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起点商标网 专利名称：用作白三烯拮抗剂的含喹啉酮酸的制作方法
白三烯构成一组自体活性激素，是在机体中由花生四烯酸生成。主要的白三烯为白三烯B4(缩写为LTB4)，LTC4，LTD4，LTE4。这些白三烯的生物合成始于5-脂氧化酶对花生四烯酸的酶作用，生成被称作白三烯A4(LTA4)的环氧化物，它在随后的酶反应步骤中转化成别的白三烯。这一生物合成及白三烯代谢的更详细的资料可在Leukotrienes and Lipoxygenases，编辑J.Rokach，Elsevier，阿姆斯特丹(1989)中得到，Rokach也在此书中讨论到白三烯在机体中的作用及它们对各种疾病状态的作用。
欧州专利申请318，093(1989.5.31)及399，818(1990.11.28)中公开了一定程度上与本发明化合物相似的、但其中并设有脂肪酮的通式结构。欧州专利申请349，062(1990.1.3)与399，291(1990.11.28，拜耳)描述了含喹啉白三烯的生物合成抑制剂，它与本化合物最明显的区别在于喹啉部份通过醚健而不是烯健与分子的其余部份相连。在上述专利申请中公开的化合物结构如下
EP318，093Merck
本发明涉及具有白三烯拮抗剂活性的含喹啉酮酸，它们的制备方法，以及将这些化合物用于哺乳动物(特别是人)的方法和药物组合物。
由于本发明化合物的白三烯拮抗剂活性，这些化合物可以用作抗哮喘剂，抗过敏剂、抗炎剂及细胞保护剂。它们也可用于治疗心绞痛、大脑痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和同种移植排斥。
本发明为式Ⅰ表示的化合物或者其药学上可接受的盐
其中每个R1与R2可以各自独立地为H或低级烷基，或连接于同一个碳原子上的R1和R2是3到6个碳原子的环;
R3为C1-C3烷基;
R4为Cl或Br;
R5为H，Cl或Br;
x为H或Cl;
n为1到4。
本发明的优选实施方案为由式Ⅰa表示的式Ⅰ化合物
定义下述的缩写含义如下面所示AC ＝ 乙酰基n-Bu ＝ 正丁基t-Bu ＝ 叔丁基Et ＝ 乙基Me ＝ 甲基Ph ＝ 苯基Tz ＝ 1H(或2H)-四唑-5-基r.t. ＝ 室温rac. ＝ 外消旋的THF ＝ 四氢呋喃Ms ＝ 甲基磺酸酯＝mesylateLDA ＝ 二异丙基氨基锂DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
Et3N ＝三乙胺DMSO ＝二甲亚砜NSAID ＝非甾族抗炎药“低级烷基”指含1到7个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等等。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体这里描述的化合物包含一个或更多个非对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。本发明意味着包括这些可能的非对映异构体及外消旋的和拆分的对映体纯形式及其药学上可接受的盐。
这里描述的化合物包含烯类双健，除非另有说明，这意味着包括E和Z两种几何异构体。
盐本发明药物组合物包括了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为活性组份，其它的，也可以包括药学上可接受的载体或任意选择其它的治疗性成份。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱所制得的盐。从无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌的盐等等。特别优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学上可接受的无毒的有机碱得到的盐包括与一级、二级、三级胺的盐;取代的胺，包括自然界存在的胺;环胺及碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)，葡糖胺(glucosamine)、组胺、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇(tromethamine)等所生成的盐。
当本发明的化合物是碱性时，其盐可由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制得。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对一甲基苯磺酸等等。特别优选的为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
可以理解的是，在下面将要讨论到的治疗方法中，当提到式Ⅰ化合物时就意味着也包括其药学上可接受的盐。
用途通式Ⅰ化合物拮抗白三烯作用的能力使它们可以用来防止或逆转由白三烯在人体内诱发的症状。这种对白三烯作用的拮抗预示着这种化合物及其药物组合物可用于治疗、防止或减轻哺乳动物，特别是人体的下述症状1)肺不适，包括象哮喘、慢性支气管炎及有关的气道障碍性疾病，2)变应性和过敏性反应如过敏性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎等，3)发炎如关节炎、内脏炎症，4)疼痛，5)皮肤不适如牛皮癣、特异反应性湿症等，6)心血管疾病如心绞痛、心肌缺血、血小板聚集等，7)由免疫学或化学(环胞酶素)病因诱导的局部缺血所引起的肾功能不足，8)偏头疼或偏头神经痛，9)眼的疾病如眼色素层炎，10)由化学、免疫学或感染的刺激引起的肝炎，11)损伤或休克状态如烧伤、内毒素血症等，12)同种移植排斥，13)防止与胞质分裂治疗用药有关的副作用如白细胞间素Ⅱ和肿瘤坏死因子，14)慢性肺部疾病如囊纤维变性，支气管炎及其它大、小气道疾病，和15)胆囊炎。
因此，本发明化合物也可用于治疗或预防哺乳动物(特别是人)的一些疾病状态如腐蚀性胃炎;腐蚀性胃粘膜炎;腹泻;大脑痉孪;早产;自发性流产;痛经;局部缺血;有害因素引起的肝、胰、肾脏或心肌组织的损伤或坏死;由肝毒因素如CCl4及D-半乳糖胺引起的肝的实质性损伤;局部缺血性肾衰竭;疾病诱导的肝损伤;胆汁酸盐诱导的胰或胃损伤;由损伤或压力诱导的细胞损害;及甘油诱导的肾衰竭。这些化合物也显示出细胞保护作用。
通过观察胃肠道粘膜对强烈刺激的有害作用，例如对阿斯匹林或消炎痛的溃疡生成作用的抵抗力增加可以看出化合物对动物和人体的细胞保护作用。除了能减轻非甾族类抗炎药对胃肠道系统的作用以外，对动物的研究还表明，细胞保护性化合物可以防止由于口服强酸、强碱、乙醇、高渗盐溶液等引起的胃损伤。
有两种试验方法用于测定细胞保护的能力。这两种测定方法为(A)乙醇诱导的损伤试验以及(B)消炎痛诱导溃疡试验。它们在EP140，684中作了描述。
剂量范围当然，用于预防或治疗的式(Ⅰ)化合物剂量大小随着所治疗疾病的性质和严重程度，所用特定的式Ⅰ化合物和服药的方式的不同而变化。这一剂量的大小也随着病人个体的年龄、体重及反应的不同而变化。一般来说，用于抗哮喘、抗过敏、抗炎药物以及除了用于细胞保护以外的应用，通常其日剂量范围同使用别的细胞保护性药物一样，对哺乳动物来说为每公斤体重约0.001mg到约100mg，优选为每公斤体重0.01mg到约10mg，最优选为每公斤体重0.1至1mg，可为一次剂量或多次剂量。另一方面，在某些情况下，使用的剂量也可能有必要超出这一范围。
当采用静脉注射给药时，用于抗哮喘、抗炎、抗过敏的合适剂量范围为每公斤体重每天用大约0.001mg到约25mg式Ⅰ化合物(优选为0.01mg至约1mg)，用于细胞保护时的剂量范围为每公斤体重每天使用约0.1mg至约100mg(优选为约1mg至约100mg，更优选由约1mg至约10mg)式Ⅰ化合物。
当采用口服给药时，用于抗哮喘、抗炎、抗过敏的合适的剂量范围为每公斤体重每天大约0.01mg到大约100mg，优选范围为大约0.1mg到大约10mg式Ⅰ化合物，用于细胞保护的合适的剂量范围为每公斤体重每天大约0.1mg到大约100mg(优选范围为大约1mg到大约100mg，更优选范围为大约10mg到大约100mg)式Ⅰ化合物。
用来治疗眼的疾病时，可以采用在可接受的眼科制剂中含有0.001-1%重量百分数的式Ⅰ化合物的溶液或悬浮液的，适于眼睛给药的眼科剂型。
式Ⅰ化合物用作细胞保护剂时其确切的用量特别取决于服药是为了治愈被损害的细胞还是为了防止进一步的损伤、也取决于被损伤细胞的性质(例如通过肾坏死引起的胃肠道溃疡)、以及致病剂的性质。举例来说式Ⅰ化合物用于避免进一步损伤时，应将式Ⅰ化合物与在其它情况下可能会引起这类损伤的NSAID(例如抗炎痛)协同给药，在这类使用中，式Ⅰ化合物的服用时间由NSAID服用时间前30分钟至服用后30分钟，优选在NSAID之前或者同时服用(例如，以复合剂量形式)。
药物组合物可以采用任何适用的给药途径给哺乳动物，特别是人体提供有效剂量的本发明化合物，例如可采用口服、直肠、局部、非肠道、眼部、肺部、鼻内等给药方式。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、霜剂、软膏剂、气雾剂等等。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，还含有药学上可接受的载体，并选择性地含有其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的，无毒的碱或酸制得的盐，这些碱或酸包括无机碱或酸及有机碱或酸。
在任一特定情况下，虽然最适当的途径要取决于被治疗的疾病的性质及严重程度，并且也取决于活性组分的性质，在这些组合物中包括了适于口服、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌肉、静脉)、眼部、肺部(鼻腔、颊吸入)或鼻腔给药的成分。方便的是组合物制成单位剂量形式，并且可以药学领域中任何已知的方法制备。
吸入给药时，本发明化合物可以很方便地由加压容器或喷雾器喷出的气溶胶喷雾给药。这些化合物也可以由配制的粉末给药，粉末组合物可在吸入粉末吸入器的辅助下吸入。用于吸入法的优选传送药物系统为计量剂量吸入(MDI)气雾剂，这是将式Ⅰ化合物于一合适的推进剂，如氟烃或烃类中配制成悬浮液或溶液。
式Ⅰ化合物合适的局部给药制剂包括经皮吸收的剂型、气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、粉剂等等。
在实际应用中，按照传统的药物配制技术，式Ⅰ化合物可作为活性成份与药物载体结合成紧密混合物。载体可为各种形式，这取决于给药方法决定的制剂形式，例如口服还是非肠道(包括静脉)给药。在配制口服剂型时，任何通常的药用介质，如水、二醇类、油、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液的情况;载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘接剂、崩解剂等可用于口服固体制剂，例如粉剂、胶囊和粒剂的情况。口服固体制剂优于口服液体制剂，由于服用方便，片剂和胶囊是最好的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然应采用固体药物载体。如果需要，片剂可利用标准含水或非水技术包复。
除了上面给出的通常的剂量形式，式Ⅰ化合物也可以通过控制释放方式和/或给药装置用药，如U.S.P.3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中所述，本文参考结合了这里提到的专利公开的内容。
适于口服的本发明的药物组合物可为不连续的单位如胶囊剂、扁形胶囊剂或片剂，每个都含有预定量的活性成分，或如粉剂或粒剂，或于含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂。这种药物组合物可采用任何药学上的方法制备，但所有的方法都包括将活性成份与构成一种或更多种必要成份的载体结合的步骤。一般来说，可以通过将活性组份与液体载体或粉状固体载体或与这两种载体一起紧密地、均匀地混合，接着，如果需要的话，使产品成形成所要求的形式。例如片剂可选择性地选取一种或多种附加成份，通过压制或模压制得。压缩的片剂可在适当的机器上压缩自由流动形态，如粉末或颗粒状的活性成分，其中选择性的混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模压片剂可以用适当的机器将加湿的粉状化合物与惰性液体稀释剂的混合物模压制得。理想的是，每片中含约2.5mg到大约500mg的活性成份，每个扁胶囊或胶囊含约2.5mg到约500mg的活性成份。
下面为式Ⅰ化合物的药物剂量形式的代表例注射悬浮液(I.M.) mg/ml式Ⅰ化合物 10甲基纤维素 5.0Tween80 0.5苄醇 9.0氯化苄烷铵鎓(Benzylkonium chloride) 1.0加注射用水至总体积1ml片剂 mg/片式Ⅰ化合物 25微晶纤维素 415providone 14.0予凝胶的淀粉 43.5硬脂酸镁 2.5500胶囊 mg/胶囊式Ⅰ化合物 25乳糖粉末 573.5硬脂酸镁 1.5600
气雾剂 每罐式Ⅰ化合物 24mg卵磷脂，NF液体浓缩物 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025gm二氯二氟甲烷，NF 12.15gm与其它药物结合除了式Ⅰ化合物外，本发明的药物组合物也可以包含其它活性成份，如环氧酶抑制剂、非甾族类抗炎药(NSAIDs)，未梢止痛药如苯酰吡酸二氟苯水杨酸等。式Ⅰ化合物与第二种活性成份的重量比可以变化，它取决于每种成份的有效剂量。一般，每种成份都要使用有效剂量。这样，比如当式Ⅰ化合物与NSAID结合时，式Ⅰ化合物与NSAID的重量比通常在约1000∶1到约1∶1000范围内，优选为约200∶1到大约1∶200。式Ⅰ化合物与其它活性成份结合的用量范围通常也在上面提到的范围之内，但在每种情况下，活性成份都应该使用有效剂量。
NSAIDs可以按其特点分成5组(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物;
(3)灭酸(fenamic acid)衍生物;
(4)联苯基甲酸衍生物;以及(5)oxicams或其药学上可接受的盐。
可用的丙酸衍生物可以包括alminoprofen、苯噁丙酸、氯环己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、fluprofen、氟联苯丙酸、异丙苯丙酸、茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、miroprofen、甲氧萘丙酸、oxaprozin、吡丙吩、prano-profen、噻丙吩、苯噻丙酸及苯噁硫丙酸。具有类似的止痛及抗炎性能的、结构相关的丙酸衍生物也包括在该组中。
因此，这里所定义的“丙酸衍生物”为非麻醉型止痛药/非甾族抗炎药，它们都有一自由的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基团(该基团也可任意地为药物上可接受的盐的形式，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，典型情况是该基团直接或通过羰基接到环系上，优选连接于芳环系。
可用的乙酸衍生物可以包括消炎痛，为NSAID的优选，以及醋炎痛、烯氧苯乙酸、氯环茚酸、双氯高灭酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、乙氧茚乙酸、异丁苯乙酸、氧
乙酸、oxpinac、苏灵大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸、叠氮吲酸和苯酰吡酸钠。具有相似的止痛及抗炎性能的、结构相关的乙酸衍生物也包括该组中。
因此，这里所定义的“乙酸衍生物”为非麻醉型止痛药/非甾族抗炎药，它们都含一自由的-CH2COOH基团(该基团也可任意地为药物上可接受的盐的形式，如-CH2COO-Na+)，典型情况是该基团直接接到环系上，优选连于芳环或杂芳环系上。
可用的灭酸衍生物可以包括氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、氮氟灭酸和邻甲氯灭酸。具有类似的止痛和抗炎性能的、结构相关的灭酸衍生物也包括在该组中。
因此，这里所定义的“灭酸衍生物”为非麻醉型止痛药/非甾族抗炎药，它们具有基本结构如下
其上可具有多种取代基，而且自由的-COOH基也可为药物上可接受的盐，如-COO-Na+形式。
可被采用的联苯基甲酸衍生物可包括二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。具有类似止痛和抗炎性能的、结构相关的联苯基甲酸衍生物也被包括在该组中。
因此，这里定义的“联苯基甲酸衍生物”为非麻醉型止痛/非甾族抗炎药。它具有基本结构
其上可具有多种取代基，并且自由的-COOH基也可为药物上可接受的盐，如-COO-Na+的形式。
可在本发明中采用的oxicams包括异噁噻酰胺、吡氧噻嗪、噻氧噻嗪及tenoxican。具有类似的止痛及抗炎性能的，结构相关的oxicams也被包括在该组中。
因此，这里所定义的“oxicams”为非麻醉止痛/非甾族抗炎药，其通式如下
其中，R为芳基或杂芳基环系。
下述NSAIDS也可被采用苯酰高丙酸钠、aminoprofen、anitrazafen、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、苄吲酸赖氨酸酯(bendazac lysinate)、benzydanine、beprozin、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、环丙喹酮、氯苄叉氨酯、苄胺硫吲唑、甲吲醋肟酸、delmetacin、detomidine、dexindoprofen、diacerein、di-fisalamine、difenpyramide、emorf azone、苯乙氧茴酸、塞庚苯胺、甲嘧啶唑、etersalate、etodolac、etofenamate、fanetizole mesylate、氯环苯乙酸、苯吲柳酸、fenflumizole、戊烯苯唑酮、氟喹氨苯酯、氟胺烟酸、flunoxaprofen、fluproquazone、fopirtoline、磷酸柳酯、furcloprofen、葡炎糖、guaimesal、丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、isonixim、异丙茚乙酸、异噁噻酰胺、lefetamine HCl、leflunomide、氯苯甲咪唑、氯苯唑酸钙、苯噻唑氨酯、loxoprofen、lysin clonixinate、meclofenamate sodium，meseclazone、nabumetone、异丙吲吡酮、nimesulide、苯呋丙酸、吲肟酸、苯氧氮
唑、哌异噁唑柠檬酸酯、pimeprofen、pimetacin、piproxen、氯氟吡唑酸、甲苯吡啶酮、丙谷炎痛马来酸酯、丙喹酮、Pyridoxiprofen、噻氧噻嗪、talmetacin、氟烟酞酯、tenoxicam、thiazolinobutazone、thielavin B、tiaramide HCl、氟磺咪唑、timegadine、tolpadol、tryptamid及ufenamate。
由公司代码表示的，下面的NSAIDs也可被采用(参见例如Pharmaprojects)480156S;AA861;AD1590;AFP802;AFP860;AI77B;AP504;AU8001;BPPC;BW540C;CHINOIN 127;CN100;EB 382;EL 508;F1044;GV3658;IITF 182;KCNTEI6090;KWE4;LA2851;MR714;MR897;MY309;ONO3144;PR823;PV102;PV108;R830;RS2131;SCR152;SH440;SIR133;SPAS510;SQ27239;ST281;SSY6001;TA60;TAI-901(4-苯甲酰基-1，2-二氢吲哚-1-羧酸);TVX2706;U60257;UR2301，以及WY41770。
最后，可采用的NSAIDs还包括水杨酸，特别是乙酰水杨酸及苯基丁氮酮及其药物上可接受的盐。
除了消炎痛外，其它优选的NSAIDs为乙酰水杨酸、双氯高灭酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、ibuprofen、ketoprofen、naproxen、保泰松、吡氧噻嗪、苏灵大和甲苯酰吡酸。
含有式Ⅰ化合物的药物组合物也可含有其它的白三烯生物合成抑制剂，如在EP138，481(1985.4.24)，EP115，394(1984.8.8)，EP136，893(1985.4.10)及EP140，709(1985.5.8)中公开的，本文参考结合了这些内容。
式Ⅰ化合物可与其它白三烯拮抗剂结合使用，如那些在EP106，565(1984.4.25)及EP104，885(1984.4.4)中公开的，本文参考结合了这些内容。式Ⅰ化合物也可与其它的本领域已知的白三烯拮抗剂结合使用，如那些在欧洲申请号56，172(1982.7.21)及61，800(1982.6.10);和英国专利说明书2，058，785(1981.4.15)中公开的，本文也参考结合了这些内容。
含有式Ⅰ化合物的药物组合物也可以包含作为第二种活性成份的前列腺素拮抗剂，如那些在EP11，067(1980.5.28)中公开的，或血栓烷拮抗剂，如那些在美国专利4，237，160中公开的。它们也可以包含组氨酸脱羧酶抑制剂，如a-氟甲基组氨酸，它在美国专利4，325，961中作了描述。式Ⅰ化合物也可以有效地与H1-或H2-受体拮抗剂结合，如acetamazole、在EP40，696(1981.12.2)中公开的氨基噻二唑、及苯海拉明、甲氰咪胍、famotidine、framamine、噻吡二胺、盐酸异丙嗪、糖硝烯二胺、丁苯哌丁醇及其类似化合物，比如在美国专利4，283，408;4，362，736;及4，394，504中公开的化合物。本发明药物组合物也可包含K+/H+ATP酶抑制剂，如美国专利4，255，431中公开的omeprazole等。式Ⅰ化合物也可以有用地与大多数细胞稳定剂结合，如1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羟基丙烷及在英国专利说明书1，144，905和1，144，906中描述的相关化合物。另一有用的药物组合物是式Ⅰ化合物与5-羟色胺拮抗剂的结合，这些拮抗剂如二甲麦角新碱，在Nature，Vol.316，p126-131，1985中描述的5-羟色胺拮抗剂等。这一段中提及的每一种都参考结合到本文中。
其它优良的药物组合物包括式Ⅰ化合物与下述药物结合抗胆碱能药如溴化异丙托品，支气管扩张药如β-激动剂(beta agonist)、舒喘宁、异丙喘宁、叔丁喘宁、酚丙喘宁等，抗哮喘药如茶碱、胆茶碱及enprofylline，钙拮抗剂硝基吡啶、硫氮
酮、硝吡乙甲酯、成脉安、硝苯吡酯、felodipine等及皮质类甾醇类，强的松龙、甲基强的松龙、倍他米松、地塞米松、氯地米松等。
合成方法本发明化合物可以按下面的方法制备，温度采用摄氏温度。
流程1醛Ⅱ(U.S.P4，851，409，例24，步骤1)与乙烯基溴化镁在一合适的溶剂，如甲苯、THF、醚或这些溶剂的混合物中反应。这样得到的烯丙基甲醇Ⅲ在乙酸钯催化系统催化下，与芳香卤化物Ⅳ偶联，得到酮酯Ⅴ。利用复合物Ⅵ〔J.Am.Chem.Soc.104，5551-3(1987)〕及硼烷，在THF溶液中还原Ⅴ的酮基，得到非对映体Ⅶ。
Ⅶ中的酯基可通过先与2当量的MeOH，再与8当量的烷基格氏试剂反应直接转化成酮(Ⅸ)。在这个反应中使用少量的MeOH可以提高产率。另外，Ⅶ可以与N，O-二甲基羟胺反应，生成N-甲基N-甲氧基酰胺Ⅷ，将其与烷基格氏试剂反应生成酮Ⅸ。通过一系列的标准反应，包括醇的甲基磺酸酯的生成及在碱性条件下由被硫醇Ⅹ取代，可将酮醇Ⅸ转化成Ⅺ(Ⅰ)。
很明显，对本领域熟练技术人员来说，在带有苄基碳的硫上具有反式立体化学的化合物Ⅺ可由还原催剂Ⅵ的反式立体异构体获得，或者通过Mitsunobu反应(Synthesis，1-28，1981)使Ⅶ或Ⅸ上的立构中心转向而获得。
流程2合成Ⅺ的另一方法包括在把Ⅶ的酯基转化成酮基之前，先引入带有酸侧链的硫。在此方法中，用与流程1中所述类似的方法可得到中间体Ⅻ和ⅩⅢ。
流程3流程3指出了制备有代表性的，在含酸侧链硫基上光学活性的前体的方法，用二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、三苯膦(Ph3P)和硫羟乙酸(HSAC)处理由市场购得的醇ⅩⅣ可使其转化成中间体ⅩⅤ。
ⅩⅣ的非对映选择性甲基化可以通过与LDA形成二价阴离子并与碘甲烷反应完成。所得到的甲基化的醇被转化成ⅩⅥ，经过常规的去甲基化及水解步骤，将ⅩⅥ转化成硫醇ⅩⅦ。
很显然，对本领域的熟练技术人员来说，从立体化学上与ⅩⅣ相反的醇开始，可以得到ⅩⅤ及ⅩⅦ相反的异构体。
流程4醇Ⅸ的甲磺酸酯ⅩⅧ可以在一合适的溶剂，如四氢呋喃、甲醇、叔丁醇或其混合物中，用ⅩⅤ或肼处理，得到中间体ⅪⅩ。后者在标准状况下水解，得到产物ⅩⅩ(Ⅰ)。对本领域的熟练技术人员来说，与ⅩⅤ相应的硫醇基也可以用于相同的步骤，这很显然的。
流程1
流程2
流程4
代表化合物表1列出了本发明的代表化合物。
表1
实施例 立体编号 R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
测定生物活性试验本发明化合物的白三烯拮抗剂的性质将利用下面的试验评估。对豚鼠肺膜、豚鼠气管中LTD4受体结合的研究以及对被麻醉的豚鼠的整体研究在T.R.Jones等人的Can.J.Physiol.Pharmacol.，67，17-28(1989)中，对这三种实验作了完整的描述。
哮喘鼠试验取近交系的哮喘鼠。采用雌鼠(190-250g)和雄鼠(260-400g)。
五级，结晶并且冻干的蛋白蛋白可从Sigma Chemical Co.，圣路易斯得到。氢氧化铝可从Regis Chemical Company，芝加哥得到。二甲麦角新碱马来酸氢盐由Sandoz Ltd.，巴塞尔，提供。
激发以及随后的对呼吸的记录在一透明的塑料盒中进行，该盒内部的尺寸为10×6×4英寸;盒顶是活动的。使用时，这个盒子由四个夹子牢固固定，并且用软橡皮垫圈密封。在箱子每个底的中心将DeVilbiss喷雾器(No.40)通过密封圈插入其中，并且盒子的各底上都有出口。在盒子的一底上插入一Fleisch No.0000呼吸速度描记器，并将其与Grass体积压力转换器(PT5-A)连接，后者再通过一合适的连接体与一Beckman型R Dynograph连接。当气溶胶化抗原时，出口开放并且呼吸速度描记器与箱室分离。当记录呼吸方式时，出口关闭，呼吸速度描记器与室连接。为了激发，在每一个喷雾器中放入2ml3%抗原的盐溶液，用一个小波特(Potter)隔膜泵的压缩空气生成气雾剂，泵的操作条件10psi，流速8升/分。
通过注射(皮下)在盐水中含有1mg EA及200mg氢氧化铝的1ml悬浮液，鼠可被致敏。它们在致敏后12到24天内使用。为了清除应答产生的5-羟色胺组分，在用气雾剂激发前五分钟，应以静脉注射3.0mg/kg二甲麦角新碱对鼠进行预处理。接着，将鼠露置于盐水中的3%EA气雾剂中整1分钟，再记录呼吸状况30分钟，由呼吸记录测定连续呼吸困难的持续时间。
通常，或者在激发前1-4小时口服化合物，或者在激发前2分钟静脉注射。它们可溶解于盐水或1%的甲基纤维素中，也可以悬浮在1%甲基纤维素中。注射体积为1ml/kg(静脉)或10ml/kg(口服)。口服处理前鼠一定要饥饿过夜。用与仅以载体处理的对照组相比，能减少呼吸困难症状的持续时间的能力测定化合物的活性。通常，要以一系列剂量评价一化合物并测定其ED50。ED50的定义为减少症状持续时间50%的剂量(mg/kg)。
经过训练的、清醒的松鼠猴的肺部力学实验步骤包括将经过训练的鼠猴放在椅上，置于气溶胶暴露的室中。为了对照，肺部力学呼吸参数的测量要记录30分钟，以确定当天猴子的正常对照值。口服时，化合物可溶解或悬浮于1%的甲基纤维素溶液(methylcellulose，65HG，400cps)中，按1ml/kg体重的体积给药。以气雾剂方式给药时，可采用DeVilbiss超声喷雾器。用白三烯D4(LTD4)或蛔虫属抗原气雾剂对猴子激发时，预处理的时间在5分钟到4小时之间变化。
激发后，对各个呼吸参数，包括气道阻力(RL)和动力学顺应性(Cdyn)，将每分钟的数据由计算机以其与对照值的变化百分数计算出来，每种试验化合物的结果最少在激发后要连续记录60分钟，然后将其与先前得到的猴子的原始资料对照值进行比较。此外，对每只猴来说，激发后60分钟的所有数值(以前的原始值及实验值)是各自平均的，也用来计算实验化合物对LTD4或蛔虫属抗原应答的抑制百分比。为了统计学分析，做了配对T一实验。(参考McFarlane，C.S.等，prostaglandins，28173-182，1984，McFarlane，C.S.等，Agents Actions 2263-68，1987)。
对变应性羊的诱导支气管缩小的预防A.理论已知对特定抗原〔猪蛔虫(Ascaris suum)〕敏感的一些变应性羊对吸入激发应答，产生急性的和迟发性的支气管反应。急性、迟发性支气管应答反应的时间过程与在哮喘应答反应中观察到的时间过程相近，这两种应答反应中药理学的改变也同在人体上发现的相近。抗原对这些羊的作用主要是观察其在大气道上的作用，并且很方便的监测肺循环阻力或特定肺循环阻力的变化。
B.方法动物准备成年羊，平均体重35kg(范围18-50kg)使用的所有动物必须满足两个标准a)。对猪蛔虫提取物(Greer Diagnostics，Lenois，NC)的1∶1，000或1∶10，000稀释液的皮肤反应正常;以及b)。对猪蛔虫的吸入激发产生先前的支气管缩小和迟发性支气管障碍(Abraham，W.M.，Delehung，J.C.，Yerger，L.和Merchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，1983，128，839-44)。
对气道力学的测量未经镇静的羊被限制一个小车上，使它们的头部处于易于被固定的位置。在用2%的利多卡因溶液对鼻子通道进行局部麻醉后，将一气球导管通过一个鼻孔插入食管深处，然后在可弯曲的光纤维支气管镜的引导下，插入一套着的气管内管。胸膜压力可由食管中的球状导管估计(内装1ml空气)。该管的放置使得吸气产生一负压偏移，同时伴有可以清楚觉察到的心原性振荡。气管侧压的测量可以通过一侧口导管(内部尺寸2.5mm)插到鼻气管顶端的远端。经过肺部的压力，气管的压力和胸膜压力之差是用一差动压力转换器(DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA)测量的。当测量肺循环阻力(RL)时，鼻气管管子的最远端与呼吸速度描记器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相连接。通过示波器(Model DR-12，Electronics for Medicine，white Plains，NY)记录流量和经肺的压力信号。示波器与-PDP-11 Digital计算机(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)相连，从经过肺部的压力、呼吸的体积和流量联机计算RL，其中，呼吸的体积是通过积分得到的。为了测定RL，需分析10-15次呼吸。胸廓的气体体积(Vtg)可在身体体积描计器中测定，以得到特定的肺循环阻力(SRL＝RL·Vtg)。
气雾剂传送系统猪蛔虫提取物(1∶20)的气雾剂用一可任意放置的药物喷雾器(Raindrop ，Puritan Bennett)产生，所生成气溶胶的质量中值气体动力学直径为6.2μM(几何标准偏差2.1)，用电子大小分析仪(Model 3030，Thermal Systems，St.Paul，MN)测定。从喷雾器喷出的物质被直接导入一塑料T一形管，它的一端连接在鼻气管的管上，另一端连在一Harvard呼吸器的吸气部份。气溶胶的传送流速为每20分钟500毫升潮式体积。每只安慰剂组和药物试验组的羊都接受了同样剂量的抗原。
实验原始记录在抗原激发前，应先得到SRL的基线测量值，注入试验化合物也应早于激发前1小时，接着重复测量SRL，随后羊经历了用猪蛔虫抗原进行的吸入激发。SRL值测量应在激发后立即进行并在激发后1、2、3、4、5、6、6.5、7、7.5和8小时时进行。服用安慰剂和药物试验至少隔开14天。在更进一步的研究中，羊被给予大药丸剂量的试验化合物，接着在如上所述用蛔虫属抗原激发前0.5-1小时和在激发后8小时以后，再注入试验化合物。
统计分析通过Kruskal-Wallis One way ANOVA试验来比较对照组和药物处理组动物对抗原的即刻急性反应及最高峰的迟发性反应的情况。
通过下面的实施例对本发明作了进一步解释，这些例子只是说明，并非限制。所有的温度都为摄氏温度。
实施例13-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰基苯基)丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸钠步骤11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P.4，851，409，实施例24，步骤1)(100g，0.34mol)于甲苯(700ml)中的除气悬浮液中，缓缓地加入1.0M乙烯基溴化镁的甲苯/THF(370ml，0.37mol)溶液。在0℃搅拌反应1小时后，通过缓慢地加入饱和NH4Cl溶液(150ml)，接着加水(500ml)、HOAc(50ml)，使反应骤停。产物用EtOAc萃取，两相体系经硅藻土过滤移去不溶性沉淀。水相用EtOAc(100ml)再萃取，将合并的有机相用水洗涤，再以盐水洗涤，所得溶液经干燥(MgSO4)、蒸发，给出暗黄色残留物，经快速色谱(EtOAc∶己烷＝1∶5接着1∶3)纯化后，从柱分级得到的产品过滤得到米色固体(67.6g，mp＝110-112℃)。而滤液经浓缩，残留物用EtOAc/己烷1∶4重结晶得到第二部份产物15.1g。
步骤22-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯将步骤1产品(50.3g，156mmol)，n-Bu4NCl(86.0g，312mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，390mmol)，LiCl(6.84g，156mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.7mmol)与2-碘代苯甲酸甲酯(41.00g，156mmol)的DMF(300ml)的除气悬浮液，在90℃下搅拌3小时，待暗红色溶液冷却到室温后倾入2L冰水中。产品经热EtOAc萃取，Na2SO4干燥，过滤浓缩至干后，溶解到600ml热甲苯中，并经一小硅胶塞(1L)过滤。标题化合物最后用EtOAc∶己烷1∶1(1.2L)重结晶，在EtOAc∶己烷1∶3(400ml)溶液中将母液重结晶，可以得到第二部份标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 3.40(4H，s)，3.92(3H，s)，7.25-7.52(6H，m)，7.63(1H，d)，7.70-7.82(3H，m)，7.95(2H，d)8.05(1H，br s)，8.11(1H，d)，8.29(1H，br s).
步骤32-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(R)-羟基丙基)苯甲酸甲酯在-20℃下，将(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-C)(1，3，2)硼杂噁唑(oxazaborole)甲硼烷复合物(J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553(1987)，6.34g，21.8mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液滴加到步骤2得到的酮(33.1g，72.6mmol)的THF(300ml)溶液中。然后，缓慢地加入1.0M BH3·THF(108ml)，再在3-4小时中，使反应混合物缓慢地升温到-5℃，再将混合物加到冰冷的25%NH4OAc溶液中。产物用热EtOAc萃取，Na2SO4干燥，浓缩至干并与甲苯共蒸发两次。将产物溶解在热甲苯中，用甲苯及EtOAc∶甲苯10∶90和15∶85，通过二氧化硅(约400ml)过滤，最后，产物以水合物形式由含4ml水的甲苯中重结晶出来。
〔α〕D+29.50(C＝1.82，CHCl3)。
步骤43-(2-乙酰基苯基)-1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙醇在0℃，将1.5M MeMgBr在甲苯∶THF1∶1(130ml，195mmol)中的溶液滴加到步骤3得到的羟基酯(11.04g，24.1mmol)(在EtOAc中干燥，用甲苯汽提除水)和MeOH(2.0mL，49.4mmol)的240ml无水四氢呋喃溶液中，反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，倾入冰冷的25%NH4OAc中。产物经EtOAc萃取，Na2SO4干燥，用EtOAc∶甲苯10∶90及15∶85，通过二氧化硅快速色谱纯化。
〔α〕D+23.8°(C＝1.04，CHCl3)。
步骤51-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮在-40℃下，把甲磺酰氯(1.25mL，16.2mmol)及Et3N(2.8mL，20mmol)顺序加入到步骤4得到的羟基酮(6.157g，13.44mmol)的135mL CH2Cl2溶液中，该混合物在-40℃下搅拌30分钟，接着在0℃下搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3溶液，得到的标题甲磺酸酯化合物在CH2Cl2中萃取，用Na2SO4干燥、浓缩，最后所剩的痕量水通过与甲苯共蒸发两次除去。所得甲磺酸酯以此形式用于步骤7。
步骤63-巯基-2-(S)-甲基丙酸在K2CO3(7.5g，55mmol)的50mL甲醇的悬浮液中，通氮鼓泡15分钟除去气体。接着，冷却到-5℃，加入NaBH4(38mg，1mmol)。5分钟后，加入3-(乙酰硫基)-2-(S)-甲基丙酸(4g，25mmol)。移去冷浴。当反应达到室温时，慢慢加入冰HOAC(7.5ml，125mmol)并将反应混合物倾入10%HCl水溶液(25ml)及盐水(25ml)的混合液中。用2×50ml CH2Cl2萃取，接着用10%盐酸(10ml)，盐水(10ml)洗涤有机相，经Na2SO4干燥、蒸发后得一黄色残留物，在100℃/15mmHg Kugelrohr蒸馏，得到无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(3H，d)，1.58(1H，t)，2.8(3H，m)，10.3(1H，very br s).D-26.8°(c＝2.0，MeOH).(Chem.Pharm.Bull 1982，30，3139 中报导为[α]D-27.6°(c＝2.0，MeOH).
步骤73-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰苯基)丙基)硫基-2(S)-甲基丙酸在0℃下，向步骤6的硫醇(2.01g，16.7mmol)的15ml无水DMSO∶THF2∶1的溶液中，加入60%NaH的油溶液(1.62g，40.5mmol)，所得混合物升温至室温后静置15分钟。向这样得到的悬浮液中加入10ml无水THF，再加入步骤5中的甲磺酸酯(13.44mmol)的25ml无水DMSO溶液。搅拌2小时后，把反应混合物倾入冰冷的25%NH4OAc中。产品用EtOAc∶THF1∶1的溶液萃取，萃取物用盐水洗涤、Na2SO4干燥。残留物用EtOAc∶甲苯∶HOAc7.5∶92.5∶1及10∶90∶1在二氧化硅上进行快速层析，得到油状的标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ 1.12(3H，d)，2.20(2H，q)，2.43(1H，dd)，2.53(3H，s)，2.54-2.85(3H，m)，2.94(1H，m)，4.02(1H，t)，7.26-7.35(2H，m)，7.47-7.56(5H，m)7.64(1H，br d)，7.63-8.04(6H，m)，8.35(1H，d).
步骤8向步骤7的酸(4.77g，8.77mmol)的EtOH液中加入1N NaOH(8.8ml)，蒸去溶剂，将产物溶于水中并冷冻干燥得到标题化合物。
元素分析C32H29ClNO3SNa·0.6H2O计算值C，66.62;H，5.28;N，2.43。
实测值C，66.60;H，5.09;N，2.41。
实施例2-16采用在流程1-4中描述过的工艺，可以制备化合物例2-6。用类似的方法，也可以制备实施例7-16的化合物。
实施例17(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)-环丙烷乙酸钠盐步骤11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P4，851，409，例24，步骤1)(100g，0.34mol)的甲苯(700mL)的除气悬浮液中，缓缓地加入1.0M乙烯基溴化镁的甲苯/THF(370mL，0.37mol)溶液。在0℃下搅拌一小时后，通过缓慢地加入饱和NH4Cl溶液(150mL)，接着加水(500mL)，HOAc(50mL)，使反应骤停。产物用EtOAc萃取，两相体系经硅藻土滤去不溶性沉淀。水相用EtOAc再萃取，合并有机相后用水，接着用盐水洗涤。溶液经干燥(MgSO4)，蒸发得到暗黄色的残留物，通过快速色谱(EtOAc∶己烷1∶5接着1∶3)纯化。产物经柱分级过滤得到米色固体67.6g，mp＝110-112℃)。而滤液经浓缩，残留物用EtOAc/己烷1∶4重结晶，得到第二部份产物15.1g。
步骤22-(3-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯基-1-醇(步骤1，50.30g，156mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，404mmol)，LiCl(6.84g，161mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.45mmol)及2-溴苯甲酸甲酯(33.5g，156mmol)的300ml DMF 的除气悬浮液，在95℃下搅拌4小时。反应混合物冷却到室温并加入1.8L水。所得产物经热EtOAc萃取，Na2SO4干燥及浓缩，溶解在甲苯中，用甲苯经二氧化硅过滤。然后在1.2L EtOAc∶己烷1∶1的溶液中重结晶，得到65.57g标题化合物。母液在400ml EtOAc∶己烷1∶3溶液中重结晶，进一步得到8.30g标题物质(总产率86%)。
步骤3(S)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯向冷却到-25℃的(-)-B-氯代二异松蒎甲硼烷(72.2g，0.225mol)的THF(300mL)溶液中，滴加步骤2得到的酮(68.5g，0.15mol)的THF(350mL)溶液。所得到的橙红色溶液在15℃下搅拌过夜，并在搅拌的同时将其倾入冰冷的水中。收集形成的沉淀，用水和EtOAc洗涤二次。得到的固体在CH2Cl2(2.5L)和6%二乙醇胺的水溶液(1.2L)中分配。有机相经盐水洗涤，Na2SO4干燥后，蒸发掉溶剂，加入700mL MeOH。在剧烈搅拌下缓缓地加入70mL水使产品结晶。收集固体，用MeOH∶H2O10∶1的溶液洗涤得到标题化合物(44.7g，65%)。
1H NMR(CDCl3)δ 2.10(2H，m)，3.12(3H，m)，3.90(3H，S)，4.75(1H，t)，7.22 to 7.55(8H，m)，7.67(4H，m)，7.92(1H，d)，8.10(2H，m).
步骤4(S)-N-甲基-N-甲氧基2(3-(3-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺向步骤3的羟基酯(4.519g，9.5mmol)及N，O-二甲基羟基胺氢氯化物(2.777g，28.5mmol)的95ml无水THF中，在0℃下，在约40分钟内滴加入3M EtMgBr的Et2O溶液(22mL，66mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟后倾入冰冷的饱合NH4Cl中，产物经EtOAc萃取，Na2SO4干燥及浓缩，最后得到标题化合物。
步骤5(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-羟基丙基)苯基)乙基酮在0℃，向步骤4的羟酰胺(3.70g，7.60mmol)的80ml THF溶液中缓慢滴加1.5M MeMgBr的THF∶甲苯1∶3(25mL，37mmol)的溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌4小时后，加到冷的饱和NH4Cl中。产物用EtOAc萃取Na2SO4干燥并浓缩，用EtOAc∶甲苯15∶85及20∶80溶液，通过硅胶的快速色谱纯化，最后得到标题化合物。
〔α〕D＝-24.0°(C＝1，CHCl3)。
步骤6(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮该甲磺酸酯可以利用步骤5中的醇，采用例1步骤5中相同的步骤制得。
1H-NHR(CDCl3)δ 8.12(1H，d)，8.08(1H，d)7.75-7.25(13H，m)5.65(1H，d)，3.10-2.90(2H，m)2.77(3H，s)，2.59(3H，s)，2.60(3H，s)2.45-2.15(2H，m).
步骤71，1-环丙烷二甲醇在N2气氛中，将氢化铝锂(50g，1.32mol)的THF溶液1.6L冷却到-18℃。用50分钟，将1，1-环丙烷二羧酸二乙酯(175g，0.94mol)的THF溶液1.2L滴入，在这样的滴速下，反应的内温保持在10℃以下。接着，移去冷浴，15分钟后，温度达到15℃。通过小心地依次加入50mL H2O、50mL15%NaOH，150mL H2O，使得反应骤停。当反应混合物转成白色，通过硅藻土过滤，滤床用4L THF洗涤。蒸发得到油状物，经蒸馏得到81g(0.79mol，84%)无色油状标题化合物，b.p.131-138℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(4H，s)，3.30(2H，s)，3.58(4H，s)。
步骤81-(羟甲基)环丙烷甲基苯甲酸酯向冷却到0℃的步骤7的二醇(81g，0.79mol)及吡啶(96mL，1.19mol)的CH2Cl2溶液(1L)中，慢慢地加入苯甲酰氯(121mL，1.03mol)。反应混合物升温到室温过夜，然后倾入NH4Cl水溶液中。产品用CH2Cl2萃取、盐水洗涤、Na2S2O4干燥。残留油先用2∶1的己烷∶EtOAc，再用1∶2的己烷∶EtOAc经快速色谱纯化，首先得到116g(产率47%)的二酯，接着得到89g(产率54%)的标题醇。
1H NMR(CDCl3)δ 0.65(4H，m)，2.20(1H，t)，3.53(2H，d)，4.35(2H，s)，7.45(2H，m)，7.60(1H，m)，8.07(2H，m).
步骤91-(苯甲酰氧甲基)环丙烷乙腈向冷却到-40℃的步骤8的醇(80g，0.388mol)及三乙胺(162mL，1.16mol)的CH2Cl2(1.5L)的溶液中，加入甲磺酰氯(75mL，0.504mol)。反应混合物在20分钟内升温到-10℃，接着倾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥。残留油溶入DMSO(1.5L)中，分批加入氰化钠(86g，1.76mol)。反应混合物在室温下搅拌3天，然后倾入NaHCO3水溶液中，用Et2O萃取。有机相用盐水洗，Na2SO4干燥后，蒸掉溶剂得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(4H，m)，2.62(2H，s)，4.27(2H，s)，7.48(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(2H，m).
步骤101-(羟甲基)环丙烷乙酸甲酯将步骤9的腈(0.388mol)溶解于乙醇(400mL)中，加入8N KOH(800mL)，反应混合物加热回流过夜。蒸掉大部份乙醇，再向其中加入冰。在0℃(溶液内部不应超过10℃)滴加浓HCl(600mL)直到pH
1。酸性溶液用EtOAc萃取二次，有机相用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥。蒸掉溶剂，所得固体溶于THF(500mL)中，0℃下，将重氮甲烷的Et2O溶液(约1.7L，0.85mol)加入，直到黄色保持不变，通过TLC也无酸检出。蒸掉溶剂，残余油用1∶1到2∶1的EtOAc∶己烷溶液，经过快速色谱纯化，得到28.2g(产率50%)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.55(4H，m)，2.45(2H，s)，2.55(1H，t)，3.5(2H，d)，3.70(3H，s).
步骤111-(乙酰硫甲基)环丙烷乙酸甲酯向冷却到-40℃、步骤10的醇(28.2g，0.20mol)及三乙胺(82mL，0.59mol)的二氯甲烷溶液(1L)中，加入甲磺酰氯(43.5mL，0.3mol)。反应混合物在20分钟内升温到-10℃后，加入NaHCO3水溶液。产物用CH2Cl2萃取、盐水洗涤、Na2SO4干燥。将甲磺酸酯(0.053mol)的一部份溶于DMF(180mL)中，冷却到0℃，加入新制备的硫羟乙酸铯(J.Org.Chem.，51，3664，(1986))(22g，0.11mol)，该混合物在室温下搅拌过夜。把反应混合物倾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥。残留油用10∶1的己烷∶EtOAc溶液，经快速色谱纯化，得到7.5g，70%的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(4H，m)，2.30(2H，s)，2.35(3H，s)，3.03(2H，s)，3.70(3H，s).
步骤12(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸甲酯在0℃，向步骤11得到的1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙酸甲酯(364mg，1.8mmol)的4mL乙腈除气溶液中，加入肼(90μL，2.8mmol)。该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃，把它通过注射器转移到甲磺酸酯(由步骤6中得到)(608mg，1mmol)及Cs2CO3(1g，3mmol)的3mL CH3CN溶液中。反应混合物在搅拌下升温到室温，继续在室温搅拌40分钟。为了加工，反应混合物被倾入冷NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。将EtOAc溶液分离，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。粗产品用6∶1甲苯∶EtOAc溶液，通过快速色谱纯化，得到490mg(84%)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d)，8.01(1H，d)，7.70-7.10(13H，m)，3.83(1H，t)，3.56(3H，s)，3.0-2.68(2H，m)，2.48(4H，s)，2.40(2H，s)，2.38-2.28(2H，AB-System)2.18-2.04(2H，m)，0.47-0.30(4H，m).
步骤13(S)-1-(((3-(2-乙酰基苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)环丙烷乙酸室温下，向甲基酯(从步骤12中得到)(490mg，0.84mmol)于甲醇(12ml)和THF(4ml)的溶液中，加入NaOH(2M，2ml)。反应溶液在室温下搅拌6小时，用HOAc中和，并在EtOAc及盐水二者中分配，分离EtOAc层，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥并蒸发。粗产品首先用2.5∶1的己烷∶EtOAc液，再用2.5∶1∶0.05的己烷∶EtOAc∶HOAc，经过快速色谱纯化，得到412mg(86%)的标题酸。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d)，8.01(1H，d)，7.73-7.10(13H，m)，3.90(1H，t)，3.05-2.74(2H，m)，2.67(1H，d)，2.61(1H，d)，2.51(3H，s)，2.36-2.23(2H，m)，2.11(2H，q)，0.50-0.44(4H，m).
如实施例1，步骤8所述由步骤13得到的酸制备标题化合物。
元素分析C34H31ClNNaO3S·2H2O计算值C，65.01;H，5.62;N，2.23。
实测值C，65.03;H，5.45;N，2.19。
权利要求
1.式I化合物及其药物上可接受的盐
其中每个R1与R2可各自独立地为H或低级烷基，或连接到同一个碳原子的R1和R2是3-6个碳原子的环；R3为C1-C3烷基；R4为Cl或Br；R5为H、Cl或Br；X为H或Cl；n为1-4。
2.权利要求1的下式化合物
3.如权利要求1的化合物，其中取代基如下
实施例 立体编号 R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
4.化合物3-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰基苯基)丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸钠。
5.药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1化合物及药物上可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中还含有有效量的第二种活性成份，选自非甾族抗炎药;未梢止痛剂;环氧化酶抑制剂;白三烯拮抗剂;白三烯生物合成抑制剂;H1-或H2-受体拮抗剂;抗组胺剂;前列腺素拮抗剂;和ACE拮抗剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中权利要求1化合物与所述的第二种活性成份的重量比范围大约为1000∶1到1∶1000。
8.一种在哺乳动物中防止SRS-A或白三烯的合成、作用或释放的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物。
9.一种治疗哺乳动物哮喘的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
10.一种治疗哺乳动物眼睛炎症的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
全文摘要
具有通式Ⅰ的化合物
文档编号C07D215/18GK1065062SQ9210207
公开日1992年10月7日 申请日期1992年2月20日 优先权日1991年2月21日
发明者M·L·贝利 申请人:麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司
白三烯构成一组自体活性激素，是在机体中由花生四烯酸生成。主要的白三烯为白三烯B4(缩写为LTB4)，LTC4，LTD4，LTE4。这些白三烯的生物合成始于5-脂氧化酶对花生四烯酸的酶作用，生成被称作白三烯A4(LTA4)的环氧化物，它在随后的酶反应步骤中转化成别的白三烯。这一生物合成及白三烯代谢的更详细的资料可在Leukotrienes and Lipoxygenases，编辑J.Rokach，Elsevier，阿姆斯特丹(1989)中得到，Rokach也在此书中讨论到白三烯在机体中的作用及它们对各种疾病状态的作用。
欧州专利申请318，093(1989.5.31)及399，818(1990.11.28)中公开了一定程度上与本发明化合物相似的、但其中并设有脂肪酮的通式结构。欧州专利申请349，062(1990.1.3)与399，291(1990.11.28，拜耳)描述了含喹啉白三烯的生物合成抑制剂，它与本化合物最明显的区别在于喹啉部份通过醚健而不是烯健与分子的其余部份相连。在上述专利申请中公开的化合物结构如下
EP318，093Merck
本发明涉及具有白三烯拮抗剂活性的含喹啉酮酸，它们的制备方法，以及将这些化合物用于哺乳动物(特别是人)的方法和药物组合物。
由于本发明化合物的白三烯拮抗剂活性，这些化合物可以用作抗哮喘剂，抗过敏剂、抗炎剂及细胞保护剂。它们也可用于治疗心绞痛、大脑痉挛、肾小球肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和同种移植排斥。
本发明为式Ⅰ表示的化合物或者其药学上可接受的盐
其中每个R1与R2可以各自独立地为H或低级烷基，或连接于同一个碳原子上的R1和R2是3到6个碳原子的环;
R3为C1-C3烷基;
R4为Cl或Br;
R5为H，Cl或Br;
x为H或Cl;
n为1到4。
本发明的优选实施方案为由式Ⅰa表示的式Ⅰ化合物
定义下述的缩写含义如下面所示AC ＝ 乙酰基n-Bu ＝ 正丁基t-Bu ＝ 叔丁基Et ＝ 乙基Me ＝ 甲基Ph ＝ 苯基Tz ＝ 1H(或2H)-四唑-5-基r.t. ＝ 室温rac. ＝ 外消旋的THF ＝ 四氢呋喃Ms ＝ 甲基磺酸酯＝mesylateLDA ＝ 二异丙基氨基锂DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
Et3N ＝三乙胺DMSO ＝二甲亚砜NSAID ＝非甾族抗炎药“低级烷基”指含1到7个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等等。
光学异构体-非对映异构体-几何异构体这里描述的化合物包含一个或更多个非对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。本发明意味着包括这些可能的非对映异构体及外消旋的和拆分的对映体纯形式及其药学上可接受的盐。
这里描述的化合物包含烯类双健，除非另有说明，这意味着包括E和Z两种几何异构体。
盐本发明药物组合物包括了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为活性组份，其它的，也可以包括药学上可接受的载体或任意选择其它的治疗性成份。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱所制得的盐。从无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌的盐等等。特别优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学上可接受的无毒的有机碱得到的盐包括与一级、二级、三级胺的盐;取代的胺，包括自然界存在的胺;环胺及碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)，葡糖胺(glucosamine)、组胺、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇(tromethamine)等所生成的盐。
当本发明的化合物是碱性时，其盐可由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制得。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对一甲基苯磺酸等等。特别优选的为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
可以理解的是，在下面将要讨论到的治疗方法中，当提到式Ⅰ化合物时就意味着也包括其药学上可接受的盐。
用途通式Ⅰ化合物拮抗白三烯作用的能力使它们可以用来防止或逆转由白三烯在人体内诱发的症状。这种对白三烯作用的拮抗预示着这种化合物及其药物组合物可用于治疗、防止或减轻哺乳动物，特别是人体的下述症状1)肺不适，包括象哮喘、慢性支气管炎及有关的气道障碍性疾病，2)变应性和过敏性反应如过敏性鼻炎、接触性皮炎、过敏性结膜炎等，3)发炎如关节炎、内脏炎症，4)疼痛，5)皮肤不适如牛皮癣、特异反应性湿症等，6)心血管疾病如心绞痛、心肌缺血、血小板聚集等，7)由免疫学或化学(环胞酶素)病因诱导的局部缺血所引起的肾功能不足，8)偏头疼或偏头神经痛，9)眼的疾病如眼色素层炎，10)由化学、免疫学或感染的刺激引起的肝炎，11)损伤或休克状态如烧伤、内毒素血症等，12)同种移植排斥，13)防止与胞质分裂治疗用药有关的副作用如白细胞间素Ⅱ和肿瘤坏死因子，14)慢性肺部疾病如囊纤维变性，支气管炎及其它大、小气道疾病，和15)胆囊炎。
因此，本发明化合物也可用于治疗或预防哺乳动物(特别是人)的一些疾病状态如腐蚀性胃炎;腐蚀性胃粘膜炎;腹泻;大脑痉孪;早产;自发性流产;痛经;局部缺血;有害因素引起的肝、胰、肾脏或心肌组织的损伤或坏死;由肝毒因素如CCl4及D-半乳糖胺引起的肝的实质性损伤;局部缺血性肾衰竭;疾病诱导的肝损伤;胆汁酸盐诱导的胰或胃损伤;由损伤或压力诱导的细胞损害;及甘油诱导的肾衰竭。这些化合物也显示出细胞保护作用。
通过观察胃肠道粘膜对强烈刺激的有害作用，例如对阿斯匹林或消炎痛的溃疡生成作用的抵抗力增加可以看出化合物对动物和人体的细胞保护作用。除了能减轻非甾族类抗炎药对胃肠道系统的作用以外，对动物的研究还表明，细胞保护性化合物可以防止由于口服强酸、强碱、乙醇、高渗盐溶液等引起的胃损伤。
有两种试验方法用于测定细胞保护的能力。这两种测定方法为(A)乙醇诱导的损伤试验以及(B)消炎痛诱导溃疡试验。它们在EP140，684中作了描述。
剂量范围当然，用于预防或治疗的式(Ⅰ)化合物剂量大小随着所治疗疾病的性质和严重程度，所用特定的式Ⅰ化合物和服药的方式的不同而变化。这一剂量的大小也随着病人个体的年龄、体重及反应的不同而变化。一般来说，用于抗哮喘、抗过敏、抗炎药物以及除了用于细胞保护以外的应用，通常其日剂量范围同使用别的细胞保护性药物一样，对哺乳动物来说为每公斤体重约0.001mg到约100mg，优选为每公斤体重0.01mg到约10mg，最优选为每公斤体重0.1至1mg，可为一次剂量或多次剂量。另一方面，在某些情况下，使用的剂量也可能有必要超出这一范围。
当采用静脉注射给药时，用于抗哮喘、抗炎、抗过敏的合适剂量范围为每公斤体重每天用大约0.001mg到约25mg式Ⅰ化合物(优选为0.01mg至约1mg)，用于细胞保护时的剂量范围为每公斤体重每天使用约0.1mg至约100mg(优选为约1mg至约100mg，更优选由约1mg至约10mg)式Ⅰ化合物。
当采用口服给药时，用于抗哮喘、抗炎、抗过敏的合适的剂量范围为每公斤体重每天大约0.01mg到大约100mg，优选范围为大约0.1mg到大约10mg式Ⅰ化合物，用于细胞保护的合适的剂量范围为每公斤体重每天大约0.1mg到大约100mg(优选范围为大约1mg到大约100mg，更优选范围为大约10mg到大约100mg)式Ⅰ化合物。
用来治疗眼的疾病时，可以采用在可接受的眼科制剂中含有0.001-1%重量百分数的式Ⅰ化合物的溶液或悬浮液的，适于眼睛给药的眼科剂型。
式Ⅰ化合物用作细胞保护剂时其确切的用量特别取决于服药是为了治愈被损害的细胞还是为了防止进一步的损伤、也取决于被损伤细胞的性质(例如通过肾坏死引起的胃肠道溃疡)、以及致病剂的性质。举例来说式Ⅰ化合物用于避免进一步损伤时，应将式Ⅰ化合物与在其它情况下可能会引起这类损伤的NSAID(例如抗炎痛)协同给药，在这类使用中，式Ⅰ化合物的服用时间由NSAID服用时间前30分钟至服用后30分钟，优选在NSAID之前或者同时服用(例如，以复合剂量形式)。
药物组合物可以采用任何适用的给药途径给哺乳动物，特别是人体提供有效剂量的本发明化合物，例如可采用口服、直肠、局部、非肠道、眼部、肺部、鼻内等给药方式。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、霜剂、软膏剂、气雾剂等等。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，还含有药学上可接受的载体，并选择性地含有其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的，无毒的碱或酸制得的盐，这些碱或酸包括无机碱或酸及有机碱或酸。
在任一特定情况下，虽然最适当的途径要取决于被治疗的疾病的性质及严重程度，并且也取决于活性组分的性质，在这些组合物中包括了适于口服、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌肉、静脉)、眼部、肺部(鼻腔、颊吸入)或鼻腔给药的成分。方便的是组合物制成单位剂量形式，并且可以药学领域中任何已知的方法制备。
吸入给药时，本发明化合物可以很方便地由加压容器或喷雾器喷出的气溶胶喷雾给药。这些化合物也可以由配制的粉末给药，粉末组合物可在吸入粉末吸入器的辅助下吸入。用于吸入法的优选传送药物系统为计量剂量吸入(MDI)气雾剂，这是将式Ⅰ化合物于一合适的推进剂，如氟烃或烃类中配制成悬浮液或溶液。
式Ⅰ化合物合适的局部给药制剂包括经皮吸收的剂型、气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、粉剂等等。
在实际应用中，按照传统的药物配制技术，式Ⅰ化合物可作为活性成份与药物载体结合成紧密混合物。载体可为各种形式，这取决于给药方法决定的制剂形式，例如口服还是非肠道(包括静脉)给药。在配制口服剂型时，任何通常的药用介质，如水、二醇类、油、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液的情况;载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘接剂、崩解剂等可用于口服固体制剂，例如粉剂、胶囊和粒剂的情况。口服固体制剂优于口服液体制剂，由于服用方便，片剂和胶囊是最好的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然应采用固体药物载体。如果需要，片剂可利用标准含水或非水技术包复。
除了上面给出的通常的剂量形式，式Ⅰ化合物也可以通过控制释放方式和/或给药装置用药，如U.S.P.3，845，770;3，916，899;3，536，809;3，598，123;3，630，200及4，008，719中所述，本文参考结合了这里提到的专利公开的内容。
适于口服的本发明的药物组合物可为不连续的单位如胶囊剂、扁形胶囊剂或片剂，每个都含有预定量的活性成分，或如粉剂或粒剂，或于含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮剂、水包油乳剂或油包水乳剂。这种药物组合物可采用任何药学上的方法制备，但所有的方法都包括将活性成份与构成一种或更多种必要成份的载体结合的步骤。一般来说，可以通过将活性组份与液体载体或粉状固体载体或与这两种载体一起紧密地、均匀地混合，接着，如果需要的话，使产品成形成所要求的形式。例如片剂可选择性地选取一种或多种附加成份，通过压制或模压制得。压缩的片剂可在适当的机器上压缩自由流动形态，如粉末或颗粒状的活性成分，其中选择性的混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模压片剂可以用适当的机器将加湿的粉状化合物与惰性液体稀释剂的混合物模压制得。理想的是，每片中含约2.5mg到大约500mg的活性成份，每个扁胶囊或胶囊含约2.5mg到约500mg的活性成份。
下面为式Ⅰ化合物的药物剂量形式的代表例注射悬浮液(I.M.) mg/ml式Ⅰ化合物 10甲基纤维素 5.0Tween80 0.5苄醇 9.0氯化苄烷铵鎓(Benzylkonium chloride) 1.0加注射用水至总体积1ml片剂 mg/片式Ⅰ化合物 25微晶纤维素 415providone 14.0予凝胶的淀粉 43.5硬脂酸镁 2.5500胶囊 mg/胶囊式Ⅰ化合物 25乳糖粉末 573.5硬脂酸镁 1.5600
气雾剂 每罐式Ⅰ化合物 24mg卵磷脂，NF液体浓缩物 1.2mg三氯氟甲烷，NF 4.025gm二氯二氟甲烷，NF 12.15gm与其它药物结合除了式Ⅰ化合物外，本发明的药物组合物也可以包含其它活性成份，如环氧酶抑制剂、非甾族类抗炎药(NSAIDs)，未梢止痛药如苯酰吡酸二氟苯水杨酸等。式Ⅰ化合物与第二种活性成份的重量比可以变化，它取决于每种成份的有效剂量。一般，每种成份都要使用有效剂量。这样，比如当式Ⅰ化合物与NSAID结合时，式Ⅰ化合物与NSAID的重量比通常在约1000∶1到约1∶1000范围内，优选为约200∶1到大约1∶200。式Ⅰ化合物与其它活性成份结合的用量范围通常也在上面提到的范围之内，但在每种情况下，活性成份都应该使用有效剂量。
NSAIDs可以按其特点分成5组(1)丙酸衍生物;
(2)乙酸衍生物;
(3)灭酸(fenamic acid)衍生物;
(4)联苯基甲酸衍生物;以及(5)oxicams或其药学上可接受的盐。
可用的丙酸衍生物可以包括alminoprofen、苯噁丙酸、氯环己苯酰丙酸、氯咔唑丙酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、fluprofen、氟联苯丙酸、异丙苯丙酸、茚酮苯丙酸、苯酮苯丙酸、miroprofen、甲氧萘丙酸、oxaprozin、吡丙吩、prano-profen、噻丙吩、苯噻丙酸及苯噁硫丙酸。具有类似的止痛及抗炎性能的、结构相关的丙酸衍生物也包括在该组中。
因此，这里所定义的“丙酸衍生物”为非麻醉型止痛药/非甾族抗炎药，它们都有一自由的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基团(该基团也可任意地为药物上可接受的盐的形式，如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+)，典型情况是该基团直接或通过羰基接到环系上，优选连接于芳环系。
可用的乙酸衍生物可以包括消炎痛，为NSAID的优选，以及醋炎痛、烯氧苯乙酸、氯环茚酸、双氯高灭酸、二氯苯氧苯乙酸、氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、乙氧茚乙酸、异丁苯乙酸、氧
乙酸、oxpinac、苏灵大、噻庚乙酸、甲苯酰吡酸、叠氮吲酸和苯酰吡酸钠。具有相似的止痛及抗炎性能的、结构相关的乙酸衍生物也包括该组中。
因此，这里所定义的“乙酸衍生物”为非麻醉型止痛药/非甾族抗炎药，它们都含一自由的-CH2COOH基团(该基团也可任意地为药物上可接受的盐的形式，如-CH2COO-Na+)，典型情况是该基团直接接到环系上，优选连于芳环或杂芳环系上。
可用的灭酸衍生物可以包括氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、氮氟灭酸和邻甲氯灭酸。具有类似的止痛和抗炎性能的、结构相关的灭酸衍生物也包括在该组中。
因此，这里所定义的“灭酸衍生物”为非麻醉型止痛药/非甾族抗炎药，它们具有基本结构如下
其上可具有多种取代基，而且自由的-COOH基也可为药物上可接受的盐，如-COO-Na+形式。
可被采用的联苯基甲酸衍生物可包括二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸。具有类似止痛和抗炎性能的、结构相关的联苯基甲酸衍生物也被包括在该组中。
因此，这里定义的“联苯基甲酸衍生物”为非麻醉型止痛/非甾族抗炎药。它具有基本结构
其上可具有多种取代基，并且自由的-COOH基也可为药物上可接受的盐，如-COO-Na+的形式。
可在本发明中采用的oxicams包括异噁噻酰胺、吡氧噻嗪、噻氧噻嗪及tenoxican。具有类似的止痛及抗炎性能的，结构相关的oxicams也被包括在该组中。
因此，这里所定义的“oxicams”为非麻醉止痛/非甾族抗炎药，其通式如下
其中，R为芳基或杂芳基环系。
下述NSAIDS也可被采用苯酰高丙酸钠、aminoprofen、anitrazafen、喹氨茴哌酯、醋硫葡金、苄吲酸赖氨酸酯(bendazac lysinate)、benzydanine、beprozin、溴四唑哌啶、丁苯唑酸、桂吲乙酸、环丙喹酮、氯苄叉氨酯、苄胺硫吲唑、甲吲醋肟酸、delmetacin、detomidine、dexindoprofen、diacerein、di-fisalamine、difenpyramide、emorf azone、苯乙氧茴酸、塞庚苯胺、甲嘧啶唑、etersalate、etodolac、etofenamate、fanetizole mesylate、氯环苯乙酸、苯吲柳酸、fenflumizole、戊烯苯唑酮、氟喹氨苯酯、氟胺烟酸、flunoxaprofen、fluproquazone、fopirtoline、磷酸柳酯、furcloprofen、葡炎糖、guaimesal、丁苯丙氧肟酸、三苯唑酸、isonixim、异丙茚乙酸、异噁噻酰胺、lefetamine HCl、leflunomide、氯苯甲咪唑、氯苯唑酸钙、苯噻唑氨酯、loxoprofen、lysin clonixinate、meclofenamate sodium，meseclazone、nabumetone、异丙吲吡酮、nimesulide、苯呋丙酸、吲肟酸、苯氧氮
唑、哌异噁唑柠檬酸酯、pimeprofen、pimetacin、piproxen、氯氟吡唑酸、甲苯吡啶酮、丙谷炎痛马来酸酯、丙喹酮、Pyridoxiprofen、噻氧噻嗪、talmetacin、氟烟酞酯、tenoxicam、thiazolinobutazone、thielavin B、tiaramide HCl、氟磺咪唑、timegadine、tolpadol、tryptamid及ufenamate。
由公司代码表示的，下面的NSAIDs也可被采用(参见例如Pharmaprojects)480156S;AA861;AD1590;AFP802;AFP860;AI77B;AP504;AU8001;BPPC;BW540C;CHINOIN 127;CN100;EB 382;EL 508;F1044;GV3658;IITF 182;KCNTEI6090;KWE4;LA2851;MR714;MR897;MY309;ONO3144;PR823;PV102;PV108;R830;RS2131;SCR152;SH440;SIR133;SPAS510;SQ27239;ST281;SSY6001;TA60;TAI-901(4-苯甲酰基-1，2-二氢吲哚-1-羧酸);TVX2706;U60257;UR2301，以及WY41770。
最后，可采用的NSAIDs还包括水杨酸，特别是乙酰水杨酸及苯基丁氮酮及其药物上可接受的盐。
除了消炎痛外，其它优选的NSAIDs为乙酰水杨酸、双氯高灭酸、联苯丁酮酸、苯氧苯丙酸、氟联苯丙酸、ibuprofen、ketoprofen、naproxen、保泰松、吡氧噻嗪、苏灵大和甲苯酰吡酸。
含有式Ⅰ化合物的药物组合物也可含有其它的白三烯生物合成抑制剂，如在EP138，481(1985.4.24)，EP115，394(1984.8.8)，EP136，893(1985.4.10)及EP140，709(1985.5.8)中公开的，本文参考结合了这些内容。
式Ⅰ化合物可与其它白三烯拮抗剂结合使用，如那些在EP106，565(1984.4.25)及EP104，885(1984.4.4)中公开的，本文参考结合了这些内容。式Ⅰ化合物也可与其它的本领域已知的白三烯拮抗剂结合使用，如那些在欧洲申请号56，172(1982.7.21)及61，800(1982.6.10);和英国专利说明书2，058，785(1981.4.15)中公开的，本文也参考结合了这些内容。
含有式Ⅰ化合物的药物组合物也可以包含作为第二种活性成份的前列腺素拮抗剂，如那些在EP11，067(1980.5.28)中公开的，或血栓烷拮抗剂，如那些在美国专利4，237，160中公开的。它们也可以包含组氨酸脱羧酶抑制剂，如a-氟甲基组氨酸，它在美国专利4，325，961中作了描述。式Ⅰ化合物也可以有效地与H1-或H2-受体拮抗剂结合，如acetamazole、在EP40，696(1981.12.2)中公开的氨基噻二唑、及苯海拉明、甲氰咪胍、famotidine、framamine、噻吡二胺、盐酸异丙嗪、糖硝烯二胺、丁苯哌丁醇及其类似化合物，比如在美国专利4，283，408;4，362，736;及4，394，504中公开的化合物。本发明药物组合物也可包含K+/H+ATP酶抑制剂，如美国专利4，255，431中公开的omeprazole等。式Ⅰ化合物也可以有用地与大多数细胞稳定剂结合，如1，3-双(2-羧基色酮-5-基氧)-2-羟基丙烷及在英国专利说明书1，144，905和1，144，906中描述的相关化合物。另一有用的药物组合物是式Ⅰ化合物与5-羟色胺拮抗剂的结合，这些拮抗剂如二甲麦角新碱，在Nature，Vol.316，p126-131，1985中描述的5-羟色胺拮抗剂等。这一段中提及的每一种都参考结合到本文中。
其它优良的药物组合物包括式Ⅰ化合物与下述药物结合抗胆碱能药如溴化异丙托品，支气管扩张药如β-激动剂(beta agonist)、舒喘宁、异丙喘宁、叔丁喘宁、酚丙喘宁等，抗哮喘药如茶碱、胆茶碱及enprofylline，钙拮抗剂硝基吡啶、硫氮
酮、硝吡乙甲酯、成脉安、硝苯吡酯、felodipine等及皮质类甾醇类，强的松龙、甲基强的松龙、倍他米松、地塞米松、氯地米松等。
合成方法本发明化合物可以按下面的方法制备，温度采用摄氏温度。
流程1醛Ⅱ(U.S.P4，851，409，例24，步骤1)与乙烯基溴化镁在一合适的溶剂，如甲苯、THF、醚或这些溶剂的混合物中反应。这样得到的烯丙基甲醇Ⅲ在乙酸钯催化系统催化下，与芳香卤化物Ⅳ偶联，得到酮酯Ⅴ。利用复合物Ⅵ〔J.Am.Chem.Soc.104，5551-3(1987)〕及硼烷，在THF溶液中还原Ⅴ的酮基，得到非对映体Ⅶ。
Ⅶ中的酯基可通过先与2当量的MeOH，再与8当量的烷基格氏试剂反应直接转化成酮(Ⅸ)。在这个反应中使用少量的MeOH可以提高产率。另外，Ⅶ可以与N，O-二甲基羟胺反应，生成N-甲基N-甲氧基酰胺Ⅷ，将其与烷基格氏试剂反应生成酮Ⅸ。通过一系列的标准反应，包括醇的甲基磺酸酯的生成及在碱性条件下由被硫醇Ⅹ取代，可将酮醇Ⅸ转化成Ⅺ(Ⅰ)。
很明显，对本领域熟练技术人员来说，在带有苄基碳的硫上具有反式立体化学的化合物Ⅺ可由还原催剂Ⅵ的反式立体异构体获得，或者通过Mitsunobu反应(Synthesis，1-28，1981)使Ⅶ或Ⅸ上的立构中心转向而获得。
流程2合成Ⅺ的另一方法包括在把Ⅶ的酯基转化成酮基之前，先引入带有酸侧链的硫。在此方法中，用与流程1中所述类似的方法可得到中间体Ⅻ和ⅩⅢ。
流程3流程3指出了制备有代表性的，在含酸侧链硫基上光学活性的前体的方法，用二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、三苯膦(Ph3P)和硫羟乙酸(HSAC)处理由市场购得的醇ⅩⅣ可使其转化成中间体ⅩⅤ。
ⅩⅣ的非对映选择性甲基化可以通过与LDA形成二价阴离子并与碘甲烷反应完成。所得到的甲基化的醇被转化成ⅩⅥ，经过常规的去甲基化及水解步骤，将ⅩⅥ转化成硫醇ⅩⅦ。
很显然，对本领域的熟练技术人员来说，从立体化学上与ⅩⅣ相反的醇开始，可以得到ⅩⅤ及ⅩⅦ相反的异构体。
流程4醇Ⅸ的甲磺酸酯ⅩⅧ可以在一合适的溶剂，如四氢呋喃、甲醇、叔丁醇或其混合物中，用ⅩⅤ或肼处理，得到中间体ⅪⅩ。后者在标准状况下水解，得到产物ⅩⅩ(Ⅰ)。对本领域的熟练技术人员来说，与ⅩⅤ相应的硫醇基也可以用于相同的步骤，这很显然的。
流程1
流程2
流程4
代表化合物表1列出了本发明的代表化合物。
表1
实施例 立体编号 R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
测定生物活性试验本发明化合物的白三烯拮抗剂的性质将利用下面的试验评估。对豚鼠肺膜、豚鼠气管中LTD4受体结合的研究以及对被麻醉的豚鼠的整体研究在T.R.Jones等人的Can.J.Physiol.Pharmacol.，67，17-28(1989)中，对这三种实验作了完整的描述。
哮喘鼠试验取近交系的哮喘鼠。采用雌鼠(190-250g)和雄鼠(260-400g)。
五级，结晶并且冻干的蛋白蛋白可从Sigma Chemical Co.，圣路易斯得到。氢氧化铝可从Regis Chemical Company，芝加哥得到。二甲麦角新碱马来酸氢盐由Sandoz Ltd.，巴塞尔，提供。
激发以及随后的对呼吸的记录在一透明的塑料盒中进行，该盒内部的尺寸为10×6×4英寸;盒顶是活动的。使用时，这个盒子由四个夹子牢固固定，并且用软橡皮垫圈密封。在箱子每个底的中心将DeVilbiss喷雾器(No.40)通过密封圈插入其中，并且盒子的各底上都有出口。在盒子的一底上插入一Fleisch No.0000呼吸速度描记器，并将其与Grass体积压力转换器(PT5-A)连接，后者再通过一合适的连接体与一Beckman型R Dynograph连接。当气溶胶化抗原时，出口开放并且呼吸速度描记器与箱室分离。当记录呼吸方式时，出口关闭，呼吸速度描记器与室连接。为了激发，在每一个喷雾器中放入2ml3%抗原的盐溶液，用一个小波特(Potter)隔膜泵的压缩空气生成气雾剂，泵的操作条件10psi，流速8升/分。
通过注射(皮下)在盐水中含有1mg EA及200mg氢氧化铝的1ml悬浮液，鼠可被致敏。它们在致敏后12到24天内使用。为了清除应答产生的5-羟色胺组分，在用气雾剂激发前五分钟，应以静脉注射3.0mg/kg二甲麦角新碱对鼠进行预处理。接着，将鼠露置于盐水中的3%EA气雾剂中整1分钟，再记录呼吸状况30分钟，由呼吸记录测定连续呼吸困难的持续时间。
通常，或者在激发前1-4小时口服化合物，或者在激发前2分钟静脉注射。它们可溶解于盐水或1%的甲基纤维素中，也可以悬浮在1%甲基纤维素中。注射体积为1ml/kg(静脉)或10ml/kg(口服)。口服处理前鼠一定要饥饿过夜。用与仅以载体处理的对照组相比，能减少呼吸困难症状的持续时间的能力测定化合物的活性。通常，要以一系列剂量评价一化合物并测定其ED50。ED50的定义为减少症状持续时间50%的剂量(mg/kg)。
经过训练的、清醒的松鼠猴的肺部力学实验步骤包括将经过训练的鼠猴放在椅上，置于气溶胶暴露的室中。为了对照，肺部力学呼吸参数的测量要记录30分钟，以确定当天猴子的正常对照值。口服时，化合物可溶解或悬浮于1%的甲基纤维素溶液(methylcellulose，65HG，400cps)中，按1ml/kg体重的体积给药。以气雾剂方式给药时，可采用DeVilbiss超声喷雾器。用白三烯D4(LTD4)或蛔虫属抗原气雾剂对猴子激发时，预处理的时间在5分钟到4小时之间变化。
激发后，对各个呼吸参数，包括气道阻力(RL)和动力学顺应性(Cdyn)，将每分钟的数据由计算机以其与对照值的变化百分数计算出来，每种试验化合物的结果最少在激发后要连续记录60分钟，然后将其与先前得到的猴子的原始资料对照值进行比较。此外，对每只猴来说，激发后60分钟的所有数值(以前的原始值及实验值)是各自平均的，也用来计算实验化合物对LTD4或蛔虫属抗原应答的抑制百分比。为了统计学分析，做了配对T一实验。(参考McFarlane，C.S.等，prostaglandins，28173-182，1984，McFarlane，C.S.等，Agents Actions 2263-68，1987)。
对变应性羊的诱导支气管缩小的预防A.理论已知对特定抗原〔猪蛔虫(Ascaris suum)〕敏感的一些变应性羊对吸入激发应答，产生急性的和迟发性的支气管反应。急性、迟发性支气管应答反应的时间过程与在哮喘应答反应中观察到的时间过程相近，这两种应答反应中药理学的改变也同在人体上发现的相近。抗原对这些羊的作用主要是观察其在大气道上的作用，并且很方便的监测肺循环阻力或特定肺循环阻力的变化。
B.方法动物准备成年羊，平均体重35kg(范围18-50kg)使用的所有动物必须满足两个标准a)。对猪蛔虫提取物(Greer Diagnostics，Lenois，NC)的1∶1，000或1∶10，000稀释液的皮肤反应正常;以及b)。对猪蛔虫的吸入激发产生先前的支气管缩小和迟发性支气管障碍(Abraham，W.M.，Delehung，J.C.，Yerger，L.和Merchette，B.，Am.Rev.Resp.Dis.，1983，128，839-44)。
对气道力学的测量未经镇静的羊被限制一个小车上，使它们的头部处于易于被固定的位置。在用2%的利多卡因溶液对鼻子通道进行局部麻醉后，将一气球导管通过一个鼻孔插入食管深处，然后在可弯曲的光纤维支气管镜的引导下，插入一套着的气管内管。胸膜压力可由食管中的球状导管估计(内装1ml空气)。该管的放置使得吸气产生一负压偏移，同时伴有可以清楚觉察到的心原性振荡。气管侧压的测量可以通过一侧口导管(内部尺寸2.5mm)插到鼻气管顶端的远端。经过肺部的压力，气管的压力和胸膜压力之差是用一差动压力转换器(DP45;Validyne Corp.，Northridge，CA)测量的。当测量肺循环阻力(RL)时，鼻气管管子的最远端与呼吸速度描记器(Fleisch，Dyna Sciences，Blue Bell，PA)相连接。通过示波器(Model DR-12，Electronics for Medicine，white Plains，NY)记录流量和经肺的压力信号。示波器与-PDP-11 Digital计算机(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)相连，从经过肺部的压力、呼吸的体积和流量联机计算RL，其中，呼吸的体积是通过积分得到的。为了测定RL，需分析10-15次呼吸。胸廓的气体体积(Vtg)可在身体体积描计器中测定，以得到特定的肺循环阻力(SRL＝RL·Vtg)。
气雾剂传送系统猪蛔虫提取物(1∶20)的气雾剂用一可任意放置的药物喷雾器(Raindrop ，Puritan Bennett)产生，所生成气溶胶的质量中值气体动力学直径为6.2μM(几何标准偏差2.1)，用电子大小分析仪(Model 3030，Thermal Systems，St.Paul，MN)测定。从喷雾器喷出的物质被直接导入一塑料T一形管，它的一端连接在鼻气管的管上，另一端连在一Harvard呼吸器的吸气部份。气溶胶的传送流速为每20分钟500毫升潮式体积。每只安慰剂组和药物试验组的羊都接受了同样剂量的抗原。
实验原始记录在抗原激发前，应先得到SRL的基线测量值，注入试验化合物也应早于激发前1小时，接着重复测量SRL，随后羊经历了用猪蛔虫抗原进行的吸入激发。SRL值测量应在激发后立即进行并在激发后1、2、3、4、5、6、6.5、7、7.5和8小时时进行。服用安慰剂和药物试验至少隔开14天。在更进一步的研究中，羊被给予大药丸剂量的试验化合物，接着在如上所述用蛔虫属抗原激发前0.5-1小时和在激发后8小时以后，再注入试验化合物。
统计分析通过Kruskal-Wallis One way ANOVA试验来比较对照组和药物处理组动物对抗原的即刻急性反应及最高峰的迟发性反应的情况。
通过下面的实施例对本发明作了进一步解释，这些例子只是说明，并非限制。所有的温度都为摄氏温度。
实施例13-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰基苯基)丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸钠步骤11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P.4，851，409，实施例24，步骤1)(100g，0.34mol)于甲苯(700ml)中的除气悬浮液中，缓缓地加入1.0M乙烯基溴化镁的甲苯/THF(370ml，0.37mol)溶液。在0℃搅拌反应1小时后，通过缓慢地加入饱和NH4Cl溶液(150ml)，接着加水(500ml)、HOAc(50ml)，使反应骤停。产物用EtOAc萃取，两相体系经硅藻土过滤移去不溶性沉淀。水相用EtOAc(100ml)再萃取，将合并的有机相用水洗涤，再以盐水洗涤，所得溶液经干燥(MgSO4)、蒸发，给出暗黄色残留物，经快速色谱(EtOAc∶己烷＝1∶5接着1∶3)纯化后，从柱分级得到的产品过滤得到米色固体(67.6g，mp＝110-112℃)。而滤液经浓缩，残留物用EtOAc/己烷1∶4重结晶得到第二部份产物15.1g。
步骤22-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯将步骤1产品(50.3g，156mmol)，n-Bu4NCl(86.0g，312mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，390mmol)，LiCl(6.84g，156mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.7mmol)与2-碘代苯甲酸甲酯(41.00g，156mmol)的DMF(300ml)的除气悬浮液，在90℃下搅拌3小时，待暗红色溶液冷却到室温后倾入2L冰水中。产品经热EtOAc萃取，Na2SO4干燥，过滤浓缩至干后，溶解到600ml热甲苯中，并经一小硅胶塞(1L)过滤。标题化合物最后用EtOAc∶己烷1∶1(1.2L)重结晶，在EtOAc∶己烷1∶3(400ml)溶液中将母液重结晶，可以得到第二部份标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 3.40(4H，s)，3.92(3H，s)，7.25-7.52(6H，m)，7.63(1H，d)，7.70-7.82(3H，m)，7.95(2H，d)8.05(1H，br s)，8.11(1H，d)，8.29(1H，br s).
步骤32-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3(R)-羟基丙基)苯甲酸甲酯在-20℃下，将(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并(1，2-C)(1，3，2)硼杂噁唑(oxazaborole)甲硼烷复合物(J.Am.Chem.Soc.，104，5551-5553(1987)，6.34g，21.8mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液滴加到步骤2得到的酮(33.1g，72.6mmol)的THF(300ml)溶液中。然后，缓慢地加入1.0M BH3·THF(108ml)，再在3-4小时中，使反应混合物缓慢地升温到-5℃，再将混合物加到冰冷的25%NH4OAc溶液中。产物用热EtOAc萃取，Na2SO4干燥，浓缩至干并与甲苯共蒸发两次。将产物溶解在热甲苯中，用甲苯及EtOAc∶甲苯10∶90和15∶85，通过二氧化硅(约400ml)过滤，最后，产物以水合物形式由含4ml水的甲苯中重结晶出来。
〔α〕D+29.50(C＝1.82，CHCl3)。
步骤43-(2-乙酰基苯基)-1(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙醇在0℃，将1.5M MeMgBr在甲苯∶THF1∶1(130ml，195mmol)中的溶液滴加到步骤3得到的羟基酯(11.04g，24.1mmol)(在EtOAc中干燥，用甲苯汽提除水)和MeOH(2.0mL，49.4mmol)的240ml无水四氢呋喃溶液中，反应混合物在室温下搅拌2.5小时后，倾入冰冷的25%NH4OAc中。产物经EtOAc萃取，Na2SO4干燥，用EtOAc∶甲苯10∶90及15∶85，通过二氧化硅快速色谱纯化。
〔α〕D+23.8°(C＝1.04，CHCl3)。
步骤51-(2-(3(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮在-40℃下，把甲磺酰氯(1.25mL，16.2mmol)及Et3N(2.8mL，20mmol)顺序加入到步骤4得到的羟基酮(6.157g，13.44mmol)的135mL CH2Cl2溶液中，该混合物在-40℃下搅拌30分钟，接着在0℃下搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3溶液，得到的标题甲磺酸酯化合物在CH2Cl2中萃取，用Na2SO4干燥、浓缩，最后所剩的痕量水通过与甲苯共蒸发两次除去。所得甲磺酸酯以此形式用于步骤7。
步骤63-巯基-2-(S)-甲基丙酸在K2CO3(7.5g，55mmol)的50mL甲醇的悬浮液中，通氮鼓泡15分钟除去气体。接着，冷却到-5℃，加入NaBH4(38mg，1mmol)。5分钟后，加入3-(乙酰硫基)-2-(S)-甲基丙酸(4g，25mmol)。移去冷浴。当反应达到室温时，慢慢加入冰HOAC(7.5ml，125mmol)并将反应混合物倾入10%HCl水溶液(25ml)及盐水(25ml)的混合液中。用2×50ml CH2Cl2萃取，接着用10%盐酸(10ml)，盐水(10ml)洗涤有机相，经Na2SO4干燥、蒸发后得一黄色残留物，在100℃/15mmHg Kugelrohr蒸馏，得到无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.30(3H，d)，1.58(1H，t)，2.8(3H，m)，10.3(1H，very br s).D-26.8°(c＝2.0，MeOH).(Chem.Pharm.Bull 1982，30，3139 中报导为[α]D-27.6°(c＝2.0，MeOH).
步骤73-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰苯基)丙基)硫基-2(S)-甲基丙酸在0℃下，向步骤6的硫醇(2.01g，16.7mmol)的15ml无水DMSO∶THF2∶1的溶液中，加入60%NaH的油溶液(1.62g，40.5mmol)，所得混合物升温至室温后静置15分钟。向这样得到的悬浮液中加入10ml无水THF，再加入步骤5中的甲磺酸酯(13.44mmol)的25ml无水DMSO溶液。搅拌2小时后，把反应混合物倾入冰冷的25%NH4OAc中。产品用EtOAc∶THF1∶1的溶液萃取，萃取物用盐水洗涤、Na2SO4干燥。残留物用EtOAc∶甲苯∶HOAc7.5∶92.5∶1及10∶90∶1在二氧化硅上进行快速层析，得到油状的标题化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ 1.12(3H，d)，2.20(2H，q)，2.43(1H，dd)，2.53(3H，s)，2.54-2.85(3H，m)，2.94(1H，m)，4.02(1H，t)，7.26-7.35(2H，m)，7.47-7.56(5H，m)7.64(1H，br d)，7.63-8.04(6H，m)，8.35(1H，d).
步骤8向步骤7的酸(4.77g，8.77mmol)的EtOH液中加入1N NaOH(8.8ml)，蒸去溶剂，将产物溶于水中并冷冻干燥得到标题化合物。
元素分析C32H29ClNO3SNa·0.6H2O计算值C，66.62;H，5.28;N，2.43。
实测值C，66.60;H，5.09;N，2.41。
实施例2-16采用在流程1-4中描述过的工艺，可以制备化合物例2-6。用类似的方法，也可以制备实施例7-16的化合物。
实施例17(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)-环丙烷乙酸钠盐步骤11-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯-1-醇在0℃，向3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯甲醛(U.S.P4，851，409，例24，步骤1)(100g，0.34mol)的甲苯(700mL)的除气悬浮液中，缓缓地加入1.0M乙烯基溴化镁的甲苯/THF(370mL，0.37mol)溶液。在0℃下搅拌一小时后，通过缓慢地加入饱和NH4Cl溶液(150mL)，接着加水(500mL)，HOAc(50mL)，使反应骤停。产物用EtOAc萃取，两相体系经硅藻土滤去不溶性沉淀。水相用EtOAc再萃取，合并有机相后用水，接着用盐水洗涤。溶液经干燥(MgSO4)，蒸发得到暗黄色的残留物，通过快速色谱(EtOAc∶己烷1∶5接着1∶3)纯化。产物经柱分级过滤得到米色固体67.6g，mp＝110-112℃)。而滤液经浓缩，残留物用EtOAc/己烷1∶4重结晶，得到第二部份产物15.1g。
步骤22-(3-(3-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-2-丙烯基-1-醇(步骤1，50.30g，156mmol)，LiOAc·2H2O(41.2g，404mmol)，LiCl(6.84g，161mmol)，Pd(OAc)2(1.00g，4.45mmol)及2-溴苯甲酸甲酯(33.5g，156mmol)的300ml DMF 的除气悬浮液，在95℃下搅拌4小时。反应混合物冷却到室温并加入1.8L水。所得产物经热EtOAc萃取，Na2SO4干燥及浓缩，溶解在甲苯中，用甲苯经二氧化硅过滤。然后在1.2L EtOAc∶己烷1∶1的溶液中重结晶，得到65.57g标题化合物。母液在400ml EtOAc∶己烷1∶3溶液中重结晶，进一步得到8.30g标题物质(总产率86%)。
步骤3(S)2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯向冷却到-25℃的(-)-B-氯代二异松蒎甲硼烷(72.2g，0.225mol)的THF(300mL)溶液中，滴加步骤2得到的酮(68.5g，0.15mol)的THF(350mL)溶液。所得到的橙红色溶液在15℃下搅拌过夜，并在搅拌的同时将其倾入冰冷的水中。收集形成的沉淀，用水和EtOAc洗涤二次。得到的固体在CH2Cl2(2.5L)和6%二乙醇胺的水溶液(1.2L)中分配。有机相经盐水洗涤，Na2SO4干燥后，蒸发掉溶剂，加入700mL MeOH。在剧烈搅拌下缓缓地加入70mL水使产品结晶。收集固体，用MeOH∶H2O10∶1的溶液洗涤得到标题化合物(44.7g，65%)。
1H NMR(CDCl3)δ 2.10(2H，m)，3.12(3H，m)，3.90(3H，S)，4.75(1H，t)，7.22 to 7.55(8H，m)，7.67(4H，m)，7.92(1H，d)，8.10(2H，m).
步骤4(S)-N-甲基-N-甲氧基2(3-(3-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酰胺向步骤3的羟基酯(4.519g，9.5mmol)及N，O-二甲基羟基胺氢氯化物(2.777g，28.5mmol)的95ml无水THF中，在0℃下，在约40分钟内滴加入3M EtMgBr的Et2O溶液(22mL，66mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟后倾入冰冷的饱合NH4Cl中，产物经EtOAc萃取，Na2SO4干燥及浓缩，最后得到标题化合物。
步骤5(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-羟基丙基)苯基)乙基酮在0℃，向步骤4的羟酰胺(3.70g，7.60mmol)的80ml THF溶液中缓慢滴加1.5M MeMgBr的THF∶甲苯1∶3(25mL，37mmol)的溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌4小时后，加到冷的饱和NH4Cl中。产物用EtOAc萃取Na2SO4干燥并浓缩，用EtOAc∶甲苯15∶85及20∶80溶液，通过硅胶的快速色谱纯化，最后得到标题化合物。
〔α〕D＝-24.0°(C＝1，CHCl3)。
步骤6(S)-1-(2-(1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-1-(甲磺酰氧基)丙基)苯基)乙基酮该甲磺酸酯可以利用步骤5中的醇，采用例1步骤5中相同的步骤制得。
1H-NHR(CDCl3)δ 8.12(1H，d)，8.08(1H，d)7.75-7.25(13H，m)5.65(1H，d)，3.10-2.90(2H，m)2.77(3H，s)，2.59(3H，s)，2.60(3H，s)2.45-2.15(2H，m).
步骤71，1-环丙烷二甲醇在N2气氛中，将氢化铝锂(50g，1.32mol)的THF溶液1.6L冷却到-18℃。用50分钟，将1，1-环丙烷二羧酸二乙酯(175g，0.94mol)的THF溶液1.2L滴入，在这样的滴速下，反应的内温保持在10℃以下。接着，移去冷浴，15分钟后，温度达到15℃。通过小心地依次加入50mL H2O、50mL15%NaOH，150mL H2O，使得反应骤停。当反应混合物转成白色，通过硅藻土过滤，滤床用4L THF洗涤。蒸发得到油状物，经蒸馏得到81g(0.79mol，84%)无色油状标题化合物，b.p.131-138℃/15mmHg。
1H NMR(CDCl3)δ0.48(4H，s)，3.30(2H，s)，3.58(4H，s)。
步骤81-(羟甲基)环丙烷甲基苯甲酸酯向冷却到0℃的步骤7的二醇(81g，0.79mol)及吡啶(96mL，1.19mol)的CH2Cl2溶液(1L)中，慢慢地加入苯甲酰氯(121mL，1.03mol)。反应混合物升温到室温过夜，然后倾入NH4Cl水溶液中。产品用CH2Cl2萃取、盐水洗涤、Na2S2O4干燥。残留油先用2∶1的己烷∶EtOAc，再用1∶2的己烷∶EtOAc经快速色谱纯化，首先得到116g(产率47%)的二酯，接着得到89g(产率54%)的标题醇。
1H NMR(CDCl3)δ 0.65(4H，m)，2.20(1H，t)，3.53(2H，d)，4.35(2H，s)，7.45(2H，m)，7.60(1H，m)，8.07(2H，m).
步骤91-(苯甲酰氧甲基)环丙烷乙腈向冷却到-40℃的步骤8的醇(80g，0.388mol)及三乙胺(162mL，1.16mol)的CH2Cl2(1.5L)的溶液中，加入甲磺酰氯(75mL，0.504mol)。反应混合物在20分钟内升温到-10℃，接着倾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥。残留油溶入DMSO(1.5L)中，分批加入氰化钠(86g，1.76mol)。反应混合物在室温下搅拌3天，然后倾入NaHCO3水溶液中，用Et2O萃取。有机相用盐水洗，Na2SO4干燥后，蒸掉溶剂得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(4H，m)，2.62(2H，s)，4.27(2H，s)，7.48(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(2H，m).
步骤101-(羟甲基)环丙烷乙酸甲酯将步骤9的腈(0.388mol)溶解于乙醇(400mL)中，加入8N KOH(800mL)，反应混合物加热回流过夜。蒸掉大部份乙醇，再向其中加入冰。在0℃(溶液内部不应超过10℃)滴加浓HCl(600mL)直到pH
1。酸性溶液用EtOAc萃取二次，有机相用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥。蒸掉溶剂，所得固体溶于THF(500mL)中，0℃下，将重氮甲烷的Et2O溶液(约1.7L，0.85mol)加入，直到黄色保持不变，通过TLC也无酸检出。蒸掉溶剂，残余油用1∶1到2∶1的EtOAc∶己烷溶液，经过快速色谱纯化，得到28.2g(产率50%)的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 0.55(4H，m)，2.45(2H，s)，2.55(1H，t)，3.5(2H，d)，3.70(3H，s).
步骤111-(乙酰硫甲基)环丙烷乙酸甲酯向冷却到-40℃、步骤10的醇(28.2g，0.20mol)及三乙胺(82mL，0.59mol)的二氯甲烷溶液(1L)中，加入甲磺酰氯(43.5mL，0.3mol)。反应混合物在20分钟内升温到-10℃后，加入NaHCO3水溶液。产物用CH2Cl2萃取、盐水洗涤、Na2SO4干燥。将甲磺酸酯(0.053mol)的一部份溶于DMF(180mL)中，冷却到0℃，加入新制备的硫羟乙酸铯(J.Org.Chem.，51，3664，(1986))(22g，0.11mol)，该混合物在室温下搅拌过夜。把反应混合物倾入NaHCO3水溶液中并用Et2O萃取。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥。残留油用10∶1的己烷∶EtOAc溶液，经快速色谱纯化，得到7.5g，70%的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.60(4H，m)，2.30(2H，s)，2.35(3H，s)，3.03(2H，s)，3.70(3H，s).
步骤12(R)-1-(((3-(2-乙酰苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙烷乙酸甲酯在0℃，向步骤11得到的1-(乙酰硫甲基)环丙烷乙酸甲酯(364mg，1.8mmol)的4mL乙腈除气溶液中，加入肼(90μL，2.8mmol)。该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃，把它通过注射器转移到甲磺酸酯(由步骤6中得到)(608mg，1mmol)及Cs2CO3(1g，3mmol)的3mL CH3CN溶液中。反应混合物在搅拌下升温到室温，继续在室温搅拌40分钟。为了加工，反应混合物被倾入冷NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。将EtOAc溶液分离，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。粗产品用6∶1甲苯∶EtOAc溶液，通过快速色谱纯化，得到490mg(84%)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H，d)，8.01(1H，d)，7.70-7.10(13H，m)，3.83(1H，t)，3.56(3H，s)，3.0-2.68(2H，m)，2.48(4H，s)，2.40(2H，s)，2.38-2.28(2H，AB-System)2.18-2.04(2H，m)，0.47-0.30(4H，m).
步骤13(S)-1-(((3-(2-乙酰基苯基)-1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)丙基)硫)环丙烷乙酸室温下，向甲基酯(从步骤12中得到)(490mg，0.84mmol)于甲醇(12ml)和THF(4ml)的溶液中，加入NaOH(2M，2ml)。反应溶液在室温下搅拌6小时，用HOAc中和，并在EtOAc及盐水二者中分配，分离EtOAc层，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥并蒸发。粗产品首先用2.5∶1的己烷∶EtOAc液，再用2.5∶1∶0.05的己烷∶EtOAc∶HOAc，经过快速色谱纯化，得到412mg(86%)的标题酸。
1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d)，8.01(1H，d)，7.73-7.10(13H，m)，3.90(1H，t)，3.05-2.74(2H，m)，2.67(1H，d)，2.61(1H，d)，2.51(3H，s)，2.36-2.23(2H，m)，2.11(2H，q)，0.50-0.44(4H，m).
如实施例1，步骤8所述由步骤13得到的酸制备标题化合物。
元素分析C34H31ClNNaO3S·2H2O计算值C，65.01;H，5.62;N，2.23。
实测值C，65.03;H，5.45;N，2.19。
权利要求
1.式I化合物及其药物上可接受的盐
其中每个R1与R2可各自独立地为H或低级烷基，或连接到同一个碳原子的R1和R2是3-6个碳原子的环；R3为C1-C3烷基；R4为Cl或Br；R5为H、Cl或Br；X为H或Cl；n为1-4。
2.权利要求1的下式化合物
3.如权利要求1的化合物，其中取代基如下
实施例 立体编号 R4R5(CR1R2)n＊ R3酮的位置 X1 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H2 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH2CH32- H3 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH33- H4 Cl H rac-CH(CH3)CH2(R) CH32- H5 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- 4-Cl6 Cl H CH2(S)CH(CH2CH3) (S) CH32- H7 Cl H (S)CH(CH3)CH2(R) CH32- H8 Cl H (R)CH(CH3)CH2(R) CH32- H9 Cl H CH2C(CH3)2CH2(R) CH32- H10 Cl H (S)CH(CH3)CH2CH2(R) CH32- H11 Cl H CH2(S)CH(CH3) (S) CH34- H12 Cl H (S)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H13 Cl H (R)CH(CH2CH3)CH2(R) CH32- H14 Br H CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H15 Cl H (S)CH(CH3)(S)CH(CH3) (R) CH32- H16 Cl Cl CH2(S)CH(CH3) (S) CH32- H17 Cl H CH2C(CH2CH2)CH2(R) CH32- H
4.化合物3-((1(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-乙酰基苯基)丙基)硫)-2(S)-甲基丙酸钠。
5.药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1化合物及药物上可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中还含有有效量的第二种活性成份，选自非甾族抗炎药;未梢止痛剂;环氧化酶抑制剂;白三烯拮抗剂;白三烯生物合成抑制剂;H1-或H2-受体拮抗剂;抗组胺剂;前列腺素拮抗剂;和ACE拮抗剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中权利要求1化合物与所述的第二种活性成份的重量比范围大约为1000∶1到1∶1000。
8.一种在哺乳动物中防止SRS-A或白三烯的合成、作用或释放的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物。
9.一种治疗哺乳动物哮喘的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
10.一种治疗哺乳动物眼睛炎症的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。
全文摘要
具有通式Ⅰ的化合物
文档编号C07D215/18GK1065062SQ9210207
公开日1992年10月7日 申请日期1992年2月20日 优先权日1991年2月21日
发明者M·L·贝利 申请人:麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司
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