人工心脏瓣膜材料及其制备方法与流程

[0001]
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种人工心脏瓣膜材料及其制备方法。


背景技术：

[0002]
随着人们生活压力增大、作息与饮食的不规律，我国心脑血管疾病已远远超过肿瘤及其他疾病对生命健康的威胁，成为疾病导致死亡的第一杀手。目前，全球每年有超过18万个人工心脏瓣膜被植入患者体内。人工心脏瓣膜是治疗心脏瓣膜缺损或退行性病变的心脏植介入医疗器械。人工心脏瓣膜经历了机械瓣膜
→
生物瓣膜
→
介入瓣膜的发展过程。机械瓣膜由金属支架、碳纤维材料和人造织物制备而成，具有小口径、耐久性好等优点，但是缺点也非常突出，如患者需要终身服用药物来预防瓣膜上形成血栓。生物瓣膜是结合人工支架、动物的主动脉瓣或心包和人工织物制成，分为生物瓣膜和异种生物瓣膜2种，临床应用广泛。生物瓣膜有较好的生物相容性，不需长期抗凝，不易形成血栓，但是使用寿命较低。瓣膜钙化和退化是限制它使用寿命的主要因素。结构退化是临床上引起生物瓣膜退化的主要原因，通常伴有钙化的发生。钙结节的形成会抑制小叶功能，从而产生狭窄的瓣膜。钙化瓣膜上的钙结晶会阻碍瓣叶运动并导致瓣叶撕裂，从而引发一系列并发症，患者需要再次进行手术治疗。
[0003]
现有技术中多种合成聚合物已经被用于瓣膜材料，如硅酮、聚烯烃、聚氨酯和聚四氟乙烯等，但这些材料存在使用寿命短、生物相容性差、易引起较高的血栓和钙化发生率的问题。
[0004]
有鉴于此，有必要设计一种改进的抗钙化并且使用寿命长的人工心脏瓣膜材料及其制备方法，以解决上述问题。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种人工心脏瓣膜材料及其制备方法，首先制备姜黄素嵌段改性聚氨酯，然后利用姜黄素分子链上的酮基与金属离子发生配位，制得姜黄素改性聚氨酯配合物，最后进行纺丝得到姜黄素改性聚氨酯配合物纤维。该纤维可用于人工心脏瓣膜材料的制备，具有生物相容性好、抗菌抗凝血作用良好、不易钙化及使用寿命长的优点。
[0006]
为实现上述发明目的，本发明提供了一种人工心脏瓣膜材料的制备方法，包括以下步骤：
[0007]
s1.将姜黄素与二异氰酸酯反应制备端异氰酸基姜黄素，然后加入多元醇反应，制备姜黄素改性聚氨酯预聚体；接着加入扩链剂进行扩链反应，得到姜黄素改性聚氨酯；
[0008]
s2.将步骤s1得到的所述姜黄素改性聚氨酯溶于n-甲基吡咯烷酮和乙醇的混合溶液中，加入配制好的金属盐溶液，在40～60℃水浴反应4～8h，然后过滤、洗涤、干燥，得到姜黄素改性聚氨酯配合物；
[0009]
s3.将步骤s2得到的所述姜黄素改性聚氨酯配合物溶于n-甲基吡咯烷酮和n,n-二
甲基甲酰胺的混合溶液中，得到姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液；
[0010]
s4.采用花生型并列纺丝组件对步骤s3得到的所述姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液进行纺丝，得到姜黄素改性聚氨酯配合物纤维，人工心脏瓣膜材料的制备。
[0011]
作为本发明的进一步改进，在步骤s1中，所述姜黄素改性聚氨酯中姜黄素的质量含量为4％～10％，所述姜黄素改性聚氨酯的分子量为25000～40000g/mol。
[0012]
作为本发明的进一步改进，在步骤s1中，所述二异氰酸酯包括但不限于为异佛尔酮二异氰酸酯、1,6-己二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯中的一种或多种；所述多元醇包括但不限于为乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇中的一种或多种。
[0013]
作为本发明的进一步改进，在步骤s1中，所述扩链剂为二羟甲基丙酸。
[0014]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述n-甲基吡咯烷酮和乙醇的体积比为30％:70％～50％:50％。
[0015]
作为本发明的进一步改进，在步骤s2中，所述金属盐溶液为浓度为(1～5)
×
10-3
mol/l的铁、铝、铜和锌中的一种或多种金属盐溶液。
[0016]
作为本发明的进一步改进，在步骤s3中，所述n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为40％:60％～60％:40％。
[0017]
作为本发明的进一步改进，在步骤s3中，所述姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液的质量含量为8％～20％。
[0018]
作为本发明的进一步改进，在步骤s4中，在步骤s4中，所述纺丝的挤出速度为3～6ml/min，牵伸卷绕速度为10～20m/min。
[0019]
一种人工心脏瓣膜材料，采用以上所述的制备方法制备得到。
[0020]
本发明的有益效果是：
[0021]
1.本发明提供的人工心脏瓣膜材料，首先制备姜黄素嵌段改性聚氨酯，然后利用姜黄素分子链上的酮基与金属离子发生配位，制得姜黄素改性聚氨酯配合物，最后进行纺丝得到姜黄素改性聚氨酯配合物纤维。该纤维可用于人工心脏瓣膜材料的制备，由于聚氨酯主链或侧链中包含姜黄素和人体必需的金属离子，因此在保持其良好的弹性的情况下，生物相容性好、抗菌抗凝血作用显著提高，具有不易钙化及使用寿命长的优点；与此同时，金属有机的配合促使了聚氨酯分子链之间的相互作用，因此机械性能有所提高。
[0022]
2.本发明提供的人工心脏瓣膜材料，选用二羟甲基丙酸作为扩链剂，分子中的羧酸根能够增强金属离子配位结构的发生，进而提高其性能，更有利于用作心脏瓣膜材料。
[0023]
3.本发明提供的人工心脏瓣膜材料，采用花生型并列纺丝组件进行纺丝，得到花生型并列纤维，此种纤维能够产生毛细管效应，增大比表面积，降低血液流通阻力。而且由于纺丝组分为姜黄素改性聚氨酯配合物，并列纤维的界面处由于金属与姜黄素的配位结构，具有更强的粘结作用力，进而提高并列纤维的机械强度。
具体实施方式
[0024]
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。
[0025]
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在具体实施例中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不
大的其他细节。
[0026]
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0027]
聚氨酯的物理性能可以通过改变软硬段比例实现调控，例如，改变聚氨酯的单体比例，可以控制其在体内、体外的降解速率和力学性能。
[0028]
姜黄素是一种有药理学活性的多酚化合物,抗菌、抗炎症、抗氧化和抗恶性细胞增殖药物。在聚氨酯体系内引入姜黄素能够进一步提高材料的抗凝血抗菌作用。
[0029]
本发明提供了一种人工心脏瓣膜材料的制备方法，包括以下步骤：
[0030]
s1.将姜黄素与二异氰酸酯反应制备端异氰酸基姜黄素，然后加入多元醇反应，制备姜黄素改性聚氨酯预聚体；接着加入扩链剂进行扩链反应，得到姜黄素改性聚氨酯。具体包括：
[0031]
将姜黄素溶解在盛有二甲基亚砜的烧瓶中，然后加入异佛尔酮二异氰酸酯，通入氮气，升温至70～85℃搅拌反应2～4h，得到端异氰酸基姜黄素；接着加入多元醇，如分子量为2000的聚乙二醇，在70～85℃下继续反应2～6h，得到姜黄素改性聚氨酯预聚体；接着在80～90℃，加入n-甲基吡咯烷酮(nmp)溶解的二羟甲基丙酸(dmpa)进行扩链反应2～4h，采用丙酮-二正丁胺滴定法测定nco含量达到理论值后，将温度降低到40℃再加入定量的三乙胺(中和度为100％计算)，中和30min后，降至室温，剧烈搅拌(5000r/min)下缓慢加入蒸馏水高速分散30min，最后通过旋转蒸发仪减压蒸馏去除丙酮得到姜黄素改性聚氨酯；选用二羟甲基丙酸作为扩链剂，羧酸根能够增强金属有机配位结构的发生。
[0032]
在步骤s1中，所述姜黄素改性聚氨酯中姜黄素的质量含量为4％～10％，所述姜黄素改性聚氨酯的分子量为25000～40000g/mol。姜黄素的含量不宜过高，以免后续与金属盐溶液进行配位，配位程度过高，导致聚合物纺丝性能变差。
[0033]
在步骤s1中，所述二异氰酸酯包括但不限于为异佛尔酮二异氰酸酯、1,6-己二异氰酸酯、甲苯-2,4-二异氰酸酯中的一种或多种；优选为异佛尔酮二异氰酸酯；所述多元醇包括但不限于为乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇中的一种或多种。优选为聚乙二醇。
[0034]
s2.将步骤s1得到的所述姜黄素改性聚氨酯溶于n-甲基吡咯烷酮和乙醇的混合溶液中，加入配制好的金属盐溶液，在40～60℃水浴反应4～8h，然后过滤、洗涤、干燥，得到姜黄素改性聚氨酯配合物。
[0035]
在步骤s2中，所述n-甲基吡咯烷酮和乙醇的体积比为30％:70％～50％:50％。
[0036]
姜黄素([1，7-二(4-羟基-5-甲氧基)苯基]-1，6-庚二烯-3，5-二酮)，是一种酸性多酚类物质，由于两侧酚羟基影响，所以姜黄素具有抗氧化性质；而分子结构中的β-二酮结构可作为与金属离子相互作用的螯合中心。在溶液中，姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素互变的主要原因是β-二酮结构出现了烯醇式互变。烯醇基团和两端的酚羟基基团均可以在溶液中与其它离子发生相互作用。
[0037]
因此，在此种混合溶液中，既有利于姜黄素改性聚氨酯的溶解，又有利于金属盐溶液的溶解，因此二者能够形成均匀的混合溶液，金属离子与不同分子链中姜黄素上的酮基形成配位结构，促使分子链发生一定程度的类似交联作用，有助于提高聚氨酯纤维的机械
强度。
[0038]
在步骤s2中，所述金属盐溶液为浓度为(1～5)
×
10-3
mol/l的铁、铝、铜和锌中的一种或多种金属盐溶液。少量的铁、铝、铜和锌等金属离子是人体生命过程的必要元素，因此掺杂少量金属离子有助于提高制备的心脏瓣膜材料的生物相容性。
[0039]
s3.将步骤s2得到的所述姜黄素改性聚氨酯配合物溶于n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶液中，得到姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液。
[0040]
在步骤s3中，所述n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为40％:60％～60％:40％。所述姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液的质量含量为8％～20％。
[0041]
s4.采用花生型并列纺丝组件对步骤s3得到的所述姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液进行纺丝，得到姜黄素改性聚氨酯配合物纤维，人工心脏瓣膜材料的制备。
[0042]
在步骤s4中，在步骤s4中，所述纺丝的挤出速度为3～6ml/min，牵伸卷绕速度为10～20m/min。通过溶液湿法纺丝，能够制备得到弹性和机械强度均较好的姜黄素改性聚氨酯配合物纤维，该材料具有良好的生物相容性和抗凝血性，适宜用作人工心脏瓣膜材料的制备。
[0043]
一种人工心脏瓣膜材料，采用以上所述的制备方法制备得到。
[0044]
实施例1
[0045]
一种人工心脏瓣膜材料的制备方法，包括以下步骤：
[0046]
s1.制备姜黄素改性聚氨酯：将姜黄素溶解在盛有二甲基亚砜的烧瓶中，然后加入异佛尔酮二异氰酸酯，通入氮气，升温至70℃搅拌反应2h，得到端异氰酸基姜黄素；接着加入分子量为2000的聚乙二醇，在70℃下继续反应4h，得到姜黄素改性聚氨酯预聚体；接着升温至80℃，加入n-甲基吡咯烷酮(nmp)溶解的二羟甲基丙酸(dmpa)进行扩链反应2.5h，采用丙酮-二正丁胺滴定法测定nco含量达到理论值后，将温度降低到40℃再加入定量的三乙胺(中和度为100％计算)，中和30min后，降至室温，剧烈搅拌(5000r/min)下缓慢加入蒸馏水高速分散30min，最后通过旋转蒸发仪减压蒸馏去除丙酮得到姜黄素改性聚氨酯。
[0047]
在此步骤中，通过控制聚乙二醇的分子量以及扩链剂二羟甲基丙酸的添加量，将姜黄素的质量含量控制在6％，姜黄素改性聚氨酯的分子量控制在32000g/mol。
[0048]
s2.制备姜黄素改性聚氨酯配合物：将步骤s1制得的姜黄素改性聚氨酯溶于n-甲基吡咯烷酮和乙醇的混合溶液中(n-甲基吡咯烷酮和乙醇的体积比为40％:60％)，40℃水浴加热，然后缓慢加入配制好的浓度为1
×
10-3
mol/l的fe(no
3
)
3
·
9h
2
o溶液，搅拌回流6h，自然冷却至室温，之后将反应溶液抽滤，所得沉淀分别用无水乙醇、蒸馏水洗涤3次，然后真空干燥，得到姜黄素改性聚氨酯配合物产品；
[0049]
s3.制备姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液：将制得的姜黄素改性聚氨酯配合物溶于n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺的混合溶液中(n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基甲酰胺的体积比为50％:50％)，得到质量含量为12％的姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液；
[0050]
s4.纺丝：采用花生型并列纺丝组件对姜黄素改性聚氨酯配合物纺丝液进行纺丝，纺丝挤出速度为5ml/min；初生纤维在空气中经20cm距离后于温度35℃水浴中凝固成型；再以10m/min速度牵伸卷绕，得到姜黄素改性聚氨酯配合物纤维，此纤维可用于人工心脏瓣膜材料的制备。
[0051]
实施例2-5及对比例1-2
[0052]
一种人工心脏瓣膜材料的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤s1中，所述姜黄素的质量含量以及姜黄素改性聚氨酯的分子量如表1所示。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0053]
对比例3
[0054]
一种人工心脏瓣膜材料的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，在步骤s1中，添加等量的丁二胺进行扩链。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0055]
对比例4
[0056]
一种人工心脏瓣膜材料的制备方法，与实施例1相比，不同之处在于，不包含步骤s2，即未进行金属配位，直接将姜黄素改性聚氨酯配制成纺丝液进行纺丝。其他与实施例1大致相同，在此不再赘述。
[0057]
表1实施例1-5及对比例1-4的制备条件及性能测试结果
[0058][0059]
从表1可以看出，本发明制备的姜黄素改性聚氨酯配合物纤维具有良好的弹性和机械强度，以及良好的生物相容性。姜黄素的质量含量过高或过低时，拉伸强度均有所降低，姜黄素的质量含量过高时，弹性模量升高，材料刚度增大，也不适宜用作心脏瓣膜材料。说明适宜姜黄素的质量含量，有助于调控其与金属离子的配位结构，进而调控姜黄素改性聚氨酯的性能。
[0060]
将扩链剂二羟甲基丙酸替换为丁二胺后，材料的弹性模量与拉伸强度均降低，这可能是因为二羟甲基丙酸中国的羧酸根能够增强金属有机配位结构的发生，进而提高其性能，更有利于用作心脏瓣膜材料。
[0061]
未添加金属溶液进行金属配位时，材料的弹性模量与拉伸强度也均降低，说明本发明通过添加金属离子进行配位，能够促使聚氨酯分子链之间的相互作用，进而提高聚合物材料的机械性能，并能提高其生物相容性、抗菌和抗凝血作用。
[0062]
综上所述，本发明本发明提供的人工心脏瓣膜材料及其制备方法，首先制备姜黄素嵌段改性聚氨酯，然后利用姜黄素分子链上的酮基与金属离子发生配位，制得姜黄素改性聚氨酯配合物，最后进行纺丝得到姜黄素改性聚氨酯配合物纤维。该纤维可用于人工心
脏瓣膜材料的制备，由于聚氨酯主链或侧链中包含姜黄素和人体必需的金属离子，因此在保持其良好的弹性的情况下，生物相容性好、抗菌抗凝血作用显著提高，具有不易钙化及使用寿命长的优点；与此同时，金属有机的配合促使了聚氨酯分子链之间的相互作用，因此机械强度有所提高。采用花生型并列纺丝组件进行纺丝，得到花生型并列纤维，此种纤维能够产生毛细管效应，增大比表面积，降低血液流通阻力。而且由于纺丝组分为姜黄素改性聚氨酯配合物，并列纤维的界面处由于金属与姜黄素的配位结构，具有更强的粘结作用力，进而提高并列纤维的机械强度。
[0063]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。

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