃-190℃的范围内。
6.权利要求1的方法，其中利用溶剂洗涤从气流中回收环酯。
7.权利要求6的方法，其中洗涤剂是极性溶剂，在此溶剂中杂质的溶解度高于环酯。
8.权利要求7的方法，其中环酯在溶剂中基本上是不溶的。
9.权利要求8的方法，其中溶剂是异丙醇。
10.权利要求6的方法，其中环酯是乙交酯。
11.权利要求6的方法，其中环酯是丙交酯。
12.权利要求6的方法，其中丙交酯是L-丙交酯。
全文摘要
本发明涉及纯化诸如乙交酯、丙交酯及其混合物的环酯的气助蒸发法，此方法能使环酯作为气流中的蒸气组分而迅速地与其杂质相分离。本方法包括从气流中回收环酯的溶剂洗涤步骤。
文档编号C07D319/12GK1056689SQ9110342
公开日1991年12月4日 申请日期1991年5月24日 优先权日1990年5月24日
发明者坎列什·K·巴蒂亚 申请人:纳幕尔杜邦公司

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