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您当前的位置： 一种新的糖基化反应条件的制作方法
2021-02-02 13:02:07|
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起点商标网 专利名称：一种新的糖基化反应条件的制作方法
技术领域：
本发明涉及寡糖及糖缀合物的合成方法。
寡糖结构的多样性和复杂性使得寡糖及其衍生物可以承载大量的生物信息。随着人们对寡糖(或多糖)的不断了解，已陆续开发出一些寡糖(或多糖)产品用于疾病的治疗，如灵芝多糖，香菇多糖用于防癌抗癌，Slex四糖可用于抗炎症(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，7390-7397)，因此，高效的糖苷合成法日渐重要。在糖基化偶联反应中，以三氯乙酰亚胺酯为供体，常用三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作为催化剂，这种催化剂对于一般的偶联反应，具有反应快，产率高的特点，但同时由于催化剂本身以及反应生成的酸的酸性很大，会使一些带有敏感基团的化合物发生分解。如大环内酯类的化合物，或含有双键、异丙叉基的化合物作为受体，或使用2-脱氧的糖基供体等。
为了解决上述问题本专利首次发明了一种以三氟甲磺酸银(AgOTf)为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为供体，高效催化糖基化中偶联反应的方法。三氟甲磺酸银相对于三甲基硅三氟甲磺酸来说，其性能温和，同时也具有反应快，高效的优点。不仅适用于一般的糖基化反应，特别适用带有大环内酯，含有双键，异丙叉基等敏感基团的化合物。在以前的文献中，三氟甲磺酸银常作为卤代糖的反应催化剂。三氟甲磺酸银作为三氯乙酰亚胺酯供体的催化剂尚无详细的文献报道。本专利首次详细的研究了三氟甲磺酸银在糖基化偶联反应中的应用。
实施实例旋光度在25℃用自动旋光仪测得。1HNMR，13CNMR，1H-1H COSY，用BrukerARX-400在CDCl3中测得。化学位移以Me4Si为内标，以ppm为单位表示。质谱用时间飞行质谱(MALTI-TOF-MS)测定。薄层色谱(TLC)由HF254硅胶板上用30％(v/v)的硫酸甲醇溶液活紫外检测器检测。柱色谱采用100-200目的硅胶，以乙酸乙酯-石油醚为淋洗液。
通用的实验步骤将供体三氯乙酰亚胺酯(如化合物1，6，9，12)1.05当量和受体(如化合物2，4，7，10，13)1.0当量溶在干燥的二氯甲烷中，加入4分子筛，乙醇-液氮浴(-78到-42℃)条件下搅拌10分钟，在氮气保护下加入三氟甲磺酸银(AgOTf)0.1-1.0当量，乙醇-液氮浴下继续搅拌反应0.5-1小时，TLC检测体系反应完全。在反应体系中加入与三氟甲磺酸银等当量的三乙胺，浓缩反应液，所得浆状物用硅胶柱色谱纯化分离。淋洗液为石油醚和乙酸乙酯(4∶1到1∶1)。
1)胆固醇2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖苷3(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1HNMR(400MHz，CDCl3)0.64(s，3H)，0.80-0.90(m，14H)，0.95-1.0(m，3H)，1.05-1.13(m，6H)，1.24-1.41(m，8H)，1.48-1.57(m，3H)，1.68-1.72(m，2H)，1.73-1.86(m，1H)，1.88-1.92(m，2H)，1.97-2.0(m，1H)，2.12-2.16(m，2H)，3.47-3.54(m，1H)，4.11-4.16(m，1H，H-5)，4.80-4.53(dd，1H，J5，6a6.0，J6a，6b12Hz，H-6a)，4.57-4.61(dd，1H，J5，6b3.4，J6a，6b12Hz，H-6b)，4.92(d，1H，J1，27.8Hz，H-1)，5.21(d，1H)，5.46-5.50(dd，1H，J2，39.7，J1，27.8Hz，H-2)，5.58-5.64(t，1H，J3，419.3，J4，59.7Hz，H-4)，5.86-5.90(t，1H，J2，39.7，J4，319.3Hz，H-3)，7.24-8.0(m，20H)。
2)与大环内酯的偶连反应制备5(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1HNMR(400MHz，CDCl3)0.12-0.13(m，6H)，0.80-0.92(m，19H)，1.11(d，3H)，1.23-1.25(m，3H)，1.45-1.60(m，6H)，1.70-1.79(m，4H)，2.0-2.05(m，4H)，2.13-2.27(m，5H)，2.47-2.51(m，1H)，3.31-3.46(m，4H)，3.76-3.87(m，4H)，4.10-4.14(m，3H)，4.43-4.50(m，2H)，4.59-4.71(m，4H)，4.97(m，1H)，5.25(d，1H)，5.31-5.36(m，2H)，5.47-5.55(m，2H)，5.62-5.68(m，2H)，5.70-5.75(m，2H)，5.90-5.3(m，2H)，7.15-7.35(m，20H)。
3)6-氧-叔丁基二甲基硅基己基2，3，4，6-四-氧-苄基-β-D-葡萄吡喃糖苷8(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1HNMR(400MHz，CDCl3)-0.003--0.89(m，15H，(CH3)3CC(CH3)2-)，1.26-1.43(m，5H)，1.47-1.57(m，3H)，1.63-1.69(m，2H)，3.42-3.76(m，7H，H-6a，H-6b，H-2，H-3，H-4，-O(CH)2-)，3.93-3.99(m，1H，H-5)，4.38(d，1H，J1，27.8Hz，H-1)，4.51-4.63(m，3H)，4.70-4.83(m，3H)，4.91-4.96(m，2H)。
4)胆固醇3，4，6-三-氧-乙酰基-2-脱氧-葡萄吡喃糖基-(1→2)-3，4，6-三-氧-苯甲酰基-葡萄吡喃糖苷11(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1H NMR(400MHz，CDCl3)0.67(s，3H)，0.83-0.95(m，14H)，1.0-1.03(m，3H)，1.08-1.14(m，6H)，1.24-1.40(m，8H)，1.43-1.62(m，9H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，2.0(s，3H)，1.97-2.0(m，1H)，2.25-2.30(m，3H)，3.47-3.62(m，4H)，3.89-3.93(dd，1H，H-2I)，4.01-4.06(m，1H，J 6.2，3.7，9.6Hz，H-5I)，4.47-4.54(m，2H)，4.74(d，1H，J 7.8Hz，H-1I)，4.80-4.85(t，1H，H-4II)，5.01-5.05(m，1H，H-3II)，5.35(m，1H)，5.50(dd，1H，J 9.7，9.3Hz，H-4I)，5.56(d，1H，J1II，2II3.2Hz)，5.70-5.75(t，1H，J 9.3，9.7Hz)，7.24-8.0(m，15H)。
5)2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)-[2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)]-2，4-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)-1，2；3，4-二-氧-异丙叉基-α-D-葡萄呋喃糖14(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1H NMR(400MHz，CDCl3)1.27(s，3H)，1.43-1.45(m，6H)，1.50(s，3H)，1.60-1.90(m，6H)，3.50-3.55(m，1H)，3.60-3.67(t，1H)，3.74-3.76(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.91-3.96(m，2H)，4.06-4.08(m，2H)，4.11-4.28(m，2H)，4.36-4.39(m，2H)，4.55-4.64(m，4H)，4.97(d，1H，H-1II)，5.10(d，1H，H-1IV)，5.16(d，1H，H-1III)，5.43-5.54(m，3H)，5.64-5.74(m，2H)，5.84-5.94(m，2H)，7.30-8.0(m，40H)。
权利要求
1.以三氟甲磺酸银为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，与大环内酯类化合物偶联而形成糖苷。
2.以三氟甲磺酸银为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，与含有双键的甾类化合物偶联而形成糖苷。
3.以三氟甲磺酸银为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，与含有异丙叉基等对路易丝酸敏感基团的化合物偶联而形成糖苷。
4.以三氟甲磺酸银为催化剂，2-脱氧的糖基三氯乙酰亚胺酯为糖基供体合成糖苷。
全文摘要
本发明公开了一种以三氟甲磺酸银为催化剂，糖基三氯乙酰亚胺酯为供体，高效催化糖基化反应的方法。可广泛用于糖基受体带有大环内酯、双键、或异丙叉基等敏感基团的化合物；或用2－脱氧的糖基三氯乙酰亚胺酯为糖基供体合成糖苷。
文档编号C07H1/00GK1521174SQ03102558
公开日2004年8月18日 申请日期2003年2月11日 优先权日2003年2月11日
发明者杜宇国, 魏国华 申请人:中国科学院生态环境研究中心
技术领域：
本发明涉及寡糖及糖缀合物的合成方法。
寡糖结构的多样性和复杂性使得寡糖及其衍生物可以承载大量的生物信息。随着人们对寡糖(或多糖)的不断了解，已陆续开发出一些寡糖(或多糖)产品用于疾病的治疗，如灵芝多糖，香菇多糖用于防癌抗癌，Slex四糖可用于抗炎症(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，7390-7397)，因此，高效的糖苷合成法日渐重要。在糖基化偶联反应中，以三氯乙酰亚胺酯为供体，常用三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)作为催化剂，这种催化剂对于一般的偶联反应，具有反应快，产率高的特点，但同时由于催化剂本身以及反应生成的酸的酸性很大，会使一些带有敏感基团的化合物发生分解。如大环内酯类的化合物，或含有双键、异丙叉基的化合物作为受体，或使用2-脱氧的糖基供体等。
为了解决上述问题本专利首次发明了一种以三氟甲磺酸银(AgOTf)为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为供体，高效催化糖基化中偶联反应的方法。三氟甲磺酸银相对于三甲基硅三氟甲磺酸来说，其性能温和，同时也具有反应快，高效的优点。不仅适用于一般的糖基化反应，特别适用带有大环内酯，含有双键，异丙叉基等敏感基团的化合物。在以前的文献中，三氟甲磺酸银常作为卤代糖的反应催化剂。三氟甲磺酸银作为三氯乙酰亚胺酯供体的催化剂尚无详细的文献报道。本专利首次详细的研究了三氟甲磺酸银在糖基化偶联反应中的应用。
实施实例旋光度在25℃用自动旋光仪测得。1HNMR，13CNMR，1H-1H COSY，用BrukerARX-400在CDCl3中测得。化学位移以Me4Si为内标，以ppm为单位表示。质谱用时间飞行质谱(MALTI-TOF-MS)测定。薄层色谱(TLC)由HF254硅胶板上用30％(v/v)的硫酸甲醇溶液活紫外检测器检测。柱色谱采用100-200目的硅胶，以乙酸乙酯-石油醚为淋洗液。
通用的实验步骤将供体三氯乙酰亚胺酯(如化合物1，6，9，12)1.05当量和受体(如化合物2，4，7，10，13)1.0当量溶在干燥的二氯甲烷中，加入4分子筛，乙醇-液氮浴(-78到-42℃)条件下搅拌10分钟，在氮气保护下加入三氟甲磺酸银(AgOTf)0.1-1.0当量，乙醇-液氮浴下继续搅拌反应0.5-1小时，TLC检测体系反应完全。在反应体系中加入与三氟甲磺酸银等当量的三乙胺，浓缩反应液，所得浆状物用硅胶柱色谱纯化分离。淋洗液为石油醚和乙酸乙酯(4∶1到1∶1)。
1)胆固醇2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖苷3(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1HNMR(400MHz，CDCl3)0.64(s，3H)，0.80-0.90(m，14H)，0.95-1.0(m，3H)，1.05-1.13(m，6H)，1.24-1.41(m，8H)，1.48-1.57(m，3H)，1.68-1.72(m，2H)，1.73-1.86(m，1H)，1.88-1.92(m，2H)，1.97-2.0(m，1H)，2.12-2.16(m，2H)，3.47-3.54(m，1H)，4.11-4.16(m，1H，H-5)，4.80-4.53(dd，1H，J5，6a6.0，J6a，6b12Hz，H-6a)，4.57-4.61(dd，1H，J5，6b3.4，J6a，6b12Hz，H-6b)，4.92(d，1H，J1，27.8Hz，H-1)，5.21(d，1H)，5.46-5.50(dd，1H，J2，39.7，J1，27.8Hz，H-2)，5.58-5.64(t，1H，J3，419.3，J4，59.7Hz，H-4)，5.86-5.90(t，1H，J2，39.7，J4，319.3Hz，H-3)，7.24-8.0(m，20H)。
2)与大环内酯的偶连反应制备5(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1HNMR(400MHz，CDCl3)0.12-0.13(m，6H)，0.80-0.92(m，19H)，1.11(d，3H)，1.23-1.25(m，3H)，1.45-1.60(m，6H)，1.70-1.79(m，4H)，2.0-2.05(m，4H)，2.13-2.27(m，5H)，2.47-2.51(m，1H)，3.31-3.46(m，4H)，3.76-3.87(m，4H)，4.10-4.14(m，3H)，4.43-4.50(m，2H)，4.59-4.71(m，4H)，4.97(m，1H)，5.25(d，1H)，5.31-5.36(m，2H)，5.47-5.55(m，2H)，5.62-5.68(m，2H)，5.70-5.75(m，2H)，5.90-5.3(m，2H)，7.15-7.35(m，20H)。
3)6-氧-叔丁基二甲基硅基己基2，3，4，6-四-氧-苄基-β-D-葡萄吡喃糖苷8(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1HNMR(400MHz，CDCl3)-0.003--0.89(m，15H，(CH3)3CC(CH3)2-)，1.26-1.43(m，5H)，1.47-1.57(m，3H)，1.63-1.69(m，2H)，3.42-3.76(m，7H，H-6a，H-6b，H-2，H-3，H-4，-O(CH)2-)，3.93-3.99(m，1H，H-5)，4.38(d，1H，J1，27.8Hz，H-1)，4.51-4.63(m，3H)，4.70-4.83(m，3H)，4.91-4.96(m，2H)。
4)胆固醇3，4，6-三-氧-乙酰基-2-脱氧-葡萄吡喃糖基-(1→2)-3，4，6-三-氧-苯甲酰基-葡萄吡喃糖苷11(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1H NMR(400MHz，CDCl3)0.67(s，3H)，0.83-0.95(m，14H)，1.0-1.03(m，3H)，1.08-1.14(m，6H)，1.24-1.40(m，8H)，1.43-1.62(m，9H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，2.0(s，3H)，1.97-2.0(m，1H)，2.25-2.30(m，3H)，3.47-3.62(m，4H)，3.89-3.93(dd，1H，H-2I)，4.01-4.06(m，1H，J 6.2，3.7，9.6Hz，H-5I)，4.47-4.54(m，2H)，4.74(d，1H，J 7.8Hz，H-1I)，4.80-4.85(t，1H，H-4II)，5.01-5.05(m，1H，H-3II)，5.35(m，1H)，5.50(dd，1H，J 9.7，9.3Hz，H-4I)，5.56(d，1H，J1II，2II3.2Hz)，5.70-5.75(t，1H，J 9.3，9.7Hz)，7.24-8.0(m，15H)。
5)2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)-[2，3，4，6-四-氧-苯甲酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→6)]-2，4-二-氧-乙酰基-β-D-葡萄吡喃糖基-(1→3)-1，2；3，4-二-氧-异丙叉基-α-D-葡萄呋喃糖14(制备方法见通用的实验步骤)核磁共振1H NMR(400MHz，CDCl3)1.27(s，3H)，1.43-1.45(m，6H)，1.50(s，3H)，1.60-1.90(m，6H)，3.50-3.55(m，1H)，3.60-3.67(t，1H)，3.74-3.76(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.91-3.96(m，2H)，4.06-4.08(m，2H)，4.11-4.28(m，2H)，4.36-4.39(m，2H)，4.55-4.64(m，4H)，4.97(d，1H，H-1II)，5.10(d，1H，H-1IV)，5.16(d，1H，H-1III)，5.43-5.54(m，3H)，5.64-5.74(m，2H)，5.84-5.94(m，2H)，7.30-8.0(m，40H)。
权利要求
1.以三氟甲磺酸银为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，与大环内酯类化合物偶联而形成糖苷。
2.以三氟甲磺酸银为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，与含有双键的甾类化合物偶联而形成糖苷。
3.以三氟甲磺酸银为催化剂，三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，与含有异丙叉基等对路易丝酸敏感基团的化合物偶联而形成糖苷。
4.以三氟甲磺酸银为催化剂，2-脱氧的糖基三氯乙酰亚胺酯为糖基供体合成糖苷。
全文摘要
本发明公开了一种以三氟甲磺酸银为催化剂，糖基三氯乙酰亚胺酯为供体，高效催化糖基化反应的方法。可广泛用于糖基受体带有大环内酯、双键、或异丙叉基等敏感基团的化合物；或用2－脱氧的糖基三氯乙酰亚胺酯为糖基供体合成糖苷。
文档编号C07H1/00GK1521174SQ03102558
公开日2004年8月18日 申请日期2003年2月11日 优先权日2003年2月11日
发明者杜宇国, 魏国华 申请人:中国科学院生态环境研究中心
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