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2021-02-02 13:02:30|
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起点商标网 专利名称：1,2-二氢化茚和喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的钾通道激活剂，更具体地讲，涉及具有激活钾通道作用的1，2-二氢化茚和喹啉衍生物。
按照本发明，公开了具有激活钾通道作用的新的钾通道激活剂。例如，用作心血管药和抗局部缺血药的本发明化合物具有通式
式中，X可以是O、S或NCN;其前提是当X是O或S时，A是单键;或者当X是NCN时，A可以是单键、-CH2-，-NR9-，-S-，-SO-或-SO2-，其中，R9是氢或1至4个碳原子的低级烷基;
Y是-NR3，-O-，-S-或
;
R1是芳基、芳烷基、杂环或(杂环)烷基;
R2是氢、羟基、
;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者，R3和R4与和它们所连接的碳原子一起形成5或7元碳环;
R5选自H、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN，-NO2，-COR，-COOR，-CONHR，-CONR2，-CF3，S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
(O-烷基)2、
卤素、OCF3，OCH2CF3，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基;
R6选自H、烷基、卤素、OH、O-烷基、氨基和取代的氨基、O-烷基、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基;
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、芳烷基;
或者R1和R8、或者R1和R7、或者R7和R8一起可以形成5至7元环，该环还可进一步包括与所述5至7元环中两个碳原子稠合的芳基;
n是1，2或3;和R10是氢、羟基、烷基或O-烷基。
在限定各种符号时使用的术语“烷基”意指最多含有8个碳原子，优选含有1至5个碳原子的直链或支链饱和烃基。同样，术语“烷氧基”和“烷硫基”意指连接在氧或硫上的上述烷基。
术语“链烯基”意指含有2至8个碳原子(优选含有3至5个碳原子)和一个双键的直链或支链烃基。术语“炔基”意指含有2至8个碳原子(优选3至5个碳原子)和一个叁键的直链或支链烃基。
术语“环烷基”意指3至7个碳原子的饱和碳环，其中特别优选环丙基、环戊基和环己基。
术语“卤”或“卤素”意指氯、溴、碘和氟。
术语“卤代烷基”意指1个或多个氢被氯、溴或氟置换了的上述烷基，例如，三氟甲基(优选基团)、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等。
术语“芳基”意指苯基、1-萘基、2-萘基;或一取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中，所说取代基是1至4碳的烷基、1至4碳的烷硫基、1至4碳的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1至4碳的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1至4碳的烷基)、N(R11)COR11′、N(R11)CO卤代烷基、N(R11)CO氨基、N(R11)CO-取代的氨基、COR11、COOR11(其中，R11和R11′独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基)、-CF3，-OCHF2，
(其中，R12是氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子烷硫基、卤素、羟基或CF3)、-O-CH2环烷基、或-S-CH2-环烷基;以及二取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中，所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
优选的芳基包括未取代的苯基和一取代的苯基，其中，所述取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环”意指含有1个或2个氧和硫原子和/或1至4个氮原子的5或6元全饱和或不饱和环，其前提是在该环中杂原子的总数是4或小于4。通过可成键原子连接该杂环。优选的单环杂环基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-，3-和4-吡啶基、及咪唑基。术语“杂环”也包括双环，其中，上述的含有O、S和N原子的5或6元环与苯环稠合，并且通过可成键原子连接该双环。优选的双环杂环基团包括4，5，6或7-吲哚基、4，5，6，或7-异吲哚基，5，6，7或8-喹啉基、5，6，7或8-异喹啉基，4，5，6或7-苯并噻唑基，4，5，6或7-苯并噁唑基，4，5，6或7-苯并咪唑基，4，5，6或7-苯并噁二唑基和4，5，6或7-苯并呋咱基。
术语“杂环基”还包括其中某个可成键碳原子由下述取代基取代的上述单环和双环，所述取代基是1至4个碳原子的低级烷基、1至4个碳原子的低级烷硫基、1至4个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、氧代、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中，烷基是1至4个碳原子的烷基)、-N(烷基)2(其中，烷基是1至4个碳原子的烷基)、CF3、或OCHF2;或者是其中2个或3个可成键碳原子带有取代基的上述单环和双环，所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、羟基、氨基和OCHF2。
术语“取代的氨基”意指式-NZ1Z2基团，式中，Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，Z2是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，或者，Z1和Z2与和它们所连接的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-氮杂
基。
式中X是NCN，Y是NR8的式Ⅰ化合物可按如下方法制得在偶合剂(如碳化二亚胺)存在下、在有机溶剂(如DMF、THF、乙腈或二氯甲烷)中，由式Ⅱ化合物与式Ⅲ硫脲反应
例如，如果使用二环己基碳化二亚胺时，同时还应使用一种酸源。优选下式的碳化二亚胺
式中，X是卤素，Ra、Rb和Rc独立地为烷基、环烷基、苯基、苯基烷基、环烷基烷基、或者Ra和Rb与和它们所连接的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-烷基-1-哌嗪基或4-苯基烷基-1-哌嗪基。最优选的碳化二亚胺是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
将式R1N＝C＝S(Ⅳ)异硫氰酸酯与氨基氰单钠盐或在碱(如三乙胺)存在下与氨基氰一起加热，即可制得式Ⅲ硫脲。
采用文献所描述的工艺可以完成式Ⅱ化合物的制备。例如，采用WO85/00602A中所述的方法，可以制得式中A是NH的式Ⅱ化合物。
采用EP322-251-A中所述的方法，可以制得式中A是S、SO或SO2的式Ⅱ化合物。
采用EP168-619-A中所述的方法，可以制得式中A是CH2的式Ⅱ化合物。
采用EP321-175中所述的方法，可以制得式中A是单键的式Ⅱ化合物。
式中X是O，Y是NR8的式Ⅰ化合物可按下述方法制备使式Ⅴ化合物与氯甲酸4-硝基苯酯反应，得到式Ⅵ中间体，
然后在有机溶剂(如DMF、THF、乙腈或二氯甲烷)中使中间体Ⅵ与式Ⅱ胺反应，得到式中X是氧，Y是NR8的式Ⅰ化合物。
用式Ⅶ异氰酸酯或异硫氰酸酯处理式Ⅱ化合物，也可以制得式中X是氧或硫，Y是NR8(其中，R8是氢)的式Ⅰ化合物。
Ⅶ R1N＝C＝Z(Z＝O，S).
在有机溶剂中，在胺类催化剂存在下，用式Ⅷ氯甲酸酯处理式Ⅱ化合物，可以制得式中X和Y为氧的式Ⅰ化合物。
在有机溶剂和诸如三乙胺、吡啶之类的碱中，由式Ⅱ化合物与式Ⅸ酸和碳化二亚胺或式ⅩⅨ酰氯反应，可以制得式中X是氧，Y是
，的式Ⅰ化合物。
在有机溶剂(如THF和甲苯)中，用Lawesson试剂或P4S10处理式中X是氧的式Ⅰ化合物，可以制得式中X是硫的式Ⅰ化合物。
如果在上述反应中有反应物含有1个或多个羟基或氨基、含NH的杂环基(如咪唑基的话，那么，在反应期间应保护羟基、氨基或巯基。适宜的保护基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、二苯甲基等等。在反应完成后，采用常规方法除去保护基。
本发明化合物可能在其环碳上具有不对称中心。另外，任一反应物都可以含有不对称中心。因此，式Ⅰ化合物可以非对映异构形式或其混合物的形式存在。前文所述方法可以采用外消旋体，对映异构体或非对映异构体作为起始原料。在制备非对映异构体产物时，可采用常规的层析或分级结晶法分离之。
式中R7是氢、Y是NR8(R8是氢)的本发明化合物可以以下述结构式所表示的互变异构混合物的形式存在。所得互变异构产物其相对含量随化合物而异。所有的形式都包括在式Ⅰ化合物的范围之内。
类似于Ⅰ′和Ⅱ″的式Ⅰ的互变异构体也可能出现于式中Y是O、S和
的式Ⅰ化合物中，这也属于本发明的范畴。
式Ⅰ化合物及其可药用盐具有钾通道激活剂的作用。因此，本发明化合物可用作心血管药，例如，用作抗心律不齐药和抗局部缺血药。
如上所述，由于已经发现式Ⅰ化合物具有极微弱或没有降压作用，因此，将它们用作抗局部缺血药特别有利。所以，可将式Ⅰ化合物用于治疗局部缺血症，例如，心肌缺血、脑缺血、下肢缺血等等。优选式中R1是芳基的那些式Ⅰ化合物。这些化合物显然是“选择性”抗局部缺血药，即，在正常组织中它们具有很微弱或没有舒张血管的作用。很微弱或没有舒张血管的作用意指这些药物的IC50(大鼠主动脉)值大于已知的钾通道激活剂cromakalim。IC50(大鼠主动脉)值大于cromakalin IC50值十倍的化合物为优选化合物，特别优选者的IC50值应大于cromakalin IC50值五十倍。选择性(即，在呈现抗局部缺血作用时具有很微弱或没有降压作用)意指在治疗例如心脏缺血时，这些化合物几乎不可能引起冠状动脉改道，严重的低血压和冠状动脉灌注不足。
因此，例如，通过服用含有一种(或组合)本发明化合物的组合物，哺乳动物(如人)宿主的局部缺血状况可以得到缓解。适用于缓解局部缺血的日剂量为每天每千克体重约0.001至100毫克，优选每天每千克体重约0.1至约25毫克，每天一剂，或优选将该日剂量分为2至4次给药。优选采用口服法服用该物质，但是也可以采用非胃肠道给药途径，例如，皮下、肌内或静脉途径，或者采用任何其他方便的释放系统，例如，吸入法或滴鼻液或经皮给药。上述剂量也适用于其他心血管病和非心血管病。
由于本发明化合物具有激活钾通道的作用，因此，也可用它们来治疗心血管疾病。例如，将本发明化合物用于治疗充血性心衰，用作抗心绞痛药，抗纤维性颤动剂，溶血栓剂，以及用于控制心肌梗塞。
另外，预期本发明化合物可用于治疗中枢神经系统疾病(如治疗帕金森氏病、用作抗震颤剂、治疗癫痫病)。
也可将本发明化合物与下述药物结合制成制剂，所述所述药物是利尿剂如氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、fricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、丁苯氧酸、三氨喋呤、氨氯吡咪、安体舒通、以及这些化合物的盐;血管紧张素转化酶抑制剂，例如，甲巯丙脯酸、zofenopril、fosinopril、enalapril、ceranopril、cilazopril、delapril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril，以及这些化合物的盐;血栓溶解剂，例如，组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)，重组tPA、链激酶、尿激酶、prourokinase、和甲氧苯甲酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶激活剂配合物(APSAC，Eminase，Beecham Laboratories);或者钙通道阻断剂，例如，硝苯吡啶或巯氮
酮。这些结合产物(如果按固定剂量配制)所使用的本发明化合物应在前述剂量范围之内，而其他药用活性成份应在其各自的批准剂量范围之内。
可将式Ⅰ化合物，以及与其结合物按上述方法配制成下述组合物，例如，用于口服的片剂、胶囊剂或酏剂，用于非胃肠道给药的无菌溶液或悬浮液，式Ⅰ化合物及其结合物也可经皮或通过鼻吸入溶液的形式给药。按照公认的制药实践、在所要求的单元剂型中，将约10-500mg式Ⅰ化合物与下述生理上可接受的辅料混合，所说辅料包括赋形剂、载体、辅药、粘着剂、防腐剂、稳定剂、香料等等。在这些组合物或制剂中活性物质的含量应是前述剂量范围之内的适宜剂量。
优选的化合物为下述化合物，其中A是单键、CH2;
R1是芳基、芳甲基;
R2是H、反式-OH;
R3和R4各自为甲基;
R5是H;
R6是CN、NO2;
R7是H;
X是O、S、NCN;
Y是NR8、CH2;
R8是H。
最优选的化合物是下述化合物，其中A是单键;
R1是苯基、苯甲基;
R2是反式-OH;
R3和R4各自为甲基;
R5是氢;
R6是CN、NO2;
R7是H;
X是O、NCN;
Y是NR8;
R8是H。
下文实施例描述了本发明的具体实施方案。
实施例1(反式)-N″-氰基-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍
A.4-甲基-4-苯基-2-戊酮在氩气氛中，于10℃下，在氯化铝(40.0g，0.3mole)在苯(90ml)中的浆液中滴加异亚丙基丙酮(19.63g，0.2mole)。然后，将该反应物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰和10%盐酸的混合物(350g)中。分离有机层，用乙酸乙酯(100ml)提取水层。合并有机液，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂，粗产物(31.6g)经减压蒸馏(b.p.＝107℃，3.0mmHg)，得到24.5g标题A化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.19(m，5H)，2.74(s，2H)，1.80(s，3H)，1.43(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ207.94，148.16，128.26，125.95，125.46，56.96，37.29，31.76，28.88.
B.3-甲基-3-苯基丁酸将氢氧化钠(47.2g，1.18mole)在冰/水(270g)中的溶液维持在4-5℃，在此温度下加入溴(68.7g，0.43mole)，然后加入标题A化合物(23.7g，0.135mole)。将该反应物在室温下搅拌18小时，用四氯化碳提取该反应混合物粗品(弃去四氯化碳提取液)，用浓盐酸溶液酸化至pH1-2，用乙酸乙酯提取。合并有机液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到22.5g灰白色固体状标题B化合物。该化合物不经进一步纯化即用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ 7.88-7.16(m，5H)，2.64(s，2H)，1.46(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ177.87，147.96，128.23，126.04，125.38，47.97，36.97，28.79.
C.3，3-二甲基二氢化茚-1-酮将标题B化合物(17.1g，95.5mmoles)溶于苯(70ml)中，在冷却下分次加入五氯化磷(23.0g，0.11mole，1、15当量)。加完后，将该反应混合物回流30分钟，冷却至室温。分次逐渐增量加入氯化铝(13.1g，98.3mmoles)，将该反应物加热回流30分钟。将该反应混合物倒在冰上;分离油层，用乙酸乙酯提取水层。合并有机液，依次用5%盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，所得粗产物(14.3g)经减压蒸馏(b.p.＝103℃，2.3mmHg)得到9.98g无色油状标题C化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，J＝7.62Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.50(d，J＝7.62Hz，1H)，7.39(m，1H)，2.59(s，2H)，1.42(s，6H)，13C NMR(CDCl3)δ205.78，163.76，135.26，134.88，127.34，123.45，123.28，52.93，38.47，29.92，29.48.
D.1，1-二甲基-5-硝基二氢化茚-3-酮将硝酸(90%发烟硝酸，35ml)和尿素(0.17g)的混合物冷却至-10℃，用空气将其清洗20分钟;加入标题C化合物(8.68g，54.2mmoles)，将该反应物在-10℃至5℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取。合并提取液，依次用蒸馏水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，得到10.0g黄色固体。该粗产物分两批经甲醇重结晶，得到8.08g黄色针状标题D化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.49(d，J＝1.76Hz，1H)，8.45(d，J＝2.34Hz，1H)，7.69(d，J＝8.21Hz，1H)，2.71(s，2H)，1.49(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ203.36，169.15，147.84，136.29，129.24，124.84，118.82，52.96，39.13，29.63.
E.1，1-二甲基-5-硝基二氢茚-3-醇将标题D化合物(6.75g，32.9mmoles)在甲醇(200ml)中的溶液冷却至0℃，用硼氢化钾(1.77g，32.9mmoles)处理之。将该反应混合物在0-10℃下搅拌1小时，减压浓缩。残留物在乙酸乙酯和蒸馏水之间分配。用乙酸乙酯提取水相，合并有机液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到6.61g黄色固体状标题E化合物。该粗产物不经进一步纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.07(d，J＝8.21，1H)，7.22(d，J＝8.80Hz，1H)，5.24(m，1H)，2.39(dd，J＝7.04 and 12.90Hz，1H)，1.85(dd，J＝7.04 and 12.90Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.17(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ159.16，147.49，145.36，124.14，122.99，119.79，73.31，51.69，42.56，29.40，29.23.
F.1，1-二甲基-5-硝基-2-茚将标题E化合物(6.58g，31.8mmoles)和对甲苯磺酸(0.5g)在苯(165ml)中的溶液回流18小时，同时共沸除去水。将该反应混合物冷却，依次用2N氢氧化钠、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下回收溶剂，得到5.91g灰白色固体状标题F化合物。该反应产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.33(d，J＝7.62Hz，1H)，6.59(d，J＝5.86Hz，1H)，6.47(d，J＝5.86Hz，1H)，1.26(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ160.22，150.06，147.44，143.92，126.64，121.36，120.74，116.14.
G.1，1-二甲基-2，3-环氧-5-硝基二氢化茚用间氯过苯甲酸(80%，5.64g，26.2mmoles，1.1当量)处理冷却至0℃的标题F化合物(4.5g，23.8mmoles)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，于室温下搅拌18小时。减压下回收溶剂，残留物在乙酸乙酯和10%亚硫酸氢钠之间分配。先用2N氢氧化钠溶液洗涤有机层，直到洗涤为碱性为止，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，得到4.84g白色固体状标题G化合物。该产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(d，J＝1.76Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.35 and 8.21Hz，1H)，7.24(d，J＝8.21Hz，1H)，4.26(d，J＝2.93Hz，1H)，3.73(d，J＝2.93，1H)，1.38(s，3H)，1.20(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ160.22，147.00，141.24，124.43，120.45，120.31，64.90，56.50，44.43，26.69，22.08.
H.(反式)-3-氨基-1，1-二甲基-2-羟基-5-硝基二氢化茚将标题G化合物(4.80g，23.4mmoles)溶解在乙醇(24ml)、四氢呋喃(24ml)和饱和氢氧化铵(24ml)的混合物中，将该反应物在一厚壁玻璃压力瓶中于55-60℃下加热24小时。减压下蒸除挥发物，得到5.16g绿色固体。该粗产物分两批经热乙醇重结晶，得到4.40g黄色晶体状标题H化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.10(d，J＝8.21Hz，1H)，7.44(d，J＝8.21Hz，1H)，3.95(d，J＝8.21Hz，1H)，3.53(d，J＝8.80Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.02(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.67，146.91，145.36，123.41，122.87，118.89，88.40，59.40，44.02，25.22，22.37.
I.(反式)-N″-氰基-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍将标题H化合物(1.0g，4.5mmoles)、N-氰基-N′-苯基硫脲(1.04g，5.85mmoles)和1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.12g，5.85mmoles)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8.5ml)中，在氩气氛中，于室温下搅拌3小时。使该反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸溶液之间分配。用乙酸乙酯提取水层。合并有机液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到0.58g灰白色固体。用碳酸氢钠中和含水盐酸相，用乙酸乙酯提取，又得到0.44g粗产物。将各份产物合并，用甲醇/异丙醇重结晶，用异丙醚研制，得到0.7g灰白色标题化合物，m.p.249-251℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.16(d，J＝7.63Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，J＝8.21Hz，1H)，7.52(d，J＝8.21Hz，1H)，7.36(m，4H)，7.16(m，1H)，5.81(broad s，1H)，5.24(m，1H)，4.06(m，1H)，1.31(s，3H)，1.08(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ158.86，156.64，146.85，140.92，137.61，129.03，124.77，123，99，123.62，123.50，118.63，116.99，83.82，60.06，43.99，24.90，22.51.
元素分析 C19H19N5O3C，62.46;H，5.24;N，19.17;
实验值C，62.28;H，5.17;N，19.06.
实施例2(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲在回流下，将异氰酸苯酯(0.40g，3.37mmoles)加到反式-3-氨基-1，1-二甲基-2-羟基-5-硝基二氢化茚(0.75g，3.37mmoles，按实施例1H部分方法制得)在乙醇(6ml)中的溶液中。将该反应混合物加热回流3小时，冷却至室温。抽滤收集已从溶液中沉淀出的产物，用异丙醚洗涤。用这种方法，得到了0.82g白色固体状标题化合物。m.p.194-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.16(d，J＝8.79Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.51(m，3H)，7.28(m，2H)，6.95(m，1H)，6.73(d，J＝7.62Hz，1H)，5.67(d，J＝5.28Hz，1H)，5.00(t，J＝8.21Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.86 and 8.79Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.09(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.53，155.75，146.91，142.36，140.26，128.74，123.96，123.47，121.37，118.63，117.91，84.71，57.70，44.11，25.07，22.42.
元素分析 C18H19N3O4C，63.33;H，5.61;N，12.31;
实验值C，63.21;H，5.62;N，12.38.
实施例3(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-(苄基)脲将反式-3-氨基-1，1-二甲基-2-羟基-5-硝基二氢化茚(0.75g，3.37mmoles，按实施例1H部分方法制得)和异氰酸苄酯(0.45g，3.37mmoles)溶解在乙醇(6ml)中，加热回流3小时，冷却至室温。抽滤收集从溶液中沉淀出的反应产物，减压干燥，得到1.13g纯的白色固体状标题化合物。m.p.202-204℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝2.34 and 8.21Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.50(d，J＝8.21Hz，1H)，7.39-7.25(m，5H)，6.61(m，1H)，5.63(d，J＝5.28Hz，1H)，4.93(dd，J＝8.21 and 8.79Hz，1H)，4.34(d，J＝5.68Hz，2H)，3.79(dd，J＝5.87 and 8.79Hz，1H)，1.32(s，3H)，1.06(s，3H).13H NMR(DMSO-d6)δ158.63，156.50，146.85，142.88，140.81，128.25，127.01，126.61，123.87，123.33，118.66，84.74，57.93，44.05，44.07，25.04，22.42.
元素分析 C19H21N3O4C，64.21;H，5.96;N，11.82;
实验值C，64.07;H，5.92;N，11.66.
实施例4(反式)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍A.3-氯-3-甲基丁炔将2-甲基-3-丁炔-2-醇(84.1g，100mmol)(98.8ml)、氢醌(1.0g)、氯化钙(110g，100mmol)在浓盐酸(420ml)中的混合物剧热地搅拌(架空搅拌器)，同时用冰将温度维持在20℃。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后分离有机层，用无水碳酸钾干燥，除去干燥剂，常压蒸馏，得到所期产物(47.0g)，b.p.76-80℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.6(s，1H)，1.85(s，6H).
B.4-溴-N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)苯胺在剧烈搅拌下，将标题A化合物(48.0g，470mmol)滴加到由4-溴苯胺(51.2g，298mmol)、三乙胺(41.0g，406mmol)，氯化亚铜(0.8g)、青铜(0.8g)、含水乙醚(40/200ml)组成的混合物中，同时保持温度在15-22℃之间。然后将该反应混合物在室温下搅拌4小时。再将它倒入含水乙醚(100/200ml)中。分离有机层，依次用水(100ml)，盐水(100ml)洗涤，用碳酸钾和氢氧化钾干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到一棕色油状物，该油状物经减压蒸馏，得到标题B化合物(70.0g)，b.p.120-125℃(0.1mmHg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，3.6(s，1H)，2.4(s，1H)，1.58(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ144.6，131.6，118.1，110.8，70.9，40.1，30.4.
C.6-溴-2，2-二甲基-2H-1-二氢喹啉将标题B化合物(70.0g，295mmol)溶解在二噁烷(250ml)中，用氯化亚铜(43.5g)处理。在氮气下，将该反应混合物加热回流4小时。将该反应混合物冷却，用乙醚(300ml)稀释，然后用水(3×100ml)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(8/2)洗脱，得到70.0g标题C化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.06(m，2H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.22(d，J＝10.0Hz，1H)，5.54(d，J＝10.0Hz，1H)，1.34(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ142.0，132.0，130.8，128.8，122.6，121.7，114.2，108.3，52.2，31.0.
D.1-乙酰基-6-溴-2，2-二甲基-1，2-二氢喹啉在0℃和搅拌下，将乙酰氯(12ml)滴加到标题C化合物(19.8g，83.3mmol)和N，N-二甲基苯胺(24ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下再搅拌24小时，然后倒入水(100ml)中。分离有机层，依次用1N盐酸、1N碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到胶状粗产物(22.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(d，J＝10.0Hz，1H)，5.73(d，J＝10.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.54(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ172.1，140.3，135.6，129.6，129.0，128.4，124.6，121.4，117.0，58.3，26.2，25.8.
E.1-乙酰基-3，6-二溴-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-醇在0℃和剧烈搅拌下，将N-溴代琥珀酰亚胺(16.0g，89.0mmol)加到标题D化合物(22.4g，80.0mmol)在10%二甲亚砜水溶液(150ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。用水、盐水洗涤有机提取液，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到胶状标题E化合物(30.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0 & 7.0Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.79(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90(d，J＝9.0Hz，1H)，2.76(d，J＝5.0Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.73(s，3H)，1.71(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ172.2，135.8，134.9，130.9，130.7，128.4，128.2，126.5，126.4，118.9，61.3，26.4，26.0，22.8.
F.1-乙酰基-6-溴-3，4-环氧-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将标题E化合物(30.0g，80.0mmol)和氢氧化钾颗粒(25.0g，438mmol)在乙醚(500ml)中的混合物于室温下剧烈搅拌72小时。将该溶液过滤，减压下浓缩母液，得到标题F化合物(23.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0 & 6.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.78(d，J＝4.0Hz，1H)，3.40(d，J＝4.0Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.89(s，3H)，1.18(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ173.3，136.9，132.0，131.8，128.0，126.9，117.6，66.76，56.1，51.2，26.4，25.6，22.4.
C.1-乙酰基-6-溴-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉用浓氢氧化铵(150ml)处理标题F化合物(18.0g，61.0mmol)的乙醇(150ml)溶液，加热回流24小时。减压浓缩，用乙醚研制，得到固体状标题G化合物(14.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.94(s，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.9(s，1H)，5.07(s，1H)，4.71(t，J＝9.0 & 10.0Hz，1H)，3.33(m，2H)，1.92(s，3H)，1.16(s，3H)，1.06(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ170.2，143.3，130.0，129.8，123.2，115.5，106.2，73.5，53.6，50.3，27.4，23.0，20.5.
H.6-溴-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将浓硫酸(20g)的水(50ml)溶液加到标题G化合物(20.0g，64.1mmol)的二噁烷(100ml)溶液中，将该反应混合物加热回流16小时。蒸掉二噁烷，用水(50ml)稀释反应混合物，加入10N氢氧化钠将其碱化至pH13，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，用异丙醚研制，得到固体状标题H化合物(13.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(s，1H)，7.25(dd，J＝2.0 & 6.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.40(d，J＝10.0Hz，1H)，2.60(宽单峰，3H)，1.47(s，3H)，1.26(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ171.9，142.3，130.1，129.8，115.2，107.3，75.5，53.5，50.8，26.7，22.4，19.9.
I.(反式)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍在氩气氛中，用1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.6g，24.2mmol)处理N-氰基-N′-苯基硫脲(4.3g，24.2mmol)和标题H化合物(5.0g，18.6mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后使之在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯反复提取水相，合并提取液，依次用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残留物经硅胶闪层析纯化，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1/2升，1∶2/2升)，再用乙酸乙酯(2升)洗脱，得到标题化合物(3.4g)，m.p.232-233℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.16(m，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.6(br s，2H)，4.92(t，J＝9.0Hz，1H)，3.6(m，1H)，1.27，1.10(s，各3H).13C NMR(DMSO-d6)δ159.1，143.2，137.8，130.2，129.6，128.9，124.3，122.9，122.2，117.2，115.5，106.0，73.0，53.8，27.2，20.5.IR(KBr)3419.2 2968.0，2927.7，2174.7，1581.5，1489.6，1456.0，1383.9，1076.7cm-1.
元素分析 C19H20BrN5OC，55.08;H，4.87;N，16.91;
实验值C，55.59;H，4.92;N，16.67.
实施例5(反式)-N-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍A.1-乙酰基-6-溴-3-羟基-4-氨基-N-乙酰基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉用乙酸钠(2.4g)处理1-乙酰基-6-溴-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.6g，8.0mmol，按实施例4G部分方法制备)的乙酸酐(30ml)悬浮液，于90℃下加热3小时。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用异丙醚研制残留物，得到固体状标题A化合物(2.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.18(dd J＝3.0 & 7.0Hz，1H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，5.70(d，J＝9.0Hz，1H)，5.36(t，J＝10.0Hz，1H)，4.97(d，J＝10.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.10(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24(s，3H).
B.1-乙酰基-6-氰基-3-羟基-4-氨基-N-乙酰基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将标题A化合物(2.0g，5.6mmol)和氰化亚铜(1.0g)在N-甲基吡咯烷酮(15ml)中的溶液在200℃加热4小时。经冷却后，将该混合物倒入6N的氢氧化铵溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并提取液，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到油状标题B化合物(1.6g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，6.09(d，J＝10.0Hz，1H)，5.18(t，J＝10.0Hz，1H)，4.84(d，J＝10.0Hz，1H)，4.69(s，1H)，2.25(t，J＝8.0Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H)，1.18(s，3H)，1.13(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ171.0，170.8，146.2，132.4，120.0，119.6，114.0，99.2，75.1，53.5，49.3，48.5，30.6，26.9，23.1，22.3，20.7.
C.6-氰基-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将含有浓硫酸(1.6g)的水(10ml)加到标题B化合物(1.6g，5.3mmol)的二噁烷(15ml)溶液中，将该反应物加热回流16小时。蒸掉二噁烷，用水(50ml)稀释该反应混合物，加入10N氢氧化钠，将其碱化至pH13，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，用异丙醚研制残留物，得到固体状标题C化合物(0.7g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.17(dd，J＝8.0Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，4.5(s，1H)，3.55(d，J＝10.0Hz，1H)，3.14(d，J＝10.0Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.06(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ146.3，131.9，131.5，113.2，76.8，53.9，51.8，27.9，22.4，21.9.
D.(反式)-N-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍在氩气氛中，用1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.89g，4.7mmol)处理N-氰基-N′-苯基硫脲(0.72g，4.1mmol)和标题C化合物(0.68g，3.1mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后使之在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯再次提取水相，合并提取液，依次用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，用乙醚研制残留物，得到无色固体(1.0g)。后者经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，m.p.218219℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.22(m，1H)，6.96(s，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，5.6(br s，2H)，4.91(t，J＝9.0Hz，1H)，3.46(m，1H)，1.30，1.13(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.2，147.5，137.8，131.7，129.0，124.4，123.2，120.2，117.3，113.5，95.4，54.0，53.2，27.1，21.3.IR(KBr)3427.7，2214.4，2175.8，1610.7，1581.7，1510.4cm-1.
元素分析C20H20N6O·0.4 H2OC，65.35;H，5.70;N，22.87;
实验值C，65.24;H，5.45;N，23.07.
实施例6N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲A.5-氨基-1，1-二甲基二氢化茚-3-酮将1，1-二甲基-5-硝基二氢化茚-3-酮(6.5g，3.17mmol，按实施例1D部分制备)溶解在含有钯-炭(5%，0.75g)的甲醇(150ml)中，在15psi的氢气压下搅拌4小时。滤出催化剂，减压下回收甲醇，得到绿色固体(5.72g)。该反应产物不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.20Hz，1H)，6.95(m，2H)，3.82(broad s，2H)，2.55(s，2H)，1.36(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ206.25，154.53，146.05，136.27，124.04，123.03，107.14，53.41，37.74，30.04.
B.5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚-3-酮在冷至0℃的条件下，先将冷的稀盐酸水溶液(7.98ml浓盐酸溶于57ml水中)加到标题A化合物(5.70g，32.5mmol)的乙醇(28.5ml)溶液中，然后在此温度下滴加亚硝酸钠(2.51g)的水(17ml)溶液，直到淀粉-碘试验呈阳性为止。将该重氮盐溶液移至带夹套的加液漏斗中(冷却至0℃)，并将其滴加到加热至90℃的KCN(8.44g，0.13mol)和CuCN(11.57g，0.13mol)在115ml水中的悬浮液中。将该反应混合物在90℃下再搅拌25分钟，冷至室温，使之在水和乙醚之间分配。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到7.25g橙色固体。该粗产物经异丙醇结晶，得到黄色固体状标题B化合物(3.7g)。将由蒸发母液得到的残留物(1.54g)在硅胶上层析，用己烷/乙酸(4∶1)洗脱，又得到0.44g产物，合并收率为70.2%。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.21Hz，1H)，7.66(d，J＝8.21Hz，1H)，2.66(s，2H)，1.49(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ203.42，167.45，137.59，135.89，127.68，124.86，117.95，111.79，52.58，39.16，29.60;MS(M+H)+～203，M-～185.
C.5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚-3-醇在冷却至0℃的标题B化合物(3.50g，18.89mmoles)在无水乙醇(195ml)中的浆液中加入硼氢化钠(0.72g，18.89mmoles)。将该反应混合物温热至室温，在氩气下搅拌3小时。减压下回收乙醇;使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水相。合并有机液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到3.66g黄色胶状物。将该粗产物在硅胶上层析，用7∶3的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色胶状标题C化合物(3.15g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.58(d，J＝7.63Hz，1H)，7.28(d，J＝7.63Hz，1H)，5.29(m，1H)，2.42(dd，J＝7.04，12.90Hz，1H)，1.88(dd，J＝6.74，13.20Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.22(s 3H);13C NMR(CDCl3)δ157.13，145.01，132.38，128.20，123.15，119.17，110.20，73.22，51.18，42.59，29.32，29.09;MS(M+NH4)+～205.
D.3-氯-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚将甲磺酰氯(3.85g，33.6mmoles，2当量)滴加到冷却至0℃的标题C化合物(3.15g，16.82mmoles)在吡啶(31.5ml)中的溶液中。使该反应混合物温热至室温，在氩气下搅拌4小时，然后使之在乙酸乙酯和冷的稀盐酸(5%)水溶液之间分配。用乙酸乙酯提取水相。合并有机层，依次用5%盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到橙色油状标题D化合物(3.01g)，后者放置固化。该反应产物不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ
7.71(s，1H)，7.62(dd，J＝1.10，7.92Hz，1H)，7.32(d，J＝7.92Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.42，7.13Hz，1H)，2.62(dd，J＝7.48，14.06Hz，1H)，2.30(dd，J＝5.22，13.92Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.30(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ156.89，142.96，133.01，129.19，123.45，118.84，111.06，58.61，51.41，43.91，29.20，28.94;MS(M+NH4)+～223，M-～205.
E.3-叠氮基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚将标题D化合物(3.0g，14.6mmoles)和叠氮化钠(1.9g，29.2mmoles，2当量)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在氩气氛中于室温下搅拌18小时。使该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机液，依次用水、10%碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发，得到橙色胶状标题E化合物(2.14g)。该反应产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.61(s，1H)，7.31(d，J＝8.21Hz，1H)，4.95(d，J＝6.74Hz，1H)，2.40(dd，J＝7.32，13.20Hz，1H)，2.02(dd，J＝6.15，13.20Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.19(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ157.14，140.67，132.81，128.06，123.39，118.55，110.58，62.69，46.96，42.53，28.71;MS(M+NH4)+～230.
F.3-氨基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚将含有钯-炭(5%，0.29g)的标题E化合物(2.14g，10.1mmoles)的乙醇(55ml)溶液在氢气氛中于室温下搅拌3小时。将该反应混合物过滤，除去催化剂。用浓盐酸将滤液酸化至pH1-2，减压浓缩，得到灰白色的半固体。使该粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。弃去有机层;用50%NaOH溶液将水层调至pH11-12，用乙醚提取。用饱和氯化钠洗涤提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到浅绿色胶状标题F化合物(1.16g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.51(d，J＝7.62Hz，1H)，7.25(d，J＝7.62Hz，1H)，4.42(d，J＝7.92Hz，1H)，2.42(dd，J＝7.32，12.60Hz，1H)，1.63(m，1H)，1.39(s，3H)，1.19(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ156.62，147.15，131.22，127.05，122.53，119.01，109.89，53.96，52.84，41.92，28.65，28.07;MS(M+H)+～187，(M-H)-～185.
G.N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲将标题F化合物(0.40g，2.15mmol)和异氰酸苯酯(0.26g，2.15mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液在氩气氛中加热回流3小时。减压下回收溶剂，残留物经硅胶层析，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到白色无定形固体(0.49g)。该物质经异丙醚结晶，进一步使之纯化，得到纯的白色固体状标题化合物(0.39g)。
m.p.150-152℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.73(d，J＝7.62Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46(m，3H)，7.25(d，J＝7.62Hz，2H)，6.92(d，J＝7.33Hz，1H)，6.62(d，J＝8.20Hz，1H)，5.28(m，1H)，2.37(dd，J＝7.62，12.90Hz，1H)，1.77(d，J＝8.80Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.21(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ157.05，155.12，144.81，140.26，132.11，128.68，127.73，123.59，121.25，119.06，117.80，109.48，51.88，48.72，42.18，28.64，28.38.
元素分析 C19H19N3OC，74.73;H，6.27;N，13.76;
实验值C，74.94;H，6.34;N，13.65.
实施例7N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-(苯基甲基)脲将3-氨基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚(0.40g，2.15mmol，按实施例6F部分制得)和异氰酸苄酯(0.29g，2.15mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液在氩气氛中加热回流3小时。减压回收溶剂，得到0.87g黄色胶状物。该粗产物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一无定形白色固体(0.44g)。将该层析分离物进一步用异丙醚结晶纯化，得到纯的白色固体状标题化合物(0.40g)，m.p.130-132℃。
1H NMRδ7.71(d，J＝8.21Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.63Hz，1H)，7.31(m，5H)，6.44(m，2H)，5.22(m，1H)，4.28(d，J＝5.86，2H)，2.30(dd，J＝7.04，12.90Hz，1H)，1.71(dd，J＝9.38，12.31Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.17(s，3H);13C NMRδ157.97，156.88，145.38，140.75，131.88，128.19，127.59，126.98，126.58，123.50，119.06，109.33，52.06，48.74，42.98，42.00，28.64，28.21.
元素分析 C20H21N3OC，75.21;H，6.63;N，13.16;
实验值C，75.31;H，6.79;N，12.95.
实施例8N″-氰基-N′-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍将3-氨基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚(0.30g，1.58mmol，按实施例6F部分制得)，N-氰基-N′-苯基硫脲(0.36g，2.05mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.39g，2.05mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，于室温下搅拌反应3小时。使该反应混合物在10%柠檬酸溶液和乙酸乙酯之间分配，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到0.54g灰白色固体。将该粗反应产物用最少量的乙醇结晶，得到纯的白色固体状标题化合物(0.35g)。
m.p.215-217℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.73(m，2H)，7.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.46(d，J＝7.62Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.13(m，1H)，5.49(dd，J＝8.21，16.42Hz，1H)，2.34(dd，J＝7.62，12.31Hz，1H)，1.92(dd，J＝9.38，12.32Hz，1H)，1.33(s，3H)，1.18(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ158.06，156.96，143.48，137.61，132.20，128.94，127.76，124.77，123.70，123.56，119.12，116.96，109.42，54.22，47.65，42.12，28.93，27.87.
元素分析 C20H19N5·0.22H2OC，72.05;H，5.88;N，21.01;
实验值C，72.40;H，5.92;N，20.66.
权利要求
1.制备下式化合物的方法
式中，X可以是O、S或NCN；其前提是当X是O或S时，A是单键；或者当X是NCN时，A可以是单键、-CH2-，-NR9-，-S-，-SO-或-SO2-，其中R9是氢或1至4个碳原子的低级烷基；Y是-NR8，-O-，-S-或
；R1是芳基、芳烷基、杂环或(杂环)烷基；R2是氢、羟基、
；R3和R4各自独立地是氢、烷基或芳烷基；或者R3和R4与和它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环；R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN，-NO2，-COR，-COOR，-CONHR，-CONR2，-CF3，-S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
(O-烷基)2
，卤素、OCF3，OCH2CF3，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基；R5选自氢、烷基、卤素、羟基、O-烷基、氨基或取代的氨基、O-烷基、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、芳烷基；或者R1与R8、或R1与R7、或R7与R8一起可以形成5-至7-元环；该环还可包括与所述5-至7元环中两个碳原子稠合的芳香基团；n是1、2或3；R10是氢、羟基、烷基或-O-烷基，该方法包括在溶剂中，在偶合剂存在下，使下式Ⅱ化合物与下式Ⅲ化合物反应，
或者，在溶剂中，使式Ⅱ化合物与下式化合物反应，
或者，使式Ⅱ化合物与式R1N=C=Z(Z是氧或硫)化合物反应，或者，在溶剂中，在氨类催化剂存在下，使式Ⅱ化合物与下式化合物反应，
或者，在溶剂中，在碳化二亚胺存在下，使式Ⅱ化合物与下式化合物反应
式中，X′是-OH或-Cl，或者是在碱存在下使式Ⅱ与酰氯反应，或者，在溶剂中使式中X是氧的式Ⅰ化合物与Lawesson试剂或P4S10反应。
2.按照权利要求1的方法，其中，在所使用的起始物和/或制得的化合物中，A是单键、CH2;R1是芳基、芳基甲基;R2是H、反式-OH;R3和R4各自为甲基;R5是H;R6是CN、NO2;R7是H;X是O、S、NCN;Y是NR8、CH2;R8是H。
3.按照权利要求1的方法，其中，在所使用的起始物和/或制得的化合物中，A是单键;R1是苯基、苯甲基;R2是反式-OH;R3和R4各自为甲基;R5是H;R6是CN、NO2;R7是H;X是O、NCN;Y是NR8;R8是H。
4.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物可以制备(反式)-N″-氰基-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍。
5.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲。
6.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-(苯甲基)脲。
7.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍。
8.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍。
9.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲。
10.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-(苯甲基)脲。
11.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得N″-氰基-N′-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍。
全文摘要
公开了新的二氢化茚和喹啉衍生物，例如，可用作抗局部缺血剂，其结构式如下
文档编号C07C275/26GK1061961SQ9111117
公开日1992年6月17日 申请日期1991年11月26日 优先权日1990年11月26日
发明者K·阿特瓦尔 申请人:E.R.斯奎布父子公司
技术领域：
本发明涉及新的钾通道激活剂，更具体地讲，涉及具有激活钾通道作用的1，2-二氢化茚和喹啉衍生物。
按照本发明，公开了具有激活钾通道作用的新的钾通道激活剂。例如，用作心血管药和抗局部缺血药的本发明化合物具有通式
式中，X可以是O、S或NCN;其前提是当X是O或S时，A是单键;或者当X是NCN时，A可以是单键、-CH2-，-NR9-，-S-，-SO-或-SO2-，其中，R9是氢或1至4个碳原子的低级烷基;
Y是-NR3，-O-，-S-或
;
R1是芳基、芳烷基、杂环或(杂环)烷基;
R2是氢、羟基、
;
R3和R4各自独立地为氢、烷基或芳烷基，或者，R3和R4与和它们所连接的碳原子一起形成5或7元碳环;
R5选自H、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN，-NO2，-COR，-COOR，-CONHR，-CONR2，-CF3，S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
(O-烷基)2、
卤素、OCF3，OCH2CF3，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基;
R6选自H、烷基、卤素、OH、O-烷基、氨基和取代的氨基、O-烷基、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基;
R7和R8各自独立地选自氢、烷基、芳烷基;
或者R1和R8、或者R1和R7、或者R7和R8一起可以形成5至7元环，该环还可进一步包括与所述5至7元环中两个碳原子稠合的芳基;
n是1，2或3;和R10是氢、羟基、烷基或O-烷基。
在限定各种符号时使用的术语“烷基”意指最多含有8个碳原子，优选含有1至5个碳原子的直链或支链饱和烃基。同样，术语“烷氧基”和“烷硫基”意指连接在氧或硫上的上述烷基。
术语“链烯基”意指含有2至8个碳原子(优选含有3至5个碳原子)和一个双键的直链或支链烃基。术语“炔基”意指含有2至8个碳原子(优选3至5个碳原子)和一个叁键的直链或支链烃基。
术语“环烷基”意指3至7个碳原子的饱和碳环，其中特别优选环丙基、环戊基和环己基。
术语“卤”或“卤素”意指氯、溴、碘和氟。
术语“卤代烷基”意指1个或多个氢被氯、溴或氟置换了的上述烷基，例如，三氟甲基(优选基团)、五氟乙基、2，2，2-三氯乙基、氯甲基、溴甲基等。
术语“芳基”意指苯基、1-萘基、2-萘基;或一取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中，所说取代基是1至4碳的烷基、1至4碳的烷硫基、1至4碳的烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中烷基是1至4碳的烷基)、-N(烷基)2(其中烷基是1至4碳的烷基)、N(R11)COR11′、N(R11)CO卤代烷基、N(R11)CO氨基、N(R11)CO-取代的氨基、COR11、COOR11(其中，R11和R11′独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基)、-CF3，-OCHF2，
(其中，R12是氢、1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基、1至4个碳原子烷硫基、卤素、羟基或CF3)、-O-CH2环烷基、或-S-CH2-环烷基;以及二取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中，所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、氨基和OCHF2。
优选的芳基包括未取代的苯基和一取代的苯基，其中，所述取代基是硝基、卤素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
术语“杂环”意指含有1个或2个氧和硫原子和/或1至4个氮原子的5或6元全饱和或不饱和环，其前提是在该环中杂原子的总数是4或小于4。通过可成键原子连接该杂环。优选的单环杂环基团包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-，3-和4-吡啶基、及咪唑基。术语“杂环”也包括双环，其中，上述的含有O、S和N原子的5或6元环与苯环稠合，并且通过可成键原子连接该双环。优选的双环杂环基团包括4，5，6或7-吲哚基、4，5，6，或7-异吲哚基，5，6，7或8-喹啉基、5，6，7或8-异喹啉基，4，5，6或7-苯并噻唑基，4，5，6或7-苯并噁唑基，4，5，6或7-苯并咪唑基，4，5，6或7-苯并噁二唑基和4，5，6或7-苯并呋咱基。
术语“杂环基”还包括其中某个可成键碳原子由下述取代基取代的上述单环和双环，所述取代基是1至4个碳原子的低级烷基、1至4个碳原子的低级烷硫基、1至4个碳原子的低级烷氧基、卤素、硝基、氧代、氰基、羟基、氨基、-NH-烷基(其中，烷基是1至4个碳原子的烷基)、-N(烷基)2(其中，烷基是1至4个碳原子的烷基)、CF3、或OCHF2;或者是其中2个或3个可成键碳原子带有取代基的上述单环和双环，所述取代基选自甲基、甲氧基、甲硫基、卤素、CF3、硝基、羟基、氨基和OCHF2。
术语“取代的氨基”意指式-NZ1Z2基团，式中，Z1是氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，Z2是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基，或者，Z1和Z2与和它们所连接的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂
基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、由烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-氮杂
基。
式中X是NCN，Y是NR8的式Ⅰ化合物可按如下方法制得在偶合剂(如碳化二亚胺)存在下、在有机溶剂(如DMF、THF、乙腈或二氯甲烷)中，由式Ⅱ化合物与式Ⅲ硫脲反应
例如，如果使用二环己基碳化二亚胺时，同时还应使用一种酸源。优选下式的碳化二亚胺
式中，X是卤素，Ra、Rb和Rc独立地为烷基、环烷基、苯基、苯基烷基、环烷基烷基、或者Ra和Rb与和它们所连接的氮原子一起构成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、4-烷基-1-哌嗪基或4-苯基烷基-1-哌嗪基。最优选的碳化二亚胺是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
将式R1N＝C＝S(Ⅳ)异硫氰酸酯与氨基氰单钠盐或在碱(如三乙胺)存在下与氨基氰一起加热，即可制得式Ⅲ硫脲。
采用文献所描述的工艺可以完成式Ⅱ化合物的制备。例如，采用WO85/00602A中所述的方法，可以制得式中A是NH的式Ⅱ化合物。
采用EP322-251-A中所述的方法，可以制得式中A是S、SO或SO2的式Ⅱ化合物。
采用EP168-619-A中所述的方法，可以制得式中A是CH2的式Ⅱ化合物。
采用EP321-175中所述的方法，可以制得式中A是单键的式Ⅱ化合物。
式中X是O，Y是NR8的式Ⅰ化合物可按下述方法制备使式Ⅴ化合物与氯甲酸4-硝基苯酯反应，得到式Ⅵ中间体，
然后在有机溶剂(如DMF、THF、乙腈或二氯甲烷)中使中间体Ⅵ与式Ⅱ胺反应，得到式中X是氧，Y是NR8的式Ⅰ化合物。
用式Ⅶ异氰酸酯或异硫氰酸酯处理式Ⅱ化合物，也可以制得式中X是氧或硫，Y是NR8(其中，R8是氢)的式Ⅰ化合物。
Ⅶ R1N＝C＝Z(Z＝O，S).
在有机溶剂中，在胺类催化剂存在下，用式Ⅷ氯甲酸酯处理式Ⅱ化合物，可以制得式中X和Y为氧的式Ⅰ化合物。
在有机溶剂和诸如三乙胺、吡啶之类的碱中，由式Ⅱ化合物与式Ⅸ酸和碳化二亚胺或式ⅩⅨ酰氯反应，可以制得式中X是氧，Y是
，的式Ⅰ化合物。
在有机溶剂(如THF和甲苯)中，用Lawesson试剂或P4S10处理式中X是氧的式Ⅰ化合物，可以制得式中X是硫的式Ⅰ化合物。
如果在上述反应中有反应物含有1个或多个羟基或氨基、含NH的杂环基(如咪唑基的话，那么，在反应期间应保护羟基、氨基或巯基。适宜的保护基包括苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基、二苯甲基等等。在反应完成后，采用常规方法除去保护基。
本发明化合物可能在其环碳上具有不对称中心。另外，任一反应物都可以含有不对称中心。因此，式Ⅰ化合物可以非对映异构形式或其混合物的形式存在。前文所述方法可以采用外消旋体，对映异构体或非对映异构体作为起始原料。在制备非对映异构体产物时，可采用常规的层析或分级结晶法分离之。
式中R7是氢、Y是NR8(R8是氢)的本发明化合物可以以下述结构式所表示的互变异构混合物的形式存在。所得互变异构产物其相对含量随化合物而异。所有的形式都包括在式Ⅰ化合物的范围之内。
类似于Ⅰ′和Ⅱ″的式Ⅰ的互变异构体也可能出现于式中Y是O、S和
的式Ⅰ化合物中，这也属于本发明的范畴。
式Ⅰ化合物及其可药用盐具有钾通道激活剂的作用。因此，本发明化合物可用作心血管药，例如，用作抗心律不齐药和抗局部缺血药。
如上所述，由于已经发现式Ⅰ化合物具有极微弱或没有降压作用，因此，将它们用作抗局部缺血药特别有利。所以，可将式Ⅰ化合物用于治疗局部缺血症，例如，心肌缺血、脑缺血、下肢缺血等等。优选式中R1是芳基的那些式Ⅰ化合物。这些化合物显然是“选择性”抗局部缺血药，即，在正常组织中它们具有很微弱或没有舒张血管的作用。很微弱或没有舒张血管的作用意指这些药物的IC50(大鼠主动脉)值大于已知的钾通道激活剂cromakalim。IC50(大鼠主动脉)值大于cromakalin IC50值十倍的化合物为优选化合物，特别优选者的IC50值应大于cromakalin IC50值五十倍。选择性(即，在呈现抗局部缺血作用时具有很微弱或没有降压作用)意指在治疗例如心脏缺血时，这些化合物几乎不可能引起冠状动脉改道，严重的低血压和冠状动脉灌注不足。
因此，例如，通过服用含有一种(或组合)本发明化合物的组合物，哺乳动物(如人)宿主的局部缺血状况可以得到缓解。适用于缓解局部缺血的日剂量为每天每千克体重约0.001至100毫克，优选每天每千克体重约0.1至约25毫克，每天一剂，或优选将该日剂量分为2至4次给药。优选采用口服法服用该物质，但是也可以采用非胃肠道给药途径，例如，皮下、肌内或静脉途径，或者采用任何其他方便的释放系统，例如，吸入法或滴鼻液或经皮给药。上述剂量也适用于其他心血管病和非心血管病。
由于本发明化合物具有激活钾通道的作用，因此，也可用它们来治疗心血管疾病。例如，将本发明化合物用于治疗充血性心衰，用作抗心绞痛药，抗纤维性颤动剂，溶血栓剂，以及用于控制心肌梗塞。
另外，预期本发明化合物可用于治疗中枢神经系统疾病(如治疗帕金森氏病、用作抗震颤剂、治疗癫痫病)。
也可将本发明化合物与下述药物结合制成制剂，所述所述药物是利尿剂如氯噻嗪、双氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、fricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、丁苯氧酸、三氨喋呤、氨氯吡咪、安体舒通、以及这些化合物的盐;血管紧张素转化酶抑制剂，例如，甲巯丙脯酸、zofenopril、fosinopril、enalapril、ceranopril、cilazopril、delapril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril，以及这些化合物的盐;血栓溶解剂，例如，组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)，重组tPA、链激酶、尿激酶、prourokinase、和甲氧苯甲酰化的纤维蛋白溶酶原链激酶激活剂配合物(APSAC，Eminase，Beecham Laboratories);或者钙通道阻断剂，例如，硝苯吡啶或巯氮
酮。这些结合产物(如果按固定剂量配制)所使用的本发明化合物应在前述剂量范围之内，而其他药用活性成份应在其各自的批准剂量范围之内。
可将式Ⅰ化合物，以及与其结合物按上述方法配制成下述组合物，例如，用于口服的片剂、胶囊剂或酏剂，用于非胃肠道给药的无菌溶液或悬浮液，式Ⅰ化合物及其结合物也可经皮或通过鼻吸入溶液的形式给药。按照公认的制药实践、在所要求的单元剂型中，将约10-500mg式Ⅰ化合物与下述生理上可接受的辅料混合，所说辅料包括赋形剂、载体、辅药、粘着剂、防腐剂、稳定剂、香料等等。在这些组合物或制剂中活性物质的含量应是前述剂量范围之内的适宜剂量。
优选的化合物为下述化合物，其中A是单键、CH2;
R1是芳基、芳甲基;
R2是H、反式-OH;
R3和R4各自为甲基;
R5是H;
R6是CN、NO2;
R7是H;
X是O、S、NCN;
Y是NR8、CH2;
R8是H。
最优选的化合物是下述化合物，其中A是单键;
R1是苯基、苯甲基;
R2是反式-OH;
R3和R4各自为甲基;
R5是氢;
R6是CN、NO2;
R7是H;
X是O、NCN;
Y是NR8;
R8是H。
下文实施例描述了本发明的具体实施方案。
实施例1(反式)-N″-氰基-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍
A.4-甲基-4-苯基-2-戊酮在氩气氛中，于10℃下，在氯化铝(40.0g，0.3mole)在苯(90ml)中的浆液中滴加异亚丙基丙酮(19.63g，0.2mole)。然后，将该反应物在室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倒入冰和10%盐酸的混合物(350g)中。分离有机层，用乙酸乙酯(100ml)提取水层。合并有机液，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂，粗产物(31.6g)经减压蒸馏(b.p.＝107℃，3.0mmHg)，得到24.5g标题A化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.19(m，5H)，2.74(s，2H)，1.80(s，3H)，1.43(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ207.94，148.16，128.26，125.95，125.46，56.96，37.29，31.76，28.88.
B.3-甲基-3-苯基丁酸将氢氧化钠(47.2g，1.18mole)在冰/水(270g)中的溶液维持在4-5℃，在此温度下加入溴(68.7g，0.43mole)，然后加入标题A化合物(23.7g，0.135mole)。将该反应物在室温下搅拌18小时，用四氯化碳提取该反应混合物粗品(弃去四氯化碳提取液)，用浓盐酸溶液酸化至pH1-2，用乙酸乙酯提取。合并有机液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到22.5g灰白色固体状标题B化合物。该化合物不经进一步纯化即用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ 7.88-7.16(m，5H)，2.64(s，2H)，1.46(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ177.87，147.96，128.23，126.04，125.38，47.97，36.97，28.79.
C.3，3-二甲基二氢化茚-1-酮将标题B化合物(17.1g，95.5mmoles)溶于苯(70ml)中，在冷却下分次加入五氯化磷(23.0g，0.11mole，1、15当量)。加完后，将该反应混合物回流30分钟，冷却至室温。分次逐渐增量加入氯化铝(13.1g，98.3mmoles)，将该反应物加热回流30分钟。将该反应混合物倒在冰上;分离油层，用乙酸乙酯提取水层。合并有机液，依次用5%盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，所得粗产物(14.3g)经减压蒸馏(b.p.＝103℃，2.3mmHg)得到9.98g无色油状标题C化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(d，J＝7.62Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.50(d，J＝7.62Hz，1H)，7.39(m，1H)，2.59(s，2H)，1.42(s，6H)，13C NMR(CDCl3)δ205.78，163.76，135.26，134.88，127.34，123.45，123.28，52.93，38.47，29.92，29.48.
D.1，1-二甲基-5-硝基二氢化茚-3-酮将硝酸(90%发烟硝酸，35ml)和尿素(0.17g)的混合物冷却至-10℃，用空气将其清洗20分钟;加入标题C化合物(8.68g，54.2mmoles)，将该反应物在-10℃至5℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取。合并提取液，依次用蒸馏水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，得到10.0g黄色固体。该粗产物分两批经甲醇重结晶，得到8.08g黄色针状标题D化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.49(d，J＝1.76Hz，1H)，8.45(d，J＝2.34Hz，1H)，7.69(d，J＝8.21Hz，1H)，2.71(s，2H)，1.49(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ203.36，169.15，147.84，136.29，129.24，124.84，118.82，52.96，39.13，29.63.
E.1，1-二甲基-5-硝基二氢茚-3-醇将标题D化合物(6.75g，32.9mmoles)在甲醇(200ml)中的溶液冷却至0℃，用硼氢化钾(1.77g，32.9mmoles)处理之。将该反应混合物在0-10℃下搅拌1小时，减压浓缩。残留物在乙酸乙酯和蒸馏水之间分配。用乙酸乙酯提取水相，合并有机液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到6.61g黄色固体状标题E化合物。该粗产物不经进一步纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.07(d，J＝8.21，1H)，7.22(d，J＝8.80Hz，1H)，5.24(m，1H)，2.39(dd，J＝7.04 and 12.90Hz，1H)，1.85(dd，J＝7.04 and 12.90Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.17(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ159.16，147.49，145.36，124.14，122.99，119.79，73.31，51.69，42.56，29.40，29.23.
F.1，1-二甲基-5-硝基-2-茚将标题E化合物(6.58g，31.8mmoles)和对甲苯磺酸(0.5g)在苯(165ml)中的溶液回流18小时，同时共沸除去水。将该反应混合物冷却，依次用2N氢氧化钠、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下回收溶剂，得到5.91g灰白色固体状标题F化合物。该反应产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.33(d，J＝7.62Hz，1H)，6.59(d，J＝5.86Hz，1H)，6.47(d，J＝5.86Hz，1H)，1.26(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ160.22，150.06，147.44，143.92，126.64，121.36，120.74，116.14.
G.1，1-二甲基-2，3-环氧-5-硝基二氢化茚用间氯过苯甲酸(80%，5.64g，26.2mmoles，1.1当量)处理冷却至0℃的标题F化合物(4.5g，23.8mmoles)在二氯甲烷(100ml)中的溶液，于室温下搅拌18小时。减压下回收溶剂，残留物在乙酸乙酯和10%亚硫酸氢钠之间分配。先用2N氢氧化钠溶液洗涤有机层，直到洗涤为碱性为止，再用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，得到4.84g白色固体状标题G化合物。该产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(d，J＝1.76Hz，1H)，8.11(dd，J＝2.35 and 8.21Hz，1H)，7.24(d，J＝8.21Hz，1H)，4.26(d，J＝2.93Hz，1H)，3.73(d，J＝2.93，1H)，1.38(s，3H)，1.20(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ160.22，147.00，141.24，124.43，120.45，120.31，64.90，56.50，44.43，26.69，22.08.
H.(反式)-3-氨基-1，1-二甲基-2-羟基-5-硝基二氢化茚将标题G化合物(4.80g，23.4mmoles)溶解在乙醇(24ml)、四氢呋喃(24ml)和饱和氢氧化铵(24ml)的混合物中，将该反应物在一厚壁玻璃压力瓶中于55-60℃下加热24小时。减压下蒸除挥发物，得到5.16g绿色固体。该粗产物分两批经热乙醇重结晶，得到4.40g黄色晶体状标题H化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.10(d，J＝8.21Hz，1H)，7.44(d，J＝8.21Hz，1H)，3.95(d，J＝8.21Hz，1H)，3.53(d，J＝8.80Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.02(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.67，146.91，145.36，123.41，122.87，118.89，88.40，59.40，44.02，25.22，22.37.
I.(反式)-N″-氰基-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍将标题H化合物(1.0g，4.5mmoles)、N-氰基-N′-苯基硫脲(1.04g，5.85mmoles)和1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.12g，5.85mmoles)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(8.5ml)中，在氩气氛中，于室温下搅拌3小时。使该反应混合物在乙酸乙酯和1N盐酸溶液之间分配。用乙酸乙酯提取水层。合并有机液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到0.58g灰白色固体。用碳酸氢钠中和含水盐酸相，用乙酸乙酯提取，又得到0.44g粗产物。将各份产物合并，用甲醇/异丙醇重结晶，用异丙醚研制，得到0.7g灰白色标题化合物，m.p.249-251℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1H)，8.16(d，J＝7.63Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.79(d，J＝8.21Hz，1H)，7.52(d，J＝8.21Hz，1H)，7.36(m，4H)，7.16(m，1H)，5.81(broad s，1H)，5.24(m，1H)，4.06(m，1H)，1.31(s，3H)，1.08(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ158.86，156.64，146.85，140.92，137.61，129.03，124.77，123，99，123.62，123.50，118.63，116.99，83.82，60.06，43.99，24.90，22.51.
元素分析 C19H19N5O3C，62.46;H，5.24;N，19.17;
实验值C，62.28;H，5.17;N，19.06.
实施例2(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲在回流下，将异氰酸苯酯(0.40g，3.37mmoles)加到反式-3-氨基-1，1-二甲基-2-羟基-5-硝基二氢化茚(0.75g，3.37mmoles，按实施例1H部分方法制得)在乙醇(6ml)中的溶液中。将该反应混合物加热回流3小时，冷却至室温。抽滤收集已从溶液中沉淀出的产物，用异丙醚洗涤。用这种方法，得到了0.82g白色固体状标题化合物。m.p.194-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.16(d，J＝8.79Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.51(m，3H)，7.28(m，2H)，6.95(m，1H)，6.73(d，J＝7.62Hz，1H)，5.67(d，J＝5.28Hz，1H)，5.00(t，J＝8.21Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.86 and 8.79Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.09(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ156.53，155.75，146.91，142.36，140.26，128.74，123.96，123.47，121.37，118.63，117.91，84.71，57.70，44.11，25.07，22.42.
元素分析 C18H19N3O4C，63.33;H，5.61;N，12.31;
实验值C，63.21;H，5.62;N，12.38.
实施例3(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-(苄基)脲将反式-3-氨基-1，1-二甲基-2-羟基-5-硝基二氢化茚(0.75g，3.37mmoles，按实施例1H部分方法制得)和异氰酸苄酯(0.45g，3.37mmoles)溶解在乙醇(6ml)中，加热回流3小时，冷却至室温。抽滤收集从溶液中沉淀出的反应产物，减压干燥，得到1.13g纯的白色固体状标题化合物。m.p.202-204℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(dd，J＝2.34 and 8.21Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.50(d，J＝8.21Hz，1H)，7.39-7.25(m，5H)，6.61(m，1H)，5.63(d，J＝5.28Hz，1H)，4.93(dd，J＝8.21 and 8.79Hz，1H)，4.34(d，J＝5.68Hz，2H)，3.79(dd，J＝5.87 and 8.79Hz，1H)，1.32(s，3H)，1.06(s，3H).13H NMR(DMSO-d6)δ158.63，156.50，146.85，142.88，140.81，128.25，127.01，126.61，123.87，123.33，118.66，84.74，57.93，44.05，44.07，25.04，22.42.
元素分析 C19H21N3O4C，64.21;H，5.96;N，11.82;
实验值C，64.07;H，5.92;N，11.66.
实施例4(反式)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍A.3-氯-3-甲基丁炔将2-甲基-3-丁炔-2-醇(84.1g，100mmol)(98.8ml)、氢醌(1.0g)、氯化钙(110g，100mmol)在浓盐酸(420ml)中的混合物剧热地搅拌(架空搅拌器)，同时用冰将温度维持在20℃。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。然后分离有机层，用无水碳酸钾干燥，除去干燥剂，常压蒸馏，得到所期产物(47.0g)，b.p.76-80℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.6(s，1H)，1.85(s，6H).
B.4-溴-N-(1，1-二甲基-2-丙炔基)苯胺在剧烈搅拌下，将标题A化合物(48.0g，470mmol)滴加到由4-溴苯胺(51.2g，298mmol)、三乙胺(41.0g，406mmol)，氯化亚铜(0.8g)、青铜(0.8g)、含水乙醚(40/200ml)组成的混合物中，同时保持温度在15-22℃之间。然后将该反应混合物在室温下搅拌4小时。再将它倒入含水乙醚(100/200ml)中。分离有机层，依次用水(100ml)，盐水(100ml)洗涤，用碳酸钾和氢氧化钾干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到一棕色油状物，该油状物经减压蒸馏，得到标题B化合物(70.0g)，b.p.120-125℃(0.1mmHg)。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，3.6(s，1H)，2.4(s，1H)，1.58(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ144.6，131.6，118.1，110.8，70.9，40.1，30.4.
C.6-溴-2，2-二甲基-2H-1-二氢喹啉将标题B化合物(70.0g，295mmol)溶解在二噁烷(250ml)中，用氯化亚铜(43.5g)处理。在氮气下，将该反应混合物加热回流4小时。将该反应混合物冷却，用乙醚(300ml)稀释，然后用水(3×100ml)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经闪层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(8/2)洗脱，得到70.0g标题C化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.06(m，2H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.22(d，J＝10.0Hz，1H)，5.54(d，J＝10.0Hz，1H)，1.34(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ142.0，132.0，130.8，128.8，122.6，121.7，114.2，108.3，52.2，31.0.
D.1-乙酰基-6-溴-2，2-二甲基-1，2-二氢喹啉在0℃和搅拌下，将乙酰氯(12ml)滴加到标题C化合物(19.8g，83.3mmol)和N，N-二甲基苯胺(24ml)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下再搅拌24小时，然后倒入水(100ml)中。分离有机层，依次用1N盐酸、1N碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到胶状粗产物(22.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(d，J＝10.0Hz，1H)，5.73(d，J＝10.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.54(s，6H).13C NMR(CDCl3)δ172.1，140.3，135.6，129.6，129.0，128.4，124.6，121.4，117.0，58.3，26.2，25.8.
E.1-乙酰基-3，6-二溴-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-醇在0℃和剧烈搅拌下，将N-溴代琥珀酰亚胺(16.0g，89.0mmol)加到标题D化合物(22.4g，80.0mmol)在10%二甲亚砜水溶液(150ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。用水、盐水洗涤有机提取液，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，蒸发溶剂，得到胶状标题E化合物(30.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0 & 7.0Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，4.79(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90(d，J＝9.0Hz，1H)，2.76(d，J＝5.0Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.73(s，3H)，1.71(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ172.2，135.8，134.9，130.9，130.7，128.4，128.2，126.5，126.4，118.9，61.3，26.4，26.0，22.8.
F.1-乙酰基-6-溴-3，4-环氧-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将标题E化合物(30.0g，80.0mmol)和氢氧化钾颗粒(25.0g，438mmol)在乙醚(500ml)中的混合物于室温下剧烈搅拌72小时。将该溶液过滤，减压下浓缩母液，得到标题F化合物(23.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.0 & 6.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.78(d，J＝4.0Hz，1H)，3.40(d，J＝4.0Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.89(s，3H)，1.18(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ173.3，136.9，132.0，131.8，128.0，126.9，117.6，66.76，56.1，51.2，26.4，25.6，22.4.
C.1-乙酰基-6-溴-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉用浓氢氧化铵(150ml)处理标题F化合物(18.0g，61.0mmol)的乙醇(150ml)溶液，加热回流24小时。减压浓缩，用乙醚研制，得到固体状标题G化合物(14.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.94(s，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.9(s，1H)，5.07(s，1H)，4.71(t，J＝9.0 & 10.0Hz，1H)，3.33(m，2H)，1.92(s，3H)，1.16(s，3H)，1.06(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ170.2，143.3，130.0，129.8，123.2，115.5，106.2，73.5，53.6，50.3，27.4，23.0，20.5.
H.6-溴-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将浓硫酸(20g)的水(50ml)溶液加到标题G化合物(20.0g，64.1mmol)的二噁烷(100ml)溶液中，将该反应混合物加热回流16小时。蒸掉二噁烷，用水(50ml)稀释反应混合物，加入10N氢氧化钠将其碱化至pH13，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩，用异丙醚研制，得到固体状标题H化合物(13.0g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(s，1H)，7.25(dd，J＝2.0 & 6.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，3.77(d，J＝10.0Hz，1H)，3.40(d，J＝10.0Hz，1H)，2.60(宽单峰，3H)，1.47(s，3H)，1.26(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ171.9，142.3，130.1，129.8，115.2，107.3，75.5，53.5，50.8，26.7，22.4，19.9.
I.(反式)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍在氩气氛中，用1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.6g，24.2mmol)处理N-氰基-N′-苯基硫脲(4.3g，24.2mmol)和标题H化合物(5.0g，18.6mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后使之在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯反复提取水相，合并提取液，依次用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残留物经硅胶闪层析纯化，先用己烷/乙酸乙酯(1∶1/2升，1∶2/2升)，再用乙酸乙酯(2升)洗脱，得到标题化合物(3.4g)，m.p.232-233℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.16(m，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.0(s，1H)，5.6(br s，2H)，4.92(t，J＝9.0Hz，1H)，3.6(m，1H)，1.27，1.10(s，各3H).13C NMR(DMSO-d6)δ159.1，143.2，137.8，130.2，129.6，128.9，124.3，122.9，122.2，117.2，115.5，106.0，73.0，53.8，27.2，20.5.IR(KBr)3419.2 2968.0，2927.7，2174.7，1581.5，1489.6，1456.0，1383.9，1076.7cm-1.
元素分析 C19H20BrN5OC，55.08;H，4.87;N，16.91;
实验值C，55.59;H，4.92;N，16.67.
实施例5(反式)-N-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍A.1-乙酰基-6-溴-3-羟基-4-氨基-N-乙酰基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉用乙酸钠(2.4g)处理1-乙酰基-6-溴-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.6g，8.0mmol，按实施例4G部分方法制备)的乙酸酐(30ml)悬浮液，于90℃下加热3小时。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用异丙醚研制残留物，得到固体状标题A化合物(2.0g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.18(dd J＝3.0 & 7.0Hz，1H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，5.70(d，J＝9.0Hz，1H)，5.36(t，J＝10.0Hz，1H)，4.97(d，J＝10.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.10(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24(s，3H).
B.1-乙酰基-6-氰基-3-羟基-4-氨基-N-乙酰基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将标题A化合物(2.0g，5.6mmol)和氰化亚铜(1.0g)在N-甲基吡咯烷酮(15ml)中的溶液在200℃加热4小时。经冷却后，将该混合物倒入6N的氢氧化铵溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并提取液，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到油状标题B化合物(1.6g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，6.09(d，J＝10.0Hz，1H)，5.18(t，J＝10.0Hz，1H)，4.84(d，J＝10.0Hz，1H)，4.69(s，1H)，2.25(t，J＝8.0Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.99(s，3H)，1.18(s，3H)，1.13(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ171.0，170.8，146.2，132.4，120.0，119.6，114.0，99.2，75.1，53.5，49.3，48.5，30.6，26.9，23.1，22.3，20.7.
C.6-氰基-3-羟基-4-氨基-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉将含有浓硫酸(1.6g)的水(10ml)加到标题B化合物(1.6g，5.3mmol)的二噁烷(15ml)溶液中，将该反应物加热回流16小时。蒸掉二噁烷，用水(50ml)稀释该反应混合物，加入10N氢氧化钠，将其碱化至pH13，用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有机层，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，用异丙醚研制残留物，得到固体状标题C化合物(0.7g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.17(dd，J＝8.0Hz，1H)，6.36(d，J＝9.0Hz，1H)，4.5(s，1H)，3.55(d，J＝10.0Hz，1H)，3.14(d，J＝10.0Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.06(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ146.3，131.9，131.5，113.2，76.8，53.9，51.8，27.9，22.4，21.9.
D.(反式)-N-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍在氩气氛中，用1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.89g，4.7mmol)处理N-氰基-N′-苯基硫脲(0.72g，4.1mmol)和标题C化合物(0.68g，3.1mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后使之在1N盐酸和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯再次提取水相，合并提取液，依次用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，蒸发溶剂，用乙醚研制残留物，得到无色固体(1.0g)。后者经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，m.p.218219℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.22(m，1H)，6.96(s，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，5.6(br s，2H)，4.91(t，J＝9.0Hz，1H)，3.46(m，1H)，1.30，1.13(s，3H each).13C NMR(DMSO-d6)δ159.2，147.5，137.8，131.7，129.0，124.4，123.2，120.2，117.3，113.5，95.4，54.0，53.2，27.1，21.3.IR(KBr)3427.7，2214.4，2175.8，1610.7，1581.7，1510.4cm-1.
元素分析C20H20N6O·0.4 H2OC，65.35;H，5.70;N，22.87;
实验值C，65.24;H，5.45;N，23.07.
实施例6N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲A.5-氨基-1，1-二甲基二氢化茚-3-酮将1，1-二甲基-5-硝基二氢化茚-3-酮(6.5g，3.17mmol，按实施例1D部分制备)溶解在含有钯-炭(5%，0.75g)的甲醇(150ml)中，在15psi的氢气压下搅拌4小时。滤出催化剂，减压下回收甲醇，得到绿色固体(5.72g)。该反应产物不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.20Hz，1H)，6.95(m，2H)，3.82(broad s，2H)，2.55(s，2H)，1.36(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ206.25，154.53，146.05，136.27，124.04，123.03，107.14，53.41，37.74，30.04.
B.5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚-3-酮在冷至0℃的条件下，先将冷的稀盐酸水溶液(7.98ml浓盐酸溶于57ml水中)加到标题A化合物(5.70g，32.5mmol)的乙醇(28.5ml)溶液中，然后在此温度下滴加亚硝酸钠(2.51g)的水(17ml)溶液，直到淀粉-碘试验呈阳性为止。将该重氮盐溶液移至带夹套的加液漏斗中(冷却至0℃)，并将其滴加到加热至90℃的KCN(8.44g，0.13mol)和CuCN(11.57g，0.13mol)在115ml水中的悬浮液中。将该反应混合物在90℃下再搅拌25分钟，冷至室温，使之在水和乙醚之间分配。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到7.25g橙色固体。该粗产物经异丙醇结晶，得到黄色固体状标题B化合物(3.7g)。将由蒸发母液得到的残留物(1.54g)在硅胶上层析，用己烷/乙酸(4∶1)洗脱，又得到0.44g产物，合并收率为70.2%。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.87(d，J＝8.21Hz，1H)，7.66(d，J＝8.21Hz，1H)，2.66(s，2H)，1.49(s，6H);13C NMR(CDCl3)δ203.42，167.45，137.59，135.89，127.68，124.86，117.95，111.79，52.58，39.16，29.60;MS(M+H)+～203，M-～185.
C.5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚-3-醇在冷却至0℃的标题B化合物(3.50g，18.89mmoles)在无水乙醇(195ml)中的浆液中加入硼氢化钠(0.72g，18.89mmoles)。将该反应混合物温热至室温，在氩气下搅拌3小时。减压下回收乙醇;使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯提取水相。合并有机液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到3.66g黄色胶状物。将该粗产物在硅胶上层析，用7∶3的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色胶状标题C化合物(3.15g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.58(d，J＝7.63Hz，1H)，7.28(d，J＝7.63Hz，1H)，5.29(m，1H)，2.42(dd，J＝7.04，12.90Hz，1H)，1.88(dd，J＝6.74，13.20Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.22(s 3H);13C NMR(CDCl3)δ157.13，145.01，132.38，128.20，123.15，119.17，110.20，73.22，51.18，42.59，29.32，29.09;MS(M+NH4)+～205.
D.3-氯-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚将甲磺酰氯(3.85g，33.6mmoles，2当量)滴加到冷却至0℃的标题C化合物(3.15g，16.82mmoles)在吡啶(31.5ml)中的溶液中。使该反应混合物温热至室温，在氩气下搅拌4小时，然后使之在乙酸乙酯和冷的稀盐酸(5%)水溶液之间分配。用乙酸乙酯提取水相。合并有机层，依次用5%盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到橙色油状标题D化合物(3.01g)，后者放置固化。该反应产物不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ
7.71(s，1H)，7.62(dd，J＝1.10，7.92Hz，1H)，7.32(d，J＝7.92Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.42，7.13Hz，1H)，2.62(dd，J＝7.48，14.06Hz，1H)，2.30(dd，J＝5.22，13.92Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.30(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ156.89，142.96，133.01，129.19，123.45，118.84，111.06，58.61，51.41，43.91，29.20，28.94;MS(M+NH4)+～223，M-～205.
E.3-叠氮基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚将标题D化合物(3.0g，14.6mmoles)和叠氮化钠(1.9g，29.2mmoles，2当量)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在氩气氛中于室温下搅拌18小时。使该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并有机液，依次用水、10%碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发，得到橙色胶状标题E化合物(2.14g)。该反应产物不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.61(s，1H)，7.31(d，J＝8.21Hz，1H)，4.95(d，J＝6.74Hz，1H)，2.40(dd，J＝7.32，13.20Hz，1H)，2.02(dd，J＝6.15，13.20Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.19(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ157.14，140.67，132.81，128.06，123.39，118.55，110.58，62.69，46.96，42.53，28.71;MS(M+NH4)+～230.
F.3-氨基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚将含有钯-炭(5%，0.29g)的标题E化合物(2.14g，10.1mmoles)的乙醇(55ml)溶液在氢气氛中于室温下搅拌3小时。将该反应混合物过滤，除去催化剂。用浓盐酸将滤液酸化至pH1-2，减压浓缩，得到灰白色的半固体。使该粗产物在水和乙酸乙酯之间分配。弃去有机层;用50%NaOH溶液将水层调至pH11-12，用乙醚提取。用饱和氯化钠洗涤提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到浅绿色胶状标题F化合物(1.16g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.51(d，J＝7.62Hz，1H)，7.25(d，J＝7.62Hz，1H)，4.42(d，J＝7.92Hz，1H)，2.42(dd，J＝7.32，12.60Hz，1H)，1.63(m，1H)，1.39(s，3H)，1.19(s，3H);13C NMR(CDCl3)δ156.62，147.15，131.22，127.05，122.53，119.01，109.89，53.96，52.84，41.92，28.65，28.07;MS(M+H)+～187，(M-H)-～185.
G.N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲将标题F化合物(0.40g，2.15mmol)和异氰酸苯酯(0.26g，2.15mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液在氩气氛中加热回流3小时。减压下回收溶剂，残留物经硅胶层析，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到白色无定形固体(0.49g)。该物质经异丙醚结晶，进一步使之纯化，得到纯的白色固体状标题化合物(0.39g)。
m.p.150-152℃.1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.73(d，J＝7.62Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46(m，3H)，7.25(d，J＝7.62Hz，2H)，6.92(d，J＝7.33Hz，1H)，6.62(d，J＝8.20Hz，1H)，5.28(m，1H)，2.37(dd，J＝7.62，12.90Hz，1H)，1.77(d，J＝8.80Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.21(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ157.05，155.12，144.81，140.26，132.11，128.68，127.73，123.59，121.25，119.06，117.80，109.48，51.88，48.72，42.18，28.64，28.38.
元素分析 C19H19N3OC，74.73;H，6.27;N，13.76;
实验值C，74.94;H，6.34;N，13.65.
实施例7N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-(苯基甲基)脲将3-氨基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚(0.40g，2.15mmol，按实施例6F部分制得)和异氰酸苄酯(0.29g，2.15mmol)在乙醇(3.5ml)中的溶液在氩气氛中加热回流3小时。减压回收溶剂，得到0.87g黄色胶状物。该粗产物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一无定形白色固体(0.44g)。将该层析分离物进一步用异丙醚结晶纯化，得到纯的白色固体状标题化合物(0.40g)，m.p.130-132℃。
1H NMRδ7.71(d，J＝8.21Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，J＝7.63Hz，1H)，7.31(m，5H)，6.44(m，2H)，5.22(m，1H)，4.28(d，J＝5.86，2H)，2.30(dd，J＝7.04，12.90Hz，1H)，1.71(dd，J＝9.38，12.31Hz，1H)，1.35(s，3H)，1.17(s，3H);13C NMRδ157.97，156.88，145.38，140.75，131.88，128.19，127.59，126.98，126.58，123.50，119.06，109.33，52.06，48.74，42.98，42.00，28.64，28.21.
元素分析 C20H21N3OC，75.21;H，6.63;N，13.16;
实验值C，75.31;H，6.79;N，12.95.
实施例8N″-氰基-N′-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍将3-氨基-5-氰基-1，1-二甲基二氢化茚(0.30g，1.58mmol，按实施例6F部分制得)，N-氰基-N′-苯基硫脲(0.36g，2.05mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-2-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.39g，2.05mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，于室温下搅拌反应3小时。使该反应混合物在10%柠檬酸溶液和乙酸乙酯之间分配，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发，得到0.54g灰白色固体。将该粗反应产物用最少量的乙醇结晶，得到纯的白色固体状标题化合物(0.35g)。
m.p.215-217℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.73(m，2H)，7.62(d，J＝8.79Hz，1H)，7.46(d，J＝7.62Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.13(m，1H)，5.49(dd，J＝8.21，16.42Hz，1H)，2.34(dd，J＝7.62，12.31Hz，1H)，1.92(dd，J＝9.38，12.32Hz，1H)，1.33(s，3H)，1.18(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)δ158.06，156.96，143.48，137.61，132.20，128.94，127.76，124.77，123.70，123.56，119.12，116.96，109.42，54.22，47.65，42.12，28.93，27.87.
元素分析 C20H19N5·0.22H2OC，72.05;H，5.88;N，21.01;
实验值C，72.40;H，5.92;N，20.66.
权利要求
1.制备下式化合物的方法
式中，X可以是O、S或NCN；其前提是当X是O或S时，A是单键；或者当X是NCN时，A可以是单键、-CH2-，-NR9-，-S-，-SO-或-SO2-，其中R9是氢或1至4个碳原子的低级烷基；Y是-NR8，-O-，-S-或
；R1是芳基、芳烷基、杂环或(杂环)烷基；R2是氢、羟基、
；R3和R4各自独立地是氢、烷基或芳烷基；或者R3和R4与和它们所连接的碳原子一起形成5-7元碳环；R5选自氢、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳烷基、环烷基烷基、-CN，-NO2，-COR，-COOR，-CONHR，-CONR2，-CF3，-S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、
(O-烷基)2
，卤素、OCF3，OCH2CF3，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基；R5选自氢、烷基、卤素、羟基、O-烷基、氨基或取代的氨基、O-烷基、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基和NRCOO烷基、NRCONR2，其中，在上述各基团中的R可以是氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、(环烷基)烷基或卤代烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、芳烷基；或者R1与R8、或R1与R7、或R7与R8一起可以形成5-至7-元环；该环还可包括与所述5-至7元环中两个碳原子稠合的芳香基团；n是1、2或3；R10是氢、羟基、烷基或-O-烷基，该方法包括在溶剂中，在偶合剂存在下，使下式Ⅱ化合物与下式Ⅲ化合物反应，
或者，在溶剂中，使式Ⅱ化合物与下式化合物反应，
或者，使式Ⅱ化合物与式R1N=C=Z(Z是氧或硫)化合物反应，或者，在溶剂中，在氨类催化剂存在下，使式Ⅱ化合物与下式化合物反应，
或者，在溶剂中，在碳化二亚胺存在下，使式Ⅱ化合物与下式化合物反应
式中，X′是-OH或-Cl，或者是在碱存在下使式Ⅱ与酰氯反应，或者，在溶剂中使式中X是氧的式Ⅰ化合物与Lawesson试剂或P4S10反应。
2.按照权利要求1的方法，其中，在所使用的起始物和/或制得的化合物中，A是单键、CH2;R1是芳基、芳基甲基;R2是H、反式-OH;R3和R4各自为甲基;R5是H;R6是CN、NO2;R7是H;X是O、S、NCN;Y是NR8、CH2;R8是H。
3.按照权利要求1的方法，其中，在所使用的起始物和/或制得的化合物中，A是单键;R1是苯基、苯甲基;R2是反式-OH;R3和R4各自为甲基;R5是H;R6是CN、NO2;R7是H;X是O、NCN;Y是NR8;R8是H。
4.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物可以制备(反式)-N″-氰基-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍。
5.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲。
6.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(2-羟基-3，3-二甲基-6-硝基二氢化茚-1-基)-N′-(苯甲基)脲。
7.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍。
8.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得(反式)-N-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-3-羟基-2，2-二甲基-4-喹啉基)-N″-氰基-N′-苯基胍。
9.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基脲。
10.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得N-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-(苯甲基)脲。
11.按照权利要求1的方法，其中，所选择的起始物应制得N″-氰基-N′-(6-氰基-3，3-二甲基二氢化茚-1-基)-N′-苯基胍。
全文摘要
公开了新的二氢化茚和喹啉衍生物，例如，可用作抗局部缺血剂，其结构式如下
文档编号C07C275/26GK1061961SQ9111117
公开日1992年6月17日 申请日期1991年11月26日 优先权日1990年11月26日
发明者K·阿特瓦尔 申请人:E.R.斯奎布父子公司
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