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2021-02-02 13:02:31|
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起点商标网 专利名称：嘧啶衍生物及其药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物及其具有药理作用的盐，[化学式18]
式中，A、B表示A为[化学式19]
的时候，B表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，B为[化学式20]
的时候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基。其中R1，R2，可以相同或者不同，并表示氢，羟基，烷氧基，三氟甲基或者卤素。
R3表示下面的(1)化学式21、(2)化学式22，或者(3)化学式23。(1)
其中Y表示O或者NH。(2)
其中R4，R5表示下面的(1)或者(2)(1)R4，R5，可以相同或者不同，并表示氢或者烷基。
(2)表示R4与R5结合并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基。(3)
其中Y表示O或者NH。m表示2或者3。R6、R7可以相同或者不同，并表示氢或烷基，或者表示与邻接的氮一起构成的5～6元的环状氨基。所说的环状氨基，除该氨基本身的氮以外可以进一步含有氮，氧或者硫，也可以进一步以取代或无取代的芳基，取代或无取代的芳烷基，或者取代或无取代的芳酰基所取代。
本发明的化合物，如后面所述，由于具有改善学习记忆障碍之作用，而且毒性低，可用作痴呆治疗药物。
随着人口的高龄化，老年医疗中痴呆已占很大的比例，但至今尚未确立其治疗方法。虽然试用脑代谢赋活剂，脑血流改善剂，镇静剂，副交感神经兴奋剂等药物疗法，但其效果不稳定，不满意。因而需要更好的治疗方法。
老年性痴呆症之一如阿尔察默型痴呆症中，各种神经系统受到障碍。据报道尤其是学习记忆方面起重要作用的神经系统乙酰胆碱的障碍最为明显。因此，中枢神经系统的乙酰胆碱赋活药，已成为开发治疗学习记忆障碍药品的大方向之一。作为神经系统乙酰胆碱的赋活药，至今为止开发了前驱物质(胆碱、磷脂酰胆碱)，胆碱酯酶拮抗剂或者
毒碱兴奋剂等，但哪一种也不令人满意。
另一方面，至今报导了各种嘧啶衍生物(例如，CA9345871w，97158036d，9834562y，100209733u，101110856v，102162193s，10447176t，107236641p，10992924z等)。在CA100209733u中，记载着类似于本发明化合物的化合物的腐草霉素(phleomycin)增强(amplify)作用。另外，在CA10447176t中，记载着类似于本发明化合物的化合物的植物生长调节作用。
但是，至今尚没有文献记载本发明化合物以及类似于该化合物的嘧啶衍生物具有改善学习记忆障碍作用之事宜。
本发明者们，为了取得比以往的学习记忆障碍改善剂在有效性，安全性，持续性方面更优异的化合物进行了研究。
因此，本发明的目的在于，获得中枢选择性优异，副作用少的具有学习记忆障碍改善作用的新的化合物，并提供有效的痴呆症的治疗剂。
本发明的要点在于，通式[Ⅰ]表示的化合物物质是文献中未记载的新化合物，同时还是一种如后面所述的具有很好的药理作用，而且毒性低的物质。但关于以下的(Ⅰ)～(Ⅹ)的化合物，如前所述，是文献中记载的已知化合物。
然而，对于这些化合物而言，其优异的学习记忆障碍改善作用则是本发明者初次发现的，并作为学习记忆障碍改善剂，被包含在本发明之范围内。
(Ⅰ)是A为苯基，B为甲基，R3为[化学式24]
的化合物。
(Ⅱ)是A为苯基，B为甲基，R3为[化学式25]
的化合物。
(Ⅲ)是A为甲基，B为苯基，R3为[化学式26]
的化合物。
(Ⅳ)是A为甲基，B为苯基，R3为[化学式27]
的化合物。
(Ⅴ)是A为甲基，B为苯基，R3为[化学式28]
的化合物。
(Ⅵ)是A为甲基，B为苯基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅶ)是A为甲基，B为4-氯代苯基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅷ)是A为甲基，B为4-甲氧基苯基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅸ)是A为苯基，B为甲基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅹ)是A为4-氯代苯基、B为甲基、R3为-NH2的化合物。
在通式[Ⅰ]中，以R1，R2所表示的烷氧基是直链或者支链状的碳原子数1-4的烷氧基为好，例如，可以为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基，异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基，仲-丁氧基等。作为卤素，可以氯、氟、溴、碘。
作为以R4、R5表示的烷基是，直链或者支链状的碳原子数1～4的烷基为好，例如，可以是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基等。
作为以-NR4R5表示的哌嗪基的取代基的芳基是，碳原子数6-12的芳基为好，例如，可以是无取代或者烷氧基取代的苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基等。
作为芳烷基是碳原子数7-14的为好，例如，可以是无取代或者卤素取代的苄基，苯乙基，3-苯丙基、萘甲基、二苯甲基等。
作为以R6、R7表示的烷基，可以是上述的烷基。
作为以-NR6R7表示的5～6元的环氨基，例如，可以是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基、硫代吗啉基等。作为所说的环氨基的取代基的芳基、芳烷基可以是上述的基团。
作为芳酰基，可以是无取代或者卤素或烷氧基取代的苄酰基。
作为本发明涉及到的化合物，可以举例表示在后面记载的制法涉及到的实施例化合物加上以下的化合物。
4-[2-[4-双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基]乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氨基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶例如，可通过以下的方法制造本发明的化合物。
A法 R3为-NR4R5，-NH-(CH2)mNR6R7或者[化学式29]
的情况下，[化学式30]
(A、B同前面的记载相同，X表示卤素。HNR11R12为HNR4R5，H2N(CH2)mNR6R7或者[化学式31]
R4～R7，m同前面的记载相同)。
B法 R3为-O-(CH2)mNR6R7或者
(A、B、X、R6、R7同前面的记载相同)
A法将卤基嘧啶(Ⅲ)和胺(Ⅳ)，在碱存在的情况下，在惰性反应溶剂中30～120℃，较好的是在60～80℃进行反应，可以制造[Ⅰa]。
作为反应溶剂，可以使用乙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等的非质子性极性溶剂，甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类，四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二恶烷等的醚类，甲基溶纤素，乙二醇二甲基醚等的甘醇二甲醚类(glyme类)，二氯甲烷、氯仿等的卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等的烃类或者它们的混合溶剂。
作为碱，可以使用碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾、碳酸钠等)，碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钾、碳酸氢钠等)、碱金属氢氧化物(例如、氢氧化钾，氢氧化钠等)的无机碱或者过量的胺(HNR11R12)。
根据原料或使用的碱，溶剂的种类其反应时间不同，一般4-24小时为宜。
胺(Ⅳ)的使用量为，通常1摩尔[Ⅲ]，使用1～1.2摩尔胺为好。
B法卤基嘧啶[Ⅲ]和羟基烷基胺[Ⅴ]或者奎宁醇[Ⅴ′]，在催化剂存在下，在惰性反应溶剂中0-80℃，比较好的是10-30℃进行反应，可以制造[Ⅰb]或者[Ⅰc]。
作为反应溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙基醚，二恶烷、二乙二醇二甲基醚等的醚类或者它们的混合溶剂。可以使用氢化钠、氨基钠、叔丁醇金属钾、丁基锂等作为催化剂。
反应时间根据原料或使用的溶剂，催化剂的种类的不同而变化，通常2-24小时为宜。
羟基烷基胺[Ⅴ]或者奎宁醇[Ⅴ′]的使用量为，通常1摩尔对[Ⅲ]而言，使用1～1.2摩尔[Ⅴ]或[Ⅴ′]为好。
C法将羟基嘧啶[Ⅵ]和卤基烷基胺[Ⅶ]或者卤基奎宁环[Ⅶ′]，在碱存在下，在与A法同样的反应溶剂中，0-80℃进行反应，可以制造[Ⅰ]。
作为碱，可以使用氢化钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等。
反应时间，根据原料或使用的碱，溶剂种类不同而变化，通常2-10小时为宜。
卤基烷基胺[Ⅶ]或者卤基奎宁环[Ⅶ′]的使用量，通常1摩尔[Ⅵ]，使用1～1.2摩尔[Ⅶ]或[Ⅶ′]为好。
起始原料的[Ⅲ]以及[Ⅵ]，作为参考例详细叙述，但可通过下面的方法制造。
(A、B、X与前面的记载相同。R表示低级烷基。)在碱(碳酸钾、碳酸钠等的无机碱，三乙胺等的有机碱)存在下，在惰性反应溶剂中(如，甲醇，乙醇等醇类，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂等)于140℃的温度下，脒[Ⅷ]与酰基乙酸乙酯[Ⅸ]进行反应5～24小时，可制备化合物[Ⅵ]。一步将其与氧氯化磷进行10分至60分钟的加热回流可制备化合物[Ⅲ]。
在本发明化合物中也存在具有不对称碳原子的化合物，但各个光学异构体及其外消旋混合物的任何一种也都包括在本发明中。光学异构体，可从如上所述的方法得到的外消旋混合物中，利用其碱性，并使用光学活性的酸(酒石酸，联苯酰酒石酸，苦杏仁酸，10-樟脑磺酸等)，通过其本身的公知方法进行光学分割而得到，或者将预先调制的光学活性化合物[Ⅳ]，[Ⅴ′]或[Ⅶ′]作为原料使用也可以得到。
如此所制造的目的化合物[Ⅰ]可以通过其本身公知的手段，以游离碱的形式，或者酸附加盐的形式，例如，通过浓缩，液性变换，转溶、溶剂萃取，结晶化，分馏，色谱法等来进行离析精制。
作为酸附加盐，可以是盐酸，氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸盐、乙酸、乙二酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、P-甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等的有机酸的盐。
将本发明的化合物作为药品投服时，本发明化合物直接，或者用医药上允许的无毒性惰性载体，例如含有0.1～99.5%，比较好的是0.5～90%之药物组合物之形式投服给人或动物。
作为载体，可以用固形、半固形，或者液状稀释剂，填充剂，以及其他处方用的助剂。药物组合物，以服用单位服用为最好。本发明药物组合物，可以经口服，组织内服，局部使用(经皮投服等)或者经直肠给药。当然，可以适当的剂型给药。
作为学习记忆障碍改善剂的用量，应在考虑年龄，体重等的患者状态，给药方式，疾病性质与程度等基础上进行调整是最好的，通常，本发明在成人的的有效量，一般为每1日，0.1mg～1g/人的范围，最好的是1～300mg/人的范围。根据情况，低于该量也够，或者，相反需要过量给药的情况也可以。而且1日分2-4次给药为最好。
口服是可以通过固形或液状的用量单位，例如，粉末剂，散剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、粒剂、悬浮剂、液剂、糖浆剂、点滴剂、舌下锭等其它剂型来进行。
粉末剂是将活性物质作成适当的细度来制造。散剂是通过将活性物质作成适当的细度，然后与同样细度的药用载体，例如，淀粉，甘露糖醇类的可食性碳水化合物及其它相混合而制造。根据需要混入风味剂，保存剂，分散剂，着色剂，香料及其它也可以。
胶囊剂是，首先将如上述作成粉末状的粉末剂或散剂或者锭剂之过程中叙述那样颗粒化的物质，填充至例如，明胶胶囊那样的胶囊外皮中的方法制造。润滑剂或流动化剂，例如将胶体状的硅、滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，固形的聚乙二醇那样的物质混合于粉末状态的物质中，即后可进行填充操作。如果填加崩解剂或可溶化剂，例如，填加羧甲基纤维素，羧基纤维素钙，低取代度羟基丙基纤维素，交联羧甲基硬脂酸钠，羧甲基淀粉钠，碳酸钙，碳酸钠，则可以改善吸取胶囊剂时的药物的有效性。
另外，将本品的微粉末悬浮分散于植物油，聚乙二醇，甘油、表面活性剂中，并将其用明胶包住;可以作成软胶囊剂。锭剂是加入赋形剂作成粉末混合物，并颗粒化或者渣化，然后加入崩解剂或润滑剂后打锭的方法制造。粉末混合物是，将适量粉末化的物质与上述的稀释剂或基质进行混合，根据需要也可以并用结合剂(例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等)，溶解延迟剂(例如、石蜡等)，吸收剂(例如、四级盐)或吸附剂(例如，膨润土，陶土、磷酸二钙等)。粉末混合物，首先用结合剂，例如用糖浆，淀粉糊，阿拉伯胶，纤维素溶液或者高分子物质溶液弄湿，搅拌混合，并将其干燥，粉碎作成颗粒。代替这样的粉末颗粒化，也可以首先开动打锭机之后将所得的不完全形态的渣进行破碎并作成颗粒。
如此制得的颗粒通过填加作为润滑剂的硬脂酸，硬脂酸盐，滑石、矿物质油及其它的方法，可以防止相互间的附着。然后将这样润滑化的混合物进行打锭。如此制造的锭坯上可以旋以薄膜或糖衣。
另外药物也可以不经如上所述的颗粒化或渣化过程，而与流动性的惰性载体混合后直接制锭，也可以用油虫胶密闭皮膜作成的透明或者半透明的保护外皮，糖或高分子材料的外皮，以及，由石蜡作成的磨上药皮类。
其它的口服剂型，例如溶液，糖浆，酏剂等，也可以作成使其定量含有定量药物的用量单位形式。糖浆是将化合物溶解在适当的香味水溶液中制造，而酏剂是用非毒性的醇性载体的方法制造。悬浮剂是通过使化合物在非毒性载体中分散之方法配制。根据需要，可以填加可溶化剂或乳化剂(例如，被二氧基化的异硬脂酸醇类聚环氧乙烷山梨糖醇酯类)，保存剂、风味赋给剂，(例如，薄荷油、糖精)及其它成分。
如果需要，为口服用量单位配方，也可以微胶囊化。该配方，通过药外皮，或者埋入高分子石蜡等方法可延长有效时间或持续释放药性等效果。
组织内给药，可以通过肌肉或静脉注射用的液态用量单位，例如，通过用溶液或悬浮剂的形态进行。这些药物是将一定量的化合物，在适于注射的非毒性的液状载体，例如水性或油性的介质中，悬浮或者溶解，然后将该悬浮液或者溶液进行灭菌的方法制造。为了使注射液等渗，也可以填加非毒性的盐或盐溶液。进一步也可以并用稳定剂，保存剂，乳化剂等。
直肠给药，可以通过将化合物溶解或悬浮在低熔点的水溶或者不溶的固体，例如聚乙二醇、可可豆脂、半合成的油脂高级酯类(例如十六烷酸肉豆蔻酯)以及它们的混合物中而制造的栓剂等来进行。
实施例下面揭示本发明所涉及的参考例，实施例，试验例及制剂例，进一步详细说明本发明。
参考例1(1)4-甲氧基苯酰亚胺酸甲基酯盐酸盐的合成将茴香腈25g溶解在250ml甲醇中，在冰水冷却搅拌情况下，吹入氯化氢气体使其饱和后，室温搅拌15小时。然后减压蒸馏甲醇，在残留物中加入醚并进行过滤收集，干燥得到呈白色结晶的目的物35.9克。熔点为111-112℃(分解)。
(2)4-甲氧基苄脒盐酸盐的合成将4-甲氧基苯酰亚胺酸甲基酯盐酸盐35.9克溶解在300毫升甲醇中，并在冰水冷却搅拌情况下，吹入氨气使其饱和后室温搅拌15小时。此后，减压蒸馏甲醇，在残留物中加入乙酸乙酯。过滤析出结晶，干燥后得目的物白色结晶30.9克。熔点为220～221℃。
(3)4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成在4-甲氧基苄脒盐酸盐10g，乙酰乙酸乙酯7.7g以及碳酸钾16.3g中加入120ml乙醇，进行搅拌的同时加热回流7小时。将反应液进行冷却，并过滤除去不溶物，将滤液进行浓缩，在残渣中加入水溶解，以乙酸中和，然后将析出的结晶进行滤取，水洗，干燥，得到了白色结晶的目的物10.9g。熔点202～203℃。以同样的方法得到下面的化合物。
2-(4-氟代苯基)-4-羟基-6-甲基嘧啶，熔点224～225.5℃。
4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔点239～240.5℃4-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔点222～224℃参考例24-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成将在参考例1(3)中所得的一羟基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶6.5克，加入在30ml氧氯化磷中，搅拌回流30分钟。冷却反应液，并注入稀氨水，滤取生成的结晶。将结晶溶解在氯仿中，再将氯仿层二次水洗后，以无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩。将残渣以正一己烷结晶化后滤取，得到5.1克的结晶。熔点80-81℃。
以同样的方法得到了下面的化合物。
4-氯基-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶。熔点87-88.5℃。
4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。熔点54～56℃。
4-氯基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。熔点66～67℃。
参考例34-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶的合成将乙脒盐酸盐1.89克与对甲氧基苯酰乙酸乙酯4.44克，溶解在40毫升的乙醇中，并加入碳酸钾5.52克，搅拌回流8小时，并进行减压浓缩。将5克的氢氧化钠溶解在30ml的水中并加入到浓缩残渣中。加入醚，进行萃取，并以乙酸中和其水层。滤取生成的沉淀物，并进行水洗、干燥，得到1.1克的结晶。熔点270-272℃。
参考例44-氯-6-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成将9克4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶9克，加入到60毫升氧氯化磷中，搅拌回流30分钟。将反应液在稀氨水中一点一点少量加入，过滤沉淀物。将其溶解在氯仿中，并用碳酸钾水溶液洗净。水洗后，以无水硫酸镁干燥氯仿层，并减压浓缩。将浓缩残渣，在正-己烷中结晶化，滤取得到5.78克的结晶。熔点65-67℃。
实施例14-(1-氮杂二环[2，2，2]-辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐将15.0克4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶与8.13克3-奎宁醇，在150毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶解，并在冰冷搅拌情况下，填加2.56克60%氢化钠。冰下搅拌2小时，进一步室温搅拌5小时后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取油状物。将乙酸乙酯层水洗2次后，以无水硫酸镁进行干燥，并减压浓缩。将浓缩残渣进行硅胶柱色谱分离(Wakogel″和光凝胶“为商品名C-200 500g，以氯仿、3%甲醇-氯仿之顺序溶出)，得到16.9克的油状物。将其溶解在100毫升甲醇中，加入含马来酸6.0克之甲醇溶液，搅拌后进行减压浓缩。在浓缩残渣中加入醚，结晶化后进行滤取，得到16.4克的结晶。将这些结晶用乙醇进行重结晶，得到12.6克的结晶。熔点163～164℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4441.48)理论值(%)C62.59 H6.16 N9.52实测值(%)C62.51 H6.40 N9.61实施例2(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐将1克4-氯-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，在四氢呋喃15毫升/DMF10毫升中溶解，加入542毫克(R)-(+)-3-奎宁醇，在冰冷搅拌下填加60%氢化钠340毫克。在冰冷下搅拌2小时，然后进一步在室温搅拌17小时后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取。用稀盐酸萃取乙酸乙酯层，并用氢氧化钠水溶液中和水层，以乙酸乙酯萃取。水洗乙酸乙酯层，并以无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏。将所得的黄色结晶，以硅胶柱色谱法精制，(Wakogel“和光凝胶”C-200 20g，氯仿，30%甲醇-氯仿的顺序溶出)得到白色结晶590毫克。甲醇中溶解该结晶，并加入马来酸211毫克/甲醇2毫升溶液之后，再加入醚滤取析出的结晶。由乙腈/醚混合溶液重结晶，得到了呈白色结晶的标题化合物624毫克。熔点158.5～159.5℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理论值(%)C62.57 H6.16 N9.52实测值(%)C62.88 H6.16 N9.52比旋光度[α]D(20℃)＝-33.2(C＝1，H2O)实施例34-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶将4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶0.6克与1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪0.76克在干燥四氢呋喃20毫升中溶解，加入60%氢化钠0.1克，在室温搅拌20小时。将反应液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将浓缩残渣用硅胶柱色谱法精制(以Wakogel“和光凝胶”C-200，氯仿，接着以氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1顺序溶出)。如果减压浓缩，则部分目的物呈结晶化。将其在氯仿和醚的混合溶剂中进行重结晶，得到0.6克的结晶。熔点132-133℃。
元素分析值(C31H34N4O2)
理论值(%)C75.28 H6.93 N11.33实测值(%)C74.95 H7.03 N11.24实施例44-(4-二苯基甲基哌嗪基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶将1.17克4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶与1.38克，1-二苯基甲基哌嗪，在20毫升的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，并加入碳酸钾1克，在80～85℃搅拌6小时。将反应液注入冰水中，滤取结晶，经水洗，干燥得到了2.2克的结晶。由乙醇进行重结晶，得到1.85克的结晶。熔点147-149℃。
元素分析值(C29H30N4O)理论值(%)C77.30 H6.71 N12.43实测值(%)C77.46 H6.89 N12.24实施例54-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二盐酸盐将1.17克4-氯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶与0.65克2-哌啶基乙醇，在干燥四氢呋喃10毫升中溶解，并加入60%氢化钠0.2克，在室温搅拌3小时。将反应液注入冰水中，并以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将浓缩残渣。用硅胶柱色谱法精制，(Wakogel“和光凝胶”C-200.150g，氯仿，接着以氯仿∶甲醇＝99∶1顺序溶出)得到1.3克的油状物。将其溶解在乙醇10毫升中，并加入20%乙醇盐酸3毫升，进行减压浓缩。在残渣中加入醚，并结晶化，得到1.32克的结晶。用异丙醇进行重结晶，得到0.83克的结晶。熔点165～167℃。
元素分析值(C19H25N3O·2HCl)理论值(%)C57.00 H6.80 N10.50实测值(%)C57.28 H6.94 N10.31与实施例1-5同样进行操作，得到了下面表示的化合物。
实施例64-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二盐酸盐。
熔点150-153℃元素分析值(C17H23N3O·2HCl)理论值(%)C56.99 H7.03 N11.73实测值(%)C56.73 H6.98 N11.67实施例74-[2-(N，N-二甲基胺基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二盐酸盐熔点184-186℃元素分析值(C15H19N3O·2HCl)理论值(%)C54.55 H6.41 N12.72实测值(%)C54.31 H6.78 N12.56实施例84-甲基-2-苯基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二盐酸盐熔点179-181℃元素分析值(C18H23N3O·2HCl)理论值(%)C58.38 H6.80 N11.35实测值(%)C58.13 H6.96 N11.14实施例94-甲基-2-苯基-6-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶二盐酸盐。
熔点181-182℃元素分析值(C17H21N3O2·2HCl)理论值(%)C54.85 H6.23 N11.29实测值(%)C54.61 H6.48 N11.46实施例104-甲基-2-苯基-6-(3-哌啶基丙氧基)嘧啶二盐酸盐。
熔点175-177℃元素分析值(C19H25N3O·2HCl)理论值(%)C59.38 H7.08 N10.98实测值(%)C59.29 H7.23 N10.97实施例114-甲基-2-苯基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶马来酸盐。
熔点172-173℃元素分析值(C23H26N26O4·C4H4O4)
理论值(%)C66.11 H6.16 N11.42实测值(%)C66.33 H6.01 N11.53实施例124-[2-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶马来酸盐。
熔点128-129℃元素分析值(C24H28N4O2·C4H4O4)理论值(%)C64.60 H6.20 N10.76实测值(%)C64.70 H6.19 N10.75实施例134-[2-(4-二苯甲基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔点113-115℃。
元素分析值(C30H32N4O)理论值(%)C77.56 H6.94 N12.06实测值(%)C77.69 H7.14 N12.00实施例144-[3-(4-二苯甲基哌嗪基)丙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二马来酸盐。
熔点174-175℃元素分析值(C31H34N4O·2C4H4O4)理论值(%)C65.90 H5.95 N7.88实测值(%)C66.09 H6.18 N8.09
实施例154-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-甲基-乙-苯基嘧啶马来酸盐。
熔点176-177℃元素分析值(C18H21N3O·C4H4O4)理论值(%)C64.22 H6.12 N10.21实测值(%)C64.36 H6.17 N10.08实施例164-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶二盐酸盐。
熔点182-184℃元素分析值(C18H25N3O22HCl)理论值(%)C55.67 H7.01 N10.82实测值(%)C55.83 H7.04 N10.90实施例174-[2-(N，N-二甲基胺基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶二盐酸盐。
熔点197-198℃。
元素分析值(C16H21N3O2·2HCl)理论值(%)C53.34 H6.43 N11.66实测值(%)C53.51 H6.78 N11.64实施例182-[4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二盐酸盐。
熔点179-181℃元素分析值(C19H25N3O2·2HCl)理论值(%)C57.00 H6.80 N10.50实测值(%)C56.90 H6.99 N10.37实施例192-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶二盐酸盐熔点206-209℃元素分析值(C18H23N3O3·2HCl)理论值(%)C53.74 H6.26 N10.44实测值(%)C53.72 H6.41 N10.47实施例202-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶基丙氧基)嘧啶二盐酸盐熔点187-188℃元素分析值(C20H27N3O2·2HCl)理论值(%)C57.97 H7.05 N10.14实测值(%)C57.88 H7.19 N10.08实施例212-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶熔点83-85℃元素分析值(C24H28N4O2)理论值(%)C71.26 H6.98 N13.85
实测值(%)C71.22 H7.11 N13.77实施例222-(4-甲氧基苯基)-4-[2-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基]-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点149～150℃元素分析值(C25H30N4O3·C4H4O4)理论值(%)C63.26 H6.22 N10.18实测值(%)C63.36 H6.17 N10.15实施例232-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶基)乙氧基]嘧啶二盐酸盐熔点151-155℃元素分析值(C25H29N3O2·2HCl)理论值(%)C63.02 H6.56 N8.82实测值(%)C62.86 H6.37 N8.98实施例244-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点164-165℃元素分析值(C25H27ClN4O3·C4H4O4)理论值(%)C59.74 H5.36 N9.61实测值(%)C59.40 H5.46 N9.59
实施例254-[2-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点156-157℃元素分析值(C26H30N4O4·C4H4O4)理论值(%)C62.27 H5.92 N9.68实测值(%)C62.11 H6.14 N9.67实施例264-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点141.5-143℃元素分析值(C18H20FN3O·C4H4O4)理论值(%)C61.52 H5.63 N9.78实测值(%)C61.74 H5.92 N9.71实施例27(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点155.5-156.5℃元素分析值(C18H20FN3O·C4H4O4)理论值(%)C61.52 H5.63 N9.78实测值(%)C61.30 H5.92 N9.81比旋光度[α]D(20℃)＝-18.69(C＝1，H2O)(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶盐酸盐。
熔点277-278℃
元素分析值(C18H20FN3O·HCl)理论值(%)C61.80 H6.05 N12.01实测值(%)C61.57 H5.95 N12.08比旋光度[α]D(20℃)＝-24.77(C＝1，H2O)实施例28(S)-(+)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点159-161℃元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理论值(%)C62.57 H6.16 N9.52实测值(%)C62.30 H6.34 N9.71比旋光度[α]D(20℃)＝+32.5(C＝1，H2O)实施例294-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点161-162℃元素分析值(C18H20ClN3O·C4H4O4)理论值(%)C59.26 H5.43 N9.42实测值(%)C59.30 H5.38 N9.37实施例304-甲胺基-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔点69-71℃元素分析值(C12H13N3)理论值(%)C72.33 H6.57 N21.09
实测值(%)C72.36 H6.69 N21.14实施例314-(N，N-二乙胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶盐酸盐。
熔点161-163℃元素分析值(C15H19N3·HCl)理论值(%)C64.85 H7.26 N15.13实测值(%)C64.69 H7.43 N15.37实施例324-甲基-6-(2-吗啉代乙胺基)-2-苯基嘧啶二盐酸盐。
熔点251-253.5℃元素分析值(C17H22N4O·2HCl)理论值(%)C54.99 H6.51 N15.09实测值(%)C55.14 H6.38 N15.38实施例334-[2-(N，N-异丙基胺基)乙胺基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二盐酸盐。
熔点255-256℃元素分析值(C19H28N4·2HCl)理论值(%)C59.21 H7.84 N14.54实测值(%)C59.43 H7.66 N14.68实施例34
4-甲基-6-(4-苯基哌嗪基)-2-苯基嘧啶。
熔点95-97℃元素分析值(C21H22N4)理论值(%)C76.33 H6.71 N16.95实测值(%)C76.16 H6.82 N16.69实施例354-(4-二苯基甲基哌嗪基)-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔点201-203℃元素分析值(C28H28N4)理论值(%)C79.97 H6.71 N13.32实测值(%)C79.99 H6.88 N13.12实施例364-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
熔点177-180℃元素分析值(C12H13N3O)理论值(%)C66.96 H6.09 N19.52实测值(%)C67.09 H6.20 N19.42实施例372-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-甲胺基嘧啶。
熔点99-101℃元素分析值(C13H15N3O)理论值(%)C68.10 H6.59 N18.33实测值(%)C68.50 H6.76 N18.41
实施例382-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-吗啉代乙胺基)嘧啶。
熔点144-146℃元素分析值(C18H24N4O2)理论值(%)C65.83 H7.37 N17.06实测值(%)C65.69 H7.45 N16.82实施例394-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-2-甲基-6-苯基嘧啶二盐酸盐。熔点195-197℃。
元素分析值(C17H23N3O·2HCl)理论值(%)C56.99 H7.03 N11.73实测值(%)C56.90 H7.19 N11.75实施例404-[2-(4-二苯基甲基拍哌嗪基)乙氧基]-2-甲基-6-苯基嘧啶。熔点129-130℃。
元素分析值(C30H32N4O)理论值(%)C77.56 H6.94 N12.06实测值(%)C77.38 H7.15 N11.92实施例414-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶二盐酸盐。熔点168-171℃。
元素分析值(C18H25N3O2·2HCl)理论值(%)C55.67 H7.01 N10.82实测值(%)C55.49 H6.83 N10.98
实施例424-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶。熔点131-133℃。
元素分析值(C31H34N4O2)理论值(%)C75.28 H6.93 N11.33实测值(%)C74.77 H7.00 N11.24实施例434-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶马来酸盐。熔点145-147℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理论值(%)C62.57 H6.16 N9.52实测值(%)C62.30 H6.34 N9.62实施例44(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。熔点166-167℃。
元素分析值(C18H20ClN3O·C4H4O4)理论值(%)C59.26 H5.43 N9.42实测值(%)C59.10 H5.34 N9.61比旋光度[α]D(20℃)＝-35.03(C＝1，H2O)实施例452-甲基-4-(2-吗啉代乙胺基)-6-苯基嘧啶二盐酸盐。熔点277-282℃。
元素分析值(C17H22N4O·2HCl)理论值(%)C54.99 H6.51 N15.09实测值(%)C54.81 H6.63 N14.91实施例464-(4-二苯基甲基哌嗪基)-2-甲基-6-苯基-6-苯基嘧啶。
熔点195-198℃。
元素分析值(C28H28N4)理论值(%)C79.96 H6.71 N13.32实测值(%)C79.73 H6.89 N13.23实施例47(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯苯)-6-甲基嘧啶盐酸盐。
熔点284-285.5℃。
元素分析值(C18H20ClN3O·HCl)理论值(%)C59.02 H5.78 N11.47实测值(%)C58.79 H5.66 N11.51比旋光度(α)D(20℃)＝-21.47(c＝1，H2O)实施例484-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点173-174.5℃。
元素分析值(C23H24F3N3O6)
理论值(%)C55.76 H4.88 N8.48实测值(%)C55.83 H5.07 N8.55实施例494-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点173.5-174.5℃。
元素分析值(C23H24F3N3O5)理论值(%)C57.62 H5.05 N8.76实测值(%)C58.00 H5.14 N8.90实施例504-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点171-172℃。
元素分析值(C19H17F6N3O·C4H4O4)理论值(%)C51.79 H3.97 N7.88实测值(%)C51.88 H4.03 N7.93实施例514-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点176-177.5℃。
元素分析值(C18H17F4N3O·C4H4O4)理论值(%)C54.66 H4.38 N8.69实测值(%)C54.44 H4.42 N8.76
实施例524-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶。
熔点120-121.5℃。
元素分析值(C30H31FN4O)理论值(%)C74.66 H6.47 N11.61实测值(%)C74.58 H6.62 N11.51实施例534-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
熔点125-126℃。
元素分析值(C31H32F2N4O2)理论值(%)C70.17 H6.08 N10.56实测值(%)C70.11 H6.06 N10.55实施例544-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-乙-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔点161.5-162.5℃。
元素分析值(C31H31F3N4O)理论值(%)C69.91 H5.87 N10.52实测值(%)C69.51 H5.82 N10.51实施例554-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔点104.5-106℃。
元素分析值(C31H29F4N4O)理论值(%)C65.49 H5.14 N9.85实测值(%)C65.53 H5.16 N9.79实施例564-[2-(4-乙苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔点117-118℃。
元素分析值(C31H31F3N4O2)理论值(%)C67.87 H5.70 N10.21实测值(%)C67.51 H5.65 N10.29实施例574-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔点104-106℃。
元素分析值(C31H29F5N4O2)理论值(%)C63.69 H5.00 N9.58实测值(%)C63.31 H5.15 N9.36实施例58(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-羟基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点177-179℃。
元素分析值(C18H21N3O2·C4H4O4)理论值(%)C61.82 H5.89 N9.83
实测值(%)C61.50 H5.90 N9.82比旋光度[α]D(20℃)＝-35.77(C＝1，H2O)实施例594-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点198-199℃。
元素分析值(C22H29N3O2C4H4O4)理论值(%)C64.58 H6.88 N8.69实测值(%)C64.77 H6.81 N8.73实施例60(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点203-204℃。
元素分析值(C22H29N3O2·C4H4O4)理论值(%)C64.58 H6.88 N8.69实测值(%)C64.61 H6.93 N8.63比旋光度[α]D(20℃)＝-41.26(C＝1，CH3OH)实施例614-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-叔丁基-2-(4-氟代苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点186-187℃。
元素分析值(C21H26FN3O2·C4H4O4)理论值(%)C63.68 H6.41 N8.91实测值(%)C63.68 H6.42 N8.85
实施例62(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-氟代苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点203-205℃。
元素分析值(C21H26FN3O2·C4H4O4)理论值(%)C63.68 H6.41 N8.91实测值(%)C63.62 H6.42 N8.87比旋光度[α]D(20℃)＝-30.63(C＝1，CH3OH)实施例63(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点172-173.5℃。
元素分析值(C18H17F4N3O·C4H4O4)理论值(%)C54.66 H4.38 N8.69实测值(%)C54.43 H4.38 N8.78比旋光度[α]D(20℃)＝-41.54(C＝1，CH3OH)实施例644-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶三盐酸盐。
熔点176-177℃。
元素分析值(C30H29F3N4O·3HCl)理论值(%)C57.38 H5.14 N8.92实测值(%)C57.16 H5.38 N8.73
试验例下面根据本发明化合物的代表例来显示其有用性的药理试验结果。
试验方法(1)对于东莨菪硷诱发性学习记忆障碍的改善作用。
给1组10只的大白鼠口服0.5%甲基纤维素(MC)溶液中悬浮的被试验药物，30分钟后腹腔内给东莨菪硷0.3毫克/公斤。在给东莨菪硷30分钟后进行阶跃贯穿式从动方向回避学习课的训练试差，24小时后进行试验依旧试差。在试验试差中大白鼠的阶跃贯穿的潜伏时间测定最大到300秒，大白鼠的学习成绩表1，表2，以及表3。与对照组的有意义差值检定是用クリスカス·ヮリス法以及费歇尔法来进行的。对照组投服MC溶液。
(2)对
毒碱受体的结合亲合性实验
毒碱受体结合实验是按照山村及Snyder[Yamamura M.I.and Snyder，s，H;Muscarinic cholinergic binding in rat brain.Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.711725-1729(1974)]的方法进行。也就是说，用大白鼠脑调制的受体膜标准品，在50mMNa/k磷酸缓冲液(pH＝7.4)中，与0.1n.M[3H]奎宁环基二[对溴苯基]乙醇酸酯(quinuclidinyl benzilate/QNB)于25℃，恒温60分钟的方法来进行。对
毒碱受体的结合亲合性的强度，用置换50%[3H]QNB结合时的药物浓度(IC50值)表示。结果示于表4。
本发明的化合物，对于中枢
毒碱受体显示与碳酰胆碱(carbachol)或毛果芸香碱(pilocarpine)相同，甚至更强的结合亲合性。
(3)对
毒碱M1受体的作用
毒碱M1受体结合实验是按照山村等人的方法进行(Life Sci.323001-3011(1983))。即用大白鼠的脑调制的受体膜标准品，在10mMNa/K磷酸缓冲液(pH＝7.4)中，与1nM[3H]ピレンゼピン(pirenzepine)25℃恒温60分钟进行实验。用1μM的阿托品作为置换剂，用置换50%[3H]ピレンゼピン结合时的药物浓度(IC50值)来表示对
毒碱M1受体的亲合强度，其结果见表5如表5所示，本发明的化合物显示出对[3H]ピレンゼピン的结合阻碍作用，其作用强度是碳酸胆碱的10至100倍。
(4)急性毒性实验将6周令的雄性小白鼠(4只)绝食一夜后，口服0.5%甲基纤维素溶液中悬浮的被验药物。服药后，观察72小时死亡情况。结果示于表6。
如从表6明显看出，本发明的化合物，以1000mg/kg的投药量投药，均未见死亡例。
制剂例 以下表示本发明化合物的制剂例。
制剂例1注射剂在1ml安瓿中，按以下的配方，采用常规方法调制注射剂。
配方 实施例2的化合物 1mg(毫克)氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例2 注射剂1ml安瓿中，按照以下的配方，通过常规方法调制注射剂。
配方 实施例27的化合物 1mg氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例3 注射剂1ml安瓿中，按以下的配方，通过常规方法调制注射剂。
配方 实施例44的化合物 1mg氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例4 注射剂1ml安瓿中，按以下的配方，用常规方法调制注射剂。
配方 实施例58的化合物 1mg氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例5 口服液剂在100ml中，按下面的配方，用常规方法调制口服液剂。
配方 实施例2的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例6 口服液剂在100ml中，按下面的配方，根据常规方法调制口服液剂。
配方 实施例27的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例7 口服液剂在100mml中，按下面的配方，根据常规方法调制口服液剂。
配方 实施例44的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例8 口服液剂在100ml中，按下面的配方，根据常规方法调制口服液剂。
配方 实施例58的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例9 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例2的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg
制剂例10 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例27的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg制剂例11 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例44的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg制剂例12 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例58的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg
羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg制剂例13 固形剂1g中，按以下的配方以常规方法调制散剂。
配方 实施例2的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg制剂例14 固形剂在1g中，按以下的配方以常规方法调制散剂。
配方 实施例剂的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg制剂例15 固形剂1g中，按以下的配方，以常规方法调制散剂。
配方 实施例44的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg制剂例16 固形剂1g中，按以下的配方，以常规方法调制散剂。
配方 实施例58的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg
制剂例17 栓剂2g栓剂中，按以下的配方，按常规方法调制栓剂。
配方 实施例2的化合物 2mg基质 适量制剂例18 栓剂2g栓剂，按以下的配方，按常规方法调制栓剂。
配方 实施例27的化合物 2mg栓剂基质 适量制剂例19 栓剂2g栓剂中，按以下的配方，以常规方法调制栓剂。
配方 实施例44的化合物 2mg栓剂基质 适量制剂例20 栓剂2g栓剂，按以下的配方，以常规方法调制栓剂。
配方 实施例58的化合物 2mg栓剂基质 适量本发明化合物显示出优异的学习记忆障碍的改善作用，由于其对中枢
毒碱受体具有很强的亲合性，因此作为神经系统的乙酰胆碱活化药是有用的。而且安全范围非常宽。
本发明化合物由于具有已往药品所没有的优异作用，并安全范围大，因而可作为老年性痴呆症的治疗药，或者作为伴随精神发育迟缓，脑炎后遗症，脑性麻痹，中风，脑动脉硬化症，头部外伤等所致的痴呆症的治疗药。
表2.学习记忆障碍改善作用(大白鼠)
表3.学习记忆障碍改善作用(大白鼠)
表4对
毒碱受体结合的亲合性
表6 急性毒性(小白鼠P.O.)
(死亡动物数/使用动物数)
表5 对
毒碱M1受体的作用
在表1，表2，表3中，MC0.5%甲基纤维素＊P＜0.05＊＊P＜0.0权利要求
1.以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物及其具有药理作用的盐，[化学式1]
式中，A、B表示A表示[化学式2]
的时候，B表示甲基，三氟甲基或者叔丁基；B表示[化学式3]
的时候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，其中R1，R2可以相同或者不同，并表示氢，羟基，烷氧基、三氟甲基或者卤素；R3表示下面的化学式4，化学式5或化学式6，[化学式4]
其中Y表示O或者NH，[化学式5]
其中R4，R5表示下面的(1)或者(2)，(1)R4，R5可以相同或者不同，并表示氢或者烷基，(2)表示R4与R5结合并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基，[化学式6]
其中Y表示O或者NH，m表示2或3，R6，R7可以相同或者不同，表示氢或者烷基，或者表示与邻接的氮在一起构成的5～6元的环状氨基，所说的环状氨基，除了该氨基本身的氮以外还可以进一步含有氮，氧或者硫，并可以进一步以取代或无取代的芳基，取代或无取代的芳烷基，或者取代或无取代的芳酰基所取代，但是，下面的(Ⅰ)～(X)的化合物除外；(Ⅰ)A为苯基、B为甲基，R3为[化学式7]
的化合物；(Ⅱ)A为苯基，B为甲基，R3为[化学式8]
的化合物；(Ⅲ)A为甲基，B为苯基，R3为[化学式9]
的化合物；(Ⅳ)A为甲基、B为苯基，R3为[化学式10]
的化合物；(Ⅴ)A为甲基，B为苯基，R3为[化学式11]
的化合物；(Ⅵ)A为甲基，B为苯基，R3为-NH2的化合物；(Ⅶ)A为甲基，B为4-氯代苯基，R3为-NH2化合物；(Ⅷ)A为甲基，B为4-甲氧基苯基，R3为-NH2的化合物；(Ⅸ)A为苯基、B为甲基，R3为-NH2的化合物；(Ⅹ)A为4-氯代苯基，B为甲基，R3为-NH2的化合物。
2.以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物或者其具有药理作用盐为主成分的学习记意障碍改善剂，[化学式12]
式中，A、B表示A为[化学式13]
的时候，B表示甲基、三氟甲基，或者叔丁基;B为[化学式14]
的时候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，其中，R1，R2可以相同或者不同，并表示氢、羟基，烷氧基，三氟甲基或者卤素;R3表示下面的化学式15，化学式16或化学式17;[化学式15]
其中Y表示O或NH;[化学式16]
其中R4、R5表示下面的(1)或(2)，(1)R4，R5可以相同或者不同，并表示氢或者烷基;(2)表示R4与R5结合，并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基;[化学式17]
其中Y表示O或者NH，m表示2或者3，R6、R7可以相同或者不同，并表示氢或烷基，或者表示与邻接的氮一起构成的5～6元的环状氨基;所说的环状氨基，除了该氨基本身之氮以外可以进一步含有氮，氧或者硫，也可以进一步以取代或无取代的芳基，取代或无取代的芳烷基，或者以取代或无取代的芳酰基所取代。
全文摘要
本发明的目的是获得具有中枢选择性优异，副作用少的学习记忆改善作用新化合物，并提供优异的痴呆症的治疗剂。本发明是以下通式代表的化合物或者具药理作用的盐，以及将其做为学习记忆障碍改善剂的有效成分。[化学式I](其中，R
文档编号C07D401/12GK1059908SQ9110852
公开日1992年4月1日 申请日期1991年8月31日 优先权日1990年8月31日
发明者畳开庄一, 青木富义, 木村喜代史 申请人:日本新药株式会社
技术领域：
本发明涉及以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物及其具有药理作用的盐，[化学式18]
式中，A、B表示A为[化学式19]
的时候，B表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，B为[化学式20]
的时候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基。其中R1，R2，可以相同或者不同，并表示氢，羟基，烷氧基，三氟甲基或者卤素。
R3表示下面的(1)化学式21、(2)化学式22，或者(3)化学式23。(1)
其中Y表示O或者NH。(2)
其中R4，R5表示下面的(1)或者(2)(1)R4，R5，可以相同或者不同，并表示氢或者烷基。
(2)表示R4与R5结合并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基。(3)
其中Y表示O或者NH。m表示2或者3。R6、R7可以相同或者不同，并表示氢或烷基，或者表示与邻接的氮一起构成的5～6元的环状氨基。所说的环状氨基，除该氨基本身的氮以外可以进一步含有氮，氧或者硫，也可以进一步以取代或无取代的芳基，取代或无取代的芳烷基，或者取代或无取代的芳酰基所取代。
本发明的化合物，如后面所述，由于具有改善学习记忆障碍之作用，而且毒性低，可用作痴呆治疗药物。
随着人口的高龄化，老年医疗中痴呆已占很大的比例，但至今尚未确立其治疗方法。虽然试用脑代谢赋活剂，脑血流改善剂，镇静剂，副交感神经兴奋剂等药物疗法，但其效果不稳定，不满意。因而需要更好的治疗方法。
老年性痴呆症之一如阿尔察默型痴呆症中，各种神经系统受到障碍。据报道尤其是学习记忆方面起重要作用的神经系统乙酰胆碱的障碍最为明显。因此，中枢神经系统的乙酰胆碱赋活药，已成为开发治疗学习记忆障碍药品的大方向之一。作为神经系统乙酰胆碱的赋活药，至今为止开发了前驱物质(胆碱、磷脂酰胆碱)，胆碱酯酶拮抗剂或者
毒碱兴奋剂等，但哪一种也不令人满意。
另一方面，至今报导了各种嘧啶衍生物(例如，CA9345871w，97158036d，9834562y，100209733u，101110856v，102162193s，10447176t，107236641p，10992924z等)。在CA100209733u中，记载着类似于本发明化合物的化合物的腐草霉素(phleomycin)增强(amplify)作用。另外，在CA10447176t中，记载着类似于本发明化合物的化合物的植物生长调节作用。
但是，至今尚没有文献记载本发明化合物以及类似于该化合物的嘧啶衍生物具有改善学习记忆障碍作用之事宜。
本发明者们，为了取得比以往的学习记忆障碍改善剂在有效性，安全性，持续性方面更优异的化合物进行了研究。
因此，本发明的目的在于，获得中枢选择性优异，副作用少的具有学习记忆障碍改善作用的新的化合物，并提供有效的痴呆症的治疗剂。
本发明的要点在于，通式[Ⅰ]表示的化合物物质是文献中未记载的新化合物，同时还是一种如后面所述的具有很好的药理作用，而且毒性低的物质。但关于以下的(Ⅰ)～(Ⅹ)的化合物，如前所述，是文献中记载的已知化合物。
然而，对于这些化合物而言，其优异的学习记忆障碍改善作用则是本发明者初次发现的，并作为学习记忆障碍改善剂，被包含在本发明之范围内。
(Ⅰ)是A为苯基，B为甲基，R3为[化学式24]
的化合物。
(Ⅱ)是A为苯基，B为甲基，R3为[化学式25]
的化合物。
(Ⅲ)是A为甲基，B为苯基，R3为[化学式26]
的化合物。
(Ⅳ)是A为甲基，B为苯基，R3为[化学式27]
的化合物。
(Ⅴ)是A为甲基，B为苯基，R3为[化学式28]
的化合物。
(Ⅵ)是A为甲基，B为苯基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅶ)是A为甲基，B为4-氯代苯基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅷ)是A为甲基，B为4-甲氧基苯基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅸ)是A为苯基，B为甲基，R3为-NH2的化合物。
(Ⅹ)是A为4-氯代苯基、B为甲基、R3为-NH2的化合物。
在通式[Ⅰ]中，以R1，R2所表示的烷氧基是直链或者支链状的碳原子数1-4的烷氧基为好，例如，可以为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基，异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基，仲-丁氧基等。作为卤素，可以氯、氟、溴、碘。
作为以R4、R5表示的烷基是，直链或者支链状的碳原子数1～4的烷基为好，例如，可以是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基等。
作为以-NR4R5表示的哌嗪基的取代基的芳基是，碳原子数6-12的芳基为好，例如，可以是无取代或者烷氧基取代的苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基等。
作为芳烷基是碳原子数7-14的为好，例如，可以是无取代或者卤素取代的苄基，苯乙基，3-苯丙基、萘甲基、二苯甲基等。
作为以R6、R7表示的烷基，可以是上述的烷基。
作为以-NR6R7表示的5～6元的环氨基，例如，可以是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基、硫代吗啉基等。作为所说的环氨基的取代基的芳基、芳烷基可以是上述的基团。
作为芳酰基，可以是无取代或者卤素或烷氧基取代的苄酰基。
作为本发明涉及到的化合物，可以举例表示在后面记载的制法涉及到的实施例化合物加上以下的化合物。
4-[2-[4-双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基]乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-苯基-6-三氟甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氨基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-6-甲基嘧啶例如，可通过以下的方法制造本发明的化合物。
A法 R3为-NR4R5，-NH-(CH2)mNR6R7或者[化学式29]
的情况下，[化学式30]
(A、B同前面的记载相同，X表示卤素。HNR11R12为HNR4R5，H2N(CH2)mNR6R7或者[化学式31]
R4～R7，m同前面的记载相同)。
B法 R3为-O-(CH2)mNR6R7或者
(A、B、X、R6、R7同前面的记载相同)
A法将卤基嘧啶(Ⅲ)和胺(Ⅳ)，在碱存在的情况下，在惰性反应溶剂中30～120℃，较好的是在60～80℃进行反应，可以制造[Ⅰa]。
作为反应溶剂，可以使用乙腈、二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等的非质子性极性溶剂，甲醇、乙醇、异丙醇等的醇类，四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二恶烷等的醚类，甲基溶纤素，乙二醇二甲基醚等的甘醇二甲醚类(glyme类)，二氯甲烷、氯仿等的卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等的烃类或者它们的混合溶剂。
作为碱，可以使用碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾、碳酸钠等)，碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钾、碳酸氢钠等)、碱金属氢氧化物(例如、氢氧化钾，氢氧化钠等)的无机碱或者过量的胺(HNR11R12)。
根据原料或使用的碱，溶剂的种类其反应时间不同，一般4-24小时为宜。
胺(Ⅳ)的使用量为，通常1摩尔[Ⅲ]，使用1～1.2摩尔胺为好。
B法卤基嘧啶[Ⅲ]和羟基烷基胺[Ⅴ]或者奎宁醇[Ⅴ′]，在催化剂存在下，在惰性反应溶剂中0-80℃，比较好的是10-30℃进行反应，可以制造[Ⅰb]或者[Ⅰc]。
作为反应溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙基醚，二恶烷、二乙二醇二甲基醚等的醚类或者它们的混合溶剂。可以使用氢化钠、氨基钠、叔丁醇金属钾、丁基锂等作为催化剂。
反应时间根据原料或使用的溶剂，催化剂的种类的不同而变化，通常2-24小时为宜。
羟基烷基胺[Ⅴ]或者奎宁醇[Ⅴ′]的使用量为，通常1摩尔对[Ⅲ]而言，使用1～1.2摩尔[Ⅴ]或[Ⅴ′]为好。
C法将羟基嘧啶[Ⅵ]和卤基烷基胺[Ⅶ]或者卤基奎宁环[Ⅶ′]，在碱存在下，在与A法同样的反应溶剂中，0-80℃进行反应，可以制造[Ⅰ]。
作为碱，可以使用氢化钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等。
反应时间，根据原料或使用的碱，溶剂种类不同而变化，通常2-10小时为宜。
卤基烷基胺[Ⅶ]或者卤基奎宁环[Ⅶ′]的使用量，通常1摩尔[Ⅵ]，使用1～1.2摩尔[Ⅶ]或[Ⅶ′]为好。
起始原料的[Ⅲ]以及[Ⅵ]，作为参考例详细叙述，但可通过下面的方法制造。
(A、B、X与前面的记载相同。R表示低级烷基。)在碱(碳酸钾、碳酸钠等的无机碱，三乙胺等的有机碱)存在下，在惰性反应溶剂中(如，甲醇，乙醇等醇类，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂等)于140℃的温度下，脒[Ⅷ]与酰基乙酸乙酯[Ⅸ]进行反应5～24小时，可制备化合物[Ⅵ]。一步将其与氧氯化磷进行10分至60分钟的加热回流可制备化合物[Ⅲ]。
在本发明化合物中也存在具有不对称碳原子的化合物，但各个光学异构体及其外消旋混合物的任何一种也都包括在本发明中。光学异构体，可从如上所述的方法得到的外消旋混合物中，利用其碱性，并使用光学活性的酸(酒石酸，联苯酰酒石酸，苦杏仁酸，10-樟脑磺酸等)，通过其本身的公知方法进行光学分割而得到，或者将预先调制的光学活性化合物[Ⅳ]，[Ⅴ′]或[Ⅶ′]作为原料使用也可以得到。
如此所制造的目的化合物[Ⅰ]可以通过其本身公知的手段，以游离碱的形式，或者酸附加盐的形式，例如，通过浓缩，液性变换，转溶、溶剂萃取，结晶化，分馏，色谱法等来进行离析精制。
作为酸附加盐，可以是盐酸，氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸盐、乙酸、乙二酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、P-甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等的有机酸的盐。
将本发明的化合物作为药品投服时，本发明化合物直接，或者用医药上允许的无毒性惰性载体，例如含有0.1～99.5%，比较好的是0.5～90%之药物组合物之形式投服给人或动物。
作为载体，可以用固形、半固形，或者液状稀释剂，填充剂，以及其他处方用的助剂。药物组合物，以服用单位服用为最好。本发明药物组合物，可以经口服，组织内服，局部使用(经皮投服等)或者经直肠给药。当然，可以适当的剂型给药。
作为学习记忆障碍改善剂的用量，应在考虑年龄，体重等的患者状态，给药方式，疾病性质与程度等基础上进行调整是最好的，通常，本发明在成人的的有效量，一般为每1日，0.1mg～1g/人的范围，最好的是1～300mg/人的范围。根据情况，低于该量也够，或者，相反需要过量给药的情况也可以。而且1日分2-4次给药为最好。
口服是可以通过固形或液状的用量单位，例如，粉末剂，散剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、粒剂、悬浮剂、液剂、糖浆剂、点滴剂、舌下锭等其它剂型来进行。
粉末剂是将活性物质作成适当的细度来制造。散剂是通过将活性物质作成适当的细度，然后与同样细度的药用载体，例如，淀粉，甘露糖醇类的可食性碳水化合物及其它相混合而制造。根据需要混入风味剂，保存剂，分散剂，着色剂，香料及其它也可以。
胶囊剂是，首先将如上述作成粉末状的粉末剂或散剂或者锭剂之过程中叙述那样颗粒化的物质，填充至例如，明胶胶囊那样的胶囊外皮中的方法制造。润滑剂或流动化剂，例如将胶体状的硅、滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，固形的聚乙二醇那样的物质混合于粉末状态的物质中，即后可进行填充操作。如果填加崩解剂或可溶化剂，例如，填加羧甲基纤维素，羧基纤维素钙，低取代度羟基丙基纤维素，交联羧甲基硬脂酸钠，羧甲基淀粉钠，碳酸钙，碳酸钠，则可以改善吸取胶囊剂时的药物的有效性。
另外，将本品的微粉末悬浮分散于植物油，聚乙二醇，甘油、表面活性剂中，并将其用明胶包住;可以作成软胶囊剂。锭剂是加入赋形剂作成粉末混合物，并颗粒化或者渣化，然后加入崩解剂或润滑剂后打锭的方法制造。粉末混合物是，将适量粉末化的物质与上述的稀释剂或基质进行混合，根据需要也可以并用结合剂(例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等)，溶解延迟剂(例如、石蜡等)，吸收剂(例如、四级盐)或吸附剂(例如，膨润土，陶土、磷酸二钙等)。粉末混合物，首先用结合剂，例如用糖浆，淀粉糊，阿拉伯胶，纤维素溶液或者高分子物质溶液弄湿，搅拌混合，并将其干燥，粉碎作成颗粒。代替这样的粉末颗粒化，也可以首先开动打锭机之后将所得的不完全形态的渣进行破碎并作成颗粒。
如此制得的颗粒通过填加作为润滑剂的硬脂酸，硬脂酸盐，滑石、矿物质油及其它的方法，可以防止相互间的附着。然后将这样润滑化的混合物进行打锭。如此制造的锭坯上可以旋以薄膜或糖衣。
另外药物也可以不经如上所述的颗粒化或渣化过程，而与流动性的惰性载体混合后直接制锭，也可以用油虫胶密闭皮膜作成的透明或者半透明的保护外皮，糖或高分子材料的外皮，以及，由石蜡作成的磨上药皮类。
其它的口服剂型，例如溶液，糖浆，酏剂等，也可以作成使其定量含有定量药物的用量单位形式。糖浆是将化合物溶解在适当的香味水溶液中制造，而酏剂是用非毒性的醇性载体的方法制造。悬浮剂是通过使化合物在非毒性载体中分散之方法配制。根据需要，可以填加可溶化剂或乳化剂(例如，被二氧基化的异硬脂酸醇类聚环氧乙烷山梨糖醇酯类)，保存剂、风味赋给剂，(例如，薄荷油、糖精)及其它成分。
如果需要，为口服用量单位配方，也可以微胶囊化。该配方，通过药外皮，或者埋入高分子石蜡等方法可延长有效时间或持续释放药性等效果。
组织内给药，可以通过肌肉或静脉注射用的液态用量单位，例如，通过用溶液或悬浮剂的形态进行。这些药物是将一定量的化合物，在适于注射的非毒性的液状载体，例如水性或油性的介质中，悬浮或者溶解，然后将该悬浮液或者溶液进行灭菌的方法制造。为了使注射液等渗，也可以填加非毒性的盐或盐溶液。进一步也可以并用稳定剂，保存剂，乳化剂等。
直肠给药，可以通过将化合物溶解或悬浮在低熔点的水溶或者不溶的固体，例如聚乙二醇、可可豆脂、半合成的油脂高级酯类(例如十六烷酸肉豆蔻酯)以及它们的混合物中而制造的栓剂等来进行。
实施例下面揭示本发明所涉及的参考例，实施例，试验例及制剂例，进一步详细说明本发明。
参考例1(1)4-甲氧基苯酰亚胺酸甲基酯盐酸盐的合成将茴香腈25g溶解在250ml甲醇中，在冰水冷却搅拌情况下，吹入氯化氢气体使其饱和后，室温搅拌15小时。然后减压蒸馏甲醇，在残留物中加入醚并进行过滤收集，干燥得到呈白色结晶的目的物35.9克。熔点为111-112℃(分解)。
(2)4-甲氧基苄脒盐酸盐的合成将4-甲氧基苯酰亚胺酸甲基酯盐酸盐35.9克溶解在300毫升甲醇中，并在冰水冷却搅拌情况下，吹入氨气使其饱和后室温搅拌15小时。此后，减压蒸馏甲醇，在残留物中加入乙酸乙酯。过滤析出结晶，干燥后得目的物白色结晶30.9克。熔点为220～221℃。
(3)4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成在4-甲氧基苄脒盐酸盐10g，乙酰乙酸乙酯7.7g以及碳酸钾16.3g中加入120ml乙醇，进行搅拌的同时加热回流7小时。将反应液进行冷却，并过滤除去不溶物，将滤液进行浓缩，在残渣中加入水溶解，以乙酸中和，然后将析出的结晶进行滤取，水洗，干燥，得到了白色结晶的目的物10.9g。熔点202～203℃。以同样的方法得到下面的化合物。
2-(4-氟代苯基)-4-羟基-6-甲基嘧啶，熔点224～225.5℃。
4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔点239～240.5℃4-羟基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔点222～224℃参考例24-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成将在参考例1(3)中所得的一羟基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶6.5克，加入在30ml氧氯化磷中，搅拌回流30分钟。冷却反应液，并注入稀氨水，滤取生成的结晶。将结晶溶解在氯仿中，再将氯仿层二次水洗后，以无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩。将残渣以正一己烷结晶化后滤取，得到5.1克的结晶。熔点80-81℃。
以同样的方法得到了下面的化合物。
4-氯基-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶。熔点87-88.5℃。
4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。熔点54～56℃。
4-氯基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。熔点66～67℃。
参考例34-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶的合成将乙脒盐酸盐1.89克与对甲氧基苯酰乙酸乙酯4.44克，溶解在40毫升的乙醇中，并加入碳酸钾5.52克，搅拌回流8小时，并进行减压浓缩。将5克的氢氧化钠溶解在30ml的水中并加入到浓缩残渣中。加入醚，进行萃取，并以乙酸中和其水层。滤取生成的沉淀物，并进行水洗、干燥，得到1.1克的结晶。熔点270-272℃。
参考例44-氯-6-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶的合成将9克4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶9克，加入到60毫升氧氯化磷中，搅拌回流30分钟。将反应液在稀氨水中一点一点少量加入，过滤沉淀物。将其溶解在氯仿中，并用碳酸钾水溶液洗净。水洗后，以无水硫酸镁干燥氯仿层，并减压浓缩。将浓缩残渣，在正-己烷中结晶化，滤取得到5.78克的结晶。熔点65-67℃。
实施例14-(1-氮杂二环[2，2，2]-辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐将15.0克4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶与8.13克3-奎宁醇，在150毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶解，并在冰冷搅拌情况下，填加2.56克60%氢化钠。冰下搅拌2小时，进一步室温搅拌5小时后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取油状物。将乙酸乙酯层水洗2次后，以无水硫酸镁进行干燥，并减压浓缩。将浓缩残渣进行硅胶柱色谱分离(Wakogel″和光凝胶“为商品名C-200 500g，以氯仿、3%甲醇-氯仿之顺序溶出)，得到16.9克的油状物。将其溶解在100毫升甲醇中，加入含马来酸6.0克之甲醇溶液，搅拌后进行减压浓缩。在浓缩残渣中加入醚，结晶化后进行滤取，得到16.4克的结晶。将这些结晶用乙醇进行重结晶，得到12.6克的结晶。熔点163～164℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4441.48)理论值(%)C62.59 H6.16 N9.52实测值(%)C62.51 H6.40 N9.61实施例2(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐将1克4-氯-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，在四氢呋喃15毫升/DMF10毫升中溶解，加入542毫克(R)-(+)-3-奎宁醇，在冰冷搅拌下填加60%氢化钠340毫克。在冰冷下搅拌2小时，然后进一步在室温搅拌17小时后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取。用稀盐酸萃取乙酸乙酯层，并用氢氧化钠水溶液中和水层，以乙酸乙酯萃取。水洗乙酸乙酯层，并以无水硫酸镁进行干燥后，减压蒸馏。将所得的黄色结晶，以硅胶柱色谱法精制，(Wakogel“和光凝胶”C-200 20g，氯仿，30%甲醇-氯仿的顺序溶出)得到白色结晶590毫克。甲醇中溶解该结晶，并加入马来酸211毫克/甲醇2毫升溶液之后，再加入醚滤取析出的结晶。由乙腈/醚混合溶液重结晶，得到了呈白色结晶的标题化合物624毫克。熔点158.5～159.5℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理论值(%)C62.57 H6.16 N9.52实测值(%)C62.88 H6.16 N9.52比旋光度[α]D(20℃)＝-33.2(C＝1，H2O)实施例34-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶将4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶0.6克与1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪0.76克在干燥四氢呋喃20毫升中溶解，加入60%氢化钠0.1克，在室温搅拌20小时。将反应液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将浓缩残渣用硅胶柱色谱法精制(以Wakogel“和光凝胶”C-200，氯仿，接着以氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1顺序溶出)。如果减压浓缩，则部分目的物呈结晶化。将其在氯仿和醚的混合溶剂中进行重结晶，得到0.6克的结晶。熔点132-133℃。
元素分析值(C31H34N4O2)
理论值(%)C75.28 H6.93 N11.33实测值(%)C74.95 H7.03 N11.24实施例44-(4-二苯基甲基哌嗪基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶将1.17克4-氯基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶与1.38克，1-二苯基甲基哌嗪，在20毫升的N，N-二甲基甲酰胺中溶解，并加入碳酸钾1克，在80～85℃搅拌6小时。将反应液注入冰水中，滤取结晶，经水洗，干燥得到了2.2克的结晶。由乙醇进行重结晶，得到1.85克的结晶。熔点147-149℃。
元素分析值(C29H30N4O)理论值(%)C77.30 H6.71 N12.43实测值(%)C77.46 H6.89 N12.24实施例54-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二盐酸盐将1.17克4-氯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶与0.65克2-哌啶基乙醇，在干燥四氢呋喃10毫升中溶解，并加入60%氢化钠0.2克，在室温搅拌3小时。将反应液注入冰水中，并以乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，以无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将浓缩残渣。用硅胶柱色谱法精制，(Wakogel“和光凝胶”C-200.150g，氯仿，接着以氯仿∶甲醇＝99∶1顺序溶出)得到1.3克的油状物。将其溶解在乙醇10毫升中，并加入20%乙醇盐酸3毫升，进行减压浓缩。在残渣中加入醚，并结晶化，得到1.32克的结晶。用异丙醇进行重结晶，得到0.83克的结晶。熔点165～167℃。
元素分析值(C19H25N3O·2HCl)理论值(%)C57.00 H6.80 N10.50实测值(%)C57.28 H6.94 N10.31与实施例1-5同样进行操作，得到了下面表示的化合物。
实施例64-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二盐酸盐。
熔点150-153℃元素分析值(C17H23N3O·2HCl)理论值(%)C56.99 H7.03 N11.73实测值(%)C56.73 H6.98 N11.67实施例74-[2-(N，N-二甲基胺基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二盐酸盐熔点184-186℃元素分析值(C15H19N3O·2HCl)理论值(%)C54.55 H6.41 N12.72实测值(%)C54.31 H6.78 N12.56实施例84-甲基-2-苯基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二盐酸盐熔点179-181℃元素分析值(C18H23N3O·2HCl)理论值(%)C58.38 H6.80 N11.35实测值(%)C58.13 H6.96 N11.14实施例94-甲基-2-苯基-6-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶二盐酸盐。
熔点181-182℃元素分析值(C17H21N3O2·2HCl)理论值(%)C54.85 H6.23 N11.29实测值(%)C54.61 H6.48 N11.46实施例104-甲基-2-苯基-6-(3-哌啶基丙氧基)嘧啶二盐酸盐。
熔点175-177℃元素分析值(C19H25N3O·2HCl)理论值(%)C59.38 H7.08 N10.98实测值(%)C59.29 H7.23 N10.97实施例114-甲基-2-苯基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶马来酸盐。
熔点172-173℃元素分析值(C23H26N26O4·C4H4O4)
理论值(%)C66.11 H6.16 N11.42实测值(%)C66.33 H6.01 N11.53实施例124-[2-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶马来酸盐。
熔点128-129℃元素分析值(C24H28N4O2·C4H4O4)理论值(%)C64.60 H6.20 N10.76实测值(%)C64.70 H6.19 N10.75实施例134-[2-(4-二苯甲基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔点113-115℃。
元素分析值(C30H32N4O)理论值(%)C77.56 H6.94 N12.06实测值(%)C77.69 H7.14 N12.00实施例144-[3-(4-二苯甲基哌嗪基)丙氧基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二马来酸盐。
熔点174-175℃元素分析值(C31H34N4O·2C4H4O4)理论值(%)C65.90 H5.95 N7.88实测值(%)C66.09 H6.18 N8.09
实施例154-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-甲基-乙-苯基嘧啶马来酸盐。
熔点176-177℃元素分析值(C18H21N3O·C4H4O4)理论值(%)C64.22 H6.12 N10.21实测值(%)C64.36 H6.17 N10.08实施例164-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶二盐酸盐。
熔点182-184℃元素分析值(C18H25N3O22HCl)理论值(%)C55.67 H7.01 N10.82实测值(%)C55.83 H7.04 N10.90实施例174-[2-(N，N-二甲基胺基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶二盐酸盐。
熔点197-198℃。
元素分析值(C16H21N3O2·2HCl)理论值(%)C53.34 H6.43 N11.66实测值(%)C53.51 H6.78 N11.64实施例182-[4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-哌啶基乙氧基)嘧啶二盐酸盐。
熔点179-181℃元素分析值(C19H25N3O2·2HCl)理论值(%)C57.00 H6.80 N10.50实测值(%)C56.90 H6.99 N10.37实施例192-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶二盐酸盐熔点206-209℃元素分析值(C18H23N3O3·2HCl)理论值(%)C53.74 H6.26 N10.44实测值(%)C53.72 H6.41 N10.47实施例202-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(3-哌啶基丙氧基)嘧啶二盐酸盐熔点187-188℃元素分析值(C20H27N3O2·2HCl)理论值(%)C57.97 H7.05 N10.14实测值(%)C57.88 H7.19 N10.08实施例212-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基]嘧啶熔点83-85℃元素分析值(C24H28N4O2)理论值(%)C71.26 H6.98 N13.85
实测值(%)C71.22 H7.11 N13.77实施例222-(4-甲氧基苯基)-4-[2-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基]乙氧基]-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点149～150℃元素分析值(C25H30N4O3·C4H4O4)理论值(%)C63.26 H6.22 N10.18实测值(%)C63.36 H6.17 N10.15实施例232-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-[2-(4-苯基哌啶基)乙氧基]嘧啶二盐酸盐熔点151-155℃元素分析值(C25H29N3O2·2HCl)理论值(%)C63.02 H6.56 N8.82实测值(%)C62.86 H6.37 N8.98实施例244-[2-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点164-165℃元素分析值(C25H27ClN4O3·C4H4O4)理论值(%)C59.74 H5.36 N9.61实测值(%)C59.40 H5.46 N9.59
实施例254-[2-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点156-157℃元素分析值(C26H30N4O4·C4H4O4)理论值(%)C62.27 H5.92 N9.68实测值(%)C62.11 H6.14 N9.67实施例264-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点141.5-143℃元素分析值(C18H20FN3O·C4H4O4)理论值(%)C61.52 H5.63 N9.78实测值(%)C61.74 H5.92 N9.71实施例27(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点155.5-156.5℃元素分析值(C18H20FN3O·C4H4O4)理论值(%)C61.52 H5.63 N9.78实测值(%)C61.30 H5.92 N9.81比旋光度[α]D(20℃)＝-18.69(C＝1，H2O)(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶盐酸盐。
熔点277-278℃
元素分析值(C18H20FN3O·HCl)理论值(%)C61.80 H6.05 N12.01实测值(%)C61.57 H5.95 N12.08比旋光度[α]D(20℃)＝-24.77(C＝1，H2O)实施例28(S)-(+)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点159-161℃元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理论值(%)C62.57 H6.16 N9.52实测值(%)C62.30 H6.34 N9.71比旋光度[α]D(20℃)＝+32.5(C＝1，H2O)实施例294-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点161-162℃元素分析值(C18H20ClN3O·C4H4O4)理论值(%)C59.26 H5.43 N9.42实测值(%)C59.30 H5.38 N9.37实施例304-甲胺基-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔点69-71℃元素分析值(C12H13N3)理论值(%)C72.33 H6.57 N21.09
实测值(%)C72.36 H6.69 N21.14实施例314-(N，N-二乙胺基)-6-甲基-2-苯基嘧啶盐酸盐。
熔点161-163℃元素分析值(C15H19N3·HCl)理论值(%)C64.85 H7.26 N15.13实测值(%)C64.69 H7.43 N15.37实施例324-甲基-6-(2-吗啉代乙胺基)-2-苯基嘧啶二盐酸盐。
熔点251-253.5℃元素分析值(C17H22N4O·2HCl)理论值(%)C54.99 H6.51 N15.09实测值(%)C55.14 H6.38 N15.38实施例334-[2-(N，N-异丙基胺基)乙胺基]-6-甲基-2-苯基嘧啶二盐酸盐。
熔点255-256℃元素分析值(C19H28N4·2HCl)理论值(%)C59.21 H7.84 N14.54实测值(%)C59.43 H7.66 N14.68实施例34
4-甲基-6-(4-苯基哌嗪基)-2-苯基嘧啶。
熔点95-97℃元素分析值(C21H22N4)理论值(%)C76.33 H6.71 N16.95实测值(%)C76.16 H6.82 N16.69实施例354-(4-二苯基甲基哌嗪基)-6-甲基-2-苯基嘧啶。
熔点201-203℃元素分析值(C28H28N4)理论值(%)C79.97 H6.71 N13.32实测值(%)C79.99 H6.88 N13.12实施例364-氨基-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
熔点177-180℃元素分析值(C12H13N3O)理论值(%)C66.96 H6.09 N19.52实测值(%)C67.09 H6.20 N19.42实施例372-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-甲胺基嘧啶。
熔点99-101℃元素分析值(C13H15N3O)理论值(%)C68.10 H6.59 N18.33实测值(%)C68.50 H6.76 N18.41
实施例382-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-6-(2-吗啉代乙胺基)嘧啶。
熔点144-146℃元素分析值(C18H24N4O2)理论值(%)C65.83 H7.37 N17.06实测值(%)C65.69 H7.45 N16.82实施例394-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-2-甲基-6-苯基嘧啶二盐酸盐。熔点195-197℃。
元素分析值(C17H23N3O·2HCl)理论值(%)C56.99 H7.03 N11.73实测值(%)C56.90 H7.19 N11.75实施例404-[2-(4-二苯基甲基拍哌嗪基)乙氧基]-2-甲基-6-苯基嘧啶。熔点129-130℃。
元素分析值(C30H32N4O)理论值(%)C77.56 H6.94 N12.06实测值(%)C77.38 H7.15 N11.92实施例414-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶二盐酸盐。熔点168-171℃。
元素分析值(C18H25N3O2·2HCl)理论值(%)C55.67 H7.01 N10.82实测值(%)C55.49 H6.83 N10.98
实施例424-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶。熔点131-133℃。
元素分析值(C31H34N4O2)理论值(%)C75.28 H6.93 N11.33实测值(%)C74.77 H7.00 N11.24实施例434-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基嘧啶马来酸盐。熔点145-147℃。
元素分析值(C19H23N3O2·C4H4O4)理论值(%)C62.57 H6.16 N9.52实测值(%)C62.30 H6.34 N9.62实施例44(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯代苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。熔点166-167℃。
元素分析值(C18H20ClN3O·C4H4O4)理论值(%)C59.26 H5.43 N9.42实测值(%)C59.10 H5.34 N9.61比旋光度[α]D(20℃)＝-35.03(C＝1，H2O)实施例452-甲基-4-(2-吗啉代乙胺基)-6-苯基嘧啶二盐酸盐。熔点277-282℃。
元素分析值(C17H22N4O·2HCl)理论值(%)C54.99 H6.51 N15.09实测值(%)C54.81 H6.63 N14.91实施例464-(4-二苯基甲基哌嗪基)-2-甲基-6-苯基-6-苯基嘧啶。
熔点195-198℃。
元素分析值(C28H28N4)理论值(%)C79.96 H6.71 N13.32实测值(%)C79.73 H6.89 N13.23实施例47(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-氯苯)-6-甲基嘧啶盐酸盐。
熔点284-285.5℃。
元素分析值(C18H20ClN3O·HCl)理论值(%)C59.02 H5.78 N11.47实测值(%)C58.79 H5.66 N11.51比旋光度(α)D(20℃)＝-21.47(c＝1，H2O)实施例484-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点173-174.5℃。
元素分析值(C23H24F3N3O6)
理论值(%)C55.76 H4.88 N8.48实测值(%)C55.83 H5.07 N8.55实施例494-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点173.5-174.5℃。
元素分析值(C23H24F3N3O5)理论值(%)C57.62 H5.05 N8.76实测值(%)C58.00 H5.14 N8.90实施例504-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点171-172℃。
元素分析值(C19H17F6N3O·C4H4O4)理论值(%)C51.79 H3.97 N7.88实测值(%)C51.88 H4.03 N7.93实施例514-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点176-177.5℃。
元素分析值(C18H17F4N3O·C4H4O4)理论值(%)C54.66 H4.38 N8.69实测值(%)C54.44 H4.42 N8.76
实施例524-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶。
熔点120-121.5℃。
元素分析值(C30H31FN4O)理论值(%)C74.66 H6.47 N11.61实测值(%)C74.58 H6.62 N11.51实施例534-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶。
熔点125-126℃。
元素分析值(C31H32F2N4O2)理论值(%)C70.17 H6.08 N10.56实测值(%)C70.11 H6.06 N10.55实施例544-[2-(4-二苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-6-甲基-乙-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔点161.5-162.5℃。
元素分析值(C31H31F3N4O)理论值(%)C69.91 H5.87 N10.52实测值(%)C69.51 H5.82 N10.51实施例554-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶。
熔点104.5-106℃。
元素分析值(C31H29F4N4O)理论值(%)C65.49 H5.14 N9.85实测值(%)C65.53 H5.16 N9.79实施例564-[2-(4-乙苯基甲基哌嗪基)乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔点117-118℃。
元素分析值(C31H31F3N4O2)理论值(%)C67.87 H5.70 N10.21实测值(%)C67.51 H5.65 N10.29实施例574-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-甲氧基苯基)-6-三氟甲基嘧啶。
熔点104-106℃。
元素分析值(C31H29F5N4O2)理论值(%)C63.69 H5.00 N9.58实测值(%)C63.31 H5.15 N9.36实施例58(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-羟基苯基)-6-甲基嘧啶马来酸盐。
熔点177-179℃。
元素分析值(C18H21N3O2·C4H4O4)理论值(%)C61.82 H5.89 N9.83
实测值(%)C61.50 H5.90 N9.82比旋光度[α]D(20℃)＝-35.77(C＝1，H2O)实施例594-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点198-199℃。
元素分析值(C22H29N3O2C4H4O4)理论值(%)C64.58 H6.88 N8.69实测值(%)C64.77 H6.81 N8.73实施例60(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-甲氧基苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点203-204℃。
元素分析值(C22H29N3O2·C4H4O4)理论值(%)C64.58 H6.88 N8.69实测值(%)C64.61 H6.93 N8.63比旋光度[α]D(20℃)＝-41.26(C＝1，CH3OH)实施例614-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-基氧基)-6-叔丁基-2-(4-氟代苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点186-187℃。
元素分析值(C21H26FN3O2·C4H4O4)理论值(%)C63.68 H6.41 N8.91实测值(%)C63.68 H6.42 N8.85
实施例62(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-6-叔丁基-2-(4-氟代苯基)嘧啶马来酸盐。
熔点203-205℃。
元素分析值(C21H26FN3O2·C4H4O4)理论值(%)C63.68 H6.41 N8.91实测值(%)C63.62 H6.42 N8.87比旋光度[α]D(20℃)＝-30.63(C＝1，CH3OH)实施例63(R)-(-)-4-(1-氮杂二环[2，2，2]辛基-3-氧基)-2-(4-氟代苯基)-6-三氟甲基嘧啶马来酸盐。
熔点172-173.5℃。
元素分析值(C18H17F4N3O·C4H4O4)理论值(%)C54.66 H4.38 N8.69实测值(%)C54.43 H4.38 N8.78比旋光度[α]D(20℃)＝-41.54(C＝1，CH3OH)实施例644-[2-[4-[双(4-氟代苯基)甲基]哌嗪基]乙氧基]-2-(4-氟代苯基)-6-甲基嘧啶三盐酸盐。
熔点176-177℃。
元素分析值(C30H29F3N4O·3HCl)理论值(%)C57.38 H5.14 N8.92实测值(%)C57.16 H5.38 N8.73
试验例下面根据本发明化合物的代表例来显示其有用性的药理试验结果。
试验方法(1)对于东莨菪硷诱发性学习记忆障碍的改善作用。
给1组10只的大白鼠口服0.5%甲基纤维素(MC)溶液中悬浮的被试验药物，30分钟后腹腔内给东莨菪硷0.3毫克/公斤。在给东莨菪硷30分钟后进行阶跃贯穿式从动方向回避学习课的训练试差，24小时后进行试验依旧试差。在试验试差中大白鼠的阶跃贯穿的潜伏时间测定最大到300秒，大白鼠的学习成绩表1，表2，以及表3。与对照组的有意义差值检定是用クリスカス·ヮリス法以及费歇尔法来进行的。对照组投服MC溶液。
(2)对
毒碱受体的结合亲合性实验
毒碱受体结合实验是按照山村及Snyder[Yamamura M.I.and Snyder，s，H;Muscarinic cholinergic binding in rat brain.Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.711725-1729(1974)]的方法进行。也就是说，用大白鼠脑调制的受体膜标准品，在50mMNa/k磷酸缓冲液(pH＝7.4)中，与0.1n.M[3H]奎宁环基二[对溴苯基]乙醇酸酯(quinuclidinyl benzilate/QNB)于25℃，恒温60分钟的方法来进行。对
毒碱受体的结合亲合性的强度，用置换50%[3H]QNB结合时的药物浓度(IC50值)表示。结果示于表4。
本发明的化合物，对于中枢
毒碱受体显示与碳酰胆碱(carbachol)或毛果芸香碱(pilocarpine)相同，甚至更强的结合亲合性。
(3)对
毒碱M1受体的作用
毒碱M1受体结合实验是按照山村等人的方法进行(Life Sci.323001-3011(1983))。即用大白鼠的脑调制的受体膜标准品，在10mMNa/K磷酸缓冲液(pH＝7.4)中，与1nM[3H]ピレンゼピン(pirenzepine)25℃恒温60分钟进行实验。用1μM的阿托品作为置换剂，用置换50%[3H]ピレンゼピン结合时的药物浓度(IC50值)来表示对
毒碱M1受体的亲合强度，其结果见表5如表5所示，本发明的化合物显示出对[3H]ピレンゼピン的结合阻碍作用，其作用强度是碳酸胆碱的10至100倍。
(4)急性毒性实验将6周令的雄性小白鼠(4只)绝食一夜后，口服0.5%甲基纤维素溶液中悬浮的被验药物。服药后，观察72小时死亡情况。结果示于表6。
如从表6明显看出，本发明的化合物，以1000mg/kg的投药量投药，均未见死亡例。
制剂例 以下表示本发明化合物的制剂例。
制剂例1注射剂在1ml安瓿中，按以下的配方，采用常规方法调制注射剂。
配方 实施例2的化合物 1mg(毫克)氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例2 注射剂1ml安瓿中，按照以下的配方，通过常规方法调制注射剂。
配方 实施例27的化合物 1mg氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例3 注射剂1ml安瓿中，按以下的配方，通过常规方法调制注射剂。
配方 实施例44的化合物 1mg氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例4 注射剂1ml安瓿中，按以下的配方，用常规方法调制注射剂。
配方 实施例58的化合物 1mg氯化钠 9mg注射用水 适量制剂例5 口服液剂在100ml中，按下面的配方，用常规方法调制口服液剂。
配方 实施例2的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例6 口服液剂在100ml中，按下面的配方，根据常规方法调制口服液剂。
配方 实施例27的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例7 口服液剂在100mml中，按下面的配方，根据常规方法调制口服液剂。
配方 实施例44的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例8 口服液剂在100ml中，按下面的配方，根据常规方法调制口服液剂。
配方 实施例58的化合物 20mg单糖浆 适量制剂例9 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例2的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg
制剂例10 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例27的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg制剂例11 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例44的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg制剂例12 固形剂120mg1锭中，按以下的配方，以常规方法调制锭剂。
配方 实施例58的化合物 1mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg结晶纤维素 20mg
羟基丙基纤维素 7mg硬脂酸镁 2mg制剂例13 固形剂1g中，按以下的配方以常规方法调制散剂。
配方 实施例2的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg制剂例14 固形剂在1g中，按以下的配方以常规方法调制散剂。
配方 实施例剂的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg制剂例15 固形剂1g中，按以下的配方，以常规方法调制散剂。
配方 实施例44的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg制剂例16 固形剂1g中，按以下的配方，以常规方法调制散剂。
配方 实施例58的化合物 2mg乳糖 996mg气凝胶 2mg
制剂例17 栓剂2g栓剂中，按以下的配方，按常规方法调制栓剂。
配方 实施例2的化合物 2mg基质 适量制剂例18 栓剂2g栓剂，按以下的配方，按常规方法调制栓剂。
配方 实施例27的化合物 2mg栓剂基质 适量制剂例19 栓剂2g栓剂中，按以下的配方，以常规方法调制栓剂。
配方 实施例44的化合物 2mg栓剂基质 适量制剂例20 栓剂2g栓剂，按以下的配方，以常规方法调制栓剂。
配方 实施例58的化合物 2mg栓剂基质 适量本发明化合物显示出优异的学习记忆障碍的改善作用，由于其对中枢
毒碱受体具有很强的亲合性，因此作为神经系统的乙酰胆碱活化药是有用的。而且安全范围非常宽。
本发明化合物由于具有已往药品所没有的优异作用，并安全范围大，因而可作为老年性痴呆症的治疗药，或者作为伴随精神发育迟缓，脑炎后遗症，脑性麻痹，中风，脑动脉硬化症，头部外伤等所致的痴呆症的治疗药。
表2.学习记忆障碍改善作用(大白鼠)
表3.学习记忆障碍改善作用(大白鼠)
表4对
毒碱受体结合的亲合性
表6 急性毒性(小白鼠P.O.)
(死亡动物数/使用动物数)
表5 对
毒碱M1受体的作用
在表1，表2，表3中，MC0.5%甲基纤维素＊P＜0.05＊＊P＜0.0权利要求
1.以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物及其具有药理作用的盐，[化学式1]
式中，A、B表示A表示[化学式2]
的时候，B表示甲基，三氟甲基或者叔丁基；B表示[化学式3]
的时候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，其中R1，R2可以相同或者不同，并表示氢，羟基，烷氧基、三氟甲基或者卤素；R3表示下面的化学式4，化学式5或化学式6，[化学式4]
其中Y表示O或者NH，[化学式5]
其中R4，R5表示下面的(1)或者(2)，(1)R4，R5可以相同或者不同，并表示氢或者烷基，(2)表示R4与R5结合并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基，[化学式6]
其中Y表示O或者NH，m表示2或3，R6，R7可以相同或者不同，表示氢或者烷基，或者表示与邻接的氮在一起构成的5～6元的环状氨基，所说的环状氨基，除了该氨基本身的氮以外还可以进一步含有氮，氧或者硫，并可以进一步以取代或无取代的芳基，取代或无取代的芳烷基，或者取代或无取代的芳酰基所取代，但是，下面的(Ⅰ)～(X)的化合物除外；(Ⅰ)A为苯基、B为甲基，R3为[化学式7]
的化合物；(Ⅱ)A为苯基，B为甲基，R3为[化学式8]
的化合物；(Ⅲ)A为甲基，B为苯基，R3为[化学式9]
的化合物；(Ⅳ)A为甲基、B为苯基，R3为[化学式10]
的化合物；(Ⅴ)A为甲基，B为苯基，R3为[化学式11]
的化合物；(Ⅵ)A为甲基，B为苯基，R3为-NH2的化合物；(Ⅶ)A为甲基，B为4-氯代苯基，R3为-NH2化合物；(Ⅷ)A为甲基，B为4-甲氧基苯基，R3为-NH2的化合物；(Ⅸ)A为苯基、B为甲基，R3为-NH2的化合物；(Ⅹ)A为4-氯代苯基，B为甲基，R3为-NH2的化合物。
2.以下面的通式[Ⅰ]表示的嘧啶衍生物或者其具有药理作用盐为主成分的学习记意障碍改善剂，[化学式12]
式中，A、B表示A为[化学式13]
的时候，B表示甲基、三氟甲基，或者叔丁基;B为[化学式14]
的时候，A表示甲基，三氟甲基，或者叔丁基，其中，R1，R2可以相同或者不同，并表示氢、羟基，烷氧基，三氟甲基或者卤素;R3表示下面的化学式15，化学式16或化学式17;[化学式15]
其中Y表示O或NH;[化学式16]
其中R4、R5表示下面的(1)或(2)，(1)R4，R5可以相同或者不同，并表示氢或者烷基;(2)表示R4与R5结合，并以芳基取代的哌嗪基或者以芳烷基取代的哌嗪基;[化学式17]
其中Y表示O或者NH，m表示2或者3，R6、R7可以相同或者不同，并表示氢或烷基，或者表示与邻接的氮一起构成的5～6元的环状氨基;所说的环状氨基，除了该氨基本身之氮以外可以进一步含有氮，氧或者硫，也可以进一步以取代或无取代的芳基，取代或无取代的芳烷基，或者以取代或无取代的芳酰基所取代。
全文摘要
本发明的目的是获得具有中枢选择性优异，副作用少的学习记忆改善作用新化合物，并提供优异的痴呆症的治疗剂。本发明是以下通式代表的化合物或者具药理作用的盐，以及将其做为学习记忆障碍改善剂的有效成分。[化学式I](其中，R
文档编号C07D401/12GK1059908SQ9110852
公开日1992年4月1日 申请日期1991年8月31日 优先权日1990年8月31日
发明者畳开庄一, 青木富义, 木村喜代史 申请人:日本新药株式会社
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