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作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-B]吡啶或吡咯并[2,3-B]吡嗪及其用途的制作方法

2021-02-02 12:02:05|432|起点商标网
作为HPK1抑制剂的吡咯并[2,3-B]吡啶或吡咯并[2,3-B]吡嗪及其用途的制作方法
作为hpk1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
[0001]
相关申请的交叉引用
[0002]
本申请要求2018年6月13日提交的国际专利申请号pct/cn2018/091009的权益，出于所有目的将其公开内容通过引用以其全文特此并入。
技术领域
[0003]
本文的公开文本提供了化合物以及它们的组合物和使用方法。本文公开的化合物调节(例如，抑制)造血祖细胞1(hpk1)活性并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。


背景技术：

[0004]
hpk1调节各种免疫细胞的多样功能，并且已显示其激酶活性在t细胞受体(tcr)[liou j.,等人,immunity,2000.12(4):p.399-408]、b细胞受体(bcr)[liou j.,等人,immunity,2000.12(4):p.399-408]、转化生长因子受体(tgf-βr)[wang,w.,等人,j biol chem,1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.,等人,j biol chem,1999.274(19):第13133-8页]、或gs偶联的pge2受体(ep2和ep4)[ikegami,r.,等人,j immunol,2001.166(7):第4689-96页]的激活之后被诱导。hpk1的过表达以激酶依赖性的方式抑制tcr诱导的ap-1依赖性基因转录的激活，表明需要hpk1来抑制erk mapk途径[liou j.,等人,immunity,2000.12(4):第399-408页]并且这种阻断被认为是负调节tcr诱导的il-2基因转录的抑制机制[s.sawasdikosol.,等人,immunol res,2012.54:262-265]。
[0005]
体外hpk1-/-t细胞具有较低的tcr激活阈值，稳健地增殖、产生增强量的th1细胞因子，hpk1-/-小鼠经历更严重的自身免疫症状[s.sawasdikosol.,等人,immunol res,2012.54:262-265]。在人体中，hpk1在银屑病性关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(sle)患者的t细胞中下调[batliwalla f.m.,等人,mol med,2005.11(1-12):第21-9页]，这表明hpk1活性的减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，hpk1还可以经由t细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫。在产生pge2的lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在hpk1敲除小鼠中发展得更慢[美国专利申请号2007/0087988]。hpk1缺陷型t细胞在控制肿瘤生长和转移方面比野生型t细胞更有效[alzabin,s.,等人,cancer immunol immunother,2010.59(3):第419-29页]。类似地，与野生型bmdc相比，来自hpk1敲除小鼠的bmdc更有效地产生t细胞应答以根除lewis肺癌[alzabin,s.,等人,j immunol,2009.182(10):第6187-94页]。总之，hpk1可能是用于增强抗肿瘤免疫的良好靶标。
[0006]
作为hpk1调节剂，wo 2016205942公开了苯并咪唑，wo 2018049152 a1公开了吡唑并嘧啶，wo 2018049191 a1公开了吡唑并吡啶酮，并且wo 2018049200 a1和wo 2018049214 a1公开了吡唑并吡啶。
[0007]
尚未报道吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物作为hpk1调节剂，尽管wo 2008124849公开了吡咯并[2,3-b]吡啶作为abelson酪氨酸激酶、罗恩受体酪氨酸激酶、met受体酪氨酸激酶、fms样酪氨酸激酶-3、极光激酶、p21激活的激酶-4、或3-磷酸肌醇依赖性激酶-1。


技术实现要素：

[0008]
在第一实施方案中，本文公开了式(i)的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物。第一实施方案包括以下方面：
[0009]
方面1：一种式(i)的化合物
[0010][0011]
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
[0012]
其中
[0013]
x
1
是c或n；
[0014]
r
1
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
1a
、-so
2
r
1a
、-cor
1a
、-co
2
r
1a
、-conr
1a
r
1b
、-c(＝nr
1a
)nr
1b
r
1c
、-nr
1a
r
1b
、-nr
1a
cor
1b
、-nr
1a
conr
1b
r
1c
、-nr
1a
co
2
r
1b
、-nr
1a
sonr
1b
r
1c
、-nr
1a
so
2
nr
1b
r
1c
、或-nr
1a
so
2
r
1b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；前提是在x
1
是n的情况下不存在r
1
；
[0015]
r
1a
、r
1b
、和r
1c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
1d
取代；或者
[0016]
(r
1a
和r
1b
)、(r
1b
和r
1c
)、或(r
1c
和r
1a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
1e
取代；
[0017]
其中r
1d
和r
1e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
1f
、-so
2
r
1f
、-cor
1f
、-co
2
r
1f
、-conr
1f
r
1g
、-c(＝nr
1f
)nr
1g
r
1h
、-nr
1f
r
1g
、-nr
1f
cor
1g
、-nr
1f
conr
1g
r
1h
、-nr
1f
co
2
r
1g
、-nr
1f
sonr
1g
r
1h
、-nr
1f
so
2
nr
1g
r
1h
、或-nr
1f
so
2
r
1g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
1i
、-nr
1i
r
1j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0018]
r
1f
、r
1g
、r
1h
、r
1i
和r
1j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0019]
r
2
和r
3
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
2a
、-so
2
r
2a
、-cor
2a
、-co
2
r
2a
、-conr
2a
r
2b
、-c(＝nr
2a
)nr
2b
r
2c
、-nr
2a
r
2b
、-nr
2a
cor
2b
、-nr
2a
conr
2b
r
2c
、-nr
2a
co
2
r
2b
、-nr
2a
sonr
2b
r
2c
、-nr
2a
so
2
nr
2b
r
2c
、或-nr
2a
so
2
r
2b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
[0020]
r
2a
、r
2b
、和r
2c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0021]
l
1
是单键、亚烷基、亚环烷基、*
1-o-亚烷基-**
1
、*
1-亚烷基-o-**
1
、*
1-nh-亚烷基-**
1
、*
1-亚烷基-nh-**
1
、*
1-nhc(o)-**
1
、*
1-c(o)nh-**
1
、亚烯基、或亚炔基；
[0022]
其中*
1
是指与cy1附接的位置，并且**
1
是指与主链(例如吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪环)附接的位置；
[0023]
l
2
是单键、亚烷基、亚环烷基、*
2-o-亚烷基-**
2
、*
2-亚烷基-o-**
2
、*
2-nh-亚烷基-**
2
、*
2-亚烷基-nh-**
2
、*
2-nhc(o)-**
2
、*
2-c(o)nh-**
2
、亚烯基、或亚炔基；
[0024]
其中*
2
是指与cy2附接的位置，并且**
2
是指与主链(例如吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪环)附接的位置；
[0025]
cy1是环烷基、苯基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基或者7至12元双环稠合的杂芳基或杂环基，它们各自被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代；
[0026]
n是0、1或2；
[0027]
r
4
和r
5
，在其每次出现时，独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4a
、-so
2
r
4a
、-so
2
nr
4a
r
4b
、-cor
4a
、-co
2
r
4a
、-conr
4a
r
4b
、-c(＝nr
4a
)nr
4b
r
4c
、-nr
4a
r
4b
、-nr
4a
cor
4b
、-nr
4a
conr
4b
r
4c
、-nr
4a
co
2
r
4b
、-nr
4a
sonr
4b
r
4c
、-nr
4a
so
2
nr
4b
r
4c
、或-nr
4a
so
2
r
4b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4d
取代；
[0028]
r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；或者
[0029]
(r
4a
和r
4b
)、(r
4b
和r
4c
)、或(r
4c
和r
4a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0030]
r
4d
和r
4e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0031]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0032]
cy2是亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、或亚杂芳基，它们各自任选地被r
6
取代；
[0033]
r
6
是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6a
、-so
2
r
6a
、-so
2
nr
6a
r
6b
、-cor
6a
、-co
2
r
6a
、-conr
6a
r
6b
、-c(＝nr
6a
)nr
6b
r
6c
、-nr
6a
r
6b
、-nr
6a
cor
6b
、-nr
6a
conr
6b
r
6c
、-nr
6a
co
2
r
6b
、-nr
6a
sonr
6b
r
6c
、-nr
6a
so
2
nr
6b
r
6c
、或-nr
6a
so
2
r
6b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6d
取代；
[0034]
r
6a
、r
6b
、和r
6c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6e
取代；
[0035]
r
6d
和r
6e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6f
、-so
2
r
6f
、-so
2
nr
6f
r
6g
、-cor
6f
、-co
2
r
6f
、-conr
6f
r
6g
、-c
(＝nr
6f
)nr
6g
r
6h
、-nr
6f
r
6g
、-nr
6f
cor
6g
、-nr
6f
conr
6g
r
6h
、-nr
6f
co
2
r
6f
、-nr
6f
sonr
6f
r
6g
、-nr
6f
so
2
nr
6g
r
6h
、或-nr
6f
so
2
r
6g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
6i
、-nr
6i
r
6j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0036]
r
6f
、r
6g
、r
6h
、r
6i
、和r
6j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0037]
m是0、1、2、3或4，前提是已满足化合价理论(即，所得化合价在化学上是可能的)；
[0038]
l
3
是单键或c
1-8
亚烷基；
[0039]
cy3是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，它们各自被r
7
取代并且任选地被r
8
取代；
[0040]
r
7
和r
8
各自独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7a
、-so
2
r
7a
、-so
2
nr
7a
r
7b
、-cor
7a
、-co
2
r
7a
、-conr
7a
r
7b
、-c(＝nr
7a
)nr
7b
r
7c
、-nr
7a
r
7b
、-nr
7a
cor
7b
、-nr
7a
conr
7b
r
7c
、-nr
7a
co
2
r
7b
、-nr
7a
sonr
7b
r
7c
、-nr
7a
so
2
nr
7b
r
7c
、或-nr
7a
so
2
r
7b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7d
取代；
[0041]
r
7a
、r
7b
、和r
7c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7e
取代；
[0042]
r
7d
和r
7e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7f
、-so
2
r
7f
、-so
2
nr
7f
r
7g
、-cor
7f
、-co
2
r
7f
、-conr
7f
r
7g
、-c(＝nr
7f
)nr
7g
r
7h
、-nr
7f
r
7g
、-nr
7f
cor
7g
、-nr
7f
conr
7g
r
7h
、-nr
7f
co
2
r
7f
、-nr
7f
sonr
7f
r
7g
、-nr
7f
so
2
nr
7g
r
7h
、或-nr
7f
so
2
r
7g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、-nr
7i
r
7j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0043]
r
7f
、r
7g
、r
7h
、r
7i
、和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0044]
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
[0045]
方面2：根据方面1的化合物，其中r
2
和r
3
各自独立地是氢、卤素或氰基。
[0046]
方面3：根据方面1的化合物，其中r
2
和r
3
是氢。
[0047]
方面4：根据方面1-3中任一项的化合物，其中l
1
是单键、亚烷基、*
1-o-亚烷基-**
1
、*
1-nh-亚烷基-**
1
、*
1-nhc(o)-**
1
、或*
1-c(o)nh-**
1
；并且l
2
是单键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基。
[0048]
方面5：根据方面4的化合物，其中l
1
是单键、-ch
2-、-(ch
2
)
2-、-ch(ch
3
)-、-c≡c-、*
1-o-ch(ch
3
)-**
1
、*
1-o-ch
2-**
1
、*
1-nh-ch
2-**
1
、*
1-nh-ch(ch
3
)-**
1
或*
1-nhc(o)-**
1
，并且l
2
是单键、-c≡c-、或-ch＝ch-。
[0049]
方面6：根据方面4的化合物，其中l
1
和l
2
各自是单键。
[0050]
方面7：根据方面1-6中任一项的化合物，其中r
1
是氢、-or
1a
或-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
是如针对式(i)所定义的。
[0051]
方面8：根据方面7的化合物，其中r
1
是氢。
[0052]
方面9：根据方面7的化合物，其中r
1
是-or
1a
，其中r
1a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷
基，更优选甲基。
[0053]
方面10：根据方面7的化合物，其中r
1
是-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个取代基r
1d
取代。
[0054]
方面11：根据方面10的化合物，其中r
1d
是杂环基、芳基、或-nr
1f
r
1g
，其中所述杂环基，或者芳基任选地被卤素、-c
1-8
烷基、-or
1i
、或-nr
1i
r
1j
取代，其中r
1f
、r
1g
、r
1i
和r
1j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基。
[0055]
方面12：根据方面11的化合物，其中所述芳基是苯基。
[0056]
方面13：根据方面11的化合物，其中所述杂环基是包含一个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元环，优选四氢吡喃基或哌啶基。
[0057]
方面14：根据方面7的化合物，其中r
1
是-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
与它们所附接的杂原子一起形成3至6元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
1e
取代，其中r
1e
是如上所定义的。
[0058]
方面15：根据方面14的化合物，其中r
1
是-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
与它们所附接的杂原子一起形成4、5、或6元环，所述环包含0或1个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
1e
取代，其中r
1e
是如上所定义的。
[0059]
方面16：根据方面14或15的化合物，其中r
1e
是-or
1f
、-conr
1f
r
1g
、或-nr
1f
r
1g
，其中r
1f
和r
1g
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基。
[0060]
方面17：根据方面1-16中任一项的化合物，其中cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代，并且在所述杂环是6元的情况下r
4
相对于附接点l
1
在所述杂环基的对位(或4位)上，或者cy1是包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被r
5
取代，其中r
5
是卤素、-c
1-8
烷基、氧代基、或芳基。
[0061]
方面18：根据方面17的化合物，其中所述6元杂环基是哌啶基、四氢吡啶基、或哌嗪基或所述7至10元双环稠合杂环基是二氢吡啶并噁嗪(优选2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氢苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、异吲哚啉基(优选1-氧代-2-甲基异吲哚啉-5-基)、二氢异喹啉基(优选1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(优选2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、苯并氮杂卓基(优选2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢苯并噁嗪(优选3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-6-基)。
[0062]
方面19：根据方面18的化合物，其中所述6元杂环基是方面19：根据方面18的化合物，其中所述6元杂环基是并且n是0、1或2。
[0063]
方面20：根据方面1-16中任一项的化合物，其中cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代，并且在所述杂芳基是6元的情况下r
4
相对于附接点l
1
在所述杂芳基的对位(或4位)上。
[0064]
方面21：根据方面20的化合物，其中所述5或6元杂芳基是吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。
[0065]
方面22：根据方面21的化合物，其中所述5元杂芳基是方面22：根据方面21的化合物，其中所述5元杂芳基是或者所述6元杂芳基是或者所述6元杂芳基是并且n是0、1或2。
[0066]
方面23：根据方面1-16中任一项的化合物，其中cy1是在相对于与l
1
所附接的位置的4位上被一个r
4
取代并且被r
5
取代的苯基，并且n是0、1或2。
[0067]
方面24：根据方面17-23中任一项的化合物，其中在cy1是6元的情况下cy1在4位上被一个r
4
取代并且n是0。
[0068]
方面25：根据方面17-24中任一项的化合物，其中在cy1是6元的情况下cy1在4位上被一个r
4
取代并且被r
5
取代，并且n是1；并且所述r
5
是卤素或-c
1-8
烷基。
[0069]
方面26：根据方面24或25的化合物，其中r
4
是卤素。
[0070]
方面27：根据方面17-24中任一项的化合物，其中r
4
是-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4d
取代。
[0071]
方面28：根据方面27的化合物，其中r
4d
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代，其中r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
，并且r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。方面29：根据方面27或28的化合物，其中r
4
是任选地被环烷基、芳基、杂环基、-or
4f
、-conr
4f
r
4g
、-nr
4f
r
4g
、或-nr
4f
so
2
r
4g
取代的-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基，其中所述环烷基、芳基或杂环基任选地被卤素、-c
1-8
烷基、或-or
4i
取代，其中r
4f
、r
4g
、和r
4i
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0072]
方面30：根据方面29的化合物，其中所述杂环基是任选地被-c
1-8
烷基或-c
1-8
烷氧基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
[0073]
方面31：根据方面29的化合物，其中r
4
是甲基、乙基、
[0074]
方面32：根据方面27或28的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的芳基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0075]
方面33：根据方面32的化合物，其中所述芳基是苯基。
[0076]
方面34：根据方面32的化合物，其中r
4
是
[0077]
方面35：根据方面27或28的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、氧代基、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的杂芳基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0078]
方面36：根据方面35的化合物，其中所述杂芳基是包含一或二或三个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5、6或7元杂芳基。
[0079]
方面37：根据方面36的化合物，所述杂芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。
[0080]
方面38：根据方面35的化合物，其中r
4
是是
[0081]
方面39：根据方面27或28的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、氧代基、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的杂环基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0082]
方面40：根据方面39的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
[0083]
方面41：根据方面40的化合物，其中所述杂环基是哌啶基、吡咯烷基、或氮杂环庚烷基。
[0084]
方面42：根据方面39-41中任一项的化合物，其中r
4
是是
[0085]
方面43：根据方面27或28的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、氧代基、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的环烷基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更
优选甲基或乙基。
[0086]
方面44：根据方面43的化合物，其中r
4
是任选地被-c
1-8
烷基(优选甲基)、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0087]
方面45：根据方面43或44的化合物，其中r
4
是
[0088]
方面46：根据方面17-24中任一项的化合物，其中
[0089]
r
4
是-conr
4a
r
4b
，
[0090]
其中r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0091]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0092]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
[0093]
方面47：根据方面46的化合物，其中
[0094]
r
4
是-conr
4a
r
4b
，其中
[0095]
r
4a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且
[0096]
r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
[0097]
r
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代；并且
[0098]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0099]
方面48：根据方面47的化合物，其中r
4e
是任选地被-c
1-8
烷基、羟基、或-c
1-8
烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
[0100]
方面49：根据方面48的化合物，其中r
4e
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
[0101]
方面50：根据方面47的化合物，其中r
4e
是任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代的苯基；其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0102]
方面51：根据方面47的化合物，其中r
4e
是-or
4f
，其中r
4f
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0103]
方面52：根据方面47的化合物，其中r
4e
是-nr
4f
r
4g
，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0104]
方面53：根据方面46-52中任一项的化合物，其中
[0105]
r
4
是是
[0106]
方面54：根据方面46的化合物，其中
[0107]
r
4
是-conr
4a
r
4b
，其中
[0108]
r
4a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且
[0109]
r
4b
是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0110]
r
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代；并且
[0111]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0112]
方面55：根据方面54的化合物，其中r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的单环c
3-8
环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述r
4e
是卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
，其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0113]
方面56：根据方面54的化合物，其中r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的杂环基，所述r
4e
是卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
，其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0114]
方面57：根据方面56的化合物，其中r
4b
是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
[0115]
方面58：根据方面57的化合物，其中r
4b
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
[0116]
方面59：根据方面54的化合物，其中r
4
是是
[0117]
方面60：根据方面17-24中任一项的化合物，其中r
4
是-conr
4a
r
4b
，r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0118]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；并且
[0119]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、或c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-。
[0120]
方面61：根据方面60的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0121]
方面62：根据方面61的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0122]
方面63：根据方面61的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0123]
方面64：根据方面61-63中任一项的化合物，其中r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、-or
4f
、-nr
4f
r
4g
，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-nr
4i
r
4j
、或环烷基的取代基取代，其中r
4f
、r
4g
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、或c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-(优选甲氧基-c
1-6
烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
[0124]
方面65：根据方面64的化合物，其中r
4e
是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-nh
2
、-n(ch
3
)
2
、nh(ch
3
)、羟基、甲基、乙基、n(ch
3
)
2-(ch
2
)
2-、或环丙基-ch
2-。
[0125]
方面66：根据方面61-65中任一项的化合物，其中
[0126]
r
4
是是
[0127]
方面67：根据方面60的化合物，其中所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0128]
方面68：根据方面60的化合物，其中r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基)。
[0129]
方面69：根据方面67或68的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环。
[0130]
方面70：根据方面69的化合物，其中所述环是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
[0131]
方面71：根据方面67或68的化合物，其中r
4
是是
[0132]
方面72：根据方面17-24中任一项的化合物，其中r
4
是-so
2
r
4a
、-so
2
nr
4a
r
4b
、-nr
4a
so
2
r
4b
、-nr
4a
cor
4b
、-co
2
r
4a
、-cor
4a
、-nr
4a
r
4b
、或-nr
4a
conr
4b
r
4c
，其中
[0133]
r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基(优选苯基)、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0134]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基、杂芳基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
；
[0135]
r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0136]
方面73：根据方面72的化合物，其中r
4
是-so
2
r
4a
，其中r
4a
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，所述-c
1-8
烷基和环烷基各自任选地被至少一个如式(i)中所定义的取代基r
4e
取代。
[0137]
方面74：根据方面73的化合物，其中r
4
是
[0138]
方面75：根据方面72的化合物，其中r
4
是-so
2
nr
4a
r
4b
，其中r
4a
和r
4b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0139]
方面76：根据方面75的化合物，其中r
4
是
[0140]
方面77：根据方面72的化合物，其中r
4
是-nr
4a
so
2
r
4b
，
[0141]
其中
[0142]
r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或芳基(优选苯基)，所述-c
1-8
烷基、环烷基、或芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0143]
r
4e
是-or
4f
，并且r
4f
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0144]
方面78：根据方面77的化合物，其中r
4
是是
[0145]
方面79：根据方面72的化合物，其中r
4
是-nr
4a
cor
4b
，其中r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基)，所述-c
1-8
烷基任选地被r
4e
取代，所述r
4e
是环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基(优选包含一个氮或氧原子作为环成员的单环4、5、或6元环)、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
；其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0146]
方面80：根据方面79的化合物，其中r
4
是是
[0147]
方面81：根据方面72的化合物，其中r
4
是-nr
4a
conr
4b
r
4c
，其中r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被r
4e
取代；其中r
4e
是-nr
4f
r
4g
；r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0148]
方面82：根据方面81的化合物，其中r
4
是是
[0149]
方面83：根据方面72的化合物，其中r
4
是-cor
4a
，其中r
4a
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)或杂环基(优选包含一个氮或氧原子作为环成员的单环4、5、或6元
环)，所述杂环基任选地被一个r
4e
取代，r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0150]
方面84：根据方面83的化合物，其中r
4
是是
[0151]
方面85：根据方面17-24中任一项的化合物，其中r
4
是-or
4a
，r
4a
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基或丙基)或杂环基(优选选自四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基)，所述-c
1-8
烷基或杂环基任选地被至少一个取代基r
4e
取代；r
4e
是氢、卤素、环烷基、芳基、-conr
4f
r
4g
、-co
2
r
4f
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
r
4g
；r
4f
、r
4g
和r
4h
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0152]
方面86：根据方面85的化合物，其中r
4
是甲氧基、乙氧基、是甲氧基、乙氧基、
[0153]
方面87：根据方面1-16中任一项的化合物，其中cy1是在4位上被一个r
4
取代的苯基并且n是0，其中r
4
是如方面46-71中任一项中所定义的-conr
4a
r
4b
。
[0154]
方面88：根据方面1-87中任一项的化合物，其中cy2是亚苯基，m是0、1或2，r
6
是如式(i)所定义的。
[0155]
方面89：根据方面88的化合物，其中cy2是亚苯基，m是2，一个r
6
在相对于附接点l
2
的3位上，另一个r
6
在相对于附接点l
2
的5位上，并且l
3
在相对于附接点l
2
的4位上。
[0156]
方面90：根据方面88的化合物，其中cy2是亚苯基，m是1，r
6
在相对于附接点l
2
的3或5位上，并且l
3
在相对于附接点l
2
的4位上。
[0157]
方面91：根据方面1-87中任一项的化合物，其中cy2是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的5或6元亚杂芳基，m是0、1或2，并且r
6
是如式(i)所定义的。
[0158]
方面92：根据方面91的化合物，其中cy2是嘧啶、吡啶、或吡唑环。
[0159]
方面93：根据方面1-87中任一项的化合物，其中cy2是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4、5、6、或7元亚杂环基。
[0160]
方面94：根据方面93的化合物，其中cy2是包含一个氮原子作为环成员的单环4、5、6、或7元饱和亚杂环基。
[0161]
方面95：根据方面88-93中任一项的化合物，其中
[0162]
r
6
是卤素、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、-or
6a
、-cor
6a
、-co
2
r
6a
、-conr
6a
r
6b
、或-nr
6a
r
6b
，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6d
取代；
[0163]
r
6a
和r
6b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、环烷基、或杂环基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、或
杂环基各自任选地被至少一个取代基r
6e
取代；
[0164]
r
6d
和r
6e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or
6f
、-conr
6f
r
6g
、或-nr
6f
r
6g
，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
6i
、或-nr
6i
r
6j
的取代基取代；
[0165]
r
6f
、r
6g
、r
6i
、和r
6j
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基。
[0166]
方面96：根据方面95的化合物，其中r
6
是任选地被卤素(优选氟)取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0167]
方面97：根据方面95的化合物，其中r
6
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)。
[0168]
方面98：根据方面95的化合物，其中r
6
是-or
6a
，其中r
6a
是任选地被至少一个取代基r
6e
取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，r
6e
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-or
6i
取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-conr
6f
r
6g
、和r
6f
，r
6g
和r
6i
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0169]
方面99：根据方面98的化合物，其中r
6
是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
[0170]
方面100：根据方面95的化合物，其中r
6
是-or
6a
，其中r
6a
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)。
[0171]
方面101：根据方面95的化合物，其中r
6
是-nr
6a
r
6b
，并且r
6a
和r
6b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、杂环基、苄基、环烷基(优选环丙基)、或烷氧基烷基。
[0172]
方面102：根据方面95的化合物，其中r
6
是-coor
6a
，并且r
6a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0173]
方面103：根据方面95的化合物，其中r
6
是-cor
6a
，并且r
6a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或杂环基(优选包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环5或6元杂环基，更优选吗啉代)。
[0174]
方面104：根据方面95的化合物，其中r
6
是任选地被至少一个取代基r
6d
取代的杂芳基(优选包含一个或两个独立地选自氮或氧中的杂原子的单环5或6元杂芳基)。
[0175]
方面105：根据方面104的化合物，其中r
6d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或苯基，所述苯基任选地被-c
1-8
烷基、-or
6i
、或-nr
6i
r
6j
取代，其中r
6i
和r
6j
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0176]
方面106：根据方面104或105的化合物，其中r
6
是
[0177]
方面107：根据方面95的化合物，其中r
6
是任选地被至少一个r
6d
取代的杂环基。
[0178]
方面108：根据方面95的化合物，其中r
6
是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元杂环基。
[0179]
方面109：根据方面95的化合物，其中r
6
是包含一个氮杂原子作为环成员的4、5、6
或7元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基)。
[0180]
方面110：根据方面95的化合物，其中r
6
是包含一个氮和1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，吗啉代或哌嗪基)。
[0181]
方面111：根据方面95的化合物，其中r
6
是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环5至12元杂环基。
[0182]
方面112：根据方面111的化合物，其中r
6
是双环螺7至12元杂环基。
[0183]
方面113：根据方面112的化合物，其中r
6
是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子。
[0184]
方面114：根据方面112的化合物，其中r
6
是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
[0185]
方面115：根据方面95的化合物，其中r
6
是-conr
6a
r
6b
，其中r
6a
和r
6b
各自独立地是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、芳基或杂芳基，它们各自任选地被至少一个r
6e
取代，r
6e
是-or
6f
、-nr
6f
r
6g
、芳基、或杂芳基，并且r
6f
和r
6g
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0186]
方面116：根据方面115的化合物，其中r
6
是是
[0187]
方面117：根据方面1-116中任一项的化合物，其中l
3
是单键或c
1-3
亚烷基(例如，-ch
2-、-ch
2
ch
2-或-ch(ch
3
)-)。
[0188]
方面118：根据方面117的化合物，其中l
3
是单键。
[0189]
方面119：根据方面1-118中任一项的化合物，其中cy3是单环4、5、6、或7元杂环基或双环5至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员。
[0190]
方面120：根据方面119的化合物，其中cy3是包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的单环4、5、6、或7元杂环基。
[0191]
方面121：根据方面1-118中任一项的化合物，其中cy3是单环4、5、6、或7元杂芳基或双环7至12元杂芳基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子。
[0192]
方面122：根据方面119-121中任一项的化合物，其中cy3被r
7
取代并且任选地被r
8
取代，并且p是0或1。
[0193]
方面123：根据方面119-122中任一项的化合物，其中r
7
是-c
1-8
烷基、杂环基、-nr
7a
r
7b
或-or
7a
，所述-c
1-8
烷基或杂环基任选地被一个r
7d
取代，
[0194]
其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，所述-c
1-8
烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代；
[0195]
r
7a
或r
7b
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
[0196]
其中r
7f
、r
7i
和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异
丙基或正丙基)。
[0197]
方面124：根据方面119-123中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是-or
7a
，其中r
7a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0198]
方面125：根据方面119-123中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是任选地被一个r
7d
取代的-c
1-8
烷基，其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，其中r
7f
是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0199]
方面126：根据方面125的化合物，其中p是0，并且r
7
是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
[0200]
方面127：根据方面119-123中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是杂环基，所述杂环基任选地被一个r
7d
取代，
[0201]
其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，其中r
7i
和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0202]
方面128：根据方面127的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
[0203]
方面129：根据方面128的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
[0204]
方面130：根据方面128的化合物，其中所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
[0205]
方面131：根据方面119-123中任一项的化合物，其中p是1，并且
[0206]
r
8
是-c
1-8
烷基、-cn、-or
7a
、或-conr
7a
r
7b
，
[0207]
其中r
7a
和r
7b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个取代基r
7e
取代，
[0208]
r
7e
是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，
[0209]
r
7i
和r
7j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0210]
方面132：根据方面131的化合物，其中p是1，并且r
8
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0211]
方面133：根据方面131的化合物，其中p是1，并且
[0212]
r
8
是-or
7a
，其中r
7a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0213]
方面134：根据方面131的化合物，其中p是1，并且
[0214]
r
8
是-conr
7a
r
7b
，
[0215]
其中r
7a
是氢，并且r
7b
是任选地被至少一个取代基r
7e
取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，
[0216]
r
7e
是苯基、杂芳基(优选包含一个或两个氮作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基)、杂环基(优选单环4、5、6、或7元杂环基或双环7至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子，更优选哌啶基或哌
嗪基)，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，
[0217]
r
7i
和r
7j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0218]
方面135：根据方面119-123中任一项的化合物，其中p是1，并且r
7
是-or
7a
，其中r
7a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，并且r
8
是如方面131-134中任一项所定义的。
[0219]
方面136：根据方面119-123中任一项的化合物，其中p是1，并且r
7
是任选地被一个r
7d
取代的-c
1-8
烷基，其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，其中r
7f
是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，并且r
8
是如方面131-134中任一项所定义的。
[0220]
方面137：根据方面136的化合物，其中p是1，并且r
7
是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
[0221]
方面138：根据方面119-123中任一项的化合物，其中p是1，并且r
7
是杂环基，所述杂环基任选地被一个r
7d
取代，
[0222]
其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，其中r
7i
和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)，并且
[0223]
r
8
是如方面131-134中任一项所定义的。
[0224]
方面139：根据方面138的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
[0225]
方面140：根据方面138的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
[0226]
方面141：根据方面138的化合物，其中所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
[0227]
在第二实施方案中，本文公开了式(ii)的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物：
[0228][0229]
其中式(ii)中的每个变量是如式(i)所定义的。
[0230]
在第三实施方案中，本文公开了式(aiii)、(iii)、(aiv)或(iv)的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物。第三实施方案包括以下方面：
[0231]
方面1：一种式(aiii)的化合物：
[0232][0233]
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
[0234]
其中
[0235]
x
1
是c或n；
[0236]
r
1
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
1a
、-so
2
r
1a
、-cor
1a
、-co
2
r
1a
、-conr
1a
r
1b
、-c(＝nr
1a
)nr
1b
r
1c
、-nr
1a
r
1b
、-nr
1a
cor
1b
、-nr
1a
conr
1b
r
1c
、-nr
1a
co
2
r
1b
、-nr
1a
sonr
1b
r
1c
、-nr
1a
so
2
nr
1b
r
1c
、或-nr
1a
so
2
r
1b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；前提是在x
1
是n的情况下不存在r
1
；
[0237]
r
1a
、r
1b
、和r
1c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
1d
取代；或者
[0238]
(r
1a
和r
1b
)、(r
1b
和r
1c
)、或(r
1c
和r
1a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
1e
取代；
[0239]
其中r
1d
和r
1e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
1f
、-so
2
r
1f
、-cor
1f
、-co
2
r
1f
、-conr
1f
r
1g
、-c(＝nr
1f
)nr
1g
r
1h
、-nr
1f
r
1g
、-nr
1f
cor
1g
、-nr
1f
conr
1g
r
1h
、-nr
1f
co
2
r
1g
、-nr
1f
sonr
1g
r
1h
、-nr
1f
so
2
nr
1g
r
1h
、或-nr
1f
so
2
r
1g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
1i
、-nr
1i
r
1j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0240]
r
1f
、r
1g
、r
1h
、r
1i
和r
1j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0241]
r
2
和r
3
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
2a
、-so
2
r
2a
、-cor
2a
、-co
2
r
2a
、-conr
2a
r
2b
、-c(＝nr
2a
)nr
2b
r
2c
、-nr
2a
r
2b
、-nr
2a
cor
2b
、-nr
2a
conr
2b
r
2c
、-nr
2a
co
2
r
2b
、-nr
2a
sonr
2b
r
2c
、-nr
2a
so
2
nr
2b
r
2c
、或-nr
2a
so
2
r
2b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
[0242]
r
2a
、r
2b
、和r
2c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0243]
l
1
是单键、亚烷基、亚环烷基、*
1-o-亚烷基-**
1
、*
1-亚烷基-o-**
1
、*
1-nh-亚烷基-**
1
、*
1-亚烷基-nh-**
1
、*
1-nhc(o)-**
1
、*
1-c(o)nh-**
1
、亚烯基、或亚炔基；
[0244]
其中*
1
是指与cy1附接的位置，并且**
1
是指与主链(例如吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪环)附接的位置；
[0245]
l
2
是单键、亚烷基、亚环烷基、*
2-o-亚烷基-**
2
、*
2-亚烷基-o-**
2
、*
2-nh-亚烷基-**
2
、*
2-亚烷基-nh-**
2
、*
2-nhc(o)-**
2
、*
2-c(o)nh-**
2
、亚烯基、或亚炔基；
[0246]
其中*
2
是指与苯基附接的位置，并且**
2
是指与主链(例如吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪环)附接的位置；
[0247]
cy1是环烷基、苯基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基或7至12元双环稠合杂芳基或杂环基，它们各自被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代；
[0248]
n是0、1或2；
[0249]
r
4
和r
5
，在其每次出现时，独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4a
、-so
2
r
4a
、-so
2
nr
4a
r
4b
、-cor
4a
、-co
2
r
4a
、-conr
4a
r
4b
、-c(＝nr
4a
)nr
4b
r
4c
、-nr
4a
r
4b
、-nr
4a
cor
4b
、-nr
4a
conr
4b
r
4c
、-nr
4a
co
2
r
4b
、-nr
4a
sonr
4b
r
4c
、-nr
4a
so
2
nr
4b
r
4c
、或-nr
4a
so
2
r
4b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4d
取代；
[0250]
r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；或者
[0251]
(r
4a
和r
4b
)、(r
4b
和r
4c
)、或(r
4c
和r
4a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0252]
r
4d
和r
4e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0253]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0254]
r
6
是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6a
、-so
2
r
6a
、-so
2
nr
6a
r
6b
、-cor
6a
、-co
2
r
6a
、-conr
6a
r
6b
、-c(＝nr
6a
)nr
6b
r
6c
、-nr
6a
r
6b
、-nr
6a
cor
6b
、-nr
6a
conr
6b
r
6c
、-nr
6a
co
2
r
6b
、-nr
6a
sonr
6b
r
6c
、-nr
6a
so
2
nr
6b
r
6c
、或-nr
6a
so
2
r
6b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6d
取代；
[0255]
r
6a
、r
6b
、和r
6c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6e
取代；
[0256]
r
6d
和r
6e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6f
、-so
2
r
6f
、-so
2
nr
6f
r
6g
、-cor
6f
、-co
2
r
6f
、-conr
6f
r
6g
、-c(＝nr
6f
)nr
6g
r
6h
、-nr
6f
r
6g
、-nr
6f
cor
6g
、-nr
6f
conr
6g
r
6h
、-nr
6f
co
2
r
6f
、-nr
6f
sonr
6f
r
6g
、-nr
6f
so
2
nr
6g
r
6h
、或-nr
6f
so
2
r
6g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
6i
、-nr
6i
r
6j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0257]
r
6f
、r
6g
、r
6h
、r
6i
、和r
6j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0258]
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
[0259]
l
3
是单键或c
1-8
亚烷基；
[0260]
x
2
和x
3
各自独立地是ch或n，前提是x
2
和x
3
不都是ch；
[0261]
t是0、1、2、或3；
[0262]
s是0、1、2、或3；
[0263]
r
7
和r
8
各自独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7a
、-so
2
r
7a
、-so
2
nr
7a
r
7b
、-cor
7a
、-co
2
r
7a
、-conr
7a
r
7b
、-c(＝nr
7a
)nr
7b
r
7c
、-nr
7a
r
7b
、-nr
7a
cor
7b
、-nr
7a
conr
7b
r
7c
、-nr
7a
co
2
r
7b
、-nr
7a
sonr
7b
r
7c
、-nr
7a
so
2
nr
7b
r
7c
、或-nr
7a
so
2
r
7b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7d
取代；
[0264]
r
7a
、r
7b
、和r
7c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7e
取代；
[0265]
r
7d
和r
7e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7f
、-so
2
r
7f
、-so
2
nr
7f
r
7g
、-cor
7f
、-co
2
r
7f
、-conr
7f
r
7g
、-c(＝nr
7f
)nr
7g
r
7h
、-nr
7f
r
7g
、-nr
7f
cor
7g
、-nr
7f
conr
7g
r
7h
、-nr
7f
co
2
r
7f
、-nr
7f
sonr
7f
r
7g
、-nr
7f
so
2
nr
7g
r
7h
、或-nr
7f
so
2
r
7g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、-nr
7i
r
7j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0266]
r
7f
、r
7g
、r
7h
、r
7i
、和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0267]
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论，并且
[0268]
条件是所述化合物不是5-(4-(4-羟甲基哌啶-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶。
[0269]
方面2：根据方面1的化合物，所述化合物是式(iii)的化合物
[0270][0271]
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
[0272]
其中
[0273]
x
1
是c或n；
[0274]
r
1
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
1a
、-so
2
r
1a
、-cor
1a
、-co
2
r
1a
、-conr
1a
r
1b
、-c(＝nr
1a
)nr
1b
r
1c
、-nr
1a
r
1b
、-nr
1a
cor
1b
、-nr
1a
conr
1b
r
1c
、-nr
1a
co
2
r
1b
、-nr
1a
sonr
1b
r
1c
、-nr
1a
so
2
nr
1b
r
1c
、或-nr
1a
so
2
r
1b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；前提是在x
1
是n的情况下不存在r
1
；
[0275]
r
1a
、r
1b
、和r
1c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
1d
取代；或者
[0276]
(r
1a
和r
1b
)、(r
1b
和r
1c
)、或(r
1c
和r
1a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一
[0277]
个取代基r
1e
取代；
[0278]
其中r
1d
和r
1e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
1f
、-so
2
r
1f
、-cor
1f
、-co
2
r
1f
、-conr
1f
r
1g
、-c(＝nr
1f
)nr
1g
r
1h
、-nr
1f
r
1g
、-nr
1f
cor
1g
、-nr
1f
conr
1g
r
1h
、-nr
1f
co
2
r
1g
、-nr
1f
sonr
1g
r
1h
、-nr
1f
so
2
nr
1g
r
1h
、或-nr
1f
so
2
r
1g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
1i
、-nr
1i
r
1j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0279]
r
1f
、r
1g
、r
1h
、r
1i
和r
1j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0280]
r
2
和r
3
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
2a
、-so
2
r
2a
、-cor
2a
、-co
2
r
2a
、-conr
2a
r
2b
、-c(＝nr
2a
)nr
2b
r
2c
、-nr
2a
r
2b
、-nr
2a
cor
2b
、-nr
2a
conr
2b
r
2c
、-nr
2a
co
2
r
2b
、-nr
2a
sonr
2b
r
2c
、-nr
2a
so
2
nr
2b
r
2c
、或-nr
2a
so
2
r
2b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被卤素、羟基、-c
1-8
烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
[0281]
r
2a
、r
2b
、和r
2c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环
[0282]
烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0283]
l
1
是单键、亚烷基、亚环烷基、*
1-o-亚烷基-**
1
、*
1-亚烷基-o-**
1
、*
1-nh-亚烷基-**
1
、*
1-亚烷基-nh-**
1
、*
1-nhc(o)-**
1
、*
1-c(o)nh-**
1
、亚烯基、或亚炔基；
[0284]
其中*
1
是指与cy1附接的位置，并且**
1
是指与主链附接的位置；
[0285]
l
2
是单键、亚烷基、亚环烷基、*
2-o-亚烷基-**
2
、*
2-亚烷基-o-**
2
、*
2-nh-亚烷基-**
2
、*
2-亚烷基-nh-**
2
、*
2-nhc(o)-**
2
、*
2-c(o)nh-**
2
、亚烯基、或亚炔基；
[0286]
其中*
2
是指与苯基附接的位置，并且**
2
是指与主链附接的位置；cy1是环烷基、苯基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基或7至12元双环稠合杂芳基或杂环基，它们各自被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代；
[0287]
n是0、1或2；
[0288]
r
4
和r
5
，在其每次出现时，独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4a
、-so
2
r
4a
、-so
2
nr
4a
r
4b
、-cor
4a
、-co
2
r
4a
、-conr
4a
r
4b
、-c(＝nr
4a
)nr
4b
r
4c
、-nr
4a
r
4b
、-nr
4a
cor
4b
、-nr
4a
conr
4b
r
4c
、-nr
4a
co
2
r
4b
、-nr
4a
sonr
4b
r
4c
、-nr
4a
so
2
nr
4b
r
4c
、或-nr
4a
so
2
r
4b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4d
取代；
[0289]
r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；或者
[0290]
(r
4a
和r
4b
)、(r
4b
和r
4c
)、或(r
4c
和r
4a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
nr
7f
so
2
nr
7g
r
7h
、或-nr
7f
so
2
r
7g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、-nr
7i
r
7j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0304]
r
7f
、r
7g
、r
7h
、r
7i
、和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0305]
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论，并且
[0306]
条件是所述化合物不是5-(4-(4-羟甲基哌啶-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶。
[0307]
方面3：根据方面1或2的化合物，其中r
2
和r
3
各自独立地是氢、卤素或氰基。
[0308]
方面4：根据方面1或2的化合物，其中r
2
和r
3
各自是氢。
[0309]
方面5：根据方面1-4中任一项的化合物，其中l
1
是单键、亚烷基、*
1-o-亚烷基-**
1
、*
1-nh-亚烷基-**
1
、*
1-nhc(o)-**
1
、或*
1-c(o)nh-**
1
；并且l
2
是单键、亚烷基、亚烯基、或亚炔基。
[0310]
方面6：根据方面5的化合物，其中l
1
是单键、-ch
2-、-(ch
2
)
2-、-ch(ch
3
)-、-c≡c-、*
1-o-ch(ch
3
)-**
1
、*
1-o-ch
2-**
1
、*
1-nh-ch
2-**
1
、*
1-nh-ch(ch
3
)-**
1
或*
1-nhc(o)-**
1
，并且l
2
是单键、-c≡c-、或-ch＝ch-。
[0311]
方面7：根据方面5的化合物，其中l
1
和l
2
各自是单键。
[0312]
方面8：根据方面1-7中任一项的化合物，其中r
1
是氢、-or
1a
或-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
是如针对式(iii)所定义的。
[0313]
方面9：根据方面8的化合物，其中r
1
是氢。
[0314]
方面10：根据方面8的化合物，其中r
1
是-or
1a
，其中r
1a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基。
[0315]
方面11：根据方面8的化合物，其中r
1
是-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个取代基r
1d
取代。
[0316]
方面12：根据方面11的化合物，其中r
1d
是杂环基、芳基、或-nr
1f
r
1g
，其中所述杂环基，或者芳基任选地被卤素、-c
1-8
烷基、-or
1i
、或-nr
1i
r
1j
取代，其中r
1f
、r
1g
、r
1i
和r
1j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基。
[0317]
方面13：根据方面12的化合物，其中所述芳基是苯基。
[0318]
方面14：根据方面12的化合物，其中所述杂环基是包含一个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元环，优选四氢吡喃基或哌啶基。
[0319]
方面15：根据方面8的化合物，其中r
1
是-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
与它们所附接的杂原子一起形成3至6元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
1e
取代，其中r
1e
是如上所定义的。
[0320]
方面16：根据方面15的化合物，其中r
1
是-nr
1a
r
1b
，其中r
1a
和r
1b
与它们所附接的杂原子一起形成4、5、或6元环，所述环包含0或1个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外
的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
1e
取代，其中r
1e
是如上所定义的。
[0321]
方面17：根据方面15或16的化合物，其中r
1e
是-or
1f
、-conr
1f
r
1g
、或-nr
1f
r
1g
，其中r
1f
和r
1g
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基。
[0322]
方面18：根据方面1-17中任一项的化合物，其中cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂环基，所述杂环基被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代，并且在所述杂环是6元的情况下r
4
相对于附接点l
1
在所述杂环基的对位(或4位)上，或者cy1是包含一或二或三个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的7至10元双环稠合的杂环基，所述杂环基任选地被r
5
取代，其中r
5
是卤素、-c
1-8
烷基、氧代基、或芳基。
[0323]
方面19：根据方面18的化合物，其中所述6元杂环基是哌啶基、四氢吡啶基、或哌嗪基或所述7至10元双环稠合杂环基是二氢吡啶并噁嗪(优选2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氢苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、异吲哚啉基(优选1-氧代-2-甲基异吲哚啉-5-基)、二氢异喹啉基(优选1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(优选2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、苯并氮杂卓基(优选2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(优选5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢苯并噁嗪(优选3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-6-基)。
[0324]
方面20：根据方面19的化合物，其中所述6元杂环基是方面20：根据方面19的化合物，其中所述6元杂环基是并且n是0、1或2。
[0325]
方面21：根据方面1-17中任一项的化合物，其中cy1是包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，所述杂芳基被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代，并且在所述杂芳基是6元的情况下r
4
相对于附接点l
1
在所述杂芳基的对位(或4位)上。
[0326]
方面22：根据方面21的化合物，其中所述5或6元杂芳基是吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。
[0327]
方面23：根据方面22的化合物，其中所述5元杂芳基是方面23：根据方面22的化合物，其中所述5元杂芳基是或者所述6元杂芳基是或者所述6元杂芳基是并且n是0、1或2。
[0328]
方面24：根据方面1-17中任一项的化合物，其中cy1是在相对于与l
1
所附接的位置的4位上被一个r
4
取代并且被r
5
取代的苯基，并且n是0、1或2。
[0329]
方面25：根据方面18-24中任一项的化合物，其中在cy1是6元的情况下cy1在4位上被一个r
4
取代并且n是0。
[0330]
方面26：根据方面18-25中任一项的化合物，其中在cy1是6元的情况下cy1在4位上被一个r
4
取代并且被r
5
取代，并且n是1；并且所述r
5
是卤素或-c
1-8
烷基。
[0331]
方面27：根据方面25或26的化合物，其中r
4
是卤素。
[0332]
方面28：根据方面18-25中任一项的化合物，其中r
4
是-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4d
取代。
[0333]
方面29：根据方面28的化合物，其中r
4d
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代，其中r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
，并且r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0334]
方面30：根据方面28或29的化合物，其中r
4
是任选地被环烷基、芳基、杂环基、-or
4f
、-conr
4f
r
4g
、-nr
4f
r
4g
、或-nr
4f
so
2
r
4g
取代的-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基，其中所述环烷基、芳基或杂环基任选地被卤素、-c
1-8
烷基、或-or
4i
取代，其中r
4f
、r
4g
、和r
4i
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0335]
方面31：根据方面30的化合物，其中所述杂环基是任选地被-c
1-8
烷基或-c
1-8
烷氧基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
[0336]
方面32：根据方面30的化合物，其中r
4
是甲基、乙基、是甲基、乙基、
[0337]
方面33：根据方面28或29的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的芳基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0338]
方面34：根据方面33的化合物，其中所述芳基是苯基。
[0339]
方面35：根据方面33的化合物，其中r
4
是
[0340]
方面36：根据方面28或29的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、氧代基、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的杂芳基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更
优选甲基或乙基。
[0341]
方面37：根据方面36的化合物，其中所述杂芳基是包含一或二或三个独立地选自氧、氮或硫中的杂原子的5、6或7元杂芳基。
[0342]
方面38：根据方面35或37的化合物，所述杂芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。
[0343]
方面39：根据方面36的化合物，其中r
4
是是
[0344]
方面40：根据方面28或29的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、氧代基、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的杂环基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0345]
方面41：根据方面40的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
[0346]
方面42：根据方面51的化合物，其中所述杂环基是哌啶基、吡咯烷基、或氮杂环庚烷基。
[0347]
方面43：根据方面40-42中任一项的化合物，其中r
4
是是
[0348]
方面44：根据方面28或29的化合物，其中r
4
是任选地被卤素、氧代基、-c
1-8
烷基、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的环烷基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0349]
方面45：根据方面44的化合物，其中r
4
是任选地被-c
1-8
烷基(优选甲基)、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0350]
方面46：根据方面44或45的化合物，其中r
4
是
[0351]
方面47：根据方面18-25中任一项的化合物，其中
[0352]
r
4
是-conr
4a
r
4b
，
[0353]
其中r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0354]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地
被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0355]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
[0356]
方面48：根据方面47的化合物，其中
[0357]
r
4
是-conr
4a
r
4b
，其中
[0358]
r
4a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且
[0359]
r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
[0360]
r
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代；并且
[0361]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0362]
方面49：根据方面48的化合物，其中r
4e
是任选地被-c
1-8
烷基、羟基、或-c
1-8
烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
[0363]
方面50：根据方面49的化合物，其中r
4e
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
[0364]
方面51：根据方面48的化合物，其中r
4e
是任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代的苯基；其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0365]
方面52：根据方面48的化合物，其中r
4e
是-or
4f
，其中r
4f
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0366]
方面53：根据方面48的化合物，其中r
4e
是-nr
4f
r
4g
，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0367]
方面54：根据方面47-53中任一项的化合物，其中r
4
是
[0368]
方面55：根据方面47的化合物，其中
[0369]
r
4
是-conr
4a
r
4b
，其中
[0370]
r
4a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且
[0371]
r
4b
是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0372]
r
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代；并且
[0373]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0374]
方面56：根据方面55的化合物，其中r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的单环c
3-8
环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述r
4e
是卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
，其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0375]
方面57：根据方面55的化合物，其中r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的杂环基，所述r
4e
是卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
，其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0376]
方面58：根据方面57的化合物，其中r
4b
是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
[0377]
方面59：根据方面58的化合物，其中r
4b
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
[0378]
方面60：根据方面55的化合物，其中r
4
是
[0379]
方面61：根据方面18-25中任一项的化合物，其中r
4
是-conr
4a
r
4b
，r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0380]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；并且
[0381]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、或c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-。
[0382]
方面62：根据方面61的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0383]
方面63：根据方面62的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0384]
方面64：根据方面62的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0385]
方面65：根据方面62-64中任一项的化合物，其中r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、-or
4f
、-nr
4f
r
4g
，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-nr
4i
r
4j
、或环烷基的取代基取代，其中r
4f
、r
4g
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、或c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-(优选甲氧基-c
1-6
烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
[0386]
方面66：根据方面65的化合物，其中r
4e
是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-nh
2
、-n(ch
3
)
2
、nh(ch
3
)、羟基、甲基、乙基、n(ch
3
)
2-(ch
2
)
2-、或环丙基-ch
2-。
[0387]
方面67：根据方面62-66中任一项的化合物，其中r
4
是是
[0388]
方面68：根据方面61的化合物，其中所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0389]
方面69：根据方面61的化合物，其中r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基)。
[0390]
方面70：根据方面68或69的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环。
[0391]
方面71：根据方面70的化合物，其中所述环是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
[0392]
方面72：根据方面68或69的化合物，其中r
4
是是
[0393]
方面73：根据方面18-25中任一项的化合物，其中r
4
是-so
2
r
4a
、-so
2
nr
4a
r
4b
、-nr
4a
so
2
r
4b
、-nr
4a
cor
4b
、-co
2
r
4a
、-cor
4a
、-nr
4a
r
4b
、或-nr
4a
conr
4b
r
4c
，其中
[0394]
r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基(优选苯基)、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0395]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基、芳基、杂芳基、-or
4f
、-co
2
r
4f
或-nr
4f
r
4g
；
[0396]
r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0397]
方面74：根据方面73的化合物，其中r
4
是-so
2
r
4a
，其中r
4a
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，所述-c
1-8
烷基和环烷基各自任选地被至少一个如方面1中所定义的取代基r
4e
取代。
[0398]
方面75：根据方面方面74的化合物，其中r
4
是
[0399]
方面76：根据方面73的化合物，其中r
4
是-so
2
nr
4a
r
4b
，其中r
4a
和r
4b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0400]
方面77：根据方面76的化合物，其中r
4
是
[0401]
方面78：根据方面73的化合物，其中r
4
是-nr
4a
so
2
r
4b
，
[0402]
其中
[0403]
r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、环烷基
(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或芳基(优选苯基)，所述-c
1-8
烷基、环烷基、或芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0404]
r
4e
是-or
4f
，并且r
4f
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0405]
方面79：根据方面78的化合物，其中r
4
是是
[0406]
方面80：根据方面73的化合物，其中r
4
是-nr
4a
cor
4b
，其中r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基)，所述-c
1-8
烷基任选地被r
4e
取代，所述r
4e
是环烷基(优选单环-c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、杂环基(优选包含一个氮或氧原子作为环成员的单环4、5、或6元环)、-or
4f
、或-nr
4f
r
4g
；其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0407]
方面81：根据方面80的化合物，其中r
4
是是
[0408]
方面82：根据方面73的化合物，其中r
4
是-nr
4a
conr
4b
r
4c
，其中r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被r
4e
取代；其中r
4e
是-nr
4f
r
4g
；r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0409]
方面83：根据方面82的化合物，其中r
4
是是
[0410]
方面84：根据方面73的化合物，其中r
4
是-cor
4a
，其中r
4a
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)或杂环基(优选包含一个氮或氧原子作为环成员的单环4、5、或6元环)，所述杂环基任选地被一个r
4e
取代，r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)。
[0411]
方面85：根据方面84的化合物，其中r
4
是是
[0412]
方面86：根据方面18-25中任一项的化合物，其中r
4
是-or
4a
，r
4a
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基或丙基)或杂环基(优选选自四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯
烷基、哌啶基)，所述-c
1-8
烷基或杂环基任选地被至少一个取代基r
4e
取代；r
4e
是氢、卤素、环烷基、芳基、-conr
4f
r
4g
、-co
2
r
4f
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
r
4g
；r
4f
、r
4g
和r
4h
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0413]
方面87：根据方面86的化合物，其中r
4
是甲氧基、乙氧基、是甲氧基、乙氧基、
[0414]
方面88：根据方面1-17中任一项的化合物，其中cy1是在4位上被一个r
4
取代的苯基并且n是0，其中r
4
是如方面46-71中任一项中所定义的-conr
4a
r
4b
。
[0415]
方面89：根据方面1-88中任一项的化合物，其中m是0、1或2，r
6
是如式(iii)所定义的。
[0416]
方面90：根据方面89的化合物，其中m是2，一个r
6
在相对于附接点l
2
的3位上，另一个r
6
在相对于附接点l
2
的5位上。
[0417]
方面91：根据方面89的化合物，其中m是1，r
6
在相对于附接点l
2
的3或5位上。
[0418]
方面92：根据方面89-91中任一项的化合物，其中
[0419]
r
6
是卤素、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、硝基、-or
6a
、-cor
6a
、-co
2
r
6a
、-conr
6a
r
6b
、或-nr
6a
r
6b
，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6d
取代；
[0420]
r
6a
和r
6b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、环烷基、或杂环基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基r
6e
取代；
[0421]
r
6d
和r
6e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or
6f
、-conr
6f
r
6g
、或-nr
6f
r
6g
，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
6i
、或-nr
6i
r
6j
的取代基取代；
[0422]
r
6f
、r
6g
、r
6i
、和r
6j
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基。
[0423]
方面93：根据方面92的化合物，其中r
6
是任选地被卤素(优选氟)或杂芳基取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0424]
方面94：根据方面92的化合物，其中r
6
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)。
[0425]
方面95：根据方面92的化合物，其中r
6
是-or
6a
，其中r
6a
是氢或任选地被至少一个取代基r
6e
取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，r
6e
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-or
6i
取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-conr
6f
r
6g
，并且r
6f
、r
6g
、和r
6i
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0426]
方面96：根据方面95的化合物，其中r
6
是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
[0427]
方面97：根据方面92的化合物，其中r
6
是-or
6a
，其中r
6a
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)。
[0428]
方面98：根据方面92的化合物，其中r
6
是-nr
6a
r
6b
，并且r
6a
和r
6b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、杂环基、苄基、环烷基(优选环丙基)、或烷氧基烷基。
[0429]
方面99：根据方面92的化合物，其中r
6
是-coor
6a
，并且r
6a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0430]
方面100：根据方面92的化合物，其中r
6
是-cor
6a
，并且r
6a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或杂环基(优选包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环5或6元杂环基，更优选吗啉代)。
[0431]
方面101：根据方面92的化合物，其中r
6
是任选地被至少一个取代基r
6d
取代的杂芳基(优选包含一个或两个独立地选自氮或氧中的杂原子的单环5或6元杂芳基)。
[0432]
方面102：根据方面101的化合物，其中r
6d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或苯基，所述苯基任选地被-c
1-8
烷基、-or
6i
、或-nr
6i
r
6j
取代，其中r
6i
和r
6j
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0433]
方面103：根据方面101或102的化合物，其中r
6
是
[0434]
方面104：根据方面92的化合物，其中r
6
是任选地被至少一个r
6d
取代的杂环基。
[0435]
方面105：根据方面92的化合物，其中r
6
是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元杂环基。
[0436]
方面106：根据方面92的化合物，其中r
6
是包含一个氮作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基)。
[0437]
方面107：根据方面93的化合物，其中r
6
是包含一个氮和1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，吗啉代或哌嗪基)。
[0438]
方面108：根据方面92的化合物，其中r
6
是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环5至12元杂环基。
[0439]
方面109：根据方面108的化合物，其中r
6
是双环螺7至12元杂环基。
[0440]
方面110：根据方面109的化合物，其中r
6
是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子。
[0441]
方面111：根据方面109的化合物，其中r
6
是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
[0442]
方面112：根据方面92的化合物，其中r
6
是-conr
6a
r
6b
，其中r
6a
和r
6b
各自独立地是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、芳基或杂芳基，它们各自任选地被至少一个r
6e
取代，r
6e
是-or
6f
、-nr
6f
r
6g
、芳基、或杂芳基，并且r
6f
和r
6g
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0443]
方面113：根据方面112的化合物，其中r
6
是
[0444]
方面114：根据方面1-113中任一项的化合物，其中l
3
是单键或c
1-3
亚烷基(例如，-ch
2-、-ch
2
ch
2-或-ch(ch
3
)-)。
[0445]
方面115：根据方面114的化合物，其中l
3
是单键。
[0446]
方面116：根据方面1-115中任一项的化合物，其中部分是
[0447]
方面117：根据方面1-116中任一项的化合物，其中部分是
[0448]
方面118：根据方面116或117的化合物，其中p是0或1。
[0449]
方面119：根据方面117-118中任一项的化合物，其中
[0450]
r
7
是-c
1-8
烷基、杂环基、-nr
7a
r
7b
或-or
7a
，所述-c
1-8
烷基或杂环基任选地被一个r
7d
取代，
[0451]
其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，所述-c
1-8
烷基、或环烷基任选地被至少一个选自卤素、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代；
[0452]
r
7a
或r
7b
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
[0453]
其中r
7f
、r
7i
和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0454]
方面120：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是-or
7a
，其中r
7a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0455]
方面121：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是任选地被一个r
7d
取代的-c
1-8
烷基，其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，其中r
7f
是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0456]
方面122：根据方面120的化合物，其中p是0，并且r
7
是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
[0457]
方面123：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是杂环基，所述杂环基任选地被一个r
7d
取代，
[0458]
其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，其中r
7i
和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0459]
方面124：根据方面123的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或
任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
[0460]
方面125：根据方面124的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
[0461]
方面126：根据方面124的化合物，其中所述杂环基是哌啶基(优选哌啶-4-基)或四氢吡喃基。
[0462]
方面127：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是1，并且
[0463]
r
8
是-c
1-8
烷基、-cn、-or
7a
、或-conr
7a
r
7b
，
[0464]
其中r
7a
和r
7b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个取代基r
7e
取代，
[0465]
r
7e
是苯基、杂芳基、杂环基，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，
[0466]
r
7i
和r
7j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0467]
方面128：根据方面127的化合物，其中p是1，并且r
8
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0468]
方面129：根据方面127的化合物，其中p是1，并且r
8
是-or
7a
，其中r
7a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0469]
方面130：根据方面127的化合物，其中p是1，并且
[0470]
r
8
是-conr
7a
r
7b
，
[0471]
其中r
7a
是氢，并且r
7b
是任选地被至少一个取代基r
7e
取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，
[0472]
r
7e
是苯基、杂芳基(优选包含一个或两个氮作为一个或多个环成员的5或6元杂芳基，更优选吡啶基或嘧啶基)、杂环基(优选单环4、5、6、或7元杂环基或双环7至12元杂环基，它们各自包含一个或两个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子，更优选哌啶基或哌嗪基)，所述杂环基、苯基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，
[0473]
r
7i
和r
7j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0474]
方面131：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是1，并且r
7
是-or
7a
，其中r
7a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，并且r
8
是如方面125-128中任一项所定义的。
[0475]
方面132：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是1，并且r
7
是任选地被一个r
7d
取代的-c
1-8
烷基，其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，其中r
7f
是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，并且r
8
是如方面125-128中任一项所定义的。
[0476]
方面133：根据方面132的化合物，其中p是1，并且r
7
是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
[0477]
方面134：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是1，并且r
7
是杂环基，所述杂环基任选地被一个r
7d
取代，
[0478]
其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，其中r
7i
和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)，并且
[0479]
r
8
是如方面125-128中任一项所定义的。
[0480]
方面135：根据方面135的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
[0481]
方面136：根据方面135的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
[0482]
方面137：根据方面134的化合物，其中所述杂环基是哌啶基或四氢吡喃基。
[0483]
方面138：根据方面117-137中任一项的化合物，其中部分是
[0484]
方面139：根据方面117-137中任一项的化合物，其中部分是部分是
[0485]
式(aiv)或(iv)的化合物对应于式(aiii)或(iii)的化合物，其中l
1
、l
2
、和l
3
各自是单键，cy1是苯基环，并且r
4
是在4位上的-conr
4a
r
4b
，并且r
2
和r
3
是氢。
[0486]
方面140：一种式(aiv)的化合物：
[0487][0488]
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
[0489]
其中
[0490]
x
1
是c或n；
[0491]
r
1
是氢、卤素、或-c
1-8
烷基；前提是在x
1
是n的情况下不存在r
1
；
[0492]
cy1是环烷基、苯基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基或7至12元双环稠合杂芳基或杂环基，它们各自被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代；
[0493]
n是0、1或2；
[0494]
r
5
，在其每次出现时，独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4a
、-so
2
r
4a
、-so
2
nr
4a
r
4b
、-cor
4a
、-co
2
r
4a
、-conr
4a
r
4b
、-c(＝nr
4a
)nr
4b
r
4c
、-nr
4a
r
4b
、-nr
4a
cor
4b
、-nr
4a
conr
4b
r
4c
、-nr
4a
co
2
r
4b
、-nr
4a
sonr
4b
r
4c
、-nr
4a
so
2
nr
4b
r
4c
、或-nr
4a
so
2
r
4b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4d
取代；
[0495]
r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳
基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；或者
[0496]
(r
4a
和r
4b
)、(r
4b
和r
4c
)、或(r
4c
和r
4a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0497]
r
4d
和r
4e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0498]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0499]
r
6
是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6a
、-so
2
r
6a
、-so
2
nr
6a
r
6b
、-cor
6a
、-co
2
r
6a
、-conr
6a
r
6b
、-c(＝nr
6a
)nr
6b
r
6c
、-nr
6a
r
6b
、-nr
6a
cor
6b
、-nr
6a
conr
6b
r
6c
、-nr
6a
co
2
r
6b
、-nr
6a
sonr
6b
r
6c
、-nr
6a
so
2
nr
6b
r
6c
、或-nr
6a
so
2
r
6b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6d
取代；
[0500]
r
6a
、r
6b
、和r
6c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6e
取代；
[0501]
r
6d
和r
6e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6f
、-so
2
r
6f
、-so
2
nr
6f
r
6g
、-cor
6f
、-co
2
r
6f
、-conr
6f
r
6g
、-c(＝nr
6f
)nr
6g
r
6h
、-nr
6f
r
6g
、-nr
6f
cor
6g
、-nr
6f
conr
6g
r
6h
、-nr
6f
co
2
r
6f
、-nr
6f
sonr
6f
r
6g
、-nr
6f
so
2
nr
6g
r
6h
、或-nr
6f
so
2
r
6g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
6i
、-nr
6i
r
6j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0502]
r
6f
、r
6g
、r
6h
、r
6i
、和r
6j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0503]
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
[0504]
x
2
和x
3
各自独立地是ch或n，前提是x
2
和x
3
不都是ch；
[0505]
t是0、1、2、或3；
[0506]
s是0、1、2、或3；
[0507]
r
7
和r
8
各自独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7a
、-so
2
r
7a
、-so
2
nr
7a
r
7b
、-cor
7a
、-co
2
r
7a
、-conr
7a
r
7b
、-c(＝nr
7a
)nr
7b
r
7c
、-nr
7a
r
7b
、-nr
7a
cor
7b
、-nr
7a
conr
7b
r
7c
、-nr
7a
co
2
r
7b
、-nr
7a
sonr
7b
r
7c
、-nr
7a
so
2
nr
7b
r
7c
、或-nr
7a
so
2
r
7b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7d
取代；
[0508]
r
7a
、r
7b
、和r
7c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳
基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7e
取代；
[0509]
r
7d
和r
7e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7f
、-so
2
r
7f
、-so
2
nr
7f
r
7g
、-cor
7f
、-co
2
r
7f
、-conr
7f
r
7g
、-c(＝nr
7f
)nr
7g
r
7h
、-nr
7f
r
7g
、-nr
7f
cor
7g
、-nr
7f
conr
7g
r
7h
、-nr
7f
co
2
r
7f
、-nr
7f
sonr
7f
r
7g
、-nr
7f
so
2
nr
7g
r
7h
、或-nr
7f
so
2
r
7g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、-nr
7i
r
7j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0510]
r
7f
、r
7g
、r
7h
、r
7i
、和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0511]
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
[0512]
方面141：一种式(iv)的化合物
[0513][0514]
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，
[0515]
其中
[0516]
x
1
是c或n；
[0517]
r
1
是氢、卤素、或-c
1-8
烷基；前提是在x
1
是n的情况下不存在r
1
；
[0518]
cy1是环烷基、苯基、5或6元杂环基、5或6元杂芳基或7至12元双环稠合杂芳基或杂环基，它们各自被一个r
4
取代并且任选地被r
5
取代；
[0519]
n是0、1或2；
[0520]
r
5
，在其每次出现时，独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4a
、-so
2
r
4a
、-so
2
nr
4a
r
4b
、-cor
4a
、-co
2
r
4a
、-conr
4a
r
4b
、-c(＝nr
4a
)nr
4b
r
4c
、-nr
4a
r
4b
、-nr
4a
cor
4b
、-nr
4a
conr
4b
r
4c
、-nr
4a
co
2
r
4b
、-nr
4a
sonr
4b
r
4c
、-nr
4a
so
2
nr
4b
r
4c
、或-nr
4a
so
2
r
4b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4d
取代；
[0521]
r
4a
、r
4b
、和r
4c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；或者
[0522]
(r
4a
和r
4b
)、(r
4b
和r
4c
)、或(r
4c
和r
4a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0523]
r
4d
和r
4e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、
或杂芳基的取代基取代；
[0524]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0525]
r
6
是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6a
、-so
2
r
6a
、-so
2
nr
6a
r
6b
、-cor
6a
、-co
2
r
6a
、-conr
6a
r
6b
、-c(＝nr
6a
)nr
6b
r
6c
、-nr
6a
r
6b
、-nr
6a
cor
6b
、-nr
6a
conr
6b
r
6c
、-nr
6a
co
2
r
6b
、-nr
6a
sonr
6b
r
6c
、-nr
6a
so
2
nr
6b
r
6c
、或-nr
6a
so
2
r
6b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6d
取代；
[0526]
r
6a
、r
6b
、和r
6c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6e
取代；
[0527]
r
6d
和r
6e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
6f
、-so
2
r
6f
、-so
2
nr
6f
r
6g
、-cor
6f
、-co
2
r
6f
、-conr
6f
r
6g
、-c(＝nr
6f
)nr
6g
r
6h
、-nr
6f
r
6g
、-nr
6f
cor
6g
、-nr
6f
conr
6g
r
6h
、-nr
6f
co
2
r
6f
、-nr
6f
sonr
6f
r
6g
、-nr
6f
so
2
nr
6g
r
6h
、或-nr
6f
so
2
r
6g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
6i
、-nr
6i
r
6j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0528]
r
6f
、r
6g
、r
6h
、r
6i
、和r
6j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0529]
m是0、1、2、3或4，前提是满足化合价理论；
[0530]
x
2
和x
3
各自独立地是ch或n，前提是x
2
和x
3
不都是ch；
[0531]
t是0、1、2、或3；
[0532]
r
7
和r
8
各自独立地是卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7a
、-so
2
r
7a
、-so
2
nr
7a
r
7b
、-cor
7a
、-co
2
r
7a
、-conr
7a
r
7b
、-c(＝nr
7a
)nr
7b
r
7c
、-nr
7a
r
7b
、-nr
7a
cor
7b
、-nr
7a
conr
7b
r
7c
、-nr
7a
co
2
r
7b
、-nr
7a
sonr
7b
r
7c
、-nr
7a
so
2
nr
7b
r
7c
、或-nr
7a
so
2
r
7b
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7d
取代；
[0533]
r
7a
、r
7b
、和r
7c
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
7e
取代；
[0534]
r
7d
和r
7e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
7f
、-so
2
r
7f
、-so
2
nr
7f
r
7g
、-cor
7f
、-co
2
r
7f
、-conr
7f
r
7g
、-c(＝nr
7f
)nr
7g
r
7h
、-nr
7f
r
7g
、-nr
7f
cor
7g
、-nr
7f
conr
7g
r
7h
、-nr
7f
co
2
r
7f
、-nr
7f
sonr
7f
r
7g
、-nr
7f
so
2
nr
7g
r
7h
、或-nr
7f
so
2
r
7g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
7i
、-nr
7i
r
7j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0535]
r
7f
、r
7g
、r
7h
、r
7i
、和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
[0536]
p是0、1、2或3，前提是满足化合价理论。
[0537]
方面142：根据方面140-141中任一项的化合物，其中n是1；并且r
5
是卤素或-c
1-8
烷基。
[0538]
方面143：根据方面140-142中任一项的化合物，其中在式(aiv)和(iv)中的-conr
4a
r
4b
部分中
[0539]
r
4a
和r
4b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0540]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
[0541]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
[0542]
方面144：根据方面143的化合物，其中在式(aiv)和(iv)的-conr
4a
r
4b
部分中，
[0543]
r
4a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且
[0544]
r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基或丙基；
[0545]
r
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代；并且
[0546]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0547]
方面145：根据方面144的化合物，其中r
4e
是任选地被-c
1-8
烷基、羟基、或-c
1-8
烷氧基，优选甲基取代的包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环，或包含一个或两个选自氮和氧中的杂原子作为环成员的4、5、6、或7元杂芳基环。
[0548]
方面146：根据方面145的化合物，其中r
4e
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、哌嗪基、或吡唑基，它们各自任选地被甲基、乙基、羟基、甲氧基、氨基、或卤素取代。
[0549]
方面147：根据方面144的化合物，其中r
4e
是任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代的苯基；其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0550]
方面148：根据方面144的化合物，其中r
4e
是-or
4f
，其中r
4f
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0551]
方面149：根据方面144的化合物，其中r
4e
是-nr
4f
r
4g
，其中r
4f
和r
4g
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0552]
方面150：根据方面143的化合物，其中在式(aiv)和(iv)中的-conr
4a
r
4b
部分中，
[0553]
r
4a
是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基；并且
[0554]
r
4b
是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0555]
r
4e
是氢、卤素、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
的取代基取代；并且
[0556]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0557]
方面151：根据方面150的化合物，其中r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的单环c
3-8
环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)，所述r
4e
是卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
，其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0558]
方面152：根据方面150的化合物，其中r
4b
是任选地被至少一个取代基r
4e
取代的杂环基，所述r
4e
是卤素、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、-or
4i
、或-nr
4i
r
4j
，其中r
4i
和r
4j
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基，优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基。
[0559]
方面153：根据方面152的化合物，其中r
4b
是包含一个或两个独立地选自氮、氧或硫中的杂原子的4至7元环，优选包含一个氮或氧原子作为环成员的4、5、6、或7元饱和环。
[0560]
方面154：根据方面153的化合物，其中r
4b
是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或吗啉代。
[0561]
方面155：根据方面140-142中任一项的化合物，其中在式(aiv)和(iv)的-conr
4a
r
4b
部分中，
[0562]
r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代；
[0563]
r
4e
是氢、卤素、-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-cn、-no
2
、-or
4f
、-so
2
r
4f
、-so
2
nr
4f
r
4g
、-cor
4f
、-co
2
r
4f
、-conr
4f
r
4g
、-c(＝nr
4f
)nr
4g
r
4h
、-nr
4f
r
4g
、-nr
4f
cor
4g
、-nr
4f
conr
4g
r
4h
、-nr
4f
co
2
r
4f
、-nr
4f
sonr
4f
r
4g
、-nr
4f
so
2
nr
4g
r
4h
、或-nr
4f
so
2
r
4g
，所述-c
1-8
烷基、-c
2-8
烯基、-c
2-8
炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
4i
、-nr
4i
r
4j
、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；并且
[0564]
r
4f
、r
4g
、r
4h
、r
4i
、和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、或c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-。
[0565]
方面156：根据方面155的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元环，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0566]
方面157：根据方面156的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含0个另外的杂原子的4、5、6或7元环(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶
基、和氮杂环庚烷基)，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0567]
方面158：根据方面156的化合物，其中由r
4a
和r
4b
与它们所附接的氮原子一起形成的所述环是包含1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元环(例如，吗啉代或哌嗪基)，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0568]
方面159：根据方面156-158中任一项的化合物，其中r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)、-or
4f
、-nr
4f
r
4g
，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-nr
4i
r
4j
、或环烷基的取代基取代，其中r
4f
、r
4g
、r
4i
和r
4j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)、或c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-(优选甲氧基-c
1-6
烷基-，更优选甲氧基-乙基-)。
[0569]
方面160：根据方面159的化合物，其中r
4e
是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-nh
2
、-n(ch
3
)
2
、nh(ch
3
)、羟基、甲基、乙基、n(ch
3
)
2-(ch
2
)
2-、或环丙基-ch
2-。
[0570]
方面161：根据方面155的化合物，其中所述环是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员的双环7至12元环，所述环任选地被至少一个取代基r
4e
取代。
[0571]
方面162：根据方面155的化合物，其中r
4e
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基或乙基)或环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基)。
[0572]
方面163：根据方面161或162的化合物，其中所述环是双环螺7至12元环。
[0573]
方面164：根据方面163的化合物，其中所述环是氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[5.5]十一烷、或氮杂螺[4.5]癸烷，它们各自包含0或1个另外的氮或氧原子作为环成员。
[0574]
方面165：根据方面143-164中任一项的化合物，其中在式(aiv)和(iv)中的-conr
4a
r
4b
部分是
[0575]
a)
[0576]
b)
[0577][0578]
c)
[0579]
d)
[0580]
方面166：根据方面140-165的化合物，其中所述化合物具有式
[0581][0582]
方面167：根据方面140-166中任一项的化合物，其中
[0583]
r
6
是卤素、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cn、硝基、-or
6a
、-cor
6a
、-co
2
r
6a
、-conr
6a
r
6b
、或-nr
6a
r
6b
，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基r
6d
取代；
[0584]
r
6a
和r
6b
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基、环烷基、或杂环基，所述-c
1-8
烷基、环烷基、或杂环基各自任选地被至少一个取代基r
6e
取代；
[0585]
r
6d
和r
6e
各自独立地是氢、卤素、-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or
6f
、-conr
6f
r
6g
、或-nr
6f
r
6g
，所述-c
1-8
烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一
个选自卤素、-c
1-8
烷基、-or
6i
、或-nr
6i
r
6j
的取代基取代；
[0586]
r
6f
、r
6g
、r
6i
、和r
6j
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基。
[0587]
方面168：根据方面167的化合物，其中r
6
是
[0588]
a)任选地被卤素(优选氟)或杂芳基取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)；或者
[0589]
b)环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)；
[0590]
c)-or
6a
，其中r
6a
是氢或任选地被至少一个取代基r
6e
取代的-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，r
6e
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)、任选地被-or
6i
取代的芳基、杂芳基(优选包含一个或两个氮原子作为一个或多个环成员的6元杂芳基)、-conr
6f
r
6g
，并且r
6f
、r
6g
、和r
6i
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)；或者
[0591]
d)-or
6a
，其中r
6a
是环烷基(优选c
3-8
环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)；或者
[0592]
e)-nr
6a
r
6b
，并且r
6a
和r
6b
各自独立地是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、杂环基、苄基、环烷基(优选环丙基)、或烷氧基烷基；或者
[0593]
f)任选地被至少一个取代基r
6d
取代的杂芳基(优选包含一个或两个独立地选自氮或氧中的杂原子的单环5或6元杂芳基)，其中r
6d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或苯基，所述苯基任选地被-c
1-8
烷基、-or
6i
、或-nr
6i
r
6j
取代，其中r
6i
和r
6j
各自独立地是氢、或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)；
[0594]
g)任选地被至少一个r
6d
取代的杂环基。
[0595]
方面169：根据方面168的化合物，其中r
6
是包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环3至8元杂环基。
[0596]
方面170：根据方面168的化合物，其中r
6
是包含一个氮作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、和氮杂环庚烷基)。
[0597]
方面171：根据方面168的化合物，其中r
6
是包含一个氮和1个另外的氮或氧杂原子作为环成员的4、5、6或7元杂环基(例如，吗啉代或哌嗪基)。
[0598]
方面172：根据方面112的化合物，其中r
6
是
[0599]
a)卤素；cn；硝基；
[0600]
b)甲基、三氟甲基；
[0601]
c)甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基、氧杂环丁烷-3-基氧基、基氧基、
[0602]
d)
[0603]
e)环丙基；
[0604]
f)甲基氨基、乙基氨基、苄基氨基、(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基、异丙基氨基、丙基氨基、环丙基氨基、((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基；或者
[0605]
g)(r)-3-羟基吡咯烷-1-基、(s)-3-羟基吡咯烷-1-基、(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲
基、1h-吡唑-4-基、5-氧代吡咯烷-3-基、或四氢呋喃-3-基。
[0606]
方面173：根据方面140-172中任一项的化合物，其中部分是
[0607]
方面174：根据方面141-172中任一项的化合物，其中部分是
[0608]
方面175：根据方面173或174的化合物，其中p是0或1。
[0609]
方面176：根据方面173-175中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是任选地被一个r
7d
取代的-c
1-8
烷基，其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，其中r
7f
是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0610]
方面177：根据方面176的化合物，其中p是0，并且r
7
是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
[0611]
方面178：根据方面173-175中任一项的化合物，其中p是0，并且r
7
是杂环基，所述杂环基任选地被一个r
7d
取代，
[0612]
其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，所述-c
1-8
烷基任选地被至少一个选自卤素、-or
7i
、或-nr
7i
r
7j
的取代基取代，其中r
7i
和r
7j
各自独立地是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基)。
[0613]
方面179：根据方面178的化合物，其中所述杂环基是包含一个或两个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员的单环5或6元杂环基。
[0614]
方面180：根据方面179的化合物，其中所述杂环基是包含一个氮或氧作为环成员的单环6元杂环基。
[0615]
方面181：根据方面179的化合物，其中所述杂环基是哌啶基(优选哌啶-4-基)或四氢吡喃基。
[0616]
方面182：根据方面127的化合物，其中p是1，并且
[0617]
r
8
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)或r
8
是-or
7a
，其中r
7a
是氢或-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)。
[0618]
方面183：根据方面117-119中任一项的化合物，其中p是1，并且r
7
是任选地被一个r
7d
取代的-c
1-8
烷基，其中r
7d
是-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)、环烷基(优选c
3-6
环烷基，更优选环丙基)或-or
7f
，其中r
7f
是氢、-c
1-8
烷基(优选-c
1-6
烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或正丙基)，并且r
8
是如方面125-128中任一项所定义的。
[0619]
方面184：根据方面183的化合物，其中p是1，并且r
7
是甲基、环丙基甲基、或羟乙基。
[0620]
方面185：根据方面173-184中任一项的化合物，其中部分是
[0621]
方面186：一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述化合物选自本文公开的例示化合物。
[0622]
本发明的发明人已发现，其中cy1是苯基并且r
4
在苯基环的4位上的式(aiii)或(iii)的化合物、尤其是其中r
4
已被限于-conr
4a
r
4b
的式(aiv)或(iv)的化合物显示出抑制hpk1激酶的酶活性。相反，其中r
4
在2位上的化合物不具有抑制hpk1激酶的酶活性。
[0623]
本发明的发明人已进一步发现，将部分附接到式(iii)中的苯基环的4位上以及将所述部分上的r
7
取代和/或将所述苯基环的3或5位上的r
6
取代也产生或增加调节(或抑制)hpk1激酶的酶结合或酶活性。
[0624]
在第四实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐，和至少一个药学上可接受的载体或赋形剂。
[0625]
在第五实施方案中，本文公开了一种抑制hpk1活性的方法，所述方法包括向个体给予本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐，包括式(i)的化合物、式(ii)的化合物或式(iii)的化合物或本文例示的特定化合物。
[0626]
在第六实施方案中，本文公开了一种治疗患者中的疾病或障碍的方法，所述方法包含向所述患者给予治疗有效量的本文公开的化合物、或其药学上可接受的盐作为hpk1激酶抑制剂，其中本文公开的化合物包括式(i)的化合物、式(ii)的化合物或式(iii)的化合物或本文例示的特定化合物。
[0627]
在第六实施方案的一个方面中，所述疾病或障碍与hpk1相互作用的抑制相关。优选地，所述疾病或障碍是癌症。
具体实施方式
[0628]
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
[0629]
如本文(包括所附方面)所用，除非上下文另外清楚地规定，否则单数形式的词语例如“一个”、“一种”和“所述”包括它们对应的复数指示物。
[0630]
除非上下文另外清楚地规定，否则术语“或”用于意指术语“和/或”并且可与其互换使用。
[0631]
术语“烷基”是指选自包含1至18个(诸如1至12个，进一步诸如1至10个，更进一步诸如1至8个、或1至6个、或1至4个)碳原子的直链和支链饱和烃基中的烃基。包含1至6碳原子的烷基的例子(即，c
1-6
烷基)包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-pr”)、2-丙基或异丙基(“i-pr”)、1-丁基或正丁基(“n-bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲
基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
[0632]
术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。
[0633]
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(诸如氟、氯、溴和碘)替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代c
1-8
烷基、卤代c
1-6
烷基或卤代c
1-4
烷基，但不限于-cf
3
、-ch
2
cl、-ch
2
cf
3
、-chcl
2
、cf
3
等。
[0634]
术语“烯基”是指选自包含至少一个c＝c双键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。烯基(例如，c
2-6
烯基)的例子包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
[0635]
术语“炔基”是指选自包含至少一个c≡c三键和2至18个(诸如2至8个，进一步诸如2至6个)碳原子的直链和支链烃基中的烃基。炔基(例如，c
2-6
炔基)的例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
[0636]
术语“烷基氧基”或“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的如上所定义的烷基。烷基氧基(例如，c
1-6
烷基氧基或c
1-4
烷基氧基)的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
[0637]
术语“烷氧基-烷基
-”
是指进一步被如上所定义的烷氧基取代的如上所定义的烷基。烷氧基-烷基-(例如，c
1-8
烷氧基-c
1-8
烷基-)的例子包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。
[0638]
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基中的烃基，所述饱和环状烃基包括单环和多环(例如，双环和三环)基团，包括稠合环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。
[0639]
例如，环烷基可以包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个，进一步诸如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可以选自包含3至12个(诸如3至10个，进一步诸如3至8个、3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、和环十二烷基。具体地，饱和单环环烷基(例如，c
3-8
环烷基)的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优选的实施方案中，环烷基是包含3至6个碳原子的单环(缩写为c
3-6
环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，所述环原子排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系中的稠合双环，或排列为选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷中的桥接双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环系中的双环的环(诸如)的那些，其中波浪线指示附接点。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。
[0640]
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。术语“7至12元螺环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。
[0641]
术语“稠合环烷基”是指含有碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环
形成的稠合环。术语“4至10元稠合环烷基”是指含有4至10个环碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。
[0642]
例子包括但不限于双环[1.1.0]丁基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、十氢化萘，以及苯并3至8元环烷基、苯并c
4-6
环烯基、2,3-二氢-1h-茚基、1h-茚基、1,2,3,4-四唑基、1,4-二氢萘基等。优选的实施方案是8至9元稠合环，所述稠合环是指在以上例子中含有8至9个环原子的环状结构。
[0643]
术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。术语“7至10元桥接环烷基”是指含有7至12个碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。
[0644]
术语“环烯基”是指3至10个碳原子的非芳香族环状烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个双键并且优选1至2个双键。在一个实施方案中，环烯基是环戊烯基(1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基)或环己烯基(1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基)，优选环己烯基。
[0645]
术语“环炔基”是指5至10个碳原子的非芳香族环烷基，其具有单环或多环并且具有至少一个三键。
[0646]
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
[0647]-5和6元碳环芳香族环，例如苯基；
[0648]-双环环系，诸如7至12元双环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如萘基和茚满基；以及
[0649]-三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如芴基。
[0650]
术语“芳香族烃环”和“芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，c
5-10
芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施方案中，芳香族烃环是苯基环。
[0651]
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
[0652]-5、6或7元芳香族单环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，在一些实施方案中1至2个杂原子，所述杂原子选自氮(n)、硫(s)和氧(o)，其余的环原子是碳；
[0653]-7元至12元双环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自n、o和s，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
[0654]-11至14元三环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自n、o和s，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子。
[0655]
当杂芳基中的s和o原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的s和o原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中的s和o原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，所述杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可以被氧化以形成n-氧化物。如本文所用的术语“c-连接的
硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫杂氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二氧代-硫代吗啉基。
[0661]
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。螺杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，螺杂环基是6至14元的，并且更优选7至12元的。根据共用螺原子的数量，螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：2,3-二氢螺[茚-1,2
’-
吡咯烷](例如，2,3-二氢螺[茚-1,2
’-
吡咯烷]-1
’-
基)、1,3-二氢螺[茚-2,2
’-
吡咯烷](例如，1,3-二氢螺[茚-2,2
’-
吡咯烷]-1
’-
基)、氮杂螺[2.4]庚烷(例如，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(例如，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)、氮杂螺[3.4]辛烷(例如，6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷、2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧杂-螺[3.5]壬基和5-氧杂-螺[2.4]庚基。
[0662]
术语“稠合杂环基团”是指其中体系中的每个环与另一个环共用相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)的5至20元多环杂环基团，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，稠合杂环基是6至14元的，优选7至12元的并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。稠合杂环的代表性例子包括但不限于以下基团：八氢环戊二烯并[c]吡咯(例如，八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢异吲哚基、异吲哚啉基(例如，异吲哚啉-2-基或异吲哚啉-5-基)、八氢-苯并[b][1,4]二噁英、二氢吡啶并噁嗪基(例如，2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基)或二氢苯并氧氮杂卓基(例如，5-氧代-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓基)、苯并氮杂卓基(例如，2,3,4,5-四氢-1-氧代-2-苯并氮杂卓-6-基)、苯并氧氮杂卓基(例如，5-氧代-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-8-基)、二氢异喹啉基(例如，1-氧代-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-6-基)、四氢异喹啉基(例如，2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)、二氢苯并噁嗪(例如，3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪-6-基)。
[0663]
术语“桥接杂环基”是指其中体系中每两个环共用两个不相连的原子的5至14元多环杂环烷基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。桥接杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，桥接杂环基是6至14元的，并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，桥接杂环基分为双环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选地是指双环、三环或四
环桥接杂环基，并且更优选双环或三环桥接杂环基。桥接杂环基的代表性例子包括但不限于以下基团：2-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基和2-氮杂双环[3.3.2]癸基。
[0664]
术语“亚烷基”是指如上所定义的二价烷基。术语“亚烯基”是指如上所定义的二价烯基。术语“亚炔基”是指如上所定义的二价炔基。术语“亚环烷基”是指如上所定义的二价环烷基。术语“亚杂环基”是指如上所定义的二价杂环基。术语“亚芳基”是指如上所定义的二价芳基。术语“亚杂芳基”是指如上所定义的二价亚杂芳基。
[0665]
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们彼此是不可重叠的镜像。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的所有这些可能的立体异构体。旨在包括本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别提及，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。
[0666]
如本文所用的术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％(诸如不超过30％，进一步诸如不超过25％，甚至进一步诸如不超过20％)的任何其他一种或多种立体异构体。在一些实施方案中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％(例如不超过5％，诸如不超过1％)的任何其他一种或多种立体异构体。
[0667]
当本文公开的化合物含有烯属双键时，除非另有指明，否则此类双键意在包括e和z几何异构体两者。
[0668]
当本文公开的化合物含有二取代的环己基或环丁基时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指发现两个取代基均在碳上的2个取代基位置的上侧，而反式意指它们在相对侧。
[0669]
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域常用的技术将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文中分离)至所需的均匀度。典型地，此类分离涉及多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任何数量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(“smb”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法。本领域技术人员将应用最有可能实现所希望的分离的技术。
[0670]“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的化合物的立体异构体，但它们不是彼此的镜像。通过本领域技术人员熟知的方法，诸如通过色谱法和/或分步结晶，可以基于非对映异构体混合物的物理化学差异将它们分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式分离：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或莫舍酰氯(mosher
’
s acid chloride))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转化(例如水解)成对应的纯对映异构体。对映异构体也可以通过使用手性hplc柱来分离。
[0671]
单一立体异构体，例如基本上纯的对映异构体，可以通过使用光学活性拆分剂使用诸如非对映异构体形成的方法将外消旋混合物拆分来获得(eliel,e.和wilen,
s.stereochemistry of organic compounds.new york:john wiley&sons,inc.,1994；lochmuller,c.h.,等人“chromatographic resolution of enantiomers:selective review.”j.chromatogr.,113(3)(1975):第283-302页)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可以通过任何合适的方法分离和分开，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子非对映异构体盐并且通过分级结晶或其他方法分离；(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并且转化为纯立体异构体；以及(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富集的立体异构体。参见：wainer,irving w.,编辑drug stereochemistry:analytical methods and pharmacology.new york:marcel dekker,inc.,1993。
[0672]“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应或通过使酸性基团与合适的碱反应而单独制备。
[0673]
另外，如果本文公开的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂和/或水中并且用酸处理溶液来产生加成盐，诸如药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可使用的在无需过度实验的情况下制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
[0674]
如本文所定义，“其药学上可接受的盐”包括至少一种式(i)的化合物的盐和式(i)的化合物的立体异构体的盐，诸如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
[0675]
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触、以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)并且最优选人。
[0676]
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当所述化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时所述量足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。“治疗有效量”可随以下变化：化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重。在任何给定的例子中，适当的量对于本领域技术人员来说是清楚的，或者可以通过常规实验来确定。在一些实施方案中，“治疗有效量”是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种其药学上可接受的盐有效于“治疗”(如上定义)受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
[0677]
包含本文公开的化合物的药物组合物可以经由口服、吸入、直肠、肠胃外或局部给药给予至对其有需要的受试者。对于口服给药，药物组合物可以是常规固体配制品诸如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体配制品诸如水或油悬浮液，或其他液体配制品诸如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外给药，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉
末等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有准确剂量的单个单位给药。此外，药物组合物还可包含另外的活性成分。
[0678]
本文公开的药物组合物的所有配制品可以通过制药领域中的常规方法产生。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制备所希望的配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适用于所希望的药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂，媒介物诸如水、各种有机溶剂等，填料诸如淀粉、蔗糖等，粘合剂诸如纤维素衍生物，藻酸盐，明胶和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；润湿剂，诸如甘油；崩解剂诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，诸如季铵化合物；表面活性剂，诸如十六烷醇；吸收载体，诸如高岭土和皂土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，诸如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。
[0679]
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“障碍”互换。
[0680]
在整个说明书和随后的方面中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”和变型诸如“包含”(“comprises”和“comprising”)旨在指明其后的特征的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他功能。当本文所用时，术语“包含”可以用术语“含有”、“包括”代替或有时用“具有”代替。
[0681]
在整个说明书和随后的方面中，术语“c
n-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。例子包括c
1-8
、c
1-6
等。
[0682]
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
[0683]
通用合成
[0684]
本文公开的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以根据多种可能的合成途径中的任何一种来合成。
[0685]
用于制备本文公开的化合物的反应可以在可由有机合成领域的技术人员容易选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂可以在进行反应的温度(例如可以在溶剂的沸点范围内的温度)下与起始材料、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。
[0686]
本领域技术人员可以容易地确定合适的保护基团的选择。
[0687]
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应，所述方法诸如nmr、uv、hplc、lc-ms和tlc。化合物可通过多种方法纯化，所述方法包括hplc和正相二氧化硅色谱法。
[0688]
手性分析型hplc用于不同手性例子的保留时间分析，根据所用的柱、流动相、溶剂比将条件分为以下方法。
[0689]
方案i
[0690][0691]
其中pr
1
和pr
2
是有机合成中的常规保护基团，并且其他变量是本文公开的式(i)、(ii)、(aiii)、(iii)、(aiv)或(iv)中定义的。
[0692]
例如，式(i)、(ii)、(aiii)、(iii)、(aiv)或(iv)的化合物可以如方案i中所示形成。可在钯催化反应下使化合物(i)与硼酸反应以给出化合物(ii)，可将化合物(ii)保护以得到化合物(iii)，将化合物(iii)用n-氯代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代琥珀酰亚胺卤化以给出化合物(iv)，化合物(iv)可用于在过渡金属下并且与可以是芳基、杂环等的cy1基团进行下一步偶联以得到化合物(v)，将化合物(v)脱保护以给出化合物(vi)(即，式(i)、(ii)、(aiii)、(iii)、(aiv)或(iv))。
[0693]
方案ii
[0694][0695]
例如，式(i)、(ii)、(aiii)、(iii)、(aiv)或(iv)的化合物可以如方案i中所示形成。可在钯催化反应下使化合物(i)与具有杂环的硼酸反应以给出化合物(ii)，可将化合物(ii)保护以得到化合物(iii)，将化合物(iii)用n-氯代琥珀酰胺、n-溴代琥珀酰胺或n-碘代琥珀酰胺卤化以给出化合物(iv)，化合物(iv)可用于在过渡金属下并且与可以是芳基、杂环等的r8基团进行下一步偶联以得到化合物(v)，将化合物(v)脱保护以给出化合物(vi)(即，式(i)、(ii)、(aiii)、(iii)、(aiv)或(iv))。
[0696]
缩写
[0697]
bpd
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
双(频那醇合)二硼
[0698]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲亚砜
[0699]
eq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
当量
[0700]
r.t.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0701]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0702]
nbs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-溴代琥珀酰亚胺
[0703]
nis
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-碘代琥珀酰亚胺
[0704]
xphos pd g2
ꢀꢀ
氯(2-二环己基膦基-2
’
,4
’
,6
’-
三异丙基-1,1
’-
联苯)[2-(2
’-
氨基
[0705]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ-
1,1
’-
联苯)]钯(ii)
[0706]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0707]
tlc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
薄层色谱法
[0708]
pd(dppf)cl
2
ꢀꢀ
[1,1
’-
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)
[0709]
phntf2
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)
[0710]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚
[0711]
t3p
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
丙基膦酸酐
[0712]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0713]
tbdms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基二甲基甲硅烷基
[0714]
tbaf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氟化铵
[0715]
tol
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲苯
[0716]
thp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢-2h-吡喃-2-基
[0717]
tsoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对甲苯磺酸
[0718]
sem
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基
[0719]
tbdms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基二甲基甲硅烷基
[0720]
acok
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸钾
[0721]
ea/etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0722]
pd(oac)
2
ꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸钯
[0723]
dbu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
[0724]
et
3
n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0725]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0726]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]
[0727]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
吡啶鎓3-氧化物
[0728]
实施例a
[0729]
实施例1：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物1)
[0730][0731]
步骤1：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物1-1)
[0732]
向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(501mg，2.5mmol，1.0当量)和(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(560mg，2.5mmol，1.0当量)在二氧六环(25ml)和水(2ml)中的混合物中添加k
2
co
3
(527mg，3.8mmol，1.5当量)和pd(dppf)cl
2
(93mg，0.13mmol，0.05当量)。将反应混合物在氮气下在100℃搅拌4h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释(50ml)，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出化合物1-1(560mg，75％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0733]
步骤2：3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物1-2)
[0734]
向5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.56g，1.9mmol，1.0当量)在thf(40ml)中的溶液中分批添加nbs(376mg，2.1mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝20:1)纯化以给出化合物1-2(360mg，51％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.10(s,1h),8.56(d,j＝2.1hz,1h),7.94(d,j＝1.9hz,1h),7.74(d,j＝2.6hz,1h),7.65(d,j＝8.7hz,2h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),3.35(brs,4h),3.03(brs,4h),2.62(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝371.0,373.0。
[0735]
步骤3：3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物1-3)
[0736]
向3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.27mmol，1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(65mg，0.30mmol，1.1当量)在thf(10ml)中的混合物中添加三乙胺(0.11ml，0.81mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出化合物1-3(110mg，87％)。lc-ms(m+h)
+
＝471.1,473.1。
[0737]
步骤4：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-苯基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物1)
[0738]
向3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol，1.0当量)和苯基硼酸(18mg，0.15mmol，1.1当量)在二氧六环(10ml)和水(1ml)中的溶液中添加xphos pd g2(5mg，0.05当量)和k
2
co
3
(28mg，0.20mmol，1.5当量)。将混合物在氮气下在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝20:1洗脱)纯化以给出化合物1(2mg，4％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ:8.53(d,j＝15.1hz,2h),7.75(s,1h),7.71(d,j＝7.7hz,2h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.47(t,j＝7.4hz,2h),7.31(t,j＝7.3hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,2h),3.94(d,j＝13.2hz,2h),3.64(d,j＝10.5hz,2h),3.30-3.24(m,2h),3.10(t,j＝11.4hz,2h),2.99(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝369.1。
[0739]
实施例2：3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物2)
[0740][0741]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物2(4mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ:8.52(d,j＝10.6hz,2h),7.68-7.58(m,5h),7.16(d,j＝8.1hz,2h),7.05(d,j＝7.7hz,2h),3.94(d,j＝11.9hz,2h),3.84(s,3h),3.64(d,j＝10.8hz,2h),3.30-3.23(m,2h),3.12(d,j＝11.3hz,2h),2.99(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝399.2。
[0742]
实施例3：3-(4-氯苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
(化合物3)
[0743][0744]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-氯苯基)硼酸制备化合物3(2mg，8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.07(s,1h),8.54(s,1h),8.17(s,1h),7.80(s,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.34(d,j＝7.4hz,3h),7.08(d,j＝8.2hz,2h),3.31-3.19(m,4h),2.83(brs,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝403.1。
[0745]
实施例4：3-(2-氟苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物4)
[0746][0747]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(2-氟苯基)硼酸制备化合物4(3mg，8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.03(s,1h),9.72(bs,1h),8.54(s,1h),8.36(s,1h),7.96(s,1h),7.82(d,j＝7.8hz,2h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),7.13(d,j＝8.0hz,2h),3.91(s,2h),3.55(d,j＝11.7hz,2h),3.20(d,j＝10.0hz,2h),3.00(t,j＝12.2hz,2h),2.88(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝387.1。
[0748]
实施例5：3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物5)
[0749][0750]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物5(3mg，4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.98(s,1h),9.64(bs,1h),8.53(d,j＝1.8hz,1h),8.12(s,1h),7.73-7.60(m,4h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),6.98(dd,j＝12.7,2.3hz,1h),6.91(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),3.92(d,j＝13.2hz,2h),3.82(s,3h),3.54(s,2h),3.23-3.13(m,2h),2.99(t,j＝12.1hz,2h),2.88(d,j＝3.6hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝417.2。
[0751]
实施例6：3-(4-异丙氧基苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(化合物6)
[0752][0753]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-异丙氧基苯基)硼酸制备化合物6(46mg，46％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.91(s,1h),10.46(s,1h),8.53(s,1h),8.34(s,1h),7.78(s,1h),7.71-7.63(m,3h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),4.64(dt,j＝11.9,5.9hz,1h),3.91(d,j＝12.6hz,2h),3.52(d,j＝11.3hz,2h),3.14(dt,j＝24.6,11.5hz,4h),2.84(d,j＝4.2hz,3h),1.30(d,j＝5.9hz,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝427.2。
[0754]
实施例7：3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(化合物7)
[0755][0756]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(3-甲氧基苯基)硼酸制备化合物7(28mg，44％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(s,1h),10.81(s,1h),8.56(d,j＝1.6hz,1h),8.41(s,1h),7.95(d,j＝2.2hz,1h),7.69(d,j＝8.6hz,2h),7.42-7.36(m,2h),7.28(s,1h),7.13(d,j＝8.7hz,2h),6.86(dd,j＝7.4,4.0hz,1h),3.90(d,j＝10.1hz,2h),3.83(s,3h),3.50(d,j＝9.0hz,2h),3.21-3.10(m,4h),2.82(d,j＝4.6hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝399.2。
[0757]
实施例8：3-(4-(苄氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物8)
[0758][0759]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(苄氧基)苯基)硼酸制备化合物8(25mg，37％)制备。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.20(s,1h),8.57(d,j＝5.0hz,1h),8.45(d,j＝15.9hz,1h),7.84(d,j＝2.9hz,1h),7.71(d,j＝6.5hz,4h),7.48(d,j＝7.3hz,2h),7.41(t,j＝7.4hz,2h),7.34(t,j＝7.2hz,1h),7.12(t,j＝7.9hz,4h),5.16(s,2h),3.90(d,j＝9.9hz,2h),3.51(d,j＝8.4hz,2h),3.17(t,j＝7.4hz,4h),2.83(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝475.2。
[0760]
实施例9：3-(4-乙氧基苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(化合物9)
[0761][0762]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-乙氧基苯基)硼酸制备化合物9(33mg，49％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),10.82(s,1h),8.55(d,j＝1.5hz,1h),8.40(s,1h),7.81(d,j＝2.0hz,1h),7.69(d,j＝8.6hz,4h),7.13(d,j＝8.7hz,2h),7.02(d,j＝8.6hz,2h),4.07(q,j＝6.9hz,2h),3.90(d,j＝10.1hz,2h),3.51(d,j＝9.1hz,2h),3.22-3.10(m,4h),2.83(d,j＝4.6hz,3h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝413.2。
[0763]
实施例10：3-(4-(环丙基甲氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物10)
[0764][0765]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(环丙基甲氧基)苯基)硼酸制备化合物10(12mg，18％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),8.49(s,1h),8.28(s,1h),7.76(d,j＝2.0hz,1h),7.67(d,j＝8.5hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),7.01(d,j＝8.5hz,2h),3.85(d,j＝6.9hz,2h),3.25(s,4h),2.66(s,4h),2.37(s,3h),1.22(t,j＝9.8hz,1h),0.59(t,j＝6.4hz,2h),0.34(d,j＝4.6hz,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝439.2。
[0766]
实施例11：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(对甲苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物11)
[0767][0768]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和对甲苯基硼酸制备化合物11(6mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.50(d,j＝1.9hz,1h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),7.82(d,j＝2.3hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.61(d,j＝8.7hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),3.22(s,4h),2.59(s,4h),2.34(s,3h),2.32(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝383.2。
[0769]
实施例12：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物12)
[0770][0771]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备化合物12(15mg，22％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),7.99(d,j＝1.9hz,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),3.22(app s,4h),3.00(s,6h),2.57(app s,4h),2.30(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝440.2。
[0772]
实施例13：4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯胺盐酸盐(化合物13)
[0773][0774]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-氨基苯基)硼酸制备化合物13(18mg，26％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(s,1h),10.64(s,1h),8.56(s,1h),8.42(s,1h),7.97(s,1h),7.91(d,j＝7.5hz,2h),7.71(d,j＝7.3hz,2h),7.43(s,2h),7.14(d,j＝7.3hz,2h),3.92(d,j＝11.8hz,2h),3.51(s,2h),3.13(d,j＝13.0hz,4h),2.85(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝384.2。
[0775]
实施例14：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物14)
[0776][0777]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和吡啶-4-基硼酸制备化合物14(10mg，15％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h),8.56(brs,3h),8.49(s,1h),8.23(s,1h),7.83(s,2h),7.68(d,j＝6.1hz,2h),7.08(d,j＝6.2hz,2h),3.29(s,4h),2.74(s,4h),2.42(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝370.2。
[0778]
实施例15：3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物15)
[0779][0780]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物15(10mg，15％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.97-11.89(m,1h),8.53-8.45(m,1h),8.30-8.25(m,1h),7.89-7.84(m,1h),7.78-7.75(m,1h),7.75-7.69(m,1h),7.68-7.62(m,2h),7.23-7.18(m,1h),7.15-7.08(m,2h),3.90-3.87(m,4h),3.54-3.48(m,1h),3.25-3.11(m,2h),3.07-3.04(m,4h),2.91-2.79(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝433.1。
[0781]
实施例16：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物16)
[0782][0783]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸制备化合物16(2mg，3％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ8.92(s,2h),8.49(s,1h),8.33(s,1h),7.79(s,1h),7.59(t,j＝9.2hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),4.06(s,3h),3.33(s,4h),2.86(s,4h),2.53(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝401.2。
[0784]
实施例17：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯胺(化合物17)
[0785][0786]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-(二甲基氨基)苯基)硼酸制备化合物17(2mg，3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.71(s,1h),8.47(d,j＝2.0hz,1h),8.26(d,j＝1.8hz,1h),7.67(d,j＝2.3hz,1h),7.61-7.55(m,4h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),6.84(d,j＝8.8hz,2h),3.22-3.16(m,4h),2.93(s,6h),2.47(s,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝412.2。
[0787]
实施例18：n,n-二甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲胺(化合物18)
[0788]
[0789]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)硼酸制备化合物18(5mg，7％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ8.36(d,j＝1.6hz,1h),8.30(d,j＝1.9hz,1h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.66(d,j＝3.4hz,1h),7.47(t,j＝7.4hz,4h),7.00(d,j＝8.6hz,2h),4.09(s,2h),3.25(s,4h),2.84-2.76(m,4h),2.68(s,6h),2.46(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝426.2。
[0790]
实施例19：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物19)
[0791][0792]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-(哌啶-1-基)苯基)硼酸制备化合物19(5mg，7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),8.49(s,1h),8.28(s,1h),7.71(s,1h),7.60(t,j＝7.6hz,4h),7.04(dd,j＝20.6,8.4hz,4h),3.15(d,j＝4.9hz,4h),2.76(s,4h),2.43(s,3h),1.64(d,j＝3.1hz,4h),1.55(d,j＝4.4hz,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝452.2。
[0793]
实施例20：7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物20)
[0794][0795]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸和化合物106-5制备化合物20(4mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),8.79(s,1h),8.30(s,1h),8.15-8.03(m,4h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),3.93(s,3h),3.33(s,3h),2.67(s,4h),2.38(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝373.2。
[0796]
实施例21：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物21)
[0797][0798]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备化合物21(10mg，4％)。lc-ms(m+h)
+
＝453.2。
[0799]
实施例22：n,n-二甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-胺(化合物22)
[0800][0801]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-(1-(二甲基氨基)乙基)苯基)硼酸制备化合物22(10mg，4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),8.51(d,j＝1.9hz,1h),8.35(d,j＝1.7hz,1h),7.88(d,j＝2.2hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,2h),7.62(d,j＝8.7hz,2h),7.43(d,j＝7.6hz,2h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),3.58(s,1h),3.20(d,j＝4.7hz,4h),2.52(s,4h),2.27(brs,9h),1.40(d,j＝5.3hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝440.2。
[0802]
实施例23：n,n-二甲基-5-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶酰胺(化合物23)
[0803][0804]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰胺制备化合物23(10mg，5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),9.04(d,j＝1.5hz,1h),8.56(d,j＝1.8hz,1h),8.44(s,1h),8.34(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),8.15(d,j＝2.5hz,1h),7.66(dd,j＝11.4,8.5hz,3h),7.07(d,j＝8.7hz,2h),3.26(s,4h),3.07(s,3h),3.04(s,3h),2.68(s,4h),2.38(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝441.2。
[0805]
实施例24：3-氟-n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物24)
[0806][0807]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸制备化合物24(70mg，36％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),8.56(s,1h),8.24(s,1h),7.88(d,j＝9.9hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.41(d,j＝11.1hz,1h),7.35(d,j＝7.8hz,1h),7.05(d,j＝7.8hz,2h),3.23(s,4h),3.01(s,6h),2.59(s,4h),2.32(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝458.2。
[0808]
实施例25：1-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)
苯基)丙-1-酮(化合物25)
[0809][0810]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-丙酰基苯基)硼酸制备化合物25(10mg，11％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(s,1h),8.54(d,j＝2.0hz,1h),8.44(d,j＝1.8hz,1h),8.10(d,j＝2.7hz,1h),8.04(d,j＝8.5hz,2h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),3.23(s,4h),3.07(q,j＝7.2hz,2h),2.58(s,4h),2.31(s,3h),1.12(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝425.2。
[0811]
实施例26：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物26)
[0812][0813]
步骤1：2-(4-溴苯基)吡咯烷(化合物26-1)
[0814]
向2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.53mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加cf
3
cooh(5ml)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以得到2-(4-溴苯基)吡咯烷tfa盐(800mg，粗品)。
[0815]
步骤2：2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷(化合物26-2)
[0816]
向2-(4-溴苯基)吡咯烷(800mg，2.4mmol，1.0当量)和hcho(0.3ml，3.6mmol，1.5当量)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中添加nabh(oac)
3
(480mg，2.4mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用nahco
3
溶液(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷:meoh＝20:1)纯化以得到化合物26-2(300mg，83％)。
[0817]
步骤3：1-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷(化合物26-3)
[0818]
向2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯烷(300mg，1.25mmol，1.0当量)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(350mg，1.38mmol，1.1当量)在二氧六环(20ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl
2
(65mg，0.088mmol，0.07当量)和acok(245mg，2.5mmol，2.0当量)。将混合物在氮气下回流5h。将混合物冷却至室温并且用ea(30ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷:meoh＝20:1)纯化以给出化合物26-2(120mg，34％)。lc-ms(m+h)
+
＝288.2。
[0819]
步骤4：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物26)
[0820]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由1-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷制备化合物26(40mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),8.52(s,1h),8.35(s,1h),7.88(s,1h),7.76(d,j＝7.1hz,2h),7.68-7.59(m,2h),7.48(s,2h),7.06(d,j＝6.9hz,2h),3.25(s,6h),2.64(s,4h),2.35(s,3h),2.24(s,4h),1.91(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝452.2。
[0821]
实施例27：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶盐酸盐(化合物27)
[0822][0823]
步骤1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物27-1)
[0824]
以与在实施例26步骤3中描述的方式类似的方式由2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备化合物27-1(380mg，100％，作为黑色油状物)。
[0825]
步骤2：2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物27-2)
[0826]
以与在实施例26步骤4中描述的方式类似的方式由2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备化合物27-2的白色固体(200mg，37％)。
[0827]
步骤3：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物27)
[0828]
将2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)在hcl/乙醇(20ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以给出化合物27(40mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.32(s,1h),11.15(s,1h),10.28(s,1h),9.08(s,1h),8.60(s,1h),8.51(s,1h),8.02(s,1h),7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.64(d,j＝8.1hz,2h),7.14(d,j＝8.6hz,2h),4.57(s,1h),3.91(d,j＝8.4hz,2h),3.50(d,j＝6.7hz,2h),3.34(d,j＝31.6hz,2h),3.19(t,j＝10.0hz,4h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),2.38(t,j＝14.7hz,1h),2.18-1.96(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝438.2。
[0829]
实施例28：4-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2-酮(化合物28)
[0830][0831]
步骤1：3-(4-溴苯基)丙烯酸叔丁酯(化合物28-1)
[0832]
向1-溴-4-碘苯(2g，7.1mmol，1.0当量)和丙烯酸叔丁酯(2.0ml，14.1mmol，2.0当量)在ch
3
cn(50ml)中的溶液中添加pd(oac)
2
(45mg，0.17mmol，0.025当量)、三邻甲苯基膦(200mg，0.7mmol，0.1当量)和et
3
n(5.0ml，35.3mmol，5.0当量)。将混合物在氮气下回流4h。将混合物在减压下浓缩。将残余物用ea(50ml)稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出化合物28-1(2.2g，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝283.0。
[0833]
步骤2：3-(4-溴苯基)-4-硝基丁酸叔丁酯(化合物28-2)
[0834]
向3-(4-溴苯基)丙烯酸叔丁酯(2.2g，7.8mmol，1.0当量)在ch
3
no
2
中(11ml)的溶液中添加dbu(1.4ml，9.3mmol，1.2当量)。将混合物回流3h。将混合物用水(30ml)稀释，用ea(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(用石油醚:ea＝10:1洗脱)纯化以给出化合物28-2(2g，99％)。
[0835]
步骤3：4-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(化合物28-3)
[0836]
向3-(4-溴苯基)-4-硝基丁酸叔丁酯(1.5g，4.4mmol，1.0当量)在acoh(30ml)中的溶液中添加zn粉(1.4g，21.8mmol，5.0当量)。将混合物回流过夜。将混合物冷却，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝20:1洗脱)纯化以给出化合物28-3(400mg，40％)。lc-ms(m+h)
+
＝239.9,241.9。
[0837]
步骤4：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(化合物28-4)
[0838]
以与在实施例26步骤3中描述的方式类似的方式由4-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮制备化合物28-4(220mg，46％)。lc-ms(m+h)
+
＝288.1。
[0839]
步骤5：4-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯烷-2-酮(化合物28)
[0840]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮制备化合物28(20mg，13％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.91(d,j＝2.0hz,1h),8.51(d,j＝2.0hz,1h),8.33(d,j＝1.8hz,1h),7.85(d,j＝2.5hz,1h),7.73(d,j＝8.2hz,3h),7.62(d,j＝8.7hz,2h),7.39(d,j＝8.2hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),3.70-3.60(m,2h),3.30-3.19(m,6h),2.71-2.54(m,4h),2.41-2.27(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝452.2。
[0841]
实施例29：3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物29)
[0842][0843]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪制备化合物29(15mg，15％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),8.51(s,1h),8.34(s,1h),7.87(s,1h),7.74(d,j＝7.8hz,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.38(d,j＝7.8hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),3.54(s,2h),3.94-3.23(m,8h),2.59(s,8h),2.37(s,3h),2.32(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝481.3。
[0844]
实施例30：3-(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物30)
[0845][0846]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯基)硼酸制备化合物30(9mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.98(s,1h),8.52(s,1h),8.35(s,1h),7.92(s,1h),7.79(d,j＝7.8hz,2h),7.64(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝7.7hz,2h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),4.12(brs,1h),4.01(brs,2h),3.89(brs,2h),3.42(brs,2h),3.42(brs,7h),3.21(s,3h),2.86(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.2。
[0847]
实施例31：1-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(化合物31)
[0848][0849]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-乙酰基苯基)硼酸制备化合物31(9mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),8.55(d,j＝1.6hz,1h),8.44(d,j＝1.6hz,1h),8.11(d,j＝2.4hz,1h),8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),3.22(brs,4h),2.60(s,3h),2.55(brs,4h),2.29(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝411.1。
[0850]
实施例32：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物32)
[0851][0852]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙基)吡咯烷制备化合物32(6mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.02(s,1h),8.53(s,1h),8.38(s,1h),7.95(s,1h),7.85(brs,2h),7.66-7.64(m,4h),7.08(d,j＝8.5hz,2h),4.42(brs,1h),3.33(brs,6h),3.14-2.97(m,4h),2.88(s,4h),1.91-1.82(m,5h),1.67(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝466.2。
[0853]
实施例33：7-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪tfa盐(化合物33)
[0854][0855]
步骤1：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-吡唑(化合物33-1)
[0856]
在氮气下向4-(4-溴苯基)-1-甲基-1h-吡唑(237mg，1.0mmol，1.0当量)在二氧六环(30ml)中的溶液中添加4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(260mg，1.05mmol，1.05当量)、pd(dppf)cl
2
(51mg，0.07mmol，0.07当量)和acok(15mg，1.5mmol，1.5当量)。将反应混合物回流过夜。将其冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释(40ml)，用盐水(40ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空下蒸发以给出化合物33-1(370mg，>100％)，所述化合物直接用于下一步骤。
[0857]
步骤2：7-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪tfa盐(化合物33)
[0858]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)硼酸制备化合物33(25mg，25％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(d,j＝2.7hz,1h),9.74(s,1h),8.86(s,1h),8.41(d,j＝2.8hz,1h),8.31(d,j＝8.3hz,2h),8.20-8.10(m,3h),7.92(s,1h),7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.9hz,2h),4.01(d,j＝13.3hz,2h),3.56(d,j＝12.0hz,2h),3.21(d,j＝10.9hz,2h),3.06(t,j＝12.4hz,2h),2.90(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝449.2。
[0859]
实施例34：n-甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-胺(化合物34)
[0860][0861]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-(1-(甲基氨基)乙基)苯基)硼酸制备化合物34(28mg，32％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.53(d,j＝1.6hz,1h),8.37(d,j＝2.0hz,1h),7.95(d,j＝2.4hz,1h),7.86(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.58(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),4.31-4.26(m,1h),3.21(brs,4h),2.54(s,4h),2.42(s,3h),2.28(s,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝426.2。
[0862]
实施例35：3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物35)
[0863][0864]
步骤1：3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(化合物35-1)
[0865]
向1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(3.2g，13.6mmol)在乙醇(260ml)中的溶液中添加pd/c(32mg)。将混合物在氢气气氛下在室温下搅拌4h。将混合物过滤并且在减压下浓缩以给出化合物35-1(2.8g，90％)。lc-ms(m+h)
+
＝206.1。
[0866]
步骤2：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物35-2)
[0867]
在0℃下向3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1.3g，6.0mmol，1当量)在氢溴酸(在h
2
o中61％，9ml)中的混合物中逐滴添加亚硝酸钠(443mg，6.42mmol，1.1当量)在h
2
o(2.3ml)中的溶液。将混合物搅拌1h。然后在0℃下将混合物倒入cubr(1.84g，12.5mmol，2.0当量)在hbr(8ml)中的溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物用naoh溶液(2m)碱化，用二氯甲烷(3x30ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝50:1)纯化以给出化合物35-2(133mg，10％)。lc-ms(m+h)
+
＝269.0,271.0。
[0868]
步骤3：1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(化合物35-3)
[0869]
以与在实施例26步骤3中描述的方式类似的方式由1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物35-3(70mg，45％)。
[0870]
步骤4：5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物35-4)
[0871]
以与在实施例1步骤1中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物35-4(120mg，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝307.1。
[0872]
步骤5：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物35-5)
[0873]
以与在实施例1步骤2中描述的方式类似的方式由5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物35-5(40mg，27％)。lc-ms(m+h)
+
＝385.1,387.1。
[0874]
步骤6：3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物35)
[0875]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物35(9mg，25％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(s,1h),8.51(d,j＝1.9hz,1h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),7.78(d,j＝2.4hz,1h),7.69(d,j＝8.6hz,2h),7.59(s,1h),7.58-7.53(m,1h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),3.80(s,3h),3.25(s,4h),3.11(s,4h),2.78(s,3h),2.36(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝413.2。
[0876]
实施例36：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯
基)(吗啉代)甲酮(化合物36)
[0877][0878]
步骤1：3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物36-1)
[0879]
与在实施例1步骤4中描述的相同方式由3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸制备化合物36-1(430mg，96％)。lc-ms(m+h)
+
＝527.2。
[0880]
步骤2：4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(化合物36-2)
[0881]
以与在实施例27步骤3中描述的方式类似的方式由3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物36-2(660mg，粗品)。
[0882]
步骤3：4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物36-3)
[0883]
向4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(660mg，1.2mmol，1.0当量)在thf(10ml)、甲醇(10ml)和水(20ml)的混合物中的溶液中添加lioh
·
h
2
o(170mg，6.0mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残余物用hcl(4m)酸化至ph＝2-3，并且通过过滤收集沉淀物以给出化合物36-3(400mg，63％)。
[0884]
步骤4：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(吗啉代)甲酮
[0885]
在氮气下向4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(100mg，0.24mmol，1.0当量)和吗啉(63mg，0.73mmol，3.0当量)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(92mg，0.24mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷:meoh＝8:1)纯化以给出化合物36(11mg，10％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),8.52(d,j＝1.5hz,1h),8.39(d,j＝1.2hz,1h),7.99(d,j＝2.2hz,1h),7.87(d,j＝8.1hz,2h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.49(d,j＝8.1hz,2h),7.05(d,j＝8.6hz,2h),3.62(s,4h),3.55(s,2h),3.33(s,6h),3.20(s,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.2。
[0886]
实施例37：n-(4-甲氧基苯基)-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物37)
[0887][0888]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由4-甲氧基苯胺制备化合物37(3mg，27％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),10.12(s,1h),8.55(s,1h),8.44(s,1h),8.10-7.99(m,3h),7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.70(dd,j＝12.0,8.7hz,4h),7.11(d,j＝8.3hz,2h),6.94(d,j＝8.7hz,2h),3.76(s,3h),3.30-3.26(m,4h),2.48-2.41(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝518.2。
[0889]
实施例38：n-甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物38)
[0890][0891]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由甲胺盐酸盐制备化合物38(8mg，7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.53(s,1h),8.43(d,j＝4.6hz,1h),8.40(s,1h),8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.90(q,j＝8.4hz,4h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),7.07(d,j＝8.6hz,2h),3.25(s,4h),2.81(d,j＝4.4hz,3h),2.64(s,4h),2.35(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝426.2。
[0892]
实施例39：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物39)
[0893][0894]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由哌啶制备化合物39(8mg，13％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.54(s,1h),8.41(s,1h),7.99(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.68(d,j＝8.3hz,2h),7.45(d,j＝7.9hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),3.40(s,8h),3.13(s,4h),2.69(s,3h),1.58(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.2。
[0895]
实施例40：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物40)
[0896][0897]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由吡咯烷制备化合物40(5mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.40(d,j＝1.7hz,1h),7.99(d,j＝2.5hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.62(dd,j＝12.9,8.5hz,4h),7.07(d,j＝8.7hz,2h),3.49(t,j＝6.5hz,4h),3.25(s,4h),2.64(s,4h),2.35(s,3h),1.95-1.78(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝466.2。
[0898]
实施例41：氮杂环丁烷-1-基(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物41)
[0899][0900]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由氮杂环丁烷制备化合物41(3mg，4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13-11.99(m,1h),8.58-8.49(m,1h),8.43-8.38(m,1h),8.06-8.00(m,1h),7.91-7.85(m,2h),7.74-7.67(m,2h),7.67-7.60(m,2h),7.10-7.02(m,2h),4.44-4.31(m,2h),4.14-4.00(m,2h),3.31-3.28(m,3h),3.26-3.13(m,4h),2.56(s,2h),2.34-2.27(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝452.2。
[0901]
实施例42：(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物42)
[0902][0903]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由1-甲基哌嗪制备化合物42(5mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ8.41-8.28(m,2h),7.77-7.70(m,2h),7.70-7.64(m,1h),7.54-7.46(m,2h),7.46-7.38(m,2h),7.05-6.95(m,2h),3.80-3.41(m,4h),3.31-3.24(m,3h),2.91-2.77(m,4h),2.54-2.40(m,7h),2.31-2.22(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝495.2。
[0904]
实施例43：(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物43)
(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺(化合物46)
[0914][0915]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由3-(哌啶-1-基)丙-1-胺制备化合物46(10mg，15％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13-12.04(m,1h),9.96(s,1h),8.74-8.61(m,1h),8.54(s,1h),8.40(s,1h),8.03(s,1h),7.96(d,j＝7.9hz,2h),7.89(d,j＝7.9hz,2h),7.65(d,j＝8.1hz,2h),7.08(d,j＝8.2hz,2h),3.31-3.17(m,5h),3.02(s,3h),2.82(s,2h),2.67(s,3h),2.39(s,4h),1.95(s,2h),1.74(s,5h),1.39(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝537.3。
[0916]
实施例47：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物47)
[0917][0918]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n
1
,n
1-二甲基乙烷-1,2-二胺制备化合物47(15mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.81(s,1h),8.54(s,1h),8.41(s,1h),8.05(s,1h),8.01(d,j＝8.3hz,2h),7.91(d,j＝8.1hz,2h),7.66(d,j＝8.3hz,2h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),3.63(q,j＝5.2hz,2h),3.34(brs,4h),3.17(s,2h),2.90(brs,4h),2.75(s,6h),2.52(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝483.3。
[0919]
实施例48：n-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物48)
[0920][0921]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由2-甲氧基乙-1-胺制备化合物48(20mg，29％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.54(brs,2h),8.41(s,1h),8.04(s,1h),7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.89(d,j＝6.9hz,2h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.09(d,j＝7.4hz,2h),3.48-3.47(m,5h),3.33-3.28(m,6h),2.83(bs,4h),2.48(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝470.3。
[0922]
实施例49：(4-羟基哌啶-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并
[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物49)
[0923][0924]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由哌啶-4-醇制备化合物49(12mg，17％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.53(d,j＝1.6hz,1h),8.40(s,1h),7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.85(d,j＝8.1hz,2h),7.65(d,j＝8.5hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),7.08(d,j＝8.6hz,2h),4.81(d,j＝3.7hz,1h),4.01(brs,1h),3.75(brs,2h),3.30-3.13(m,6h),2.77(brs,4h),2.44(s,3h),1.77(s,2h),1.39(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。
[0925]
实施例50：4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(化合物50)
[0926][0927]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由(四氢呋喃-2-基)甲胺制备化合物50(15mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.53(brs,2h),8.41(s,1h),8.03(d,j＝2.3hz,1h),7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.65(d,j＝8.6hz,2h),7.07(d,j＝8.7hz,2h),4.08-3.93(m,1h),3.82-3.77(m,1h),3.67-3.61(m,1h),3.41-3.29(m,2h),3.26(brs,4h),2.67(brs,4h),2.37(s,3h),1.97-1.88(m,1h),1.83(dd,j＝13.7,6.9hz,2h),1.69-1.55(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。
[0928]
实施例51：n-(3-羟基环戊基)-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物51)
[0929][0930]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由3-氨基环戊-1-醇制备化合物51(14mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.53(s,1h),8.40(s,1h),8.29(d,j＝7.3hz,1h),8.02(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.87(d,j＝8.1hz,2h),7.64(d,j＝8.3hz,2h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),4.72(d,j＝3.2hz,1h),4.30-4.18(m,1h),4.13(brs,1h),3.25(brs,4h),2.67(brs,4h),2.37(s,3h),2.16(dd,j＝13.1,6.7hz,1h),2.04-1.95(m,1h),1.88(bs,1h),1.72(brs,1h),1.62(brs,1h),1.54(brs,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。
((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺(化合物55)
[0941][0942]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由(1-甲基哌啶-4-基)甲胺制备化合物55(5mg，7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.62(s,1h),8.54(d,j＝1.8hz,1h),8.40(s,1h),8.03(d,j＝2.5hz,1h),7.96(d,j＝8.3hz,2h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),7.07(d,j＝8.6hz,2h),3.28(s,4h),3.21(s,2h),2.79(bs,4h),2.67(s,3h),2.64(s,5h),2.37(s,3h),1.85-1.77(m,2h),1.62-1.34(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.3。
[0943]
实施例56：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物56)
[0944][0945]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备化合物56(13mg，18％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(s,1h),8.59(s,1h),8.46(s,1h),8.09(d,j＝2.3hz,1h),7.94(d,j＝8.1hz,2h),7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.69(d,j＝8.5hz,2h),7.12(d,j＝8.6hz,2h),4.76(s,4h),4.60(s,2h),4.29(s,2h),3.29(app s,4h),2.65(app s,4h),2.37(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝494.3。
[0946]
实施例57：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐(化合物57)
[0947][0948]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n
1
,n
1
,n
2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备化合物57(9mg，13％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),10.06(s,1h),8.53(s,1h),8.40(s,1h),8.00(s,1h),7.86(brs,2h),7.65(brs,2h),7.53(brs,2h),7.08(bs,2h),3.4-3.12(m,8h),3.08-2.93(m,5h),2.76-2.67(m,8h),2.26-2.03(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝497.3。
[0949]
实施例58：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮(化合物58)
[0950][0951]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷制备化合物58(11mg，14％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(d,j＝2.0hz,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.40(d,j＝1.6hz,1h),8.02(d,j＝2.6hz,1h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.74(d,j＝8.3hz,2h),7.64(d,j＝8.7hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),4.13(s,2h),3.81(s,2h),3.56-3.55(m,2h),3.50-3.49(m,2h),3.23(brs,4h),2.60(brs,4h),2.32(s,3h),1.72(t,j＝5.0hz,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝522.3。
[0952]
实施例59：(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物59)
[0953][0954]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n,n-二甲基哌啶-4-胺制备化合物59(20mg，26％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),7.99(d,j＝2.3hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.63(d,j＝8.5hz,2h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),4.49(brs,1h),3.21(brs,4h),3.02-2.82(m,4h),2.53(brs,4h),2.41(s,6h),2.27(s,3h),1.91(brs,2h),1.49(brs,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.4。
[0955]
实施例60：n-甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(3-(哌啶-1-基)丙基)苯甲酰胺(化合物60)
[0956][0957]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n-甲基-3-(哌啶-1-基)丙-1-胺制备化合物60(20mg，22％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),8.00(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.50(brs,2h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),3.52(brs,2h),3.34(brs,4h),3.26(brs,4h),3.00(brs,3h),2.67(brs,4h),2.36(brs,3h),2.01(brs,2h),1.74-1.23(m,8h)。lc-ms(m+h)
+
＝551.2。
[0958]
实施例61：(3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物61)
[0959][0960]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷制备化合物61(11mg，12％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.53(d,j＝1.6hz,1h),8.41(s,1h),8.04(d,j＝2.4hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),4.52(brs,1h),4.37(brs,1h),4.26(brs,1h),4.20(brs,1h),3.87(brs,1h),3.54-3.51(m,2h),3.47-3.45(m,2h),3.25(brs,7h),2.67(brs,4h),2.38(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝526.2。
[0961]
实施例62：(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物62)
[0962][0963]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由3,3-二甲基氮杂环丁烷制备化合物62(29mg，36％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(d,j＝2.2hz,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.40(d,j＝1.9hz,1h),8.02(d,j＝2.5hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,2h),7.71(d,j＝8.3hz,2h),7.64(d,j＝8.7hz,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),4.05(s,2h),3.75(s,2h),3.24(brs,4h),2.60(brs,4h),2.33(s,3h),1.26(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.2。
[0964]
实施例63：n-乙基-n-甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物63)
[0965][0966]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n-甲基乙胺制备化合物63(30mg，39％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.53(d,j＝1.7hz,1h),8.40(s,1h),7.99(d,j＝2.3hz,1h),7.85(d,j＝8.1hz,2h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.46(d,j＝7.2hz,2h),7.06(d,j＝8.7hz,2h),3.47(brs,2h),3.23(brs,4h),2.97(s,3h),2.58(brs,4h),2.31(s,3h),1.13(brs,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝454.3。
[0967]
实施例64：n-甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺(化合物64)
[0968][0969]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备化合物64(20mg，22％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(d,j＝1.8hz,1h),8.39(s,1h),7.99(s,1h),7.86(d,j＝8.1hz,2h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.50(bs,2h),7.06(d,j＝8.7hz,2h),3.53(brs,1h),3.33(brs,4h),3.22(s,4h),3.00(s,6h),2.56(brs,4h),2.29(s,3h),1.90-1.74(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝537.3。
[0970]
实施例65：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物65)
[0971][0972]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备化合物65(22mg，31％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.40(s,1h),8.03(d,j＝2.6hz,1h),7.88(d,j＝8.3hz,2h),7.72(d,j＝8.4hz,2h),7.64(d,j＝8.7hz,2h),7.07(d,j＝8.9hz,2h),4.37(brs,1h),4.15(brs,1h),4.07(brs,1h),3.86(brs,1h),3.24(s,4h),3.11(brs,1h),2.64(brs,4h),2.35(s,3h),2.11(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝495.3。
[0973]
实施例66：4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺(化合物66)
[0974][0975]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备化合物66(15mg，15％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.65(s,1h),8.54(d,j＝1.6hz,1h),8.40(s,1h),8.03(d,j＝2.4hz,1h),7.95(d,j＝8.4hz,2h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),7.07(d,j＝8.6hz,2h),3.38-3.33(m,6h),3.25(brs,4h),3.11(brs,2h),2.62(brs,4h),2.34(s,3h),1.92(brs,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.3。
[0976]
实施例67：n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺tfa盐(化合物67)
[0977][0978]
向化合物13(70mg，0.14mmol，1.0当量)在dmf(3ml)中的溶液中添加乙酸(17mg，0.29mmol，2.0当量)和hatu(66mg，0.17mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷:meoh＝8:1)纯化以给出化合物67(8mg，10％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),10.00(s,1h),9.84(s,1h),8.53(s,1h),8.37(s,1h),7.84(s,1h),7.75-7.63(m,6h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),3.93(d,j＝13.1hz,2h),3.55(d,j＝11.5hz,2h),3.20(d,j＝10.2hz,2h),3.01(t,j＝12.3hz,2h),2.89(s,3h),2.07(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝426.2。
[0979]
实施例68：2-环戊基-n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物68)
[0980][0981]
以与在实施例67中描述的方式类似的方式由2-环戊基乙酸和化合物13制备化合物68(3mg，7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),9.92(s,1h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),7.81(s,1h),7.72-7.68(m,3h),7.66(d,j＝8.1hz,2h),7.09(d,j＝8.3hz,2h),3.00(s,4h),2.60(s,2h),2.41-2.18(m,4h),1.76(s,2h),1.62(s,2h),1.53(s,2h),1.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝494.2。
[0982]
实施例69：n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺(化合物69)
[0983][0984]
以与在实施例67中描述的方式类似的方式由2-(吡咯烷-1-基)乙酸和化合物13制备化合物69(11mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ9.45(s,1h),9.19(s,1h),8.57(d,j＝1.8hz,1h),8.33(d,j＝1.8hz,1h),7.66(dd,j＝22.0,8.6hz,4h),7.56(d,j＝8.7hz,2h),7.50(s,1h),7.05(d,j＝8.7hz,2h),3.33(s,6h),2.73(s,4h),2.67(s,4h),2.41(s,3h),1.89(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝495.0。
[0985]
实施例70：3-(二甲基氨基)-n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并
[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丙酰胺(化合物70)
[0986][0987]
以与在实施例67中描述的方式类似的方式由3-(二甲基氨基)丙酸和化合物13制备化合物70(11mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),10.21(s,1h),8.50(s,1h),8.34(s,1h),7.83(s,1h),7.77-7.51(m,6h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),3.24(s,4h),3.08(s,2h),2.72(brs,2h),2.64(brs,4h),2.58(s,6h),2.35(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝483.0。
[0988]
实施例71：2-(二甲基氨基)-n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物71)
[0989][0990]
以与在实施例67中描述的方式类似的方式由二甲基甘氨酸和化合物13制备化合物71(12mg，8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),8.50(s,1h),8.32(d,j＝3.9hz,2h),7.78(s,1h),7.65-7.63(m,4h),7.56(d,j＝8.1hz,2h),7.10(d,j＝8.3hz,2h),3.33(brs,4h),3.06(brs,4h),2.95(s,6h),2.65(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝455.2。
[0991]
实施例72：n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物72)
[0992][0993]
以与在实施例67中描述的方式类似的方式由4-(吡咯烷-1-基)丁酸和化合物13制备化合物72(98mg，45％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),10.12(s,1h),8.50(d,j＝1.6hz,1h),8.34(s,1h),7.82(d,j＝2.4hz,1h),7.77-7.67(m,4h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.06(d,j＝8.7hz,2h),3.26(s,4h),3.10(s,4h),2.67(s,4h),2.46(t,j＝7.2hz,4h),2.37(s,3h),1.99-1.92(m,6h)。ms(esi)m/e(m+1)
+
523.0。
[0994]
实施例73：n,n-二甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物73)
[0995][0996]
步骤1：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物73-1)
[0997]
以与在实施例1步骤1中描述的方式类似的方式由2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸制备标题化合物(500mg，粗品)。
[0998]
步骤2：7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物73-2)
[0999]
以与在实施例1步骤2中描述的方式类似的方式由2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(210mg，33％)。lc-ms(m+h)
+
＝372.0,374.0。
[1000]
步骤3：7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物73-3)
[1001]
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(390mg，粗品)。
[1002]
步骤4：n,n-二甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
[1003]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备化合物73(10mg，36％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.34(s,1h),8.84(s,1h),8.48(d,j＝2.2hz,1h),8.38(d,j＝8.1hz,2h),8.09(d,j＝8.6hz,2h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.11(d,j＝8.7hz,2h),3.30(app s,4h),3.01(s,6h),2.63(app s,4h),2.32(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝441.2。
[1004]
实施例74：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氟-n-甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物74)
[1005][1006]
步骤1：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物74-1)
[1007]
以与在实施例1步骤1中描述的方式类似的方式由2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(900mg，>100％)。
[1008]
步骤2：7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物74-2)
[1009]
以与在实施例1步骤2中描述的方式类似的方式由2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(460mg，40％)。
[1010]
步骤3：7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物74-3)
[1011]
以与在实施例1步骤3中描述的方式类似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(540mg，93％)。
[1012]
步骤4：3-氟-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸甲酯(化合物74-4)
[1013]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯制备标题化合物(40mg，39％)。
[1014]
步骤5：3-氟-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸(化合物74-5)
[1015]
以与在实施例36步骤3中描述的方式类似的方式由3-氟-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸甲酯制备标题化合物(90mg，>100％)。
[1016]
步骤6：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氟-n-甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺
[1017]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n
1
,n
1
,n
2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备化合物74(1mg，2％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ9.17(t,j＝7.7hz,1h),8.79(s,1h),8.29(d,j＝2.6hz,1h),8.13(d,j＝8.8hz,2h),7.46(dd,j＝19.2,10.1hz,2h),7.19(d,j＝8.9hz,2h),4.09-3.97(m,2h),3.96-3.90(m,2h),3.65(d,j＝17.2hz,2h),3.48(d,j＝6.1hz,2h),3.30(s,6h),3.17(s,3h),3.13-3.00(m,4h),3.00(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝516.2。
[1018]
实施例75：(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物75)
[1019][1020]
步骤1：7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物75-1)
[1021]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由化合物74-3制备标题化合物(800mg，57％)。
[1022]
步骤2：4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸甲酯(化合物75-2)
[1023]
将化合物75-1(800mg，1.52mmol，1.0当量)溶解在hcl/二氧六环(20ml)中。将其在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂以给出粗产物(900mg，粗品)，其不经纯化而用于下一步骤。lc-ms(m+h)
+
＝428.2。
[1024]
步骤3：4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸
(化合物75-3)
[1025]
将化合物75-2(900mg，1.64mmol，1.0当量)溶解在甲醇(50ml)中，然后添加lioh(100mg，40mmol，24当量)和水(50ml)的混合物。将反应混合物回流12h。添加mtbe(30ml)，将其用水相分离并且通过2n hcl调节至ph 5-6，过滤并且用水洗涤，在真空中干燥以给出化合物75-3(800mg，>100％)。lc-ms(m+h)
+
＝414.2。
[1026]
步骤4：(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮
[1027]
以与在实施例36步骤4中描述的方式类似的方式由n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙-1-胺制备化合物75(10mg，14％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ8.65(d,j＝3.5hz,1h),8.33(d,j＝8.0hz,2h),8.14(s,1h),8.04(d,j＝8.8hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),3.90(d,j＝12.4hz,2h),3.90-3.60(m,3h),3.56(d,j＝12.7hz,3h),3.32-3.23(m,2h),3.14-2.97(m,3h),2.90(s,3h),2.84(s,6h),2.90-2.75(m,2h),2.75-2.56(m,5h)。lc-ms(m+h)
+
＝553.3。
[1028]
实施例76：(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物76)
[1029][1030]
由化合物75-3和3-甲氧基氮杂环丁烷制备实施例76。7mg，6％，黄色固体。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.39(d,j＝2.4hz,1h),8.85(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),8.42(d,j＝8.2hz,2h),8.10(d,j＝8.7hz,2h),7.73(d,j＝8.2hz,2h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),4.53(s,1h),4.15-4.30(m,3h),3.87(s,1h),3.27-3.32(m,4h),3.24(s,3h),2.50-2.90(m,4h),2.30-2.45(m,3h)。
[1031]
实施例77：n-甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)苯甲酰胺(化合物77)
[1032][1033]
由化合物75-3和n-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺制备化合物77(9mg，10％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(d,j＝2.7hz,1h),8.88(s,1h),8.51(d,j＝2.7hz,1h),8.40(d,j＝8.3hz,2h),8.14(d,j＝8.8hz,2h),7.53(brs,2h),7.18(d,j＝8.9hz,2h),3.97(brs,2h),3.55(brs,6h),3.18(brs,5h),3.01(s,6h),2.83(s,3h),2.01(brs,4h),1.91(brs,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝538.2。
[1034]
实施例78：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡
咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物78)
[1035][1036]
由化合物75-3和n
1
,n
1-二甲基乙烷-1,2-二胺制备化合物78(15mg，18％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.44(s,1h),8.89(s,1h),8.80(s,1h),8.56(d,j＝2.9hz,1h),8.46(d,j＝8.4hz,2h),8.14(d,j＝8.8hz,2h),8.01(d,j＝8.3hz,2h),7.18(d,j＝8.8hz,2h),3.98(brs,2h),3.66(q,j＝5.6hz,2h),3.45-3.42(m,2h),3.31-3.28(m,2h),3.25-3.08(m,2h),2.85(s,6h),2.83(s,3h),2.78(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝484.3。
[1037]
实施例79：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物79)
[1038][1039]
由化合物75-3和n
1
,n
1
,n
2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备化合物79(14mg，19％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),8.87(s,1h),8.51(d,j＝2.7hz,1h),8.40(d,j＝8.1hz,2h),8.13(d,j＝8.4hz,2h),7.62(bs,2h),7.17(d,j＝8.6hz,2h),3.84(brs,4h),3.28-3.11(m,8h),3.05(s,3h),2.84(s,6h),2.78(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.3。
[1040]
实施例80：n-(3-(二甲基氨基)丙基)-n-甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物80)
[1041][1042]
由化合物75-3和n
1
,n
1
,n
3-三甲基丙烷-1,3-二胺制备化合物80(16mg，18％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),8.88(s,1h),8.51(s,1h),8.40(d,j＝6.9hz,2h),8.14(d,j＝7.3hz,2h),7.55(bs,2h),7.17(d,j＝8.0hz,2h),3.96(brs,2h),3.49(brs,4h),3.20(brs,4h),3.09(brs,2h),3.01(s,3h),2.81(s,3h),2.77(brs,6h),2.03(brs,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.3。
[1043]
实施例81：(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物81)
[1044][1045]
由化合物75-3和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备化合物81(5mg，7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47(d,j＝2.5hz,1h),8.93(s,1h),8.59(d,j＝2.9hz,1h),8.48(d,j＝8.3hz,2h),8.19(d,j＝8.8hz,2h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.22(d,j＝8.9hz,2h),4.77(s,4h),4.63(s,2h),4.30(s,2h),3.51(app s,4h),3.13(app s,4h),2.72(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝495.3。
[1046]
实施例82：(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物82)
[1047][1048]
由化合物75-3和n,n-二甲基哌啶-4-胺制备化合物82(5mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.36(s,1h),8.85(s,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h),8.40(d,j＝8.0hz,2h),8.09(d,j＝8.6hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),7.11(d,j＝8.6hz,2h),4.57(brs,1h),3.12-2.84(m,4h),2.62(brs,10h),2.35(s,3h),2.00-1.99(m,4h),1.61-1.59(m,2h),1.23(brs,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝524.4。
[1049]
实施例83：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物83)
[1050][1051]
由化合物75-3和n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备化合物83(9mg，13％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h),8.85(s,1h),8.51(d,j＝2.7hz,1h),8.42(d,j＝8.2hz,2h),8.10(d,j＝8.7hz,2h),7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.12(d,j＝8.7hz,2h),4.39(brs,1h),4.19(brs,1h),4.07(brs,1h),3.88(brs,1h),3.35(brs,4h),3.15(brs,1h),2.77(brs,4h),2.44(s,3h),2.14(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。
[1052]
实施例84：n-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺(化合物84)
[1053][1054]
以与实施例122的方式类似的方式由化合物122-1制备化合物84(110mg，40％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),10.12(s,1h),8.81(s,1h),8.52-8.12(m,3h),8.08(d,j＝8.3hz,2h),7.67(d,j＝8.2hz,2h),7.10(d,j＝8.1hz,2h),3.25(s,4h),2.75(s,2h),2.55(s,6h),2.32(s,6h),2.26(s,3h)。ms(esi)m/e(m+1)
+
484.0。
[1055]
实施例85：3-(二甲基氨基)-n-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)丙酰胺(化合物85)
[1056][1057]
以与实施例122中的方式类似的方式由化合物122-1制备化合物85(10mg，8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),10.12(s,1h),8.81(s,1h),8.52-8.12(m,3h),8.08(d,j＝8.3hz,2h),7.67(d,j＝8.2hz,2h),7.10(d,j＝8.1hz,2h),3.25(s,4h),2.75(s,2h),2.55(s,6h),2.32(s,6h),2.26(s,3h)。ms(esi)m/e(m+1)
+
484.0。
[1058]
实施例86：7-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪tfa盐(化合物86)
[1059][1060]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)硼酸制备化合物86(15mg，5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.37(d,j＝2.7hz,1h),9.69(s,1h),8.88(s,1h),8.52(d,j＝2.8hz,1h),8.46(d,j＝8.3hz,2h),8.15(d,j＝8.8hz,2h),7.62(d,j＝8.3hz,2h),7.49(d,j＝1.7hz,1h),7.19(d,j＝8.9hz,2h),6.46(d,j＝1.7hz,1h),4.01(d,j＝13.6hz,2h),3.93(s,3h),3.56(d,j＝12.1hz,2h),3.20(d,j＝10.8hz,2h),3.05(t,j＝12.2hz,2h),2.89(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝449.2。
[1061]
实施例87：7-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2，3-b]吡嗪(化合物87)
[1062][1063]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物87(28mg，12％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(d,j＝2.5hz,1h),8.80(s,1h),8.28-8.24(m,2h),8.23(s,1h),8.06(d,j＝8.8hz,2h),7.09(d,j＝8.9hz,2h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),3.80(s,3h),3.29-3.20(m,4h),2.49-2.43(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝400.2。
[1064]
实施例88：n,n-二甲基-1-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲胺(化合物88)
[1065][1066]
以与在实施例1步骤4中描述的方式类似的方式由(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)硼酸制备化合物88(10mg，14％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.24(s,1h),8.82(s,1h),8.38(d,j＝2.5hz,1h),8.29(d,j＝8.0hz,2h),8.08(d,j＝8.7hz,2h),7.41(d,j＝7.8hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),3.62(s,2h),3.27(s,4h),2.52(s,4h),2.31(s,6h),2.27(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝427.2。
[1067]
实施例89：7-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物89)
[1068][1069]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(1-甲基-1h-吡唑-5-基)硼酸制备化合物89(26mg，33％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),8.88(s,1h),8.16(s,1h),8.04(d,j＝8.8hz,2h),7.50(d,j＝1.6hz,1h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),6.77(d,j＝2.0hz,1h),4.03(s,3h),3.26(brs,4h),2.56(brs,4h),2.29(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝374.1。
[1070]
实施例90：3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物90)
[1071]
[1072]
步骤1：2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(化合物90-1)
[1073]
向5-溴-2-氯嘧啶(1.5g，7.7mmol，1.0当量)在二氧六环(60ml)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(1.56g，15.6mmol，2.0当量)。将混合物回流2h。在减压下除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯(60ml)稀释，用盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(1.7g，100％)。
[1074]
步骤2：5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(化合物90-2)
[1075]
以与实施例26步骤3中的方式类似的方式由2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶制备标题化合物(400mg，24％)。lc-ms(m+h)
+
＝305.2。
[1076]
步骤3：5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物90-3)
[1077]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(540mg，100％)。
[1078]
步骤4：3-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物90-4)
[1079]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(160mg，23％)。lc-ms(m+h)
+
＝373.0,375.0。
[1080]
步骤5：3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物90)
[1081]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物90(10mg，16％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95-11.88(m,1h),8.87-8.81(m,2h),8.55-8.50(m,1h),8.42-8.35(m,1h),7.83-7.78(m,1h),7.76-7.68(m,2h),7.05-6.98(m,2h),3.80(s,4h),3.80(s,3h),2.72(ds,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝401.0。
[1082]
实施例91：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物91)
[1083][1084]
步骤1：5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物91-1)
[1085]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸制备标题化合物(230mg，粗品)。
[1086]
步骤2：3-溴-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物91-2)
[1087]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(100mg，31％)。lc-ms(m+h)
+
＝277.0,279.0。
[1088]
步骤3：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
(化合物91)
[1089]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物91(12mg，11％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),8.51(d,j＝1.9hz,1h),8.30(d,j＝1.7hz,1h),8.23(s,1h),7.95(s,1h),7.74(d,j＝2.5hz,1h),7.68(d,j＝8.7hz,2h),7.02(d,j＝8.7hz,2h),3.88(s,3h),3.80(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝305.1。
[1090]
实施例92：5-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物92)
[1091][1092]
步骤1：5-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物92-1)
[1093]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由(1-乙基-1h-吡唑-4-基)硼酸制备标题化合物(252mg，粗品)。
[1094]
步骤2：3-溴-5-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物92-2)
[1095]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由5-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(300mg，87％)。lc-ms(m+h)
+
＝291.0,293.0。
[1096]
步骤3：5-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物92)
[1097]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物92(10mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),8.55(d,j＝1.7hz,1h),8.38(s,1h),8.31(s,1h),7.98(s,1h),7.77(d,j＝2.1hz,1h),7.69(d,j＝8.8hz,2h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),4.17(q,j＝7.3hz,2h),3.81(s,3h),1.43(t,j＝7.3hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝319.1。
[1098]
实施例93：4-(2-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物93)
[1099][1100]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备化合物93(10mg，10％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),8.68(s,1h),8.46(d,j＝6.5hz,2h),8.37(d,j＝7.9hz,2h),8.16(s,1h),7.49(d,j＝7.9hz,2h),4.23(q,j＝7.2hz,2h),3.01(s,6h),1.45(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝361.1。
[1101]
实施例94：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物94)
[1102][1103]
步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物94-1)
[1104]
以与实施例26步骤26-3中的方式类似的方式由5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(9.0g，73％)。
[1105]
步骤2：4-(4-溴-1h-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶(化合物94-2)
[1106]
向4-(4-溴-1h-吡唑-1-基)哌啶(390mg，1.7mmol，1.0当量)和碘甲烷(265mg，1.9mmol，1.1当量)在dmf(5ml)中的溶液中添加三乙胺(0.73ml，5.1mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(25ml)稀释，用乙酸乙酯(4x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(160mg，38％)。lc-ms(m+h)
+
＝230.0,232.0。
[1107]
步骤3：5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物94-3)
[1108]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(55mg，30％)。lc-ms(m+h)
+
＝282.1。
[1109]
步骤4：3-溴-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物94-4)
[1110]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(30mg，43％)。
[1111]
步骤5：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物94)
[1112]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸制备化合物94(5mg，16％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82-11.74(m,1h),8.57-8.51(m,1h),8.41-8.36(m,1h),8.36-8.31(m,1h),8.03-7.94(m,1h),7.76-7.71(m,1h),7.71-7.65(m,2h),7.06-6.99(m,2h),4.34-4.19(m,1h),3.83-3.77(m,3h),3.33-3.28(m,3h),3.19-3.04(m,2h),2.46-2.39(m,2h),2.23-2.07(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝388.2。
[1113]
实施例95：(4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物95)
[1114]
[1115]
步骤1：1-(4-溴苯乙基)-4-甲基哌嗪(化合物95-1)
[1116]
向1-溴-4-(2-溴乙基)苯(5g，18.9mmol，1.0当量)和1-甲基哌嗪(3.6g，36.0mmol，2.0当量)在ch
3
cn(50ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(3.9g，28.3mmol，1.5当量)。将反应混合物回流2h。将混合物冷却并且用乙酸乙酯稀释(50ml)，用盐水(80ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(4.7g，89％)。lc-ms(m+h)
+
＝283.0,285.0。
[1117]
步骤2：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪(化合物95-2)
[1118]
以与实施例26步骤26-3中的方式类似的方式由1-(4-溴苯乙基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(300mg，粗品)。
[1119]
步骤3：5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物95-3)
[1120]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(580mg，粗品)。
[1121]
步骤4：3-溴-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物95-4)
[1122]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(260mg，36％)。
[1123]
步骤5：4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(化合物95-5)
[1124]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸制备标题化合物(130mg，36％)。lc-ms(m+h)
+
＝456.2。
[1125]
步骤6：4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物95-6)
[1126]
以与实施例36步骤3中的方式类似的方式由4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯制备标题化合物(200mg，粗品)。
[1127]
步骤7：(4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物95)
[1128]
以与实施例36步骤4中的方式类似的方式由4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备化合物95(21mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.57(d,j＝1.5hz,1h),8.46(s,1h),8.06(d,j＝2.4hz,1h),7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,4h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),4.70(s,4h),4.55(s,2h),4.23(s,2h),2.74(s,11h),2.44(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝522.2。
[1129]
实施例96：n-环丙基-n-甲基-4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物96)
[1130]
[1131]
以与实施例36步骤4中的方式类似的方式由4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备化合物96(3mg，3％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ8.55(s,1h),8.47(s,1h),7.79(s,1h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.60(d,j＝7.9hz,2h),7.55(d,j＝7.4hz,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),3.42(s,4h),3.36(s,3h),3.20-3.16(m,3h),3.00(dd,j＝16.0,6.6hz,5h),2.90(s,1h),2.84(s,3h),0.59(s,2h),0.46(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝494.2。
[1132]
实施例97：n,n-二甲基-4-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物97)
[1133][1134]
步骤1：2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物97-1)
[1135]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪和2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(800mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝322.2。
[1136]
步骤2：7-溴-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物97-2)
[1137]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(240mg，24％)。
[1138]
步骤3：7-溴-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物97-3)
[1139]
以与实施例1步骤3中的方式类似的方式由7-溴-2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(240mg，80％)。
[1140]
步骤4：n,n-二甲基-4-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物97)
[1141]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备化合物97(42mg，17％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.44(s,1h),8.90(s,1h),8.53(d,j＝2.5hz,1h),8.39(d,j＝8.3hz,2h),8.12(d,j＝8.1hz,2h),7.51(d,j＝8.3hz,2h),7.42(d,j＝8.2hz,2h),3.01(s,6h),2.84(s,3h),2.67(s,8h),2.36(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝469.2。
[1142]
实施例98：(4-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物98)
[1143][1144]
以与实施例36步骤4中的方式类似的方式由4-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸制备化合物98(7mg，2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.50(s,1h),8.93(s,1h),8.59(d,j＝2.5hz,1h),8.42(d,j＝8.3hz,2h),8.17(d,j＝7.8hz,2h),7.72(d,j＝8.3hz,2h),7.46(d,j＝7.9hz,2h),4.71(s,4h),4.57(s,2h),4.24(s,2h),3.49(ds,4h),3.01(s,4h),2.96(s,4h),2.80(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.2。
[1145]
实施例99：n,n-二甲基-4-[4-甲基-5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物99)
[1146][1147]
步骤1：1-甲基-4-(2-甲基-4-[4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪(化合物99-1)
[1148]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由5-溴-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物(150mg，46.8％)。lc-ms(m+h)
+
＝321.2。
[1149]
步骤2：1-(4-[3-碘-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物99-2)
[1150]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪制备标题化合物(120mg，44.6％)。lc-ms(m+h)
+
＝447.2。
[1151]
步骤3：n,n-二甲基-4-[4-甲基-5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物99)
[1152]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸和1-(4-[3-碘-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物99(12.4mg，11.8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(d,j＝2.7hz,1h),8.07(s,1h),7.56-7.51(m,3h),7.44(d,j＝7.8hz,2h),7.22-7.15(m,2h),7.08(d,j＝8.1hz,1h),3.33(s,2h),2.99(brs,6h),2.89(br s,4h),2.49-2.42(m,2h),2.30(s,3h),2.25(s,3h),2.22(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.3。
[1153]
实施例100：4-(2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物100)
[1154][1155]
步骤1：5-溴-2-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物100-1)
[1156]
将5-溴-1,3-二氢-2h-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(500mg，2.3mmol，1.0当量)在pocl
3
(10ml)中的的混合物回流4h。冷却后，将混合物倒入冰-水中并且用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(560mg，97％)。lc-ms(m+h)
+
＝230.9,232.9。
[1157]
步骤2：2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物100-2)
[1158]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(480mg，61％)。
[1159]
步骤3：3-溴-2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物100-3)
[1160]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(320mg，54％)。
[1161]
步骤4：3-溴-2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物100-4)
[1162]
以与实施例1步骤3中的方式类似的方式由3-溴-2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(400mg，100％)。
[1163]
步骤5：4-(2-氯-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物100)
[1164]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备化合物100(3mg，2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h),8.54(s,1h),8.11(s,1h),7.75(d,j＝6.7hz,2h),7.60(d,j＝6.9hz,2h),7.55(d,j＝6.7hz,2h),7.05(d,j＝7.4hz,2h),3.30(s,3h),3.22(s,4h),3.01(s,6h),2.33(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝474.2。
[1165]
实施例101：1-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(化合物101)
[1166][1167]
向在meoh(20ml)中的化合物31(190mg，0.46mmol)中分批添加nabh
4
(24mg，0.63mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到化合物101(145mg，75.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.91(s,1h),8.51(s,1h),8.34(s,1h),7.84(s,1h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.42(d,j
＝8.0hz,2h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),5.15(d,j＝4.0hz,1h),4.75(t,j＝5.2hz,1h),3.29(brs,4h),2.77(brs,4h),2.44(s,3h),1.36(d,j＝6.3hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝413.1。
[1168]
实施例102：n,n-二甲基-4-(2-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺(化合物102)
[1169][1170]
步骤1：3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物102-1)
[1171]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和nis制备标题化合物(3.2g，65.6％)。lc-ms(m+h)
+
＝419.2。
[1172]
步骤2：3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物102-2)
[1173]
以与实施例1步骤3中的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(1.5g，87％)。lc-ms(m+h)
+
＝519.2。
[1174]
步骤3：4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(化合物102-3)
[1175]
将3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，2.5mmol)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(480mg，3mmol)、pd(pph
3
)
2
cl
2
(176mg，0.25mmol)、cui(91mg，0.5mmol)和et
3
n(5ml)在dmf(30ml)中的混合物在n
2
下在100℃下搅拌6h。然后将混合物冷却并且用ea(100ml)稀释，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(500mg，46％)。lc-ms(m+h)
+
＝451.1。
[1176]
步骤4：4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸(化合物102-4)
[1177]
将4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(350mg，0.64mmol)和naoh(127mg，3.18mmol)在meoh(15ml)和h
2
o(15ml)中的混合物在60℃下搅拌4h。将混合物冷却并且用hcl酸化至ph＝5-6。将混合物浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(300mg，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝437.1。
[1178]
步骤5：n,n-二甲基-4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(化合物102-5)
[1179]
以与实施例36步骤4中的方式类似的方式由4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸和二甲基胺盐酸盐制备化合物(110mg，34％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),8.58(d,j＝2.0hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.98(d,j＝2.8hz,1h),7.65(t,j＝8.4hz,4h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),3.26(brs,4h),2.99(s,3h),2.94(s,3h),2.73(brs,4h),2.41(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝464.2。
[1180]
步骤6：n,n-二甲基-4-(2-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺(化合物102)
[1181]
将n,n-二甲基-4-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酰胺(200mg，0.43mmol)和pto
2
(100mg)在meoh(20ml)中的混合物在室温下在h
2
下搅拌过夜。将混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到化合物102(35mg，17.3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),8.41(d,j＝1.6hz,1h),8.06(d,j＝1.6hz,1h),7.56(d,j＝8.8hz,2h),7.34-7.24(m,4h),7.24(s,1h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),3.18(t,j＝4.4hz,4h),3.03(q,j＝12.1hz,4h),2.95(s,3h),2.86(s,3h),2.49(s,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.2。
[1182]
实施例103：4-(5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物103)
[1183][1184]
步骤1：1-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物103-1)
[1185]
向1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(2.8g，12.7mmol)在etoh(50ml)中的溶液中逐滴添加br
2
(2.24g，14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物用水(30ml)和饱和nahco
3
溶液(30ml)稀释，用ea萃取(100ml)。将有机层分离，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(3.7g，99％)。lc-ms(m+h)
+
＝299.1。
[1186]
步骤2：5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物103-2)
[1187]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由1-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(1.2g，29％)。lc-ms(m+h)
+
＝337.1。
[1188]
步骤3：3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物103-3)
[1189]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(450mg，30％)。lc-ms(m+h)
+
＝415.1。
[1190]
步骤4：3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物103-4)
[1191]
以与实施例1步骤3中的方式类似的方式由3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(250mg，45％)。lc-ms(m+h)
+
＝515.1。
[1192]
步骤5：4-(5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物103)
[1193]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物103(15mg，16％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.19(s,1h),8.15(s,1h),8.02(s,1h),7.80(d,j＝
8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),3.81(s,3h),3.50-3.30(m,2h),2.98(s,6h),2.70-2.68(m,4h),2.22(s,6h),2.15-2.05(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝484.2。
[1194]
实施例104：5-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物104)
[1195][1196]
步骤1：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物104-1)
[1197]
以与实施例103步骤1中的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈制备标题化合物(0.95g，68％)。lc-ms(m+h)
+
＝280.1。
[1198]
步骤2：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(化合物104-2)
[1199]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈制备标题化合物(250mg，18％)。lc-ms(m+h)
+
＝318.1。
[1200]
步骤3：5-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物104-3)
[1201]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈制备标题化合物(160mg，46％)。lc-ms(m+h)
+
＝396.1。
[1202]
步骤4：3-溴-5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物104-4)
[1203]
以与实施例1步骤3中的方式类似的方式由5-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈制备标题化合物(100mg，50％)。lc-ms(m+h)
+
＝496.1。
[1204]
步骤5：5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物104-5)
[1205]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(60mg，48％)。lc-ms(m+h)
+
＝552.1。
[1206]
步骤6：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物104-6)
[1207]
以与实施例36步骤3中的方式类似的方式由5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(30mg，62.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝438.1。
[1208]
步骤7：5-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物104)
[1209]
以与实施例36步骤4中的方式类似的方式由4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)
苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备化合物104(15mg，41.7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.20(s,1h),8.61(d,j＝2.0hz,1h),8.54(d,j＝1.6hz,1h),8.26(d,j＝2.0hz,1h),8.07(dd,j＝2.4,2.0hz,2h),7.92(d,j＝8.4hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),4.70(s,4h),4.55(s,2h),4.24(s,2h),3.41(app s,4h),3.14(m,4h),2.71(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝519.2。
[1210]
实施例105：5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105)
[1211][1212]
步骤1：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(化合物105-1)
[1213]
将在naoh(5m，5ml)和etoh(5ml)中的化合物104-1(700mg，2.5mmol)在回流下搅拌24h。将混合物冷却并且用hcl酸化至ph＝5-6。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(550mg，73.5％)。
[1214]
步骤2：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105-2)
[1215]
向5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(550mg，1.84mmol)在etoh(40ml)中的溶液中添加h
2
so
4
(2滴)。将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，将残余物用ea(100ml)稀释，用饱和nahco
3
溶液(50ml)、水(30ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(275mg，46％)。
[1216]
步骤3：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯(化合物105-3)
[1217]
以与实施例1步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯制备标题化合物(250mg，82％)。lc-ms(m+h)
+
＝365.1。
[1218]
步骤4：5-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105-4)
[1219]
以与实施例1步骤2中的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯制备标题化合物(220mg，72％)。lc-ms(m+h)
+
＝443.1。
[1220]
步骤5：3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(化合物105-5)
[1221]
以与实施例1步骤3中的方式类似的方式由5-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯制备标题化合物(120mg，44％)。lc-ms(m+h)
+
＝543.1。
[1222]
步骤6：5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105)
[1223]
以与实施例1步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物105(630mg，51％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.50(s,1h),8.32(s,1h),8.12(s,1h),7.70-7.67(m,3h),7.63(s,
1h),7.54(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),4.37(q,j＝7.2hz,2h),3.69-3.43(m,4h),3.15(s,3h),3.09(s,3h),2.89(s,3h),2.07-1.61(m,4h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.2。
[1224]
实施例106：n,n-二甲基-5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物106)
[1225][1226]
步骤1：5-溴吡啶-2-碳酰氯(化合物106-1)
[1227]
在室温下向5-溴吡啶-2-甲酸(1g，4.70mmol，1当量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中逐滴添加草酰二氯(762mg，5.70mmol，1.21当量)。然后添加dmf(0.2ml，2.56mmol，0.54当量)，将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(1.0g，88.9％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[1228]
步骤2：5-溴-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物106-2)
[1229]
向二甲基胺盐酸盐(345mg，4.02mol，0.96当量)和n,n-二异丙基-乙基胺(1.3g，9.52mol，2.27当量)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中逐滴添加5-溴吡啶-2-碳酰氯(1g，4.20mol，1当量)在二氯甲烷中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)纯化以得到标题化合物(750mg，74.1％)。lcms(m+h)
+
＝229.1。
[1230]
步骤3：n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物106-3)
[1231]
在室温下在氮气气氛下向10ml密封管中添加5-溴-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.41mmol，1当量)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(146mg，0.55mmol，1.32当量)、koac(130mg，1.26mmol，3.03当量)、pd(dppf)cl
2
ch
2
cl
2
(37mg，0.04mmol，0.10当量)和二氧六环(3ml)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌3h。冷却后，将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(150mg，69.8％)。lcms(m-18+h)
+
＝195.1。
[1232]
步骤4：1-甲基-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪(化合物106-4)
[1233]
在氮气气氛下向30ml密封管中添加2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.5g，7.20mmol，1当量)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(1.8g，5.66mmol，0.79当量)、cs
2
co
3
(4g，11.66mmol，1.62当量)、pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(600mg，0.70mmol，0.10当量)、二氧六环(20ml)和h
2
o(2ml)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌16h。允许将混合物冷却至室温并且用水(20ml)稀释。通过过滤收集沉淀出的固体并且用水冲洗。将粗产物用meoh重结晶以得到标题化合物(900mg，40.5％)。lcms(m+h)
+
＝294.2。
[1234]
步骤5：1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物106-5)
d6,ppm)δ12.49(s,1h),8.87(s,1h),8.64-8.57(m,3h),8.10(d,j＝8.8hz,2h),8.02-7.95(m,2h),7.09(d,j＝8.9hz,2h),3.29-3.22(m,7h),2.50-2.47(m,4h),2.25(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝448.1。hplc:254nm,99.2％。
[1244]
实施例109：n,n-二乙基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物109)
[1245][1246]
步骤1：n,n-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物109-1)
[1247]
向100ml密封管中添加4-溴-n,n-二乙基苯甲酰胺(800mg，2.979mmol，1当量)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(955.42mg，3.574mmol，1.20当量)、koac(876.97mg，8.936mmol，3当量)、pd(dppf)cl
2
ch
2
cl
2
(307.25mg，0.357mmol，0.12当量)和二氧六环(40.00ml)。将混合物在下下在氮气气氛下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯:石油醚＝15:85洗脱)纯化以得到标题化合物(650mg，61.81％)。lcms(m+h)
+
＝469.3。
[1248]
步骤2：n,n-二乙基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物109)
[1249]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物109(20mg，7.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),8.83(s,1h),8.45(s,1h),8.38(d,j＝8.0hz,2h),8.08(d,j＝8.6hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝8.6hz,2h),3.35-2.99(m,8h),2.50-2.44(m,4h),2.24(s,3h),1.15(brs,6h)。lcms(m+h)
+
＝469.3。hplc:254nm,99.8％。
[1250]
实施例110：n-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物110)
[1251][1252]
步骤1：n-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺酰胺(化合物110-1)
[1253]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由n-(4-溴苯基)甲烷磺酰胺制备标题化合物(100mg，82.0％)。lcms(m+h)
+
＝296.1。
[1254]
步骤2：n-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)甲烷磺酰胺(化合物110)
[1255]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物110(26.3mg，23.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(d,j＝3.0hz,1h),9.69(s,1h),8.81(s,1h),8.35-8.24(m,3h),8.13-8.05(m,2h),7.34-7.26(m,2h),7.13-7.07(m,2h),3.29-3.22(m,4h),3.01(s,3h),2.56-2.50(m,4h),2.27(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝463.1。
[1256]
实施例111：2-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)噁唑(化合物111)
[1257][1258]
步骤1：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1,3-噁唑
[1259]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由2-(4-溴苯基)-1,3-噁唑制备标题产物(1.1g，91.44％)。lcms(m+h)
+
＝272.1。
[1260]
步骤2：2-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)噁唑(化合物111)
[1261]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物111(8.4mg，5.5％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.85(s,1h),8.52-8.48(m,3h),8.20(s,1h),8.10-8.00(m,4h),7.40(s,1h),7.10-7.055(m,2h),3.30-3.20(m,4h),2.52-2.47(m,4h),2.20(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝437.2。hplc:254nm,97.8％。
[1262]
实施例112：n-环丙基-n-甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物112)
[1263][1264]
步骤1：4-溴-n-环丙基-n-甲基苯甲酰胺(化合物112-1)
[1265]
在50ml圆底烧瓶中，将4-溴苯甲酸(500mg，2.36mmol，1当量)、n,n-二异丙基-乙基胺(964.4mg，7.09mmol，3当量)、hatu(1040.3mg，2.60mmol，1.1当量)和n-甲基环丙胺(194.6mg，2.60mmol，1.10当量)在室温下在dmf(8ml)中混合。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4h。然后将反应用水淬灭，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)纯化以得到标题化合物(650mg，95.2％)。lcms(m+h)
+
＝253.9。
[1266]
步骤2：n-环丙基-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物112-2)
[1267]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴-n-环丙基-n-甲基苯甲
酰胺制备标题化合物(430mg，96.6％)。lcms(m+h)
+
＝302.1。
[1268]
步骤3：n-环丙基-n-甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物112)
[1269]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物112(24.6mg，11.5％)。
1
hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.31(d,j＝3.0hz,1h),8.83(s,1h),8.48(d,j＝2.9hz,1h),8.42-8.35(m,2h),8.08(d,j＝8.8hz,2h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.10(d,j＝8.9hz,2h),3.31-3.29(m,4h),3.01-2.98(m,4h),2.58-2.55(m,4h),2.30(s,3h),0.59(d,j＝6.9hz,2h),0.47(brs,2h)。lcms(m+h)
+
＝467.2。hplc:254nm,98.9％。
[1270]
实施例113：n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物113)
[1271][1272]
步骤1：4-溴-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物113-1)
[1273]
以与在实施例112步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴苯甲酸制备标题化合物(300mg，68.9％)。lcms(m+h)
+
＝299.0。
[1274]
步骤2：n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物113-2)
[1275]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(160mg，37.0％)。lcms(m+h)
+
＝347.2。
[1276]
步骤3：n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物113)
[1277]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物113(5.7mg，3.2％)。
1
hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.83(s,1h),8.46(s,1h),8.38(d,j＝8.2hz,2h),8.08(d,j＝8.9hz,2h),7.46(d,j＝7.5hz,2h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),3.35-3.30(m,2h),3.28-3.23(m,4h),2.98(s,3h),2.51-2.48(m,4h),2.24(s,3h),2.18-1.96(m,8h),1.73-1.68(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝512.3。hplc:254nm,99.6％。
[1278]
实施例114：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物114)
[1279]
[1280]
步骤1：4-溴-n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物114-1)
[1281]
以与在实施例112步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴苯甲酸制备标题化合物(600mg，83.9％)。lcms(m+h)
+
＝286.2。
[1282]
步骤2：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物114-2)
[1283]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴-n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(600mg，83.9％)。lcms(m+h)
+
＝334.2。
[1284]
步骤3：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物114)
[1285]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物114(7.8mg，5％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.32(d,j＝2.9hz,1h),8.84(s,1h),8.47(d,j＝2.7hz,1h),8.38(d,j＝8.1hz,2h),8.09(d,j＝8.7hz,2h),7.49-7.40(m,2h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),3.28-3.12(m,4h),2.97(s,3h),2.56-2.50(m,4h),2.51-2.44(m,7h),2.28(s,3h),1.82-1.76(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝499.3。hplc:254nm,94.3％。
[1286]
实施例115：n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物115)
[1287][1288]
步骤1：4-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物115-1)
[1289]
以与在实施例112步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴苯甲酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝272.0。
[1290]
步骤2：n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物115-2)
[1291]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝485.3。
[1292]
步骤3：n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物115)
[1293]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物115(50mg，17.8％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.33(s,1h),8.85(s,1h),8.60-8.29(m,3h),8.10(d,j＝8.3hz,2h),7.49(d,j＝7.9hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),3.75-3.48(m,4h),3.38-3.11(m,7h),3.03(s,3h),2.57-2.49(m,4h),2.26(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝485.3。
[1294]
实施例116：7-(2
’-
氟-[1,1
’-
联苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物116)
[1295][1296]
步骤1：4
’-
溴-2-氟-1,1
’-
联苯(化合物116-1)
[1297]
在30ml密封管中，将2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(500mg，2.25mmol，1当量)、1-溴-4-碘苯(637.0mg，2.25mmol，1.00当量)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(39.0mg，0.05mmol，0.12当量)、nahco
3
(378.3mg，4.50mmol，2当量)在二氧六环(15ml)和h
2
o(3ml)中的混合物在油浴中在下在氮气气氛下搅拌16h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯:己烷＝1:99洗脱)纯化以得到4
’-
溴-2-氟-1,1
’-
联苯(314mg，55.5％)。
[1298]
步骤2：2-(2
’-
氟-[1,1
’-
联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物116-2)
[1299]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4
’-
溴-2-氟-1,1
’-
联苯制备标题产物(110mg，90.1％)。lcms(m+h)
+
＝299.0。
[1300]
步骤3：7-(2
’-
氟-[1,1
’-
联苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物116)
[1301]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物116(6mg，1.8％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h),8.82(s,1h),8.48-8.38(m,3h),8.08(d,j＝8.8hz,2h),7.68-7.25(m,6h),7.08(d,j＝8.9hz,2h),3.28-3.19(m,4h),2.47-2.41(m,4h),2.22(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝464.1。
[1302]
实施例117：7-(2
’-
甲基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物117)
[1303][1304]
步骤1：4
’-
溴-2-甲基-1,1
’-
联苯(化合物117-1)
[1305]
向20ml密封管中添加在甲苯(4ml)和meoh(1ml)中的(2-甲基苯基)硼酸(100mg，0.699mmol，1当量)、1,4-二溴苯(173.51mg，0.699mmol，1.00当量)、k
2
co
3
(203.30mg，1.397mmol，2当量)、pd(pph
3
)
4
(101.99mg，0.084mmol，0.12当量)。将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:石油醚＝1:3洗脱)纯化以得到标题化合物(110mg，63.1％)。
[1306]
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(2
’-
甲基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物117-2)
[1307]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4
’-
溴-2-甲基-1,1
’-
联苯制备标题产物(200mg，40.0％)。
[1308]
步骤3：7-(2
’-
甲基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物117)
[1309]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物117(20.6mg，15.6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.26(d,j＝2.9hz,1h),8.84(s,1h),8.44(d,j＝2.7hz,1h),8.42-8.35(m,2h),8.13-8.05(m,2h),7.47-7.40(m,2h),7.36-7.24(m,4h),7.14-7.07(m,2h),3.29-3.22(m,4h),2.51-2.45(m,4h),2.32(s,3h),2.25(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝460.3。
[1310]
实施例118：7-(2
’-
甲氧基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物118)
[1311][1312]
步骤1：4
’-
溴-2-甲氧基-1,1
’-
联苯(化合物118-1)
[1313]
以与在实施例117步骤1中描述的方式类似的方式由(2-甲氧基苯基)硼酸和1,4-二溴苯制备标题产物(10mg，1.1％)。
[1314]
步骤2：2-(2
’-
甲氧基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物118-2)
[1315]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4
’-
溴-2-甲氧基-1,1
’-
联苯制备标题产物(500mg，69.7％)。
[1316]
步骤3：7-(2
’-
甲氧基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物118)
[1317]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和2-(2
’-
甲氧基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备化合物118(27.9mg)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.26(s,1h),8.84(s,1h),8.43(s,1h),8.37(d,j＝7.9hz,2h),8.10(d,j＝8.4hz,2h),7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.41-7.31(m,2h),7.17-7.08(m,2h),7.11-7.02(m,2h),3.81(s,3h),3.41-3.18(m,4h),2.49-2.47(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝476.2。hplc:254nm,96.5％。
[1318]
实施例119：n,n-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯-1-磺酰胺(化合物119)
[1319]
[1320]
步骤1：n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯-1-磺酰胺(化合物119-1)
[1321]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴-n,n-二甲基苯-1-磺酰胺制备标题化合物(600mg，40.2％)。lcms(m+h)
+
＝312.1。
[1322]
步骤2：n,n-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯-1-磺酰胺(化合物119)
[1323]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物119(54mg，12.8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),8.87(s,1h),8.66-8.57(m,3h),8.15-8.07(m,2h),7.85-7.79(m,2h),7.13-7.05(m,2h),3.32-3.21(m,4h),2.67(s,6h),2.51-2.45(m,4h),2.25(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝477.1。
[1324]
实施例120：n,n-二甲基-2-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)乙-1-胺(化合物120)
[1325][1326]
步骤1：二甲基([2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基])胺(化合物120-1)
[1327]
在下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(500mg，2.16mmol，1当量)在dmf(10ml)中的溶液中添加nah(272mg，6.80mmol，3.15当量，在油中60％)。将混合物在下搅拌30min。在下向混合物中添加(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐(360mg，2.37mmol，1.10当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并且然后加热至并且搅拌另外2h。将反应混合物缓慢地用水(20ml)淬灭并且用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用在ch
2
cl
2
中的meoh洗脱，在15min内从0％至15％的梯度)纯化以得到标题化合物(480mg，74.8％)。lcms(m+h)
+
＝291.6。
[1328]
步骤2：n,n-二甲基-2-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)乙-1-胺
[1329]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物120(20.4mg，17.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(d,j＝2.9hz,1h),8.80(s,1h),8.31-8.20(m,3h),8.16-8.02(m,2h),7.14-7.04(m,4h),4.33-4.24(m,2h),3.34-3.26(m,4h),2.87-2.61(m,10h),2.50-2.34(m,5h)。lcms(m+h)
+
＝457.3。
[1330]
实施例121：2-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙-1-胺(化合物121)
[1331][1332]
步骤1：n-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物121-1)
[1333]
以与在实施例120步骤1中描述的方式类似的方式由n-(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物(130mg，25.3％)。lcms(m+h)
+
＝364.1。
[1334]
步骤2：n-[2-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物121-2)
[1335]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(80mg，42.2％)。lcms(m+h)
+
＝529.4。
[1336]
步骤3：2-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙-1-胺(化合物121)
[1337]
在室温下向n-[2-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol，1当量)在meoh(6ml)中的溶液中逐滴添加hcl溶液(4m，2ml，65.82mmol，434.98当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将混合物在减压下浓缩并且将剩余溶液用饱和nahco
3
溶液调节至ph＝8。将所得混合物用二氯甲烷(3x100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以给出化合物121(10.5mg，15.4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.79(s,1h),8.27-8.18(m,3h),8.06(d,j＝8.9hz,2h),7.12-7.06(m,2h),7.06-7.00(m,2h),4.06-3.93(m,2h),3.29-3.21(m,4h),2.90(t,j＝5.8hz,2h),2.50-2.45(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝429.2。hplc:254nm,95.3％。
[1338]
实施例122：2-(二甲基氨基)-n-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙酰胺(化合物122)
[1339][1340]
步骤1：4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯胺(化合物122-1)
[1341]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺制备标题化合物(50mg，13.2％)。lcms(m+h)
+
＝385.2。
[1342]
步骤2：2-(二甲基氨基)-n-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙酰胺(化合物122)
[1343]
向20ml圆底烧瓶中添加4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯胺(130mg，0.14mmol，1当量)、2-(二甲基氨基)乙酸(17.7mg，0.16mmol，1.20当
量)、n,n-二异丙基-乙基胺(27.8mg，0.20mmol，1.5当量)、hatu(65.4mg，0.16mmol，1.2当量)和dmf(8ml)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化并且进一步通过制备型hplc纯化以得到化合物122(32.4mg，50.3％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),9.73(s,1h),8.81(s,1h),8.32(s,1h),8.30-8.20(m,2h),8.13-8.04(m,2h),7.80-7.71(m,2h),7.16-7.06(m,2h),3.31-3.21(m,4h),3.10(s,2h),2.51-2.44(m,4h),2.31(s,6h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝470.2。
[1344]
实施例123：2-(二甲基氨基)-n-甲基-n-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙酰胺(化合物123)
[1345][1346]
步骤1：n-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基)-n-甲基乙酰胺(化合物123-1)
[1347]
以与在实施例112步骤1中描述的方式类似的方式由2-(二甲基氨基)乙酸和4-溴-n-甲基苯胺制备标题化合物(500mg，61.2％)。lcms(m+h)
+
＝273.2。
[1348]
步骤2：2-(二甲基氨基)-n-甲基-n-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酰胺(化合物123-2)
[1349]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由n-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基)-n-甲基乙酰胺制备标题化合物(250mg，42.3％)。
[1350]
步骤3：2-(二甲基氨基)-n-甲基-n-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙酰胺(化合物123)
[1351]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物123(26.4mg，22.6％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),8.84(s,1h),8.48-8.34(m,3h),8.08(d,j＝8.6hz,2h),7.40(d,j＝8.1hz,2h),7.09(d,j＝8.7hz,2h),3.30-3.16(m,7h),2.93(s,2h),2.49-2.43(m,4h),2.24(s,3h),2.15-2.05(m,6h)。lcms(m+h)
+
＝484.2。
[1352]
实施例124：3-甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物124)
[1353][1354]
步骤1：3-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物124-1)
[1355]
在25ml圆底烧瓶中，将2-(4-异氰酸基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(200mg，0.78mmol，1当量)、甲胺(25.3mg，0.77mmol，1.00当量)在thf(8ml)中的混合物
在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(200mg，54.8％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。lcms(m+h)
+
＝277.4。
[1356]
步骤2：3-甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物124)
[1357]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物124(14.1mg，14.5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(d,j＝2.8hz,1h),8.79(s,1h),8.49(s,1h),8.24(d,j＝2.8hz,1h),8.19-8.11(m,2h),8.07(d,j＝8.8hz,2h),7.50-7.43(m,2h),7.10(d,j＝8.9hz,2h),6.02(d,j＝4.7hz,1h),3.26-3.23(m,4h),2.66(d,j＝4.6hz,3h),2.49-2.46(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝442.2。
[1358]
实施例125：3,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物125)
[1359][1360]
步骤1：3,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物125-1)
[1361]
以与在实施例124步骤1中描述的方式类似的方式由2-(4-异氰酸基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物(200mg，88.9％)。lcms(m+h)
+
＝291.4。
[1362]
步骤2：3,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物125)
[1363]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物125(14.2mg，8.7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(d,j＝2.9hz,1h),8.79(s,1h),8.31-8.23(m,2h),8.16(d,j＝8.7hz,2h),8.07(d,j＝8.8hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),3.25(s,4h),2.95(s,6h),2.52-2.50(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝456.3。
[1364]
实施例126：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)脲(化合物126)
[1365][1366]
步骤1：3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物126-1)
[1367]
以与在实施例124步骤1中描述的方式类似的方式由2-(4-异氰酸基苯基)-4,4,5,
5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物(200mg，粗品)并且其不经进一步纯化而用于下一步骤。lcms(m+h)
+
＝334.2。
[1368]
步骤2：1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)脲(化合物126)
[1369]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物126(14.1mg，14.5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.80(s,1h),8.67(s,1h),8.25(d,j＝2.7hz,1h),8.17(d,j＝8.6hz,2h),8.08(d,j＝8.8hz,2h),7.47(d,j＝8.7hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.11(s,1h),3.30-3.17(m,6h),2.50-2.45(m,4h),2.43-2.33(m,2h),2.28-2.19(m,9h)。lcms(m+h)
+
＝499.2。
[1370]
实施例127：1,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物127)
[1371][1372]
步骤1：1-(4-溴苯基)-1,3-二甲基脲(化合物127-1)
[1373]
在0℃下向4-溴-n-甲基苯胺(500mg，2.55mmol，1当量)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中分批添加三光气(321mg，1.03mmol，0.40当量)。将所得混合物在0℃下搅拌3h。向混合物中添加甲胺(90mg，2.75mmol，1.08当量)。将所得混合物在室温下搅拌另外15h。将反应混合物缓慢地用水(10ml)淬灭并且用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝40:60洗脱)纯化以得到标题化合物(550mg，84.1％)。lcms(m+h)
+
＝292.9。
[1374]
步骤2：1,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物127-2)
[1375]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-(4-溴苯基)-1,3-二甲基脲制备标题化合物(200mg，79.3％)。lcms(m+h)
+
＝291.1。
[1376]
步骤3：1,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物127)
[1377]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物127(38.1mg，22.3％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.83(s,1h),8.39(s,1h),8.36-8.30(m,2h),8.09(d,j＝8.7hz,2h),7.37-7.31(m,2h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),5.92(d,j＝4.6hz,1h),3.34(s,4h),3.20(s,3h),2.59(d,j＝4.4hz,3h),2.50-2.45(m,4h),2.25(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝456.4。hplc:254nm,97.7％。
[1378]
实施例128：n,n-二甲基-2-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙酰胺(化合物128)
[1379][1380]
步骤1：n,n-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺(化合物128-1)
[1381]
以与在实施例120步骤1中描述的方式类似的方式由2-氯-n,n-二甲基乙酰胺制备标题化合物(800mg，47.9％)。lcms(m+h)
+
＝306.0。
[1382]
步骤2：n,n-二甲基-2-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙酰胺(化合物128)
[1383]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物128(50mg，33.7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.79(s,1h),8.26(s,1h),8.24-8.17(m,2h),8.10-8.03(m,2h),7.12-7.06(m,2h),7.06-6.98(m,2h),4.84(s,2h),3.29-3.14(m,4h),3.04(s,3h),2.87(s,3h),2.50-2.44(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝471.1。
[1384]
实施例129：n,n-二甲基-3-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)丙酰胺(化合物129)
[1385][1386]
步骤1：3-(4-溴苯氧基)丙酸(化合物129-1)
[1387]
向3-苯氧基丙酸(500mg，2.86mmol，1当量)和naoh(240.7mg，5.72mmol，2.00当量)在h
2
o(4.7ml)中的混合物中分批添加nbs(535.5mg，2.86mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用hcl(1m)酸化至ph＝2。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(500mg，44.7％)。lcms(m+h)
+
＝244.0。
[1388]
步骤2：3-(4-溴苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物129-2)
[1389]
向3-(4-溴苯氧基)丙酸(500mg，1.28mmol，1当量)、二甲基胺(69.2mg，1.46mmol，1.14当量)和n,n-二异丙基-乙基胺(522.1mg，3.84mmol，3当量)在dmf(20.0ml)中的溶液中添加hatu(614.4mg，1.54mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物用h
2
o(200ml)稀释，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(用二氯甲烷:甲醇＝20:80洗脱)纯化以得到标题化合物(300mg，75.4％)。lcms(m+h)
+
＝274.1。
[1390]
步骤3：n,n-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙烯酰胺(化合物129-3)
[1391]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由3-(4-溴苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺制备标题化合物(590mg，98.5％)。lcms(m+h)
+
＝320.2。
[1392]
步骤4：n,n-二甲基-3-(4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)丙酰胺(化合物129)
[1393]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物129(30mg，11.5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.80(s,1h),8.29-8.20(m,3h),8.07(d,j＝8.4hz,2h),7.09(d,j＝8.5hz,2h),7.03(d,j＝8.3hz,2h),4.25(t,j＝6.4hz,2h),3.32-3.21(m,4h),3.02(s,3h),2.89-2.78(m,5h),2.51-2.45(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝485.3。
[1394]
实施例130：二甲基([2-[(5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙基])胺(化合物130)
[1395][1396]
步骤1：[2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基]二甲基胺(化合物130-1)
[1397]
在0℃下向2-(二甲基氨基)乙-1-醇(400mg，4.26mmol，1.58当量)在dmf(20ml)中的溶液中分批添加氢化钠(在油中60％，400mg，16.3mmol，6当量)。将混合物搅拌15min。向混合物中添加5-溴-2-氟吡啶(500mg，2.70mmol，1当量)。允许将反应混合物温热至室温并且在室温下搅拌15h。将反应混合物用水(20ml)淬灭并且用二氯甲烷(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(500mg，粗品)。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。lcms(m+h)
+
＝245.0。
[1398]
步骤2：二甲基(2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)胺(化合物130-2)
[1399]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由[2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基]二甲基胺制备标题化合物(500mg，粗品)。lcms(m+h)
+
＝293.1。
[1400]
步骤3：二甲基([2-[(5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙基])胺(化合物130)
[1401]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物130(21.2mg，20.8％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h),9.16(d,j＝2.4hz,1h),8.83(s,1h),8.55-8.48(m,1h),8.37(s,1h),8.07(d,j＝8.8hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,2h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),4.43-4.36(m,2h),3.30-3.21(m,4h),2.70-2.61(m,2h),2.50-2.43(m,4h),2.24-2.20(m,9h)。lcms(m+h)
+
＝458.2。
[1402]
实施例131：1-(2-氨基乙基)-5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-1,2-二氢吡啶-2-酮(化合物131)
基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物132(16mg，12.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.79(s,1h),8.55-8.48(m,1h),8.26-8.17(m,1h),8.15(s,1h),8.04(d,j＝8.7hz,2h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),6.52(d,j＝9.4hz,1h),4.89(s,2h),3.25-3.17(m,4h),3.10(s,3h),2.87(s,3h),2.48-2.41(m,4h),2.22(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝472.1。
[1416]
实施例133：n,n-二甲基-3-(5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)丙酰胺(化合物133)
[1417][1418]
步骤1：n,n-二甲基-3-[2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-1-基]丙烯酰胺(化合物133-1)
[1419]
在0℃下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-醇(400mg，1.72mmol，1当量)在dmf(25ml)中的溶液中添加氢化钠(在油中60％，82.5mg，2.02mmol，1.17当量)。将混合物搅拌15min。将3-氯-n,n-二甲基丙酰胺(245.3mg，1.72mmol，1.00当量)添加至混合物中。允许将所得混合物加热至80℃并且搅拌16h。将反应混合物用水淬灭并且用二氯甲烷(3x25ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝5:1洗脱)纯化以得到标题化合物(200mg，25.5％)。lcms(m+h)
+
＝321.1。
[1420]
步骤2：n,n-二甲基-3-(5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)丙酰胺(化合物133)
[1421]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物133(23.4mg，15.9％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.80(d,j＝3.4hz,2h),8.26-8.16(m,2h),8.12(d,j＝8.6hz,2h),7.03(d,j＝8.6hz,2h),6.55(d,j＝9.4hz,1h),4.21(t,j＝6.8hz,2h),3.25-3.16(m,4h),2.95-2.76(m,8h),2.48-2.39(m,4h),2.21(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝486.4。hplc:254nm,99.4％。
[1422]
实施例134：n,n-二甲基-2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺(化合物134)
[1423][1424]
步骤1：2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(化合物134-1)
[1425]
以与在实施例130步骤1中描述的方式类似的方式由2-羟基乙酸甲酯和5-溴-2-氟吡啶制备标题化合物(6g，66.2％)。
[1426]
步骤2：2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸(化合物134-2)
[1427]
向2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(6g，18.53mmol)在thf(100ml)中的溶液中
添加naoh(0.9g，22.23mmol)在h
2
o(50ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯(2x50ml)洗涤。将无机层用hcl(1m)中和，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(4g，87.8％)。lcms(m+h)
+
＝231.9。
[1428]
步骤3：2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基乙酰胺(化合物134-3)
[1429]
在0℃下向2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸(3.9g，15.80mmol)、二甲基胺(1.6g，34.76mmol)和n,n-二异丙基-乙基胺(5.3ml，40.41mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加hatu(9.2g，23.71mmol)。将混合物在室温下搅拌30min。然后将反应用水(200ml)淬灭，用二氯甲烷(3x150ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱(用乙酸乙酯:石油醚＝4:1洗脱)纯化以得到标题化合物(3.73g，86.6％)。lcms(m+h)
+
＝259.0。
[1430]
步骤4：n,n-二甲基-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺(化合物134-4)
[1431]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-n,n-二甲基乙酰胺制备标题化合物(1g，粗品)。lcms(m+h)
+
＝307.1。
[1432]
步骤5：n,n-二甲基-2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙酰胺(化合物134)
[1433]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物134(21.3mg，5.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.24(s,1h),9.09(d,j＝2.4hz,1h),8.83(s,1h),8.58-8.49(m,1h),8.37(s,1h),8.06(d,j＝8.4hz,2h),7.17-6.88(m,3h),5.09(s,2h),3.28-3.19(m,4h),3.03(s,3h),2.85(s,3h),2.51-2.42(m,4h),2.23(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝472.2。
[1434]
实施例135：2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺(化合物135)
[1435][1436]
步骤1：(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物135-1)
[1437]
以与在实施例130步骤1中描述的方式类似的方式由5-溴-2-氟吡啶制备标题化合物(7.84g，71.7％)。lcms(m+h)
+
＝317.1。
[1438]
步骤2：(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物135-2)
[1439]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物(1g，粗品)。lcms(m+h)
+
＝365.2。
[1440]
步骤3：(2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物135-3)
[1441]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(300mg，58.2％)。lcms(m+h)
+
＝530.1。
[1442]
步骤4：2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺(化合物135)
[1443]
以与在实施例131步骤3中描述的方式类似的方式由(2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备化合物135(100mg，84.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.17(d,j＝2.4hz,1h),8.82(s,1h),8.56-8.46(m,1h),8.37(s,1h),8.06(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.5hz,2h),6.93(d,j＝8.7hz,1h),4.31-4.21(m,2h),3.27-3.18(m,4h),2.99-2.87(m,2h),2.50-2.41(m,4h),2.22(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝430.1。hplc:254nm,98.1％。
[1444]
实施例136：1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基哌啶-4-基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]哌嗪(化合物136)
[1445][1446]
步骤1：1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]哌嗪(化合物136-1)
[1447]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(200mg，53.1％)。lcms(m+h)
+
＝389.2。
[1448]
步骤2：1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基哌啶-4-基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]哌嗪(化合物136)
[1449]
向1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]哌嗪(100mg，0.23mmol，1当量)在meoh(10.0ml)中的溶液中添加pd/c(77.2mg，0.69mmol，3.00当量)。将所得混合物在下在氢气气氛(5atm)下搅拌过夜。将混合物过滤并且浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到化合物136(80mg，83.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.65(s,1h),8.70(s,1h),8.01-7.93(m,2h),7.57(s,1h),7.10-7.03(m,2h),3.26-3.19(m,4h),2.95-2.85(m,3h),2.51-2.44(m,4h),2.26-2.19(m,6h),2.09-1.99(m,4h),1.94-1.80(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝391.2。
[1450]
实施例137：1-(4-[7-[4-(环丙烷磺酰基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物137)
[1451][1452]
步骤1：1-溴-4-(环丙基硫烷基)苯(化合物137-1)
[1453]
在25℃下向(环丙基硫烷基)苯(1.5g，9.98mmol，1当量，100％)在chcl
3
(50ml)中
的搅拌溶液中逐滴添加br
2
(1.6g，10.01mmol，1.00当量)。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将反应在0℃下用30％nahco
3
溶液淬灭并且用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯:石油醚＝10:90洗脱)纯化以得到标题化合物(800mg，33.2％)。
[1454]
步骤2：1-溴-4-(环丙烷磺酰基)苯(化合物137-2)
[1455]
将1-溴-4-(环丙基硫烷基)苯(600mg，2.49mmol，1当量)和m-cpba(1807.4mg，9.95mmol，4当量)在二氯甲烷(100ml)中的混合物在25℃下搅拌过夜。将混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯:石油醚＝8:92洗脱)纯化以得到标题化合物(650mg，95.0％)。
[1456]
步骤3：2-[4-(环丙烷磺酰基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物137-3)
[1457]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-溴-4-(环丙烷磺酰基)苯制备标题化合物(300mg，35.3％)。lcms(m+h)
+
＝308.9。
[1458]
步骤4：1-(4-[7-[4-(环丙烷磺酰基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物137)
[1459]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备化合物137(15mg，5.0％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.50(s,1h),8.87(s,1h),8.61(s,3h),8.29-7.75(m,4h),7.09(s,2h),3.43-3.13(m,4h),2.90-2.85(m,1h),2.50-2.37(m,4h),2.24(s,3h),1.29-0.92(m,4h)。lcms(m+h)
+
＝474.0。
[1460]
实施例138：4-(2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物138)
[1461][1462]
在室温下向化合物73(114mg，0.26mmol，1当量)在chcl
3
(4ml)中的溶液中按顺序添加过氧化苯甲酰(13.3mg，0.05mmol，0.20当量)和ncs(51.8mg，0.39mmol，1.50当量)。将所得混合物在25℃下搅拌16h。将反应用h
2
o(2ml)淬灭，用二氯甲烷(3x10ml)萃取。将合并的有机层经mgso
4
干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到化合物138(13mg，10.5％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),8.90(s,1h),8.51(s,1h),8.34(d,j＝8.0hz,2h),8.25-8.06(m,2h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.4hz,1h),3.11-2.98(m,10h),2.56-2.49(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝475.1。
[1463]
实施例139：3,5-二氟-n,n-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物139)
[1464][1465]
步骤1：3,5-二氟-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酸(化合物139-1)
[1466]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(250mg，78％)。lcms(m+h)
+
＝450.1。
[1467]
步骤2：3,5-二氟-n,n-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物139)
[1468]
在0℃下向3,5-二氟-4-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酸(250mg，0.56mmol，1当量)、二甲基胺(75.2mg，1.67mmol，3.00当量)、n,n-二异丙基-乙基胺(215.7mg，1.67mmol，3.0当量)在dmf(15ml)中的溶液中添加hatu(317.2mg，0.83mmol，1.5当量)。将所得溶液温热至室温并且搅拌16h。将反应混合物用水(20ml)淬灭并且用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:甲醇＝85:15洗脱)纯化并且进一步通过制备型hplc纯化以得到化合物139(12.4mg，4.5％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.48(s,1h),8.82(s,1h),8.10(s,1h),7.99-7.90(m,2h),7.32(d,j＝7.3hz,2h),7.02(d,j＝9.0hz,2h),3.24-3.15(m,4h),3.06-2.96(m,6h),2.48-2.39(m,4h),2.20(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝477.2。
[1469]
实施例140：n,n-二甲基-4-[2-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物140)
[1470][1471]
步骤1：1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(化合物140-1)
[1472]
在100ml圆底烧瓶中，将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(3g，18.952mmol，1当量)、1-甲基哌嗪(3.87g，37.864mmol，2.00当量)、k
2
co
3
(8.02g，56.856mmol，3当量)在dmf(30ml)中的混合物在90℃下搅拌5h。冷却后，将混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯:meoh＝95:5洗脱)纯化以得到标题化合物(4g，88％)。lcms(m+h)
+
＝236.4。
[1473]
步骤2：3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(化合物140-2)
[1474]
向1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)哌嗪(720mg，2.91mmol，1当量)在meoh(100ml)中的溶液中添加pd/c(10％，154.7mg)。将所得混合物在室温下在30psi氢气压力下氢化5h。将混合物通过硅藻土垫过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化以得到标题化合物(600mg，40.2％)。lcms(m+h)
+
＝206.4。
[1475]
步骤3：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物140-3)
[1476]
向用氮气惰性气氛吹扫并且保持的100ml圆底烧瓶中放置亚硝酸3-甲基丁基酯(159.3mg，1.33mmol，1.2当量)、cubr
2
(379.7mg，1.67mmol，1.5当量)在mecn(20ml)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌5min。在0℃下向混合物中添加3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(570mg，1.11mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:甲醇＝30:70洗脱)纯化以得到标题化合物(250mg，76.5％)。lcms(m+h)
+
＝269.0。
[1477]
步骤4：1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(化合物140-4)
[1478]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(200mg，80.5％)。lcms(m+h)
+
＝317.0。
[1479]
步骤5：1-甲基-4-(2-甲基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪(化合物140-5)
[1480]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物(180mg，96.6％)。lcms(m+h)
+
＝308.2。
[1481]
步骤6：1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物140-6)
[1482]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪制备标题化合物(150mg，78.7％)。lcms(m+h)
+
＝432.1。
[1483]
步骤7：n,n-二甲基-4-[2-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰胺(化合物140)
[1484]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物140(9mg，6.1％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h),8.86(s,1h),8.51(s,1h),8.39(d,j＝8.0hz,2h),8.00(d,j＝6.8hz,2h),7.52(d,j＝8.1hz,2h),7.18(d,j＝8.5hz,1h),3.02(s,6h),2.96-2.90(m,4h),2.62-2.51(m,4h),2.38(s,3h),2.27(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝455.5。
[1485]
实施例141：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物141)
[1486][1487]
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物141-1)向10ml小瓶中放置在2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(5ml)中的4-溴-2,6-二甲基苯胺(1.038g，4.93mmol，1当量)、双(2-氯乙基)(甲基)胺盐酸盐(1.0g，4.93mmol，1.00当量)。将所得溶液搅拌在130℃下16h。在将反应冷却至室温后，通过过滤收集固体并且通过硅胶柱色谱法(用氯仿:甲醇＝80:20洗脱)纯化以得到标题化合物(1.3g，76.3％)。lcms(m+h)
+
＝282.9。
[1488]
步骤2：1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯
基]-4-甲基哌嗪(化合物141-2)
[1489]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(223mg，33.9％)。lcms(m+h)
+
＝331.3。
[1490]
步骤3：1-(2,6-二甲基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物141-3)
[1491]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物(180mg，94.0％)。lcms(m+h)
+
＝322.1。
[1492]
步骤4：1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物141-4)
[1493]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-(2,6-二甲基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(212mg，76.0％)。lcms(m+h)
+
＝447.9。
[1494]
步骤5：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物141)
[1495]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物141(2.9mg，1.6％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.79(s,1h),8.47(s,1h),8.35(d,j＝8.3hz,2h),7.78(s,2h),7.48(d,j＝8.3hz,2h),3.09-3.03(m,4h),2.99(s,6h),2.48-2.41(m,4h),2.39(s,6h),2.23(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝469.2。
[1496]
实施例142：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酸(化合物142)
[1497][1498]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物142(3mg，3.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.5-12.4(m,1h),8.85(s,1h),8.42(d,j＝8.0hz,2h),8.02(d,j＝7.2hz,2h),7.82(s,2h),3.14-3.09(m,4h),2.61-2.41(m,10h),2.08(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝442.2。
[1499]
实施例143：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n-乙基-n-甲基苯甲酰胺(化合物143)
[1500]
基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物144)
[1516]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(环丙基甲基)-4-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪制备化合物144(59mg，41.4％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.34(s,1h),8.85(s,1h),8.52-8.45(m,1h),8.44-8.36(m,2h),8.10(d,j＝8.4hz,2h),7.56-7.47(m,2h),7.12(d,j＝8.6hz,2h),3.05-2.99(m,4h),2.96(s,6h),2.69-2.63(m,4h),2.32-2.26(m,2h),0.95-0.89(m,1h),0.57-0.49(m,2h),0.19-0.13(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝418.2。
[1517]
实施例145：4-(2-[4-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物145)
[1518][1519]
步骤1：(2r,6s)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基吗啉(化合物145-1)
[1520]
在30ml密封管中，将1,4-二溴苯(1.8g，7.25mmol，1.10当量)、(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉(800mg，6.60mmol，1当量)、binap(865.0mg，1.32mmol，0.20当量)、pd
2
(dba)
3
.chcl
3
(719.0mg，0.66mmol，0.10当量)、t-buona(1.35g，13.35mmol，2.02当量)在甲苯(13ml)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌16h。允许将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1洗脱)以得到标题化合物(750mg，39.9％)。lcms(m+h)
+
＝270.0。
[1521]
步骤2：(2r,6s)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉(化合物145-2)
[1522]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由(2r,6s)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基吗啉制备标题化合物(700mg，72.2％)。lcms(m+h)
+
＝318.3。
[1523]
步骤3：(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)吗啉(化合物145-3)
[1524]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由(2r,6s)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉制备标题化合物(200mg，59％)。lcms(m+h)
+
＝309.2。
[1525]
步骤4：(2r,6s)-4-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基吗啉(化合物145-4)
[1526]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)吗啉制备标题化合物(180mg，61.5％)。lcms(m+h)
+
＝435.1。
[1527]
步骤5：4-(2-[4-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物145)
[1528]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由(2r,6s)-4-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基吗啉制备化合物145(32.3mg，23.7％)。
1
h nmr
(400mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h),8.85(s,1h),8.47(s,1h),8.39(d,j＝8.0hz,2h),8.10(d,j＝8.5hz,2h),7.51(d,j＝8.0hz,2h),7.11(d,j＝8.8hz,2h),3.73(d,j＝10.7hz,4h),3.02(s,6h),2.40-2.31(m,2h),1.20(d,j＝6.1hz,6h)。lcms(m+h)
+
＝456.1。
[1529]
实施例146：4-(2-[4-[(2r,6r)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物146)
[1530][1531]
步骤1：(2s,6s)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基吗啉(化合物146-1)
[1532]
以与在实施例145步骤1中描述的方式类似的方式由(2s,6s)-2,6-二甲基吗啉制备标题化合物(470mg，39.3％)。lcms(m+h)
+
＝270.2。
[1533]
步骤2：(2r,6r)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉(化合物146-2)
[1534]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由(2s,6s)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基吗啉制备标题化合物(300mg，83.1％)。lcms(m+h)
+
＝318.4。
[1535]
步骤3：(2r,6r)-2,6-二甲基-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)吗啉(化合物146-3)
[1536]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由(2r,6r)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉制备标题化合物(20mg，73.0％)。lcms(m+h)
+
＝309.2。
[1537]
步骤4：(2r,6r)-4-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基吗啉(化合物146-4)
[1538]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由(2r,6r)-2,6-二甲基-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)吗啉制备标题化合物(134mg，36.4％)。lcms(m+h)
+
＝434.1。
[1539]
步骤5：4-(2-[4-[(2r,6r)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物146)
[1540]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由(2r,6r)-4-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基吗啉制备化合物146(28.1mg，25.7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.29(s,1h),8.83(s,1h),8.46(s,1h),8.42-8.35(m,2h),8.12-8.04(m,2h),7.53-7.46(m,2h),7.08(d,j＝8.9hz,2h),4.13-4.03(m,2h),3.36-3.27(m,2h),3.03-2.89(m,8h),1.23(d,j＝6.4hz,6h)。lcms(m+h)
+
＝456.1。
[1541]
实施例147：n,n-二甲基-4-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物147)
[1542][1543]
步骤1：1-(4-溴苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(化合物147-1)
[1544]
将1-(4-溴苯基)哌嗪(2g，7.88mmol，1当量)和1-甲基哌啶-4-酮(1.4g，11.75mmol，1.49当量)在mecn(10ml)中的溶液在50℃下搅拌5min。在50℃下向以上混合物中按顺序添加nabh(oac)
3
(5.3g，23.76mmol，3.01当量)和ch
3
cooh(0.1ml)。将所得混合物在50℃下搅拌另外3h。将反应混合物缓慢地用水(50ml)淬灭并且用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝10:1洗脱)纯化以得到标题化合物(2.5g，90％)。lcms(m+h)
+
＝338.1。
[1545]
步骤2：1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(化合物147-2)
[1546]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-(4-溴苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备标题化合物(1.1g，44.0％)。lcms(m+h)
+
＝386.3。
[1547]
步骤3：1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪(化合物147-3)
[1548]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物(520mg，43.0％)。lcms(m+h)
+
＝377.2。
[1549]
步骤4：1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(化合物147-4)
[1550]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪制备标题化合物(320mg，61.0％)。lcms(m+h)
+
＝442.2。
[1551]
步骤5：n,n-二甲基-4-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物147)
[1552]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备化合物147(20mg，15.6％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.29(s,1h),8.82(s,1h),8.45(s,1h),8.42-8.33(m,2h),8.07(d,j＝8.7hz,2h),7.49(d,j＝8.3hz,2h),7.07(d,j＝8.7hz,2h),3.28-3.15(m,4h),3.00(s,6h),2.84-2.74(m,2h),2.67-2.59(m,4h),2.19-2.10(m,4h),1.91-1.70(m,4h),1.52-1.34(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝442.2；hplc:254nm,97.5％。
[1553]
实施例148：4-(2-[4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物148)
[1554][1555]
步骤1：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(化合物148-1)
[1556]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-(4-溴苯基)哌嗪制备标题化合物(4g，68.4％)。lcms(m+h)
+
＝289.0。
[1557]
步骤2：2-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-醇(化合物148-2)
[1558]
向1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(1.3g，4.18mmol，1当量)和2-溴乙-1-醇(2.9g，22.05mmol，5.27当量)在ch
3
cn(20.0ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(3.2g，21.99mmol，5.26当量)。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌48h。冷却后，将混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:甲醇＝10:90洗脱)纯化以得到标题化合物(1g，47.6％)。lcms(m+h)
+
＝333.1。
[1559]
步骤3：2-[4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪-1-基]乙-1-醇(化合物148-3)
[1560]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由2-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-醇制备标题化合物(640mg，93.9％)。lcms(m+h)
+
＝324.0。
[1561]
步骤4：2-[4-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪-1-基]乙-1-醇(化合物148-4)
[1562]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由2-[4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪-1-基]乙-1-醇制备标题化合物(110mg，62.2％)。lcms(m+h)
+
＝449.9。
[1563]
步骤5：4-(2-[4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物148)
[1564]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由2-[4-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪-1-基]乙-1-醇制备化合物148(25mg，14.8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.30(s,1h),8.83(s,1h),8.46(d,j＝2.6hz,1h),8.41-8.35(m,2h),8.08(d,j＝8.8hz,2h),7.50(d,j＝8.3hz,2h),7.09(d,j＝8.7hz,2h),4.43(s,1h),3.60-3.51(m,2h),3.29-3.22(m,4h),3.01(s,6h),2.62-2.56(m,4h),2.48-2.42(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝471.1。
[1565]
实施例149：n,n-二甲基-4-(2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物149)
[1566][1567]
步骤1：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪(化合物149-1)
[1568]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物(700mg，56.4％)。lcms(m+h)
+
＝317.2。
[1569]
步骤2：1-甲基-4-[(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]哌嗪(化合物149-2)
[1570]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(110mg，92.8％)。lcms(m+h)
+
＝308.1。
[1571]
步骤3：1-[(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]-4-甲基哌嗪(化合物149-3)
[1572]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-[(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]哌嗪制备标题化合物(140mg，85.4％)。lcms(m+h)
+
＝434.2。
[1573]
步骤4：n,n-二甲基-4-(2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰胺(化合物149)
[1574]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-[(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]-4-甲基哌嗪制备化合物149(17.3mg，11.7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),8.91(s,1h),8.53(s,1h),8.43-8.35(m,2h),8.19-8.12(m,2h),7.54-7.43(m,4h),3.54(s,2h),3.01(s,6h),2.47-2.26(m,8h),2.16(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝455.1。
[1575]
实施例150：4-(2-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物150)
[1576][1577]
步骤1：1-溴-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯(化合物150-1)
[1578]
在室温下向[(4-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯(200mg，0.736mmol，1当量)在dmf(5ml)中的溶液中添加nah(37.2mg，0.930mmol，1.26当量，在油中60％)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌30min。在室温下向以上混合物中添加4-溴苯甲醛(143.2mg，0.735mmol，1.00当量)并且将所得混合物搅拌另外16h。将反应用饱和nh
4
cl溶液淬灭并且用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(150mg，52.1％)。lcms(m+h)
+
＝
+
289.9。
[1579]
步骤2：2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物150-2)
[1580]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-溴-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯制备标题化合物(90mg，39.2％)。lcms(m+h)
+
＝337.0。
[1581]
步骤3：2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(化合物150-3)
[1582]
在室温下在氮气气氛下向2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1g，2.790mmol，1当量)在etoh(50ml)中的溶液中添加pd/c(350mg，0.329mmol，0.12当量)。将反应烧瓶脱气并且用氢气再填充。将所得混合物在30℃下在氢气气氛下使用氢气球氢化16h。滤出固体并且用etoh(2x30ml)冲洗。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(800mg，80.5％)。lcms(m+h)
+
＝
+
339.2。
[1583]
步骤4：2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物150-4)
[1584]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物(450mg，97.2％)。lcms(m+h)
+
＝
+
330.1。
[1585]
步骤5：7-碘-2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(化合物150-5)
[1586]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物(380mg，65.9％)。lcms(m+h)
+
＝
+
456.0。
[1587]
步骤6：4-(2-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物150)
[1588]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备化合物150(35mg，39.8％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.37(s,1h),8.90(s,1h),8.52(s,1h),8.42-8.35(m,2h),8.15-8.08(m,2h),7.55-7.47(m,2h),7.42-7.36(m,2h),7.21-7.14(m,2h),6.89-6.81(m,2h),3.72(s,3h),3.01(s,6h),2.98-2.84(m,4h)。lcms(m+h)
+
＝477.1。
[1589]
实施例151：n,n-二甲基-4-([2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]甲基)苯甲酰胺(化合物151)
[1590][1591]
步骤1：4-[羟基([2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基])甲基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物151-1)
[1592]
在30ml密封管中，将1-甲基-4-(4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)哌嗪(500mg，1.53mmol，1当量)、4-甲酰基-n,n-二甲基苯甲酰胺(360mg，1.93mmol，1.26当量)和koh(656mg，11.69mmol，7.62当量)在meoh(27ml)中的混合物在30℃下在氮气气氛下搅拌24h。将所得混合物在减压下浓缩并且将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的乙腈1％
至95％的梯度洗脱)纯化以得到标题化合物(107mg，14.6％)。lcms(m+h)
+
＝471.2。
[1593]
步骤2：n,n-二甲基-4-([2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]甲基)苯甲酰胺(化合物151)
[1594]
在25ml密封管中，在室温下向4-[羟基([2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基])甲基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(25.2mg，0.05mmol，1当量)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中添加tfa(57.4mg，0.50mmol，9.50当量)和et
3
sih(57mg，0.49mmol，9.25当量)。将所得混合物在油浴中在85℃下搅拌3h。允许将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的乙腈1％至80％的梯度洗脱)纯化以得到化合物151(21.1mg，87.0％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.75(d,j＝2.4hz,1h),8.73(s,1h),8.03-7.95(m,2h),7.64(d,j＝2.3hz,1h),7.47-7.41(m,2h),7.34-7.27(m,2h),7.09-7.01(m,2h),4.16(s,2h),3.29-3.17(m,4h),2.96-2.87(m,6h),2.50-2.43(m,4h),2.23(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝455.1。
[1595]
实施例152：n,n-二甲基-4-(1-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)乙基)苯甲酰胺(化合物152)
[1596][1597]
在50ml圆底烧瓶中，在0℃下将4-[羟基([2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基])甲基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(43.5mg，0.092mmol，1当量)添加到socl
2
(5ml，65.479mmol，712当量)中。将所得混合物在0℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(15ml)中，将其冷却至-40℃。向混合物中逐滴添加alme
3
溶液(在甲苯中2m，0.18ml，0.36mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌3h。将反应用在0℃下的饱和nh
4
cl溶液淬灭，用二氯甲烷(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(用在水中的乙腈1％至95％的梯度在40min内洗脱)纯化以得到化合物152(17.5mg，40％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.73(d,j＝2.7hz,1h),8.70(s,1h),7.99-7.91(m,2h),7.63(d,j＝2.7hz,1h),7.52-7.46(m,2h),7.35-7.27(m,2h),7.08-7.00(m,2h),4.58-4.48(m,1h),3.25-3.14(m,4h),2.95-2.87(m,6h),2.50-2.43(m,4h),2.23(s,3h),1.77(d,j＝7.3hz,3h)。lcms(m+h)
+
＝469.2。
[1598]
实施例153：3-(2
’-
甲氧基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物153)
[1599][1600]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由化合物1-3制备化合物153(27.5mg，5.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ11.94(d,j＝2.7hz,1h),8.52(d,j＝2.1hz,1h),8.39(d,j＝2.1hz,1h),7.92(d,j＝2.5hz,1h),7.85-7.79(m,2h),7.66-7.60
(m,2h),7.60-7.53(m,2h),7.40-7.31(m,2h),7.13(dd,j＝8.8,1.1hz,1h),7.10-7.01(m,3h),3.80(s,3h),3.25-3.09(m,4h),2.51-2.44(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝475.2。
[1601]
实施例154：3-(2
’-
甲基-[1,1
’-
联苯]-4-基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物154)
[1602][1603]
以与实施例153中的方式类似的方式制备化合物154(43mg，21.2％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.97(d,j＝2.7hz,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),7.96(d,j＝2.6hz,1h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.36-7.25(m,4h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),3.23-3.16(m,4h),2.54-2.45(m,4h),2.32(s,3h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝459.3。
[1604]
实施例155：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(哌啶-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物155)
[1605][1606]
步骤1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶(化合物155-1)
[1607]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由2-(4-溴苯基)哌啶制备标题化合物(150mg，37.4％)。
[1608]
步骤2：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(哌啶-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物155)
[1609]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物155(14mg，6.2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(s,1h),8.51(s,1h),8.32(s,1h),7.83(s,1h),7.70(d,j＝7.8hz,2h),7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.43(d,j＝7.9hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),3.60-3.53(m,1h),3.22-3.16(m,4h),3.12-3.04(m,1h),2.74-2.64(m,1h),2.51-2.45(m,4h),2.25(s,3h),1.84-1.80(m,1h),1.77-1.70(m,1h),1.62-1.55(m,1h),1.52-1.32(m,3h)。lcms(m+h)
+
＝452.1。hplc:254nm,97.0％。
[1610]
实施例156：n,n-二乙基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物156)
[1611][1612]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由化合物1-3制备化合物156(4mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.99(s,1h),8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.37(d,j＝2.1hz,1h),7.96(d,j＝2.5hz,1h),7.83(d,j＝8.2hz,2h),7.61(d,j＝8.7hz,2h),7.40(d,j＝8.1hz,2h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),3.22-3.13(m,8h),2.49-2.42(m,4h),2.22(s,3h),1.17-1.07(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.1。hplc:254nm,98.3％。
[1613]
实施例157：n-环丙基-n-甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物157)
[1614][1615]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由n-环丙基-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备化合物157(26.4mg，16.5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),7.99(s,1h),7.87-7.80(m,2h),7.66-7.55(m,4h),7.09-7.01(m,2h),3.12-3.20(m,4h),3.03-2.97(m,4h),2.49-2.42(m,4h),2.24(s,3h),0.64-0.60(m,2h),0.44-0.50(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝466.2。
[1616]
实施例158：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物158)
[1617][1618]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备化合物158(12mg，4.6％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.99(s,1h),8.51(d,j＝2.1hz,1h),8.37(d,j＝2.1hz,1h),7.96(d,j＝2.5hz,1h),7.83(d,j＝8.2hz,2h),7.61(d,j＝8.7hz,2h),7.44(d,j＝7.8hz,2h),7.04(d,j＝8.7hz,2h),3.48-3.28(m,5h),3.26-3.13(m,6h),2.95(s,3h),2.50-2.41(m,4h),2.22(s,3h),1.83-1.77(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝498.3。
[1619]
实施例159：n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物159)
[1620][1621]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备化合物159(50mg，30.3％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.40(d,j＝2.1hz,1h),7.99(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.68-7.60(m,2h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),7.03(d,j＝8.7hz,2h),3.70-3.40(m,4h),3.22-3.19(m,7h),3.02(s,3h),2.50-2.46(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝484.5。
[1622]
实施例160：3,5-二氟-n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物160)
[1623][1624]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3,5-二氟-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺制备化合物160(9mg，6.0％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.22(s,1h),8.53(d,j＝2.1hz,1h),7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.81(s,1h),7.54(d,j＝8.6hz,2h),7.31(d,j＝7.8hz,2h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),3.20-3.11(m,4h),3.03-2.93(m,6h),2.49-2.40(m,4h),2.21(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝476.5。
[1625]
实施例161：n,n,3-三甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物161)
[1626][1627]
步骤1：n,n,3-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(化合物161-1)
[1628]
向3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(385mg，1.395mmol，1.20当量)、n,n-二异丙基-乙基胺(325mg，2.389mmol，2.05当量)、hatu(700mg，1.749mmol，1.50当量)在dmf(10ml)中的溶液中添加二甲基胺盐酸盐(100mg，1.165mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌5h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯:meoh＝1:1洗脱)纯化以得到标题化合物(120mg，34.2％)。lc-ms(m+h)
+
＝290.0。
[1629]
步骤2：n,n,3-三甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡
b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物164(30mg，20％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.57-8.50(m,1h),8.47-8.41(m,1h),8.22(s,1h),8.10-8.01(m,3h),8.01-7.93(m,2h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),7.39(s,1h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),3.24-3.13(m,4h),2.50-2.44(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝436.2。
[1640]
实施例165：2-(二甲基氨基)-n-甲基-n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物165)
[1641][1642]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物165(21.9mg，16.9％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.95(s,1h),8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.35(d,j＝2.1hz,1h),7.92(s,1h),7.82(d,j＝8.0hz,2h),7.60(d,j＝8.2hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.02(d,j＝8.5hz,2h),3.23-3.12(m,7h),2.97-2.85(m,2h),2.47-2.39(m,4h),2.21(s,3h),2.14-2.04(m,6h)。lcms(m+h)
+
＝483.2。
[1643]
实施例166：2-(二甲基氨基)-n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(化合物166)
[1644][1645]
由实施例13和2-(二甲基氨基)乙酸制备化合物166(39.1mg，28.6％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.86(d,j＝2.6hz,1h),9.75(s,1h),8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.34(d,j＝2.2hz,1h),7.86-7.58(m,6h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),3.24-3.15(m,4h),3.09(s,2h),2.51-2.44(m,4h),2.30(s,6h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝469.3。
[1646]
实施例167：3-甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)脲(化合物167)
[1647][1648]
由实施例13制备化合物167(2.7mg，8.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.79(s,1h),8.54-8.44(m,2h),8.30(d,j＝2.1hz,1h),7.75(d,j＝2.6hz,1h),7.67-7.56(m,4h),
7.53-7.43(m,2h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),5.99(d,j＝4.8hz,1h),3.19(t,j＝5.1hz,4h),2.65(d,j＝4.6hz,3h),2.52-2.40(m,4h),2.23(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝441.3。
[1649]
实施例168：1,3-二甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)脲(化合物168)
[1650][1651]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲制备化合物168(2.8mg，29.4％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.95(d,j＝2.7hz,1h),8.52(d,j＝2.1hz,1h),8.36(d,j＝2.1hz,1h),7.89(d,j＝2.6hz,1h),7.82-7.76(m,2h),7.65-7.59(m,2h),7.36-7.29(m,2h),7.09-7.02(m,2h),5.96-5.89(m,1h),3.23-3.16(m,7h),2.58(d,j＝4.4hz,3h),2.50-2.45(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝455.4。
[1652]
实施例169：1,1-二甲基-3-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)脲(化合物169)
[1653][1654]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲制备化合物169(13.9mg，5.1％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),8.48(d,j＝2.1hz,1h),8.35-8.27(m,2h),7.77(d,j＝2.6hz,1h),7.68-7.50(m,6h),7.04(d,j＝8.9hz,2h),3.19(t,j＝5.0hz,4h),2.95(s,6h),2.46(s,4h),2.23(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝455.1。
[1655]
实施例170：3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)脲(化合物170)
[1656][1657]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]脲制备化合物170(26.8mg，9.2％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),8.68(s,1h),8.49(d,j＝2.1hz,1h),8.31
(d,j＝2.1hz,1h),7.75(d,j＝2.4hz,1h),7.63(s,1h),7.67-7.57(m,3h),7.47(d,j＝8.6hz,2h),7.05(d,j＝8.8hz,2h),6.13-6.03(m,1h),3.26-3.14(m,6h),2.50-2.45(m,4h),2.39-2.29(m,2h),2.24(s,3h),2.19(s,6h)。lcms(m+h)
+
＝498.2。
[1658]
实施例171：n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物171)
[1659][1660]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由n-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺酰胺制备化合物171(45mg，28.8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(d,j＝2.7hz,1h),9.69(s,1h),8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.34(d,j＝2.1hz,1h),7.83(d,j＝2.6hz,1h),7.79-7.72(m,2h),7.66-7.59(m,2h),7.34-7.27(m,2h),7.08-7.01(m,2h),3.31(s,3h),3.22-3.15(m,4h),2.50-2.44(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝462.1。
[1661]
实施例172：n-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)环丙烷磺酰胺(化合物172)
[1662][1663]
步骤1：n-(4-溴苯基)环丙烷磺酰胺(化合物172-1)
[1664]
在室温下向4-溴苯胺(240mg，1.40mmol，0.33当量)和吡啶(1.02g，12.90mmol，3.02当量)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中逐滴添加环丙烷磺酰氯(600mg，4.27mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)以得到标题化合物(400mg，28.2％)。
[1665]
步骤2：n-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环丙烷磺酰胺(化合物172-2)
[1666]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由n-(4-溴苯基)环丙烷磺酰胺制备标题化合物(320mg，77.6％)。lcms(m+h)
+
＝322.0。
[1667]
步骤3：n-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)环丙烷磺酰胺(化合物172)
[1668]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物172(31.6mg，20.0％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(d,j＝2.6hz,1h),9.70(s,1h),8.51(d,j＝2.1hz,1h),8.35(d,j＝2.1hz,1h),7.84(d,j＝2.6hz,1h),7.79-7.72(m,2h),7.66-7.58(m,2h),7.37-7.30(m,2h),7.09-7.01
(m,2h),3.25-3.11(m,4h),2.69-2.58(m,1h),2.50-2.45(m,4h),2.24(s,3h),0.99-0.92(m,4h)。lcms(m+h)
+
＝488.3。
[1669]
实施例173：n-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)丙烷-1-磺酰胺(化合物173)
[1670][1671]
步骤1：n-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]丙烷-1-磺酰胺(化合物173-1)
[1672]
以与实施例172步骤1和步骤2中的方式类似的方式制备标题化合物(350mg，61.4％)。
[1673]
步骤2：n-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)丙烷-1-磺酰胺(化合物173)
[1674]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物173(57.3mg，24.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(d,j＝2.8hz,1h),9.77(s,1h),8.51(d,j＝2.2hz,1h),8.35(d,j＝2.2hz,1h),7.83(d,j＝2.6hz,1h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.34-7.27(m,2h),7.05(d,j＝8.7hz,2h),3.23-3.16(m,4h),3.13-3.04(m,2h),2.50-2.45(m,4h),2.24(s,3h),1.79-1.65(m,2h),0.96(t,j＝7.5hz,3h)。lcms(m+h)
+
＝409.3。
[1675]
实施例174：n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(化合物174)
[1676][1677]
步骤1：n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(化合物174-1)
[1678]
以与实施例172步骤1和步骤2中的方式类似的方式制备标题化合物(360.0mg，54.7％)。lc-ms(m+h
2
o)
+
＝357.1。
[1679]
步骤2：n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(化合物174)
[1680]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物174(58.4mg，68％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.89(d,j＝2.7hz,1h),9.76(s,1h),8.51(d,j＝2.2hz,1h),8.35(d,j＝2.2hz,1h),7.83(d,j＝2.6hz,1h),7.79-7.71(m,2h),7.66-7.60(m,2h),7.34-7.27(m,2h),7.08-7.01
(m,2h),3.23-3.16(m,4h),3.14-3.06(m,2h),2.50-2.45(m,4h),2.24(s,3h),1.74-1.62(m,2h),1.44-1.30(m,2h),0.89-0.81(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝504.2。
[1681]
实施例175：n-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)环戊烷磺酰胺(化合物175)
[1682][1683]
步骤1：n-(4-溴苯基)环戊烷磺酰胺(化合物175-1)
[1684]
以与在实施例172步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴苯胺和环戊烷磺酰氯制备标题化合物(110mg，24.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝304.0。
[1685]
步骤2：n-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]环戊烷磺酰胺(化合物175-2)
[1686]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由n-(4-溴苯基)环戊烷磺酰胺制备标题化合物(70mg，73.4％)。lc-ms(m+h)
+
＝350.3。
[1687]
步骤3：n-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)环戊烷磺酰胺(化合物175)
[1688]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物175(15.7mg，19.5％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.34(d,j＝2.1hz,1h),7.82(s,1h),7.77-7.71(m,2h),7.61(d,j＝8.7hz,2h),7.34-7.30(m,2h),7.06-7.01(m,2h),3.60-3.52(m,1h),3.21-3.14(m,4h),2.49-2.44(m,4h),2.22(s,3h),1.98-1.81(m,4h),1.71-1.61(m,2h),1.59-1.47(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝516.3。
[1689]
实施例176：4-甲氧基-n-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺酰胺(化合物176)
[1690][1691]
步骤1：n-(4-溴苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物176-1)
[1692]
以与在实施例172步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴苯胺和4-甲氧基苯-1-磺酰氯制备标题化合物(1.3g，68.1％)。lc-ms(m+h)
+
＝341.9。
[1693]
步骤2：4-甲氧基-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(化合物176-2)
1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物178-1)
[1708]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(800mg，53.2％)。lcms(m+h)
+
＝388.2。
[1709]
步骤2：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物178)
[1710]
以与在实施例136步骤2中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪制备化合物178(75mg，60.2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),8.09(d,j＝2.1hz,1h),7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.22(d,j＝2.3hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,2h),3.23-3.14(m,4h),2.91-2.83(m,2h),2.83-2.72(m,1h),2.50-2.44(m,4h),2.26-2.20(m,6h),2.10-2.00(m,2h),1.99-1.91(m,2h),1.79-1.68(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝390.2。
[1711]
实施例179：3-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙-1-胺(化合物179)
[1712][1713]
步骤1：2-(3-(4-溴苯氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物179-1)
[1714]
向2-(3-羟基丙基)-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮(2.052g，9.499mmol，1当量)、4-溴苯酚(1.73g，9.999mmol，1.05当量)、pph
3
(3.94g，15.009mmol，1.58当量)在thf(25ml)中的溶液中添加dead(2.35ml，13.494mmol，1.42当量，95％)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16h。将反应混合物用水(10ml)淬灭并且用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)纯化以得到标题化合物(1.5g，27.3％)。lcms(m+h)
+
＝360.1。
[1715]
步骤2：2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物179-2)
[1716]
以与实施例109步骤1中的方式类似的方式由2-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物(520mg，93.9％)。lcms(m+h)
+
＝
+
408.2。
[1717]
步骤3：2-(3-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物179-3)
[1718]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(50mg，10.8％)。lcms(m+h)
+
＝572.4。
[1719]
步骤4：3-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙-1-胺(化合物179)
[1720]
向2-[3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮(38mg，0.06mmol，1当量)在etoh(9ml)中的溶液中添加水合肼(66.6mg，1.13mmol，17.72当量)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。允许将混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到化合物
179(10mg，35.2％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),8.49(d,j＝2.1hz,1h),8.28(d,j＝2.1hz,1h),7.76(s,1h),7.67(d,j＝8.8hz,2h),7.60(d,j＝8.8hz,2h),7.06-7.02(m,4h),4.11-3.99(m,2h),3.23-3.08(m,4h),2.74-2.71(m,2h),2.54-2.45(m,4h),2.24(s,3h),1.91-1.76(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝442.4。
[1721]
实施例180：二甲基[2-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙基]胺(化合物180)
[1722][1723]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由二甲基([2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基])胺制备化合物180(26.8mg，15.6％)。
1
hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),8.49(d,j＝2.1hz,1h),8.28(d,j＝2.1hz,1h),7.75(d,j＝2.5hz,1h),7.72-7.55(m,4h),7.09-6.98(m,4h),4.10-4.07(t,j＝5.8hz,2h),3.20-3.16(m,4h),2.64(t,j＝5.8hz,2h),2.48-2.44(m,4h),2.23(s,9h)。lcms(m+h)
+
＝456.3。
[1724]
实施例181：n,n-二甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙酰胺(化合物181)
[1725][1726]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由n,n-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙酰胺制备化合物181(20mg，7.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(d,j＝2.6hz,1h),8.49(d,j＝2.1hz,1h),8.28(d,j＝2.1hz,1h),7.75(d,j＝2.6hz,1h),7.71-7.63(m,2h),7.67-7.56(m,2h),7.08-6.97(m,4h),4.83(s,2h),3.22-3.15(m,4h),3.03(s,3h),2.87(s,3h),2.51-2.44(m,4h),2.23(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝470.0。
[1727]
实施例182：n,n-二甲基-3-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙酰胺(化合物182)
[1728]
[1729]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由n,n-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙酰胺制备化合物182(22.9mg，5.0％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),8.49(s,1h),8.29(s,1h),7.76(d,j＝2.4hz,1h),7.68(d,j＝8.2hz,2h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.03(t,j＝9.4hz,4h),4.28-4.20(m,2h),3.22-3.15(m,4h),3.02(s,3h),2.88-2.78(m,5h),2.51-2.44(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝484.3。hplc:254nm,98.4％。
[1730]
实施例183：2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙胺(化合物183)
[1731][1732]
步骤1：(2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物183-1)
[1733]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(180mg，39.3％)。lcms(m+h)
+
＝528.4。
[1734]
步骤2：2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙胺(化合物183)
[1735]
以与在实施例121步骤3中描述的方式类似的方式由n-[2-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯制备化合物183(42.2mg，27.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(s,1h),8.49(d,j＝2.1hz,1h),8.29(d,j＝2.2hz,1h),7.77(s,1h),7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.4hz,2h),7.12-7.00(m,4h),5.71-5.21(m,2h),4.11-3.99(m,2h),3.22-3.15(m,4h),3.09-3.03(m,2h),2.50-2.44(m,4h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝428.3。
[1736]
实施例184：n,n-二甲基-2-(5-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)乙胺(化合物184)
[1737][1738]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪和二甲基(2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)胺制备化合物184(44.5mg，32.9％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.94(d,j＝2.7hz,1h),8.60-8.51(m,2h),8.31(d,j＝2.1hz,1h),8.15-8.09(m,1h),7.88(d,j＝2.6hz,1h),7.65(d,j＝8.7hz,2h),7.05(d,j＝8.6hz,2h),6.91(d,j＝8.5hz,1h),4.38(t,j＝7.8hz,2h),3.23-3.17(m,4h),2.64(t,j＝8.0hz,2h),2.50-2.44(m,4h),2.22(s,9h)。lcms(m+h)
+
＝457.2。
[1739]
实施例185：3-(4-(乙基磺酰基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物185)
[1740][1741]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物185(4.5mg，2.0％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),8.56(s,1h),8.47(s,1h),8.15(s,1h),8.10(d,j＝8.0hz,2h),7.91(d,j＝8.1hz,2h),7.65(d,j＝8.3hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),3.33-3.28(q,j＝7.3hz,2h),3.24-3.17(m,4h),2.52-2.45(m,4h),2.24(s,3h),1.15(t,j＝7.3hz,3h)。lcms(m+h)
+
＝461.2。
[1742]
实施例186：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物186)
[1743][1744]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由2-(4-甲烷磺酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备化合物186(21.2mg，21.2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),8.55(d,j＝2.1hz,1h),8.45(d,j＝2.1hz,1h),8.13(s,1h),8.11-8.04(m,2h),7.99-7.92(m,2h),7.68-7.61(m,2h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),3.31(s,3h),3.22-3.16(m,4h),2.50-2.44(m,4h),2.24(s,3h)。
[1745]
实施例187：3-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物187)
[1746][1747]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由2-[4-(环丙烷磺酰基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备化合物187(15mg，7.0％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),8.46(d,j＝2.1hz,1h),8.13(s,1h),8.11-8.04(m,2h),7.96-7.88(m,2h),7.69-7.61(m,2h),7.10-7.01(m,2h),3.24-3.15(m,4h),2.93-2.82(m,1h),2.51-2.44(m,4h),2.23(s,3h),1.20-1.03(m,4h)。lcms(m+h)
+
＝473.0。
[1748]
实施例188：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯磺酰胺(化合物188)
4.38(m,1h),3.19-3.12(m,4h),3.00-2.81(m,6h),2.50-2.43(m,4h),2.23(s,3h),1.67(d,j＝7.2hz,3h)。lcms(m+h)
+
＝468.5。
[1760]
实施例191：n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物191)
[1761][1762]
步骤1：5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物191-1)
[1763]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(1.0g，67.7％)。lcms(m+h)
+
＝307.0。
[1764]
步骤2：3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物191-2)
[1765]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(600mg，54.2％)。lcms(m+h)
+
＝433.1。
[1766]
步骤3：n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物191)
[1767]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物191(18.6mg，14.8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,2h),7.60-7.44(m,4h),7.12(d,j＝8.2hz,1h),3.03-2.98(m,6h),2.92-2.85(m,4h),2.53-2.45(m,4h),2.34(s,3h),2.25(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝454.5。
[1768]
实施例192：(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物192)
[1769][1770]
步骤1：(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸(化合物192-1)
[1771]
以与在实施例112步骤1和步骤2中描述的方式类似的方式由2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物(550mg,75.4％)。lc-ms(m+h)
+
＝248.1。
[1772]
步骤2：(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物192)
[1773]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物192(47.3mg，40.8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.54(s,1h),8.42(s,1h),8.04(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.60-7.51(m,2h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),4.70(s,4h),4.55(brs,2h),4.24(s,2h),3.37-3.33(m,4h),2.91-2.86(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝508.3。
[1774]
实施例193：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物193)
[1775][1776]
步骤1：[4-[(3-甲氧基丙基)(甲基)氨基甲酰基]苯基]硼酸(化合物193-1)
[1777]
以与在实施例112步骤1和步骤2中描述的方式类似的方式由3-甲氧基丙基-甲基胺盐酸盐制备标题化合物(50mg，81.3％)。lc-ms(m+h)
+
＝252.2。
[1778]
步骤2：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物193)
[1779]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物193(15.9mg，10.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(d,j＝2.7hz,1h),8.53(d,j＝2.1hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),8.00(d,j＝2.7hz,1h),7.88-7.82(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.47-7.44(m,2h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),3.66-3.35(m,5h),3.31-3.07(m,4h),2.98(s,3h),2.91-2.88(m,4h),2.56-2.53(m,2h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),1.82-1.79(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.7。
[1780]
实施例194：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物194)
[1781][1782]
步骤1：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物194-1)
[1783]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(4.8g，58.8％)。lcms(m+h)
+
＝321.3。
[1784]
步骤2：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物194-2)
[1785]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯
并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(992mg，17.4％)。lcms(m+h)
+
＝447.3
[1786]
步骤3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物194)
[1787]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备化合物194(14.6mg，24％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),7.99(d,j＝2.6hz,1h),7.85(d,j＝7.9hz,2h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),7.37(s,2h),3.09-3.04(m,4h),3.01(s,6h),2.49-2.44(m,4h),2.37(s,6h),2.27(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝468.5。
[1788]
实施例195：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物195)
[1789][1790]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物195(16.6mg，8.3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),7.99(s,1h),7.84(d,j＝7.9hz,2h),7.46(d,j＝7.7hz,2h),7.37(s,2h),3.54-3.16(m,7h),3.09-3.02(m,4h),2.98(s,3h),2.47-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h),1.84-1.79(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝526.1。
[1791]
实施例196：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物196)
[1792][1793]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物196(9.6mg，3.5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(d,j＝2.6hz,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),8.00(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.47(d,j＝7.9hz,2h),7.37(s,2h),3.33-3.28(m,4h),3.10-3.05(m,4h),3.00(s,3h),2.39-2.35(m,8h),2.32-2.27(m,8h),2.04-2.00(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝525.4。
[1794]
实施例197：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-乙基-n-甲基苯甲酰胺(化合物197)
[1795][1796]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物197(20mg，8.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.51(s,1h),8.40(s,1h),7.99(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),7.37(s,2h),3.46-3.30(m,2h),3.07-3.04(m,4h),2.97(s,3h),2.45-2.43(m,4h),2.26(s,6h),2.21(s,3h),1.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.4；hplc:254nm,98.7％。
[1797]
实施例198：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-2-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物198)
[1798][1799]
步骤1：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡啶(化合物198-1)
[1800]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由2-(4-溴苯基)吡啶(250mg，1.015mmol，1当量)制备标题化合物(317mg，90.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝282.1。
[1801]
步骤2：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-2-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物198)
[1802]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物198(18.6mg，11.0％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.69(d,j＝4.7hz,1h),8.53(d,j＝2.3hz,1h),8.43(d,j＝2.5hz,1h),8.20(d,j＝7.9hz,2h),8.01(d,j＝6.9hz,2h),7.95-7.85(m,3h),7.39-7.36(m,3h),3.10-3.03(m,4h),2.47-2.43(m,4h),2.40-2.35(m,6h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝474.2。
[1803]
实施例199：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物199)
[1804][1805]
步骤1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡啶(化合物199-1)
[1806]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由3-(4-溴苯基)吡啶制备标题化合物(283mg，74.4％)。lc-ms(m+h)
+
＝282.2。
[1807]
步骤2：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物199)
[1808]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物199(26.7mg，12％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.97(s,1h),8.58(d,j＝4.8hz,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.17-8.11(m,1h),8.01(d,j＝2.5hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.83(d,j＝7.9hz,2h),7.55-7.47(m,1h),7.38(s,2h),3.13-3.03(m,4h),2.47-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝474.3。
[1809]
实施例200：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物200)
[1810][1811]
步骤1：4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡啶(化合物200-1)
[1812]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由4-(4-溴苯基)吡啶制备标题化合物(320mg，77.6％)。lc-ms(m+h)
+
＝282.2。
[1813]
步骤2：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物200)
[1814]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物200(15.3mg，8.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.68-8.62(m,2h),8.53(s,1h),8.43(s,1h),8.04(s,1h),7.99-7.88(m,4h),7.81-7.75(m,2h),7.39(s,2h),3.08-3.02(m,4h),2.46-2.42(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝474.3。
[1815]
实施例201：n-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)环丙烷磺酰胺(化合物201)
[1816][1817]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物201(12.9mg，7.7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.94(d,j＝2.5hz,1h),9.72(s,1h),8.50(s,1h),8.35(s,1h),7.85
(s,1h),7.75(d,j＝8.2hz,2h),7.39-7.31(m,4h),3.07(br s,4h),2.68-2.60(m,1h),2.51-2.45(m,4h),2.37(s,6h),2.30-2.26(m,3h),1.00-0.92(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝516.2。
[1818]
实施例202：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物202)
[1819][1820]
步骤1：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(化合物202-1)
[1821]
以与在实施例141步骤1中描述的方式类似的方式由4-溴-2-甲氧基苯胺和双(2-氯乙基)(甲基)胺制备标题化合物(1.3g，42.0％)。lc-ms(m+h)
+
＝285.0。
[1822]
步骤2：1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪(化合物202-2)
[1823]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(400mg，61.0％)。lc-ms(m+h)
+
＝333.3。
[1824]
步骤3：1-(2-甲氧基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪(化合物202-3)
[1825]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(320.0mg，76.0％)。lc-ms(m+h)
+
＝323.2。
[1826]
步骤4：3-碘-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物202-4)
[1827]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-(2-甲氧基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(210.0mg，57.0％)。lc-ms(m+h)
+
＝449.1。
[1828]
步骤5：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物202)
[1829]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备化合物202(26.0mg，13.0％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.60-8.55(m,1h),8.46-8.41(m,1h),8.03-7.97(m,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.31-7.23(m,2h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),3.91(s,3h),3.05-2.99(m,10h),2.51-2.45(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝470.3。
[1830]
实施例203：4-[5-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物203)
[1831][1832]
步骤1：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物203-1)
[1833]
向20ml密封管中添加5-溴-2-氟苯甲腈(200mg，0.950mmol，1当量)、1-甲基哌嗪(120.19mg，1.140mmol，1.20当量)、cs
2
co
3
(651.61mg，1.900mmol，2.00当量)和dmso(5ml)。将所得混合物在120℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷/meoh＝5:1洗脱)纯化以得到标题化合物(220mg，67.8％)。lc-ms(m+h)
+
＝280.1。
[1834]
步骤2：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(化合物203-2)
[1835]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈制备标题化合物(100mg，43.6％)。lc-ms(m+h)
+
＝328.2。
[1836]
步骤3：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲腈(化合物203-3)
[1837]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(30mg，62.7％)。lc-ms(m+h)
+
＝318.2。
[1838]
步骤4：5-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物203-4)
[1839]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲腈制备标题化合物(200mg，46.6％)。lc-ms(m+h)
+
＝444.0。
[1840]
步骤5：4-[5-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物203)
[1841]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸和5-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈制备化合物203(24.7mg，7.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),8.59(s,1h),8.52(s,1h),8.20(s,1h),8.03(d,j＝7.3hz,2h),7.89(d,j＝7.8hz,2h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),7.27(d,j＝8.6hz,1h),3.25-3.18(m,4h),3.01(s,6h),2.58-2.52(m,4h),2.27(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝465.2。
[1842]
实施例204：4-(5-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物204)
[1843][1844]
步骤1：5-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物204-1)
[1845]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-(环丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(300mg，58.2％)。lcms(m+h)
+
＝333.2。
[1846]
步骤2：5-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物204-2)
[1847]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由5-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(200mg，54.7％)。lcms(m+h)
+
＝459.1。
[1848]
步骤3：4-(5-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物204)
[1849]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(环丙基甲基)-4-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备化合物204(12mg，8.0％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02(s,1h),8.53(d,j＝2.1hz,1h),8.39(d,j＝2.2hz,1h),7.98(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.66-7.58(m,2h),7.52-7.45(m,2h),7.05(d,j＝8.6hz,2h),3.23-3.16(m,4h),3.00(s,6h),2.63-2.56(m,4h),2.23(d,j＝6.6hz,2h),0.90-0.81(m,1h),0.53-0.44(m,2h),0.14-0.06(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝480.2。
[1850]
实施例205：4-(5-[4-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物205)
[1851][1852]
步骤1：(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)吗啉(化合物205-1)
[1853]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由(2r,6s)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(300mg，52.6％)。lcms(m+h)
+
＝308.3。
[1854]
步骤2：(2r,6s)-4-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二甲基吗啉(化合物205-2)
[1855]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)吗啉制备标题化合物(200mg，43.7％)。lcms(m+h)
+
＝
433.8。
[1856]
步骤3：4-(5-[4-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物205)
[1857]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由(2r,6s)-4-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二甲基吗啉制备化合物205(21.1mg，13.3％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.02(s,1h),8.54(d,j＝2.0hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),7.99(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.61hz,2h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.07(d,j＝8.6hz,2h),3.80-3.59(m,4h),3.02(s,6h),2.36-2.25(m,2h),1.19(d,j＝6.2hz,6h)。lcms(m+h)
+
＝455.4。
[1858]
实施例206：4-(5-(4-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物206)
[1859][1860]
步骤1：(2r,6r)-4-(4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-2,6-二甲基吗啉(化合物206-1)
[1861]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由(2r,6r)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吗啉和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(121.4mg，26.9％)。lcms(m+h)
+
＝308.1。
[1862]
步骤2：(2r,6r)-4-(4-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-2,6-二甲基吗啉(化合物206-2)
[1863]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由(2r,6r)-2,6-二甲基-4-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)吗啉制备标题化合物(180mg，97.4％)。lcms(m+h)
+
＝434.0。
[1864]
步骤3：4-(5-(4-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉代)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物206)
[1865]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由(2r,6r)-4-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二甲基吗啉(230mg，0.53mmol，1当量)和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备化合物206(49.0mg，20.2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.52(d,j＝2.1hz,1h),8.39(d,j＝2.1hz,1h),7.98(d,j＝2.2hz,1h),7.88-7.81(m,2h),7.66-7.60(m,2h),7.53-7.45(m,2h),7.08-7.00(m,2h),4.14-4.04(m,2h),3.28-3.20(m,2h),3.01(s,6h),2.95-2.86(m,2h),1.26-1.20(m,6h)。lcms(m+h)
+
＝455.0。
[1866]
实施例207：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物207)
[1867][1868]
步骤1：1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪(化合物207-1)
[1869]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(750mg，80.6％)。lcms(m+h)
+
＝376.3。
[1870]
步骤2：1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(化合物207-2)
[1871]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪制备标题化合物(600mg，90.4％)。lcms(m+h)
+
＝502.2。
[1872]
步骤3：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物207)
[1873]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备化合物207(20.0mg，12.6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),8.53(d,j＝2.1hz,1h),8.39(d,j＝2.2hz,1h),7.98(s,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.62(d,j＝8.6hz,2h),7.49(d,j＝8.1hz,2h),7.04(d,j＝8.5hz,2h),3.21-3.14(m,4h),3.00(s,6h),2.83-2.76(m,2h),2.67-2.60(m,4h),2.16-2.12(m,4h),1.90-1.80(m,2h),1.80-1.72(m,2h),1.51-1.37(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝523.5。
[1874]
实施例208：n,n-二甲基-4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物208)
[1875][1876]
步骤1：4-甲基苯磺酸4-溴苯乙基酯(化合物208-1)
[1877]
向2-(4-溴苯基)乙-1-醇(4g，18.90mmol，1当量)和吡啶(4.7g，56.70mmol，3当量)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌溶液中分批添加tscl(5.7g，28.35mmol，1.5当量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌12h。将混合物浓缩并且将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝10:1洗脱)纯化以得到标题化合物(5.0g，63.3％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.66(d,j＝7.9hz,2h),7.42-7.38(dd,j＝8.1,4.1hz,4h),7.09(d,j＝8.0hz,2h),4.24(t,j＝6.2hz,2h),2.87(t,j＝6.2hz,2h),2.41(s,3h)。
[1878]
步骤2：1-(4-溴苯乙基)-4-甲基哌嗪(化合物208-2)
[1879]
在20ml密封管中，将4-甲基苯-1-磺酸2-(4-溴苯基)乙酯(1.6g，3.83mmol，1当量)和1-甲基哌嗪(1.6g，15.31mmol，4当量)在thf(15ml)中的混合物在90℃下搅拌6h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化以得到标题化合物(0.8g，69.3％)。lcms(m+h)
+
＝283.3。
[1880]
步骤3：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪(化合物208-3)
[1881]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物(1.2g，67.8％)。lcms(m+h)
+
＝331.3。
[1882]
步骤4：5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物208-4)
[1883]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(900mg，95.7％)。lcms(m+h)
+
＝321.0。
[1884]
步骤5：3-碘-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物208-5)
[1885]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-[2-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)乙基]哌嗪制备标题化合物(700mg，63.4％)。lcms(m+h)
+
＝447.0。
[1886]
步骤6：n,n-二甲基-4-(5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物208)
[1887]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物208(20mg，9.4％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.59-8.52(m,1h),8.48-8.41(m,1h),8.03-7.96(m,1h),7.90-7.81(m,2h),7.67(d,j＝8.1hz,2h),7.52-7.43(m,2h),7.33(d,j＝8.1hz,2h),3.01-2.94(m,6h),2.82-2.71(m,2h),2.59-2.50(m,2h),2.48-2.42(m,4h),2.35-2.29(m,4h),2.15(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝468.1。
[1888]
实施例209：4-(5-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物209)
[1889][1890]
步骤1：2-(4-(4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇(化合物209-1)
[1891]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由2-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-醇和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(450mg，69.9％)。lcms(m+h)
+
＝323.0。
[1892]
步骤2：2-(4-(4-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇(化合物209-2)
[1893]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由2-[4-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙-1-醇制备标题化合物(100mg，28.8％)。lcms(m+h)
+
＝450.0。
[1894]
步骤3：4-(5-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物209)
[1895]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸和2-[4-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙-1-醇制备化合物209(14mg，11.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),8.53(d,j＝2.1hz,1h),8.40(d,j＝2.1hz,1h),7.99(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.67-7.59(m,2h),7.53-7.46(m,2h),7.10-7.01(m,2h),4.45(t,j＝5.0hz,1h),3.60-3.51(m,2h),3.23-3.16(m,4h),3.01(s,6h),2.62-2.55(m,4h),2.49-2.42(m,2h)。lcms(m+h)
+
＝470.5。
[1896]
实施例210：n,n-二甲基-4-(5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物210)
[1897][1898]
步骤1：1-甲基-4-[(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]哌嗪(化合物210-1)
[1899]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和1-甲基-4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪制备标题化合物(320mg，95.8％)。lcms(m+h)
+
＝308.1。
[1900]
步骤2：1-[(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]-4-甲基哌嗪(化合物210-2)
[1901]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-甲基-4-[(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]哌嗪制备标题化合物(350mg，78.4％)。lcms(m+h)
+
＝434.2。
[1902]
步骤3：n,n-二甲基-4-(5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物210)
[1903]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由1-[(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]-4-甲基哌嗪制备化合物210(38mg，18.3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.08(s,1h),8.57(d,j＝2.1hz,1h),8.47(d,j＝2.1hz,1h),8.01(d,j＝2.4hz,1h),7.90-.82(m,2h),7.76-7.69(m,2h),7.52-7.45(m,2h),7.44-7.37(m,2h),3.50(s,2h),3.01(s,6h),2.42-2.37(m,8h),2.16(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝455.1。
[1904]
实施例211：4-(5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物211)
[1905][1906]
步骤1：(4-溴-2,6-二甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物211-1)
[1907]
在室温下向4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(200mg，0.83mmol，1当量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中缓慢添加草酰氯(553.9mg，4.36mmol，5.26当量)。然后将dmf(10mg，0.14mmol，0.16当量，100％)添加至混合物中并且将所得混合物搅拌1h。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，在室温下向其中按顺序添加1-甲基哌嗪(96.2mg，0.91mmol，1.10当量)和n,n-二异丙基-乙基胺(321.6mg，2.49mmol，3.00当量)。将混合物搅拌16h。将混合物用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(120mg，40.4％)。lc-ms(m+h)
+
＝311.1。
[1908]
步骤2：(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物211-2)
[1909]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物(520mg，69.4％)。lc-ms(m+h)
+
＝359.3。
[1910]
步骤3：(2,6-二甲基-4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物211-3)
[1911]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物(630mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝349.3。
[1912]
步骤4：5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物211-4)
[1913]
在室温下向1-(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(200mg，0.514mmol，1当量，89.6％)在thf(15ml)中的溶液中添加lialh
4
(65mg，1.627mmol，3.16当量)。然后将所得混合物在80℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并且缓慢地用水(5ml)淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(140mg，40.2％)。lc-ms(m+h)
+
＝335.3。
[1914]
步骤5：5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物211-5)
[1915]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由1-[(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物(132.4mg，95.4％)。lc-ms(m+h)
+
＝461.4。
[1916]
步骤6：4-(5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物211)
[1917]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸和1-[(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]-4-甲基哌
嗪制备化合物211(26mg，16.3％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.07(d,j＝2.7hz,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.00(d,j＝2.6hz,1h),7.90-7.83(m,2h),7.54-7.46(m,2h),7.40(s,2h),3.48(s,2h),3.01(s,6h),2.54-2.42(m,10h),2.30-2.25(m,4h),2.14(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.3。
[1918]
实施例212：4-(5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物212)
[1919][1920]
步骤1：5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物212-1)
[1921]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(200mg，94.4％)。lcms(m+h)
+
＝329.1。
[1922]
步骤2：3-碘-5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物212-2)
[1923]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由5-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(210mg，67.9％)。lcms(m+h)
+
＝455.0。
[1924]
步骤3：4-(5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物212)
[1925]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备化合物212(19mg，10.2％)。
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.56(d,j＝2.1hz,1h),8.45(d,j＝2.2hz,1h),8.01(d,j＝2.4hz,1h),7.89-7.83(m,2h),7.72-7.65(m,2h),7.53-7.45(m,2h),7.34(d,j＝8.1hz,2h),7.22-7.14(m,2h),6.89-6.81(m,2h),3.72(s,3h),3.01(s,6h),2.96-2.82(m,4h)。lcms(m+h)
+
＝476.1。
[1926]
实施例213：n,n-二甲基-4-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物213)
[1927][1928]
步骤1：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶(化合物213-1)
[1929]
以与在实施例106步骤4中描述的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(180mg，52.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝295.2。
[1930]
步骤2：5-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(化合物213-2)
[1931]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶制备标题化合物(170mg，76.0％)。lc-ms(m+h)
+
＝421.0。
[1932]
步骤3：n,n-二甲基-4-[5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物213)
[1933]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由5-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备化合物213(10.2mg，8.4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.82(s,2h),8.55(d,j＝2.1hz,1h),8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,2h),7.48(d,j＝7.9hz,2h),3.83-3.76(m,4h),3.01(s,6h),2.41-2.36(m,4h),2.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝442.2。
[1934]
实施例214：n,n-二甲基-4-(5-[4-[n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物214)
[1935][1936]
步骤1：n-(4-溴苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物214-1)
[1937]
在室温下向25ml圆底烧瓶中添加在二氯甲烷(3ml)中的4-溴-n-甲基苯胺(50mg，0.26mmol，1当量)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(63.8mg，0.38mmol，1.50当量)、n,n-二异丙基-乙基胺(138.9mg，1.02mmol，4.00当量)和t
3
p(487.4mg，0.77mmol，3.00当量)。将所得混合物在30℃下在氮气气氛下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝2:1洗脱)纯化以得到标题化合物(550mg，61.2％)。lcms(m+h)
+
＝326.2。
[1938]
步骤2：n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酰胺(化合物214-2)
[1939]
以与在实施例109步骤1中描述的方式类似的方式由n-(4-溴苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺制备标题化合物(704mg，85.1％)。lcms(m+h)
+
＝374.4。
[1940]
步骤3：n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)乙酰胺(化合物214-3)
[1941]
在室温下向100ml密封管中添加5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg，1.205mmol，1当量)、n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酰胺(703.07mg，1.205mmol，1.00当量)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(164.06mg，0.181mmol，0.15当量)、cs
2
co
3
(826.81mg，2.411mmol，2.00当量)、二氧六环(15.00ml)和h
2
o(1.50ml)。将所得混合物在80℃下在氩气气氛下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用chcl
3
:meoh＝8:1洗脱)纯化以得到标题化合物(200mg，38.0％)。lcms(m+h)
+
＝364.3。
[1942]
步骤4：n-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物214-4)
[1943]
以与在实施例106步骤5中描述的方式类似的方式由n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)乙酰胺制备标题化合物(230mg，94.1％)。lcms(m+h)
+
＝490.1。
[1944]
步骤5：n,n-二甲基-4-(5-[4-[n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物214)
[1945]
以与在实施例106步骤6中描述的方式类似的方式由n-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备化合物214(3mg，2.3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.13(s,1h),8.62(s,1h),8.53(s,1h),8.04(s,1h),7.92-7.82(m,4h),7.50(d,j＝7.9hz,2h),7.45(d,j＝8.1hz,2h),3.28-3.17(m,3h),3.02-2.99(m,8h),2.39-2.35(m,4h),2.27-2.22(m,4h),2.12(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝511.2。
[1946]
实施例215：n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-[4-[3-(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙酰胺(化合物215)
[1947][1948]
以与实施例214中的方式类似的方式由化合物214-4制备化合物215(11mg，9.2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),8.62(d,j＝2.0hz,1h),8.53(d,j＝2.1hz,1h),8.09(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.85(d,j＝7.9hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝8.0hz,2h),4.73-4.68(m,4h),4.58-4.53(m,2h),4.26-4.22(m,2h),3.24-3.20(m,3h),3.00-2.95(m,2h),2.39-2.34(m,4h),2.26-2.22(m,4h),2.11(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝565.3。
[1949]
实施例216：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物216)
[1950]
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪
[1951]
向4-溴-2,6-二甲基苯胺(15g，75mmol)和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺盐酸盐(21.6g，112mmol)在二甲苯(80ml)中的混合物中添加tsoh(0.2g，1.2mmol)。将混合物在氮气气氛下回流17h。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体并且溶解在meoh(100ml)中。将溶液用饱和nahco
3
溶液碱化，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤。向所得溶液中添加活性碳(10g)。将混合物搅拌1h并且过滤。将滤液浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝10:1洗脱)纯化以给出标题化合物(12g，56％)。lc-ms(m+h)
+
＝282.8,284.9。
[1952]
步骤2：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪
[1953]
向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪(4.0g，14mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.3g，21mmol)在1,4-二氧六环(50ml)中的混合物中添加acok(4.1g，42mmol)和pd(dppf)cl
2
(500mg，0.7mmol)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物冷却并且过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝15:1洗脱)纯化以给出标题化合物(3.5g，76％)。lc-ms(m+h)
+
＝331.0。
[1954]
步骤3：5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛
[1955]
在0℃下向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(10.0g，44.4mmol)在dmf(60ml)中的溶液中分批添加nah(在油中60％，2.4g，60mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下向混合物中逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(11.1g，66.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物用水(150ml)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将合并的有机层用水(3x200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化以给出标题化合物(13.6g，75％)。lc-ms(m+h)
+
＝354.8,356.7。
[1956]
步骤4：2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯
[1957]
向5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(5.0g，14mmol)和丝氨酸甲酯盐酸盐(2.6g，17mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(30ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(2.4g，17mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，然后向混合物中添加ccl
3
br(8.3g，42mmol)和dbu(6.4g，42mmol)。将混合物在0℃下搅拌5小时。将混合物用水(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱)纯化以给出作为黄色固体的标题化合物(1.8g，25％)。lc-ms(m+h)
+
＝451.7,453.7。
[1958]
步骤5：2-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯
[1959]
向2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(1.8g，4.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中逐滴添加tfa(10ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空下浓缩。将残余物用饱和nahco
3
溶液碱化，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝1:1洗脱)纯化以给出标题化合物(1.1g，85％)。lc-ms(m+h)
+
＝321.7,323.7。
[1960]
步骤6：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐
[1961]
向2-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(700mg，2.2mmol)和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪(870mg，2.6mmol)在1,4-二氧六环(30ml)和水(10ml)中的混合物中添加k
2
co
3
(900mg，6.6mmol)和pd(dppf)cl
2
(150mg，0.20mmol)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物冷却并且用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml)洗涤。将无机层分离，用hcl(2m)酸化
至ph＝2。将水层在真空下浓缩，将残余物用二氯甲烷(50ml)和甲醇(5ml)的混合物稀释。将所得混合物搅拌10分钟并且然后过滤。将滤液浓缩以给出标题化合物(800mg，70％)。lc-ms(m+h)
+
＝431.9。
[1962]
步骤7：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[1963]
向2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐(100mg，0.21mmol)、n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐(70mg，0.40mmol)和et
3
n(120mg，1.2mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加hatu(150mg，0.40mmol)。将混合物搅拌3小时。将混合物用naoh溶液(1m，30ml)稀释，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(3x30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:甲醇:25％氢氧化铵＝200:20:0.5洗脱)纯化以给出标题化合物(40mg，36％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.52(s,1h),8.64-8.58(m,3h),8.30(d,j＝2.6hz,1h),7.37(s,2h),4.78-4.70(m,1h),4.51-4.43(m,1h),4.11-4.03(m,1h),3.88-3.79(m,1h),3.23-3.09(m,5h),3.03-2.74(m,4h),2.58(s,3h),2.36(s,6h),2.14(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝514.0。hplc:在214nm处99.7％，在254nm处98.4％。
[1964]
实施例217：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(化合物217)
[1965][1966]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和二甲基胺盐酸盐制备实施例217以给出标题化合物(30mg，29％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.53(s,1h),10.39(brs,1h),8.61(d,j＝2.2hz,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.53(s,1h),8.29(d,j＝2.8hz,1h),7.37(s,2h),3.39(s,3h),3.28-2.88(m,11h),2.71(brs,3h),2.39(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝458.9。hplc:在214nm处96.3％，在254nm处98.0％。
[1967]
实施例218：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物218)
[1968][1969]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和氮杂环丁烷-3-醇制备实施例218以给出标题化合物(25mg，30％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.49(s,1h),8.66-8.63(m,2h),8.61(s,1h),8.27(s,1h),7.36(s,2h),5.79(d,j＝6.7hz,1h),4.96-4.88(m,1h),4.61-4.51(m,1h),4.47-4.39(m,1h),4.30-4.23(m,1h),3.83-3.75(m,1h),3.12-3.03
(m,4h),2.47-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝486.9。hplc:在214nm处100％，在254nm处98.9％。
[1970]
实施例219：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物219)
[1971][1972]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例219(15mg，29％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.50(s,1h),8.69(s,1h),8.67(s,1h),8.61(s,1h),8.27(s,1h),7.42(s,2h),4.94(s,2h),4.74(brs,4h),4.23(s,2h),3.10-3.02(m,4h),2.46-2.41(m,4h),2.39(s,6h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.9。hplc:在214nm处90.0％，在254nm处94.9％。
[1973]
实施例220：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基噁唑-4-甲酰胺(化合物220)
[1974][1975]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备实施例220(30mg，34％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),8.59(s,1h),8.57(s,1h),8.53(s,1h),8.28(s,1h),7.33(s,2h),3.95(brs,1h),3.56(brs,1h),3.40(brs,1h),3.11-3.03(m,4h),3.01(brs,2h),2.65-2.56(m,1h),2.49-2.43(m,5h),2.37(s,6h),2.27(s,3h),2.23(brs,2h),2.06(brs,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝515.9。hplc:在214nm处97.8％，在254nm处98.0％。
[1976]
实施例221：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)甲酮(化合物221)
[1977][1978]
步骤1：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
[1979]
以与实施例216步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-甲氧基苯胺和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺盐酸盐制备步骤1标题化合物(4.9g，86％)。lc-ms(m+h)
+
＝285.0,
287.0。
[1980]
步骤2：1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪
[1981]
以与实施例216步骤2中的方式类似的方式由1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备步骤2的标题化合物(2.5g，56％)。lc-ms(m+h)
+
＝333.0。
[1982]
步骤3：2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐
[1983]
以与实施例216步骤6中的方式类似的方式由2-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(700mg，2.2mmol)和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备步骤3的标题化合物(粗品，550mg)。lc-ms(m+h)
+
＝433.8。
[1984]
步骤4：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)甲酮
[1985]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐制备实施例221(20mg，18％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.50(s,1h),8.70-8.60(m,3h),8.28(d,j＝2.5hz,1h),7.28(s,1h),7.23(d,j＝8.1hz,1h),6.96(d,j＝8.1hz,1h),4.81-4.72(m,1h),4.51-4.44(m,1h),4.11-4.02(m,1h),3.90(s,3h),3.86-3.79(m,1h),3.19-3.09(m,1h),3.01(brs,4h),2.51(brs,4h),2.26(s,3h),2.12(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝516.0。hplc:在214nm处97.8％，在254nm处98.6％。
[1986]
实施例222：(r)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物222)
[1987][1988]
步骤1：(r)-4-溴-n-(2-羟基丙基)苯甲酰胺
[1989]
将4-溴苯甲酸(25g，124mmol)溶解在dmf(30ml)中。添加diea(32.2g，249mmol)并且在室温下搅拌。添加hatu(56.85g，149mmol)和(r)-1-氨基丙-2-醇(10.28g，137mmol)并且在室温下搅拌过夜。在真空中除去dmf。添加水(200ml)并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(32g，99％)。lc-ms(m+h)
+
＝258.0。
[1990]
步骤2：(r)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酰胺
[1991]
将(r)-4-溴-n-(2-羟基丙基)苯甲酰胺(32g，124mmol)、tbdmscl(22.42g，149mmol)和tea(25.05g，247.94mmol)溶解在dcm(300ml)中并且在室温下搅拌过夜。添加水(200ml)并且用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色
谱柱接收产物(44.7g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝372.0。
[1992]
步骤3：(r)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[1993]
将(r)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酰胺(44.7g，120mmol)溶解在dmf(300ml)中。在0℃下在n
2
下添加nah(9.6g，240mmol)并且在0℃下搅拌1h。添加mei(25.6g，180mmol)并且在室温下搅拌过夜。添加水(600ml)并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在浓缩后接收产物(46.4g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝386.0。
[1994]
步骤4：(r)-4-溴-n-(2-羟基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[1995]
将tbaf(32g，122.4mmol)溶解在thf(400ml)中。在0℃下添加(r)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-n-甲基苯甲酰胺(36.4g，94.2mmol)并且在室温下搅拌3h。添加水(400ml)并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(24.5g，99.4％)。lc-ms(m+h)
+
＝272.0。
[1996]
步骤5：(r)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[1997]
将(r)-4-溴-n-(2-羟基丙基)-n-甲基苯甲酰胺(24.5g，90mmol)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(45.7g，180mmol)、koac(26.5g，270mmol)和pd(dppf)cl
2
(3.3g，4.502mmol)溶解在1,4-二氧六环(300ml)中并且在n
2
下加热至95℃过夜。在真空中除去溶剂。添加水(200ml)并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(28.5g，99％)。lc-ms(m+h)
+
＝320.0。
[1998]
步骤6：5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[1999]
将5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.8g，60mmol)、1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(19g，60mmol)、k
2
co
3
(16.6g，120mmol)和pd(dppf)cl
2
(2.2g，3.0mmol)溶解在1,4-二氧六环(200ml)和h
2
o(30ml)中并且在n
2
下加热至100℃过夜。在真空中除去溶剂。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(11.6g，63％)。lc-ms(m+h)
+
＝307.0。
[2000]
步骤7：3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2001]
将5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.6g，37.9mmol)溶解在dmf(150ml)中。在0℃下添加nis(11.1g，49mmol)并且在室温下搅拌过夜。添加水(300ml)并且通过过滤接收产物(16.37g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝433.0。
[2002]
步骤8：3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2003]
将3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(16.37g，37.87mmol)、boc
2
o(9.92g，45.44mmol)和tea(7.65g，75.74mmol)溶解在thf(200ml)中。添加dmap(92.53mg，0.757mmol)并且在室温下搅拌过夜。添加水(100ml)并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(14g，70％)。lc-ms(m+h)
+
＝533.0。
[2004]
步骤9：(r)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2005]
将3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸
叔丁酯(4g，7.5mmol)、(r)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(3.36g，10.5mmol)、k
2
co
3
(2.075g，15.0mmol)和pd(dppf)cl
2
(275mg，0.376mmol)溶解在1,4-二氧六环(60ml)和h
2
o(6ml)中并且在n
2
下加热至95℃过夜。在真空中除去溶剂。添加水(20ml)并且用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收实施例222(300mg，8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.52(d,j＝1.9hz,1h),8.41(d,j＝1.8hz,1h),7.99(d,j＝2.6hz,1h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.68-7.39(m,4h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),4.87-4.82(m,1h),3.99-3.87(m,1h),3.49-3.46(m,1h),3.34-3.29(m,1h),3.03(s,3h),2.89(s,4h),2.51(s,2h),2.49-2.39(m,2h),2.34(s,3h),2.25(s,3h),1.11-0.89(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.0。
[2006]
实施例223：(s)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物223)
[2007][2008]
步骤1：(s)-4-溴-n-(2-羟基丙基)苯甲酰胺
[2009]
以与实施例222步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和(s)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物(12.84g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝258.0。
[2010]
步骤2：(s)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酰胺以与实施例222步骤2中的方式类似的方式由(s)-4-溴-n-(2-羟基丙基)苯甲酰胺制备标题化合物(16.4g，88.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝372.0。
[2011]
步骤3：(s)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[2012]
以与实施例222步骤3中的方式类似的方式由(s)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)苯甲酰胺和mei制备标题化合物(17g，99.8％)。lc-ms(m+h)
+
＝386.0。
[2013]
步骤4：(s)-4-溴-n-(2-羟基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[2014]
以与实施例222步骤4中的方式类似的方式由(s)-4-溴-n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(12g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝272.0。
[2015]
步骤5：(s)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[2016]
以与实施例222步骤5中的方式类似的方式由(s)-4-溴-n-(2-羟基丙基)-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物(11.8g，83.7％)。lc-ms(m+h)
+
＝320.0。
[2017]
步骤6：(s)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2018]
以与实施例222步骤9中的方式类似的方式由(s)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例223(495mg，10.58％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.41(d,j＝1.8hz,1h),
8.00(d,j＝2.6hz,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.63-7.36(m,4h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),4.88-4.83(m,1h),3.99-3.87(m,1h),3.49-3.46(m,1h),3.35-3.30(m,1h),3.03(s,3h),2.89(s,4h),2.52(s,2h),2.49-2.37(m,2h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),1.11-0.89(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.0。
[2019]
实施例224：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基噁唑-4-甲酰胺(化合物224)
[2020][2021]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备实施例224(20mg，16％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),8.66(s,1h),8.60(s,1h),8.53(s,1h),8.27(s,1h),7.26-7.20(m,2h),7.01(d,j＝7.7hz,1h),4.01-3.92(m,1h),3.90(s,3h),3.60-3.51(m,1h),3.43(brs,2h),3.01(s,6h),2.56br(s,2h),2.47(brs,4h),2.23(brs,2h),2.20(s,3h),2.04(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝517.9。hplc:在214nm处97.1％，在254nm处98.4％。
[2022]
实施例225：5-(3-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)噁唑-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物225)
[2023][2024]
步骤1：2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
[2025]
向2-氟苯甲腈(10g，82mmol)和1-甲基哌嗪(12g，120mmol)在dmf(100ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(16.6g，120mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将合并的有机相用盐水(3x200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:甲醇＝20:1洗脱)纯化以给出标题化合物(8.5g，51％)。lc-ms(m+h)
+
＝202.0。
[2026]
步骤2：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
[2027]
在0℃下向2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(4.5g，22mmol)在etoh(30ml)中的溶液中逐滴添加br
2
(7.0g，44mmol)。在添加后，将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和nahco
3
溶液(50ml)碱化，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以给出标题化合物(4.2g，90％)。lc-ms(m+h)
+
＝279.8,281.8。
[2028]
步骤3：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
[2029]
以与实施例216步骤2中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备步骤3的标题化合物(2.4g，49％)。lc-ms(m+h)
+
＝328.0。
[2030]
步骤4：2-(5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐
[2031]
以与实施例216步骤6中的方式类似的方式由2-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈制备标题化合物(280mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝428.8。
[2032]
步骤5：5-(3-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)噁唑-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
[2033]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐制备实施例225(30mg，29％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.57(s,1h),8.67(d,j＝2.2hz,1h),8.65-8.60(m,2h),8.31(s,1h),8.09(d,j＝2.2hz,1h),7.97(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),7.24(d,j＝8.7hz,1h),4.77-4.69(m,1h),4.51-4.44(m,1h),4.11-4.03(m,1h),3.84-3.78(m,1h),3.25-3.16(m,4h),3.15-3.07(m,1h),2.57-2.52(m,4h),2.26(s,3h),2.13(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝510.9。hplc:在214nm处98.5％，在254nm处99.0％。
[2034]
实施例226：n,n-二甲基-2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺(化合物226)
[2035][2036]
步骤1：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪
[2037]
以与实施例216步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-甲基苯胺和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺盐酸盐制备步骤1的标题化合物(8.1g，70％)。lc-ms(m+h)
+
＝268.8,270.8。
[2038]
步骤2：1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪
[2039]
以与实施例216步骤2中的方式类似的方式由1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备步骤2的标题化合物(6.2g，55％)。lc-ms(m+h)
+
＝317.0。
[2040]
步骤3：2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐
[2041]
以与实施例216步骤6中的方式类似的方式由2-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪制备步骤3的标题化合物(2.6g，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝417.9。
[2042]
步骤4：n,n-二甲基-2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
[2043]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和二甲基胺盐酸盐制备实施例226(400mg，40％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),8.61(d,j＝2.1hz,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.52(s,1h),8.28(d,j＝2.4hz,1h),7.53(s,1h),7.50(d,j＝8.2hz,1h),7.15(d,j＝8.2hz,1h),3.39(s,3h),3.01(s,3h),2.91(brs,4h),2.53(brs,4h),2.34(s,3h),2.28(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝444.9。hplc:在214nm处96.2％，在254nm处97.7％。
[2044]
实施例227：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基噁唑-4-甲酰胺(化合物227)
[2045][2046]
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪
[2047]
以与实施例216步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2,6-二甲基苯胺和双(2-氯乙基)胺盐酸盐制备步骤1的标题化合物(2.5g，37％)。lc-ms(m+h)
+
＝268.8,270.8。
[2048]
步骤2：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2049]
向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪(1.2g，4.4mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(0.75g，6.6mmol)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中添加nabh(aco)
3
(2.7g，13mmol)。将混合物搅拌5小时。将混合物用nahco
3
溶液稀释，用二氯甲烷(3x30ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经na
2
so
4
干燥，过滤并且浓缩以给出标题化合物(1.8g，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝365.9,367.9。
[2050]
步骤3：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2051]
以与实施例216步骤2中的方式类似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)制备步骤3的标题化合物(200mg，10％)。lc-ms(m+h)
+
＝414.0。
[2052]
步骤4：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐
[2053]
以与实施例216步骤6中的方式类似的方式由2-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备标题化合物(200mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝514.9。
[2054]
步骤5：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基噁唑-4-甲酰胺
[2055]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和二甲基胺盐酸盐制备实施例227(60mg，31％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.50(s,1h),8.60(d,j＝2.1hz,1h),8.55(d,j＝2.1hz,1h),8.52(s,1h),8.28(s,1h),7.33(s,2h),3.39(s,3h),3.05(brs,4h),3.01(s,3h),2.90-2.82(m,2h),2.60(brs,4h),2.37(s,6h),2.23-2.18(m,
5h),1.96(brs,2h),1.81-1.74(m,2h),1.54-1.42(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝541.9。hplc:在214nm处94.5％，在254nm处96.7％。
[2056]
实施例228：2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基噁唑-4-甲酰胺(化合物228)
[2057][2058]
步骤1：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
[2059]
向1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(3.5g，15.8mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(3.5g，15.8mmol)在dmf(30ml)中的混合物中添加k
2
co
3
(4.3g，31.1mmol)和pd(dppf)cl
2
(500mg，0.68mmol)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(80ml)稀释，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机层用水(950ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na
2
so
4
干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝20:1洗脱)纯化以给出标题化合物(2.2g，61％)。lc-ms(m+h)
+
＝237.9,239.9。
[2060]
步骤2：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶
[2061]
向4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(2.2g，7.8mmol)在etoh(20ml)中的溶液中添加acoh(5ml)和pto
2
(50mg，0.22mmol)。将混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌3小时。将混合物过滤并且浓缩。将残余物用饱和nahco
3
溶液(20ml)碱化，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na
2
so
4
干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝15:1洗脱)纯化以给出标题化合物(1.3g，69％)。lc-ms(m+h)
+
＝239.9,241.9。
[2062]
步骤3：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基哌啶
[2063]
向4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶(1.3g，4.6mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.5g，5.9mmol)在二氧六环(30ml)中的混合物中添加k
2
co
3
(1.2g，8.7mmol)、pd(x-phos)g2(180mg，0.23mmol)和x-phos(220mg，0.46mmol)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷:meoh＝20:1洗脱)纯化以给出标题化合物(0.8g，52％)。lc-ms(m+h)
+
＝332.0。
[2064]
步骤4：2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐
[2065]
以与实施例216步骤6中的方式类似的方式由2-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基哌啶制备步骤4的标题化合物(300mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝432.9。
[2066]
步骤5：2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基噁唑-4-甲酰胺
[2067]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和二甲基胺盐酸盐制备实施例228(20mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.54(s,1h),8.69(d,j＝1.9hz,1h),8.62(d,j＝1.8hz,1h),8.53(s,1h),8.30(d,j＝1.9hz,1h),7.31(d,j＝7.7hz,1h),7.27-7.23(m,2h),3.91(s,3h),3.42(s,3h),3.01(s,3h),2.94-2.86(m,3h),2.22(s,3h),2.01(brs,2h),1.75-1.62(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝459.9。hplc:在214nm处94.6％，在254nm处98.6％。
[2068]
实施例229：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基噁唑-4-甲酰胺(化合物229)
[2069][2070]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备实施例229(15mg，14％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.59(s,1h),8.70(s,1h),8.63(s,1h),8.58(s,1h),8.32(s,1h),7.33-7.27(m,3h),3.94(s,3h),3.75(brs,1h),3.50-3.40(m,4h),3.21-3.12(m,2h),3.12-2.99(m,5h),2.74(s,3h),2.65(brs,3h),2.27(brs,2h),2.06-1.90(m,5h)。lc-ms(m+h)
+
＝517.0。hplc:在214nm处95.8％，在254nm处98.8％。
[2071]
实施例230：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(5-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基噁唑-4-甲酰胺(化合物230)
[2072][2073]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由2-(5-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸盐酸盐和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备实施例230(30mg，13％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.58(s,1h),8.68-8.58(m,2h),8.53(s,1h),8.30(s,1h),7.56-7.50(m,2h),7.49-7.42(m,1h),3.95(brs,1h),3.56(brs,1h),3.39(brs,1h),3.02(brs,2h),2.93-2.86(m,2h),2.84-2.73(m,1h),2.62-2.56(m,1h),2.49-2.43(m,1h),2.23-2.18(m,5h),2.10-1.94(m,6h),1.84-1.69(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝504.9。hplc:在214nm处95.5％，在254nm处96.8％。
[2074]
实施例231：2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙-1-胺二盐酸盐(化合物231)
[2075][2076]
步骤1：(2-(4-溴苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2077]
向2-(4-溴苯氧基)乙-1-胺(580mg，4.6mmol，1.0当量)在thf(30ml)中的溶液中添加(boc)
2
o(60mg，49mmol，1.05当量)和et
3
n(2.0ml，13.9mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。将有机层用盐水(40ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥并且在真空中蒸发以给出标题化合物(880mg，定量)。
[2078]
步骤2：(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2079]
在氮气下向(2-(4-溴苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(880mg，2.8mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环(30ml)中的溶液中添加4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(480mg，3.1mmol，1.1当量)、pd(dppf)cl
2
(120mg，0.21mmol，0.07当量)和acok(410mg，4.2mmol，1.5当量)。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出标题化合物(600mg，60％)。
[2080]
步骤3：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2081]
在氮气下向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(501mg，2.5mmol，1.0当量)在二氧六环(25ml)和水(2ml)中的溶液中添加(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)硼酸(560mg，2.5mmol，1.0当量)、k
2
co
3
(527mg，3.8mmol，1.5当量)和pd(dppf)cl
2
(93mg，0.13mmol，0.05当量)。将反应混合物加热至100℃下持续4小时。将其冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，过滤并且蒸发以给出作为白色固体的粗产物(560mg，75％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[2082]
步骤4：3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2083]
将5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.56g，1.9mmol，1.0当量)和nbs(376mg，2.1mmol，1.1当量)添加到thf(40ml)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且通过柱色谱法(二氯甲烷/meoh＝20/1)纯化以给出标题化合物(360mg，51％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6))δ12.10(s,1h),8.56(d,j＝2.1hz,1h),7.94(d,j＝1.9hz,1h),7.74(d,j＝2.6hz,1h),7.65(d,j＝8.7hz,2h),7.10(d,j＝8.7hz,2h),3.35(bs,4h),3.03(bs,4h),2.62(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝371.0,373.0。
[2084]
步骤5：3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2085]
将3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.27mmol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(65mg，0.30mmol，1.1当量)和三乙胺(0.11ml，0.81mmol，3.0当量)添加到thf(10ml)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加20ml乙酸乙酯并且用盐水(20ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发以给出标题化合物(110mg，
87％)。lc-ms(m+h)
+
＝471.1,473.1。
[2086]
步骤6：3-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2087]
在氮气下向3-溴-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.42mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环(30ml)和水(5ml)中的溶液中添加(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.42mmol，1.0当量)、k
3
po
4
(225mg，1.06mmol，2.5当量)和xphos pd g2(33mg，0.04mmol，0.1当量)。将反应混合物回流过夜。添加乙酸乙酯(40ml)并且用盐水(40ml)洗涤，将其通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝6:1)纯化以给出标题化合物(200mg，62％)。lc-ms(m+h)
+
＝628.4。
[2088]
步骤7：2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙-1-胺
[2089]
将3-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.031mmol，1.0当量)悬浮于hcl/二氧六环(10ml)中。将其在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤并且用mtbe(10ml)洗涤，在真空中干燥以给出标题化合物(24mg，15％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)
1
h nmr(400mhz,dmso)δ12.03(s,1h),10.96(s,1h),8.55(s,1h),8.38(s,1h),8.23(s,3h),7.84(s,1h),7.74(d,j＝8.1hz,2h),7.69(d,j＝7.7hz,2h),7.14-7.08(m,4h),4.23(t,j＝4.7hz,2h),3.90(d,j＝9.6hz,2h),3.51(d,j＝8.2hz,2h),3.30-3.20(m,2h),3.23-3.15(m,4h),2.83-2.82(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝428.4。
[2090]
实施例232：5-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(化合物232)
[2091][2092]
步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2093]
将5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.38g，42.53mmol)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(21.6g，85.06mmol)、pd(dppf)cl
2
(1.55g，2.13mmol)和koac(12.56g，127.60mmol)溶解在1,4-二氧六环(120ml)中并且在n
2
下加热至100℃过夜。在真空中除去溶剂。添加水(100ml)并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将粗品通过硅胶色谱仪纯化以提供标题化合物(9.5g，91％)。lc-ms(m+h)
+
＝244.0。
[2094]
步骤2：2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈
[2095]
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
(2.83g，11.59mmol)、5-溴-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(3.1g，10.54mmol)、pd(dppf)cl
2
(385mg，0.53mmol)和k
2
co
3
(2.91g，21.08mmol)溶解在1,4-二氧六环(25ml)和h
2
o(15ml)中并且在n
2
下加热至90℃过夜。在真空中除去溶剂并且将粗品通过硅胶色谱仪纯化以提供标题化合物(2.5g，65％)。lc-ms(m+h)
+
＝331.0。
[2096]
步骤3：5-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈
[2097]
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(2.5g，7.54mmol)溶解在dmf(20ml)中。添加nis(2.04g，9.05mmol)并且在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。添加水(20ml)并且将混合物过滤以给出标题化合物(2.5g，72％)。lc-ms(m+h)
+
＝457.0。
[2098]
步骤4：叔丁基-5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯
[2099]
将5-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(2.5g，5.47mmol)、boc
2
o(1.55g，7.11mmol)、dipea(1.41g，10.94mmol)和dmap(25mg，0.205mmol)溶解在dmf(30ml)中并且在室温下搅拌过夜。添加水(50ml)并且用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将粗品通过硅胶色谱仪纯化以提供标题化合物(2.4g，79％)。lc-ms(m+h)
+
＝557.0。
[2100]
步骤5：(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮
[2101]
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(1.5g，6.03mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(896.7mg，9.045mmol)、hatu(2.52g，6.633mmol)和nmm(2.44g，24.12mmol)溶解在dmf(10ml)中并且在室温下搅拌过夜。添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在真空中除去溶剂以提供标题化合物(750mg，38％)。lc-ms(m+h)
+
＝330.0。
[2102]
步骤6：5-(3-(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈
[2103]
将5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.897mmol)、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(443mg，1.35mmol)、na
2
co
3
(332.8mg，3.14mmol)和pd(dppf)cl
2
(32.8mg,0.045mmol)溶解在1,4-二氧六环(15ml)和h
2
o(10ml)中并且在n
2
下加热至90℃过夜。在真空中除去溶剂并且将粗品通过硅胶色谱仪纯化以提供标题化合物(220mg，49％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(d,j＝2.5hz,1h),8.56(d,j＝2.1hz,1h),8.47(d,j＝2.1hz,1h),8.06(d,j＝2.6hz,1h),8.01(d,j＝2.4hz,1h),7.90(m,3h),7.76-7.63(m,2h),7.11(d,j＝9.1hz,1h),4.70(brs,4h),4.55(s,2h),4.24(s,2h),3.74-3.66(m,2h),3.63(t,j＝6.0hz,2h),2.78-2.70(m,2h),2.59-2.53(m,2h),2.29(s,3h),2.04-1.90(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝533.0。
[2104]
实施例233：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(化合物233)
[2105][2106]
以与实施例232步骤6中的方式类似的方式由5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮制备实施例233(60mg，22％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(d,j＝2.4hz,1h),8.56(d,j＝2.1hz,1h),8.48(d,j＝2.0hz,1h),8.05(d,j＝2.7hz,1h),8.01(d,j＝2.4hz,1h),7.96-7.79(m,3h),7.70(d,j＝8.5hz,2h),7.11(d,j＝9.1hz,1h),5.77(d,j＝6.0hz,1h),4.53(brs,2h),4.27(brs,1h),4.10(brs,1h),3.82(brs,1h),3.74-3.67(m,2h),3.63(t,j＝6.0hz,2h),2.74(d,j＝4.4hz,2h),2.61-2.53(m,2h),2.30(s,3h),2.04-1.92(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝507.0。
[2107]
实施例234：5-(3-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(化合物234)
[2108][2109]
以与实施例232步骤6中的方式类似的方式由(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例234(60mg，22％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(d,j＝2.4hz,1h),8.57(d,j＝2.1hz,1h),8.48(d,j＝2.1hz,1h),8.06(d,j＝2.7hz,1h),8.02(d,j＝2.4hz,1h),7.95-7.87(m,3h),7.73(d,j＝8.5hz,2h),7.12(d,j＝9.1hz,1h),4.38(s,1h),4.15(s,1h),4.12-4.01(m,1h),3.86(s,1h),3.74-3.66(m,2h),3.64(t,j＝6.0hz,2h),3.16-3.05(m,1h),2.79-2.70(m,2h),2.61-2.54(m,2h),2.30(s,3h),2.11(s,6h),2.03-1.92(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝534.0。
[2110]
实施例235：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物235)
[2111]
[2112]
以与实施例232步骤6中的方式类似的方式由n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例235(125mg，26％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.06(s,1h),8.53(s,1h),8.29(s,1h),7.77(d,j＝1.9hz,1h),7.72-7.62(m,3h),7.61-7.47(m,3h),6.98(d,j＝8.9hz,1h),3.86-3.75(m,2h),3.75-3.65(m,2h),3.12(s,3h),2.91(d,j＝4.0hz,2h),2.81-2.69(m,2h),2.46-2.42(m,2h),2.37(s,3h),2.14(s,6h),1.93(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝536.0。
[2113]
实施例236：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物236)
[2114][2115]
步骤1：4-溴-2,6-二甲氧基苯胺
[2116]
向2,6-二甲氧基苯胺(5g，32.6mmol，1.0当量)在dmf(100ml)中的溶液中分批添加nbs(6.1g，34.3mmol，1.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(6.96g，92％)。lc-ms(m+h)
+
＝231.9,233.9。
[2117]
步骤2：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
[2118]
将4-溴-2,6-二甲氧基苯胺(6.96g，30mmol，1.0当量)和氮芥盐酸盐(5.78g，30mmol，1.0当量)在二甲苯(50ml)中的混合物在n
2
下在140℃下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(2.2g，23％)。lc-ms(m+h)
+
＝314.9,316.9。
[2119]
步骤3：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2120]
向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(272mg，1.1mmol，1.0当量)和1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(350mg，1.1mmol，1.0当量)在二氧六环(30ml)和水(5ml)中的混合物中添加k
2
co
3
(306mg，2.2mmol，2当量)和pd(dppf)cl
2
(80mg，0.11mmol，0.1当量)。将反应混合物在氮气下在100℃搅拌4h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(180mg，34％)。lc-ms(m+h)
+
＝352.9。
[2121]
步骤4：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2122]
向5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg，0.51mmol，1.0当量)在thf(40ml)中的溶液中分批添加nis(127mg，0.56mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝20:1)纯化以给出标题化合物(160mg，65％)。lc-ms(m+h)
+
＝478.9。
[2123]
步骤5：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]
吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2124]
向5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(160mg，0.34mmol，1.0当量)和二碳酸二叔丁酯(87mg，0.41mmol，1.2当量)在thf(20ml)中的混合物中添加三乙胺(68mg，0.67mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(120mg，62％)。lc-ms(m+h)
+
＝578.9。
[2125]
步骤6：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1h-1,2,3-三唑
[2126]
将4-溴苯基叠氮化物(5mmol，1.0当量)、四甲基胍(1.725g，15mmol，3.0当量)和丙酮基膦酸酯(0.83g，5mmol，1.0当量)的混合物在80℃下搅拌16h。通过tlc监测反应直至反应完成。将粗产物在水(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化以给出标题化合物(240mg，20％)。lc-ms(m+h)
+
＝237.9,239.9。
[2127]
步骤7：5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑
[2128]
向1-(4-溴苯基)-5-甲基-1h-1,2,3-三唑(240mg，1mmol，1.0当量)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷(381mg，1.5mmol，1.5当量)在二氧六环(20ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl
2
(73mg，0.1mmol，0.1当量)和acok(295mg，3mmol，3.0当量)。将混合物在氮气下回流5h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝20:1)纯化以给出标题化合物(210mg，74％)。lc-ms(m+h)
+
＝285.9。
[2129]
步骤8：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2130]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑和5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例236(25mg，23％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),8.60(d,j＝2.0hz,1h),8.50(d,j＝1.9hz,1h),8.08(d,j＝2.0hz,1h),8.04(d,j＝8.5hz,2h),7.72(d,j＝0.5hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,2h),6.94(s,2h),3.86(s,6h),3.06(brs,4h),2.39(brs,7h),2.21(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝509.9。
[2131]
实施例237：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物237)
[2132][2133]
步骤1：1-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪
[2134]
向2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺盐酸盐(1g，5.2mmol，1.0当量)、2,6-二甲基苯胺(630mg，5.2mmol，1.0当量)和p-tsoh(90mg，0.052mmol，0.1当量)中添加邻二甲苯
(30ml)。将其回流4小时。将反应混合物冷却至室温并且添加水(30ml)，用二氯甲烷(30ml)萃取，经na
2
so
4
干燥，将其通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(200mg，20％)。lc-ms(m+h)
+
＝205.1。
[2135]
步骤2：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪
[2136]
向1-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪(200mg，1.0mmol，1.0当量)在乙醇(10ml)中的溶液中逐滴添加br
2
(0.06ml，1.1mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且将残余物用水(10ml)稀释，过滤并且用水洗涤，在真空中干燥以给出标题化合物(400mg，定量粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝283.0,285.0。
[2137]
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2138]
以与实施例236步骤3中的方式类似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(116mg，28％)。
[2139]
步骤4：3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2140]
以与实施例236步骤4中的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和nbs制备标题化合物(110mg，75％)。
[2141]
步骤5：叔丁基-3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯
[2142]
将3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(110mg，0.28mmol，1.0当量)、(boc)
2
o(73mg，0.33mmol，1.2当量)和et
3
n(0.15ml，0.83mmol，3.0当量)添加到thf(20ml)中。将其在室温下搅拌2小时。添加乙酸乙酯(30ml)并且将混合物用盐水(30ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发以给出所述化合物(135mg，100％)。
[2143]
步骤6：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2144]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由(4-(吡啶-2-基)苯基)硼酸和3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例237(2mg，3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.68(d,j＝5.0hz,1h),8.53(s,1h),8.43(s,1h),8.19(d,j＝8.3hz,2h),8.01(d,j＝7.2hz,2h),7.93-7.87(m,3h),7.38(s,2h),7.36-7.31(m,1h),3.07(brs,4h),2.46(brs,4h),2.37(s,6h),2.27(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝474.2。
[2145]
实施例238：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物238)
[2146][2147]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟苯基)硼酸制备实施例238(60mg，30.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.52(d,j
＝1.8hz,1h),8.37(d,j＝1.9hz,1h),8.09(d,j＝2.6hz,1h),7.81-7.62(m,2h),7.47-7.36(m,3h),3.34-3.32(m,4h),3.16-3.12(m,4h),3.03(s,3h),2.92(s,3h),2.51(s,3h),2.37(s,6h)。lcms(m+h)
+
＝486.2。hplc:254nm,97.7％。
[2148]
实施例239：2-氯-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物239)
[2149][2150]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(3-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备实施例239(34mg，17％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(s,1h),8.52(d,j＝1.9hz,1h),8.37(d,j＝1.9hz,1h),8.09(d,j＝2.6hz,1h),7.88-7.83(m,2h),7.43-7.37(m,3h),3.34-3.32(m,4h),3.16-3.12(m,4h),3.03(s,3h),2.85(s,3h),2.51(s,3h),2.37(s,6h)。lcms(m+h)
+
＝502.1。hplc:254nm,93.1％。
[2151]
实施例240：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n,2-三甲基苯甲酰胺(化合物240)
[2152][2153]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(二甲基氨基甲酰基)-3-甲基苯基)硼酸制备实施例240(42mg，21.8％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ9.60(s,1h),8.56(d,j＝1.8hz,1h),8.31(d,j＝1.8hz,1h),7.57-7.44(m,3h),7.29-7.26(m,3h),3.30-3.26(m,4h),3.17(s,3h),2.94(s,3h),2.76-2.62(m,4h),2.49(s,3h),2.43(s,6h),2.37(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝482.1。hplc:254nm,99.8％。
[2154]
实施例241：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物241)
[2155][2156]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备实施例241(7mg，10.9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),8.50(d,j＝
2.0hz,1h),8.33(d,j＝2.0hz,1h),7.97(s,1h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.72(s,1h),7.52(t,j＝7.7hz,1h),7.34(s,2h),7.27(d,j＝7.6hz,1h),3.09-3.03(m,4h),3.02-3.27(m,6h),2.46-2.40(m,4h),2.36(s,6h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝467.9。hplc:254nm,99.8％。
[2157]
实施例242：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(化合物242)
[2158][2159]
步骤1：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
[2160]
在氮气气氛下向3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(501mg，1.0mmol，1当量)和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(200mg，1.1mmol，1.1当量)在二氧六环(20ml)和水(4ml)中的溶液中添加k
3
po
4
(318mg，1.5mmol，1.5当量)和氯(2-二环己基膦基-2
’
,4
’
,6
’-
三异丙基-1,1
’-
联苯)[2-(2
’-
氨基-1,1
’-
联苯)]钯(ii)(79mg，0.1mmol，0.1当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌15h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(10/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(200mg，44％)。lcms(m+h)
+
＝454.9。
[2161]
步骤2：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸
[2162]
将4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.44mmol，1当量)、naoh(74mg,1.32mmol，3当量)在meoh(20ml)和水(10ml)中的溶液在50℃下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用hcl(4m)酸化至ph＝2-3，通过过滤收集沉淀物以给出标题化合物(180mg，93％)。lcms(m+h)
+
＝440.9。
[2163]
步骤3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
[2164]
在氮气下向4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(130mg，0.295mmol，1.0当量)和哌嗪(51mg，0.59mmol，2.0当量)在dmf(20ml)中的溶液中添加hatu(168mg，0.44mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷:meoh＝6:1)纯化以给出标题化合物(20mg，13.3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),10.12(s,1h),8.52(d,j＝1.9hz,1h),8.41(s,1h),8.02(d,j＝2.5hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,2h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.48-7.35(m,2h),3.91-3.70(m 4h),3.32-3.22(m,4h),3.20-2.98(m,8h),2.68(s,3h),2.38(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝509。hplc:254nm,96.7％。
[2165]
实施例243：n-环丙基-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯
并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物243)
[2166][2167]
步骤1：(4-(环丙基(甲基)氨基甲酰基)苯基)硼酸
[2168]
在氮气下向4-二羟硼基苯甲酸(1.0g，6mmol，1.0当量)、n-甲基环丙胺盐酸盐(0.78g，7.2mmol，1.2当量)和tea(1.8g，18mmol，3当量)在dmf(20ml)中的溶液中添加hatu(2.18g，6mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝20:1)纯化以给出标题化合物(0.92g，70％)。
[2169]
步骤2：n-环丙基-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基苯甲酰胺
[2170]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(环丙基(甲基)氨基甲酰基)苯基)硼酸制备实施例243(10mg，10％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.51(d,j＝1.7hz,1h),8.40(d,j＝1.7hz,1h),8.01(s,1h),7.83(d,j＝8.2hz,2h),7.59(d,j＝8.0hz,2h),7.37(s,2h),3.05(brs,4h),2.99-2.97(m,4h),2.43(brs,4h),2.36(s,6h),2.24(s,3h),0.60(brs,2h),0.48(brs,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝494.0。
[2171]
实施例244：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物244)
[2172][2173]
步骤1：4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯
[2174]
将4-甲基苯磺酰氯(2.37g，12.5mmol，1.1当量)分批添加到在0℃下经搅拌的四氢呋喃-3-醇(1.0g，11.36mmol，1.0当量)和tea(2.3g，22.73mmol，2.0当量)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用水(40ml)、nahco
3
(饱和，40ml)、盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化以给出标题化合物(0.9g，42％)。
[2175]
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[2176]
将4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(0.9g，3.72mmol，1.0当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(0.818g，3.72mmol，1.0当量)和k
2
co
3
(1.03g，7.44mmol，2.0当量)在dmf(30ml)中的混合物在n
2
下在60℃下搅拌6h(lc-ms监测反应)。然
后将混合物冷却至室温，添加乙酸乙酯(100ml)，用盐水(100ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(0.8g，74％)。lc-ms(m+h)
+
＝290.9。
[2177]
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2178]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备实施例244(12mg，17％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),8.49(d,j＝1.9hz,1h),8.31(d,j＝1.7hz,1h),7.79(d,j＝2.5hz,1h),7.68(d,j＝8.7hz,2h),7.44(s,1h),7.35(s,1h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),5.07(brs,1h),3.94-3.89(m,1h),3.87-3.81(m,2h),3.79-3.75(m,1h),3.63(brs,2h),3.42-3.39(m,2h),3.24-3.09(m,2h),3.06-3.03(m,2h),2.84(s,3h),2.38(s,6h),2.29-2.20(m,1h),2.04-1.99(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.9。
[2179]
实施例245：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物245)
[2180][2181]
步骤1：3-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2182]
以与实施例244步骤1中的方式类似的方式由3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(1.6g，93％)。lc-ms(m+h)
+
＝342.0。
[2183]
步骤2：叔丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸酯
[2184]
以与实施例244步骤2中的方式类似的方式由3-(甲苯磺酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚制备标题化合物(0.7g，45％)。lc-ms(m+h)
+
＝390.0。
[2185]
步骤3：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[2186]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(60mg，71％)。lc-ms(m+h)
+
＝582.0。
[2187]
步骤4：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2188]
将3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.10mmol)在二氯甲烷(20ml)和tfa(10ml)中的混合物在室温下搅拌2h，在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以得到标题化合物(25mg，52％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),8.49(d,j＝1.9hz,1h),8.30(d,j＝
1.8hz,1h),7.80(d,j＝2.0hz,1h),7.71(d,j＝8.7hz,2h),7.35(s,2h),7.06(d,j＝8.7hz,2h),5.15(brs,1h),3.53-3.16(m,5h),3.07(brs,4h),2.48(brs,4h),2.36(s,6h),2.28(s,3h),2.24-2.04(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝481.9。
[2189]
实施例246：3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物246)
[2190][2191]
步骤1：3-(甲苯磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[2192]
以与实施例244步骤1中的方式类似的方式由3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(1.8g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝328.0。
[2193]
步骤2：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[2194]
以与实施例244步骤2中的方式类似的方式由3-(甲苯磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚制备标题化合物(1.0g，58％)。lc-ms(m+h)
+
＝376.0。
[2195]
步骤3：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[2196]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(80mg，48％)。lc-ms(m+h)
+
＝567.9。
[2197]
步骤4：3-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2198]
以与实施例245步骤4中的方式类似的方式由3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备实施例246(25mg，52％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.99(s,1h),8.50(d,j＝1.7hz,1h),8.30(s,1h),7.82(d,j＝2.4hz,1h),7.71(d,j＝8.6hz,2h),7.39(brs,2h),6.96(d,j＝8.6hz,2h),5.14-5.10(m,1h),4.45-4.40(m,2h),4.00-3.96(m,2h),3.73(brs,2h),3.37(brs,2h),3.18-3.03(m,5h),2.80(s,3h),2.38(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝467.9。
[2199]
实施例247：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物247)
[2200]
[2201]
步骤1：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2202]
以与实施例244步骤2中的方式类似的方式由4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚制备标题化合物(200mg，10％)。lc-ms(m+h)
+
＝403.9。
[2203]
步骤2：叔丁基-4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸酯
[2204]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(50mg，28％)。lc-ms(m+h)
+
＝596.0。
[2205]
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2206]
以与实施例245步骤4中的方式类似的方式由4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例247(7mg，11％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.84(s,1h),8.48(d,j＝1.9hz,1h),8.29(d,j＝1.8hz,1h),7.76(s,1h),7.65(d,j＝8.6hz,2h),7.34(s,2h),7.03(d,j＝8.6hz,2h),4.41(brs,1h),3.05(brs,4h),2.97-2.94(m,2h),2.57-2.50(m,3h),2.43(brs,4h),2.36(s,6h),2.24(s,3h),1.95-1.93(m,2h),1.50-1.43(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.0。
[2207]
实施例248：(3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物248)
[2208][2209]
步骤1：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
[2210]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和3-二羟硼基苯甲酸甲酯制备标题化合物(1.2g，55％)。lc-ms(m+h)
+
＝455.2。
[2211]
步骤2：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸
[2212]
将3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.2g，2.6mmol，1.0当量)溶解在甲醇(20ml)中，然后添加lioh.h
2
o(560mg，13.2mmol，5.0当量)在水(20ml)中的溶液。将反应混合物加热至70℃过夜。添加水(20ml)并且将混合物用mtbe(20ml)洗涤，然后将水层酸化至ph 6-7，用乙酸乙酯(2x30ml)萃取，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发以给出标题化合物(900mg，73％)。
[2213]
步骤3：(3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[2214]
向3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(80mg，0.18mmol，1.0当量)、n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(38mg，0.22mmol，1.2当量)、hatu(76mg，0.20mmol，1.1当量)和et
3
n(0.08ml，0.55mmol，3.0当量)中添加dmf(5ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(30ml)并且将混合物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发。将粗品通过制备型tlc纯化(二氯甲烷/meoh＝8:1)以给出标题化合物(20mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.51(s,1h),8.34(s,1h),8.01(d,j＝2.3hz,1h),7.93(s,1h),7.91(s,1h),7.57-7.51(m,2h),7.38(s,2h),4.43-4.35(m,1h),4.17-4.09(m,2h),3.95-3.80(m,1h),3.51-3.40(m,1h),3.28-2.94(m,8h),2.74(s,3h),2.37(s,6h),2.20-2.00(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.3。
[2215]
实施例249：(3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物249)
[2216][2217]
以与实施例248步骤3中的方式类似的方式由3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇制备实施例249(37mg，41％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(d,j＝1.8hz,1h),10.71(s,1h),8.52(d,j＝1.7hz,1h),8.34(d,j＝1.6hz,1h),8.00(d,j＝2.5hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,2h),7.56-7.49(m,2h),7.39(s,2h),5.81(d,j＝5.9hz,1h),7.56-7.49(m,2h),4.29(d,j＝8.9hz,1h),4.13(d,j＝4.6hz,1h),3.82(d,j＝8.3hz,1h),3.52-3.38(m,1h),3.30-3.29(m,6h),2.78(s,3h),2.38(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.2。
[2218]
实施例250：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物250)
[2219][2220]
以与实施例248步骤3中的方式类似的方式由3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备实施例250(20mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.52(d,j＝1.9hz,1h),8.35(s,1h),8.00(s,1h),7.87(d,j＝7.4hz,2h),7.53(t,j＝7.7hz,1h),7.40-7.35(m,3h),3.83-3.70(m,2h),3.28-2.85(m,12h),2.78-2.55(m,8h),2.38(s,6h),2.20-2.00(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝525.3。
[2221]
实施例251：5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物251)
[2222][2223]
步骤1：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
[2224]
将在naoh(5m，5ml)和etoh(5ml)中的5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(700mg，2.5mmol)在回流下搅拌24h。将混合物冷却并且用hcl酸化至ph＝5-6。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(550mg，73.5％)。
[2225]
步骤2：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
[2226]
向5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(550mg，1.84mmol)在etoh(40ml)中的溶液中添加h
2
so
4
(2滴)。将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和nahco
3
溶液(50ml)、水(30ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出作为油状物的标题化合物(275mg，46％)。
[2227]
步骤3：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯
[2228]
以与实施例236步骤3中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(250mg，82％)。lc-ms(m+h)
+
＝365.1。
[2229]
步骤4：乙基-5-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸酯
[2230]
以与实施例236步骤4中的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯和nbs制备标题化合物(220mg，72％)。lc-ms(m+h)
+
＝443.1。
[2231]
步骤5：3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2232]
以与实施例236步骤5中的方式类似的方式由5-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯制备标题化合物(120mg，44％)。lc-ms(m+h)
+
＝543.1。
[2233]
步骤6：5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
[2234]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(630mg，51％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.50(s,1h),8.32(s,1h),8.12(s,1h),7.70-7.67(m,3h),7.63(s,1h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),3.54(brs,4h),3.12(s,6h),2.89(s,3h),1.84(brs,4h),1.40(t,j＝7.1hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.2。
[2235]
步骤7：5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸
[2236]
向5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲
基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(630mg，1.23mmol，1.0当量)在甲醇(15ml)和水(15ml)的混合物中的溶液中添加naoh(148mg，3.70mmol，3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物用hcl(4m)酸化至ph＝2-3，通过过滤收集沉淀物以给出作为白色固体的标题化合物(500mg，84％)。lc-ms(m+h)
+
＝484.2。
[2237]
步骤8：5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[2238]
在氮气下向5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(60mg，0.124mmol，1.0当量)、二甲基胺盐酸盐(20mg，0.248mmol，2.0当量)和et
3
n(38mg，0.372mmol，3.0当量)在dmf(5ml)中的溶液中添加hatu(47mg，0.124mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷:meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(30mg，48％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.55(s,1h),8.43(s,1h),8.01(s,1h),7.86(d,j＝8.2hz,2h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.57(s,1h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),3.31-3.23(m,6h),3.04(s,3h),3.00-2.89(m,9h),2.83(s,3h),2.58(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝511.2。
[2239]
实施例252：5-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物252)
[2240][2241]
以与实施例251步骤8中的方式类似的方式由4-甲氧基苯胺制备实施例252(30mg，41％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(s,1h),11.14(s,1h),8.58(d,j＝1.9hz,1h),8.48(d,j＝1.7hz,1h),8.08(d,j＝2.1hz,1h),8.03(d,j＝2.6hz,1h),7.92-7.84(m,3h),7.73(d,j＝9.0hz,2h),7.50(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),6.97(d,j＝9.0hz,2h),3.76(s,3h),3.08(brs,4h),3.00(s,6h),2.56(brs,4h),2.27(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝588.9。
[2242]
实施例253：n,n-二甲基-4-(5-(3-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物253)
[2243][2244]
步骤1：5-溴-n-甲基-2-硝基苯胺
[2245]
将4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.2g，10mmol，1.0当量)、甲胺盐酸盐(1.35mg，20mmol，
2.0当量)和dipea(3.87g，30mmol，3.0当量)在thf(40ml)中的溶液在60℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯稀释(50ml)，用hcl(50ml，1m)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(2.4g，100％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。lc-ms(m+h)
+
＝230.9,232.9。
[2246]
步骤2：5-溴-n1-甲基苯-1,2-二胺
[2247]
向5-溴-n-甲基-2-硝基苯胺(2.3g，10.43mmol，1.0当量)在acoh(40ml)中的溶液中分批添加zn粉(3.39g，52.2mmol，5.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌1h，并且过滤，然后将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)纯化以给出标题化合物(2.0g，99％)。lc-ms(m+h)
+
＝200.9,202.9。
[2248]
步骤3：5-溴-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[2249]
以与实施例236步骤2中的方式类似的方式由5-溴-n1-甲基苯-1,2-二胺和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺盐酸盐制备标题化合物(570mg，33％)。lc-ms(m+h)
+
＝283.9,285.9。
[2250]
步骤4：n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯胺
[2251]
以与实施例236步骤3中的方式类似的方式由5-溴-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(270mg，42％)。lc-ms(m+h)
+
＝321.9。
[2252]
步骤5：5-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[2253]
以与实施例236步骤4中的方式类似的方式由n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯胺制备标题化合物(310mg，83％)。lc-ms(m+h)
+
＝447.9。
[2254]
步骤6：3-碘-5-(3-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2255]
以与实施例236步骤5中的方式类似的方式由5-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物(260mg，68％)。lc-ms(m-boc)
+
＝447.9。
[2256]
步骤7：n,n-二甲基-4-(5-(3-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2257]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-碘-5-(3-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备实施例253(35mg，26％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝2.2hz,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.39(d,j＝1.8hz,1h),7.99(d,j＝2.6hz,1h),7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),6.94-6.91(m,1h),6.80(d,j＝1.8hz,1h),5.19-4.99(m1h),3.00(s,6h),2.85-2.84(m,7h),2.55(br s,4h),2.27(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝469.0。
[2258]
实施例254：(4-(5-(3-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物254)
[2259][2260]
步骤1：(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮
[2261]
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(2.48g，10mmol，1.0当量)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1.09g，11mmol，1.1当量)、hatu(3.8g，10mmol，1.0当量)和tea(3.03g，30mmol，3.0当量)在dmf(40ml)中的混合物在氮气下在室温下搅拌5h。将混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以给出标题化合物(1.6g，50％)。lc-ms(m+h)
+
＝329.9。
[2262]
步骤2：(4-(5-(3-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[2263]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-碘-5-(3-(甲基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮制备实施例254(8mg，8.4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(s,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.40(d,j＝1.8hz,1h),8.03(d,j＝2.7hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,2h),7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.93(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),6.81(d,j＝1.7hz,1h),5.04(brs,1h),4.70(s,4h),4.55(s,2h),4.23(s,2h),2.85-2.84(m,7h),2.59(brs,4h),2.30(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝522.9。
[2264]
实施例255：(s)-4-(5-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物255)
[2265][2266]
步骤1：(s)-1-(5-溴-2-硝基苯基)吡咯烷-3-醇
[2267]
以与实施例253步骤1中的方式类似的方式由(s)-吡咯烷-3-醇和4-溴-2-氟-1-硝基苯制备标题化合物(2.85g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝286.9,288.9。
[2268]
步骤2：(s)-1-(2-氨基-5-溴苯基)吡咯烷-3-醇
[2269]
以与实施例253步骤2中的方式类似的方式由(s)-1-(5-溴-2-硝基苯基)吡咯烷-3-醇制备标题化合物(1.8g，87％)。lc-ms(m+h)
+
＝256.9,258.9。
[2270]
步骤3：(s)-1-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-3-醇
[2271]
以与实施例236步骤2中的方式类似的方式由(s)-1-(2-氨基-5-溴苯基)吡咯烷-3-醇和氮芥盐酸盐制备标题化合物(520mg，25％)。lc-ms(m+h)
+
＝339.9,341.9。
[2272]
步骤4：5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2273]
在室温下向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g，25.4mmol，1当量)在thf(80ml)中的溶液中添加nis(6.85g，30.4mmol，1.2当量)。在室温下搅拌2h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用石油醚/乙酸乙酯(15/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(8g，97％)。lcms(m+h)
+
＝322.6。
[2274]
步骤5：5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2275]
将5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(8g，24.7mmol，1当量)、boc
2
o(7.5g，34.6mmol，1.4当量)和et
3
n(7.4g，74mmol，3当量)在thf(80ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用石油醚/乙酸乙酯(20/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(10g，95％)。lcms(m+h)
+
＝422.6。
[2276]
步骤6：4-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2277]
在氮气气氛下向5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.71mmol，1当量)和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(0.91g，4.71mmol，1当量)在50ml二氧六环和10ml水中的溶液中添加k
2
co
3
(1.3g，9.4mmol，2当量)和pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(345mg，0.47mmol，0.1当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌5h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品装载到硅胶柱上并且用二氯甲烷/meoh(30/1)洗脱以给出标题化合物(1.2g，74％)。lcms(m+h)
+
＝343.8。
[2278]
步骤7：n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2279]
在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的100ml密封管中，将4-(5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(200mg，0.58mmol，1当量)、bpd(221mg，0.87mmol，1.5当量)、pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(25mg，0.035mmol，0.06当量)、koac(170mg，1.74mmol，3.00当量)在二氧六环(30ml)中的混合物在油浴中在90℃下搅拌过夜。滤出固体并且将残余物施用到用二氯甲烷/meoh(20/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(120mg，53％)。
[2280]
步骤8：(s)-4-(5-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2281]
向n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(200mg，0.51mmol，1.0当量)和(s)-1-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-3-醇(173mg，0.51mmol，1.0当量)在二氧六环(20ml)和h
2
o(4ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl
2
(37mg，0.05mmol，0.1当量)和k
2
co
3
(140mg，1.02mmol，2.0当量)。将混合物在氮气下回流5h。将混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(30ml)稀释，用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝20:1)纯化以给出标题化合物(23mg，18％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.51(d,j＝1.7hz,1h),8.38(s,1h),7.99(d,j＝2.5hz,1h),7.84(d,j＝8.1hz,2h),7.48(d,j＝8.1hz,2h),7.13(d,j＝8.1hz,1h),7.07-6.95(m,2h),4.88-4.78(m,1h),4.35(s,1h),3.57-3.53(m,1h),3.51-3.45(m,1h),3.28-3.24(m,1h),3.17-3.15(m,1h),3.00-2.92(m,10h),2.58(brs,4h),2.29(s,3h),2.07-2.02(m,1h),1.78(brs,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝524.9。
[2282]
实施例256：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物256)
3-醇和氮芥盐酸盐制备标题化合物(0.48g，13％)。lc-ms(m+h)
+
＝339.9,341.9。
[2299]
步骤4：(r)-4-(5-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2300]
以与实施例255步骤8中的方式类似的方式由(r)-1-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-3-醇和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备实施例257(13mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.39(s,1h),8.00(d,j＝2.6hz,1h),7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.25-7.12(m,1h),7.08-7.06(m,2h),4.88(brs,1h),4.37(brs,1h),3.59-3.47(m,5h),3.39-3.21(m,5h),3.00(s,6h),2.97-2.85(m,5h),2.11-2.01(m,1h),1.80(brs,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝525.0。
[2301]
实施例258：n,n-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(化合物258)
[2302][2303]
步骤1：5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2304]
将1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(13.0g，41.0mmol)、5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(10.4g，41.0mmol)、pd(dppf)cl
2
(1.81g，2.46mmol)和na
2
co
3
(8.70g，82.0mmol)在二氧六环(150ml)和h
2
o(50ml)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌16h。允许将混合物冷却至室温。通过过滤除去不溶固体并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/meoh＝15/1)纯化以给出标题化合物(7.2g，57％)。lcms(m+h)
+
＝307.1
[2305]
步骤2：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2306]
向5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(7.2g，23.13mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加nbs(4.1g，23.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空中浓缩溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/meoh＝20/1)纯化以给出标题化合物(274mg，72％)。lcms(m+h)
+
＝385.0,387.0
[2307]
步骤3：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2308]
在0℃下向3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.5g，16.75mmol)在dmf(50ml)中的溶液中添加nah(60％，1.00g，25.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，添加苯磺酰氯(3.26g，18.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，添加二氯甲烷(200ml)和h
2
o(200ml)。将水层用乙酸乙酯(100mlx2)萃取。将合并的有机层用h
2
o(50mlx4)、盐水(50ml)洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在真空中浓缩溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/meoh＝15/1)纯化以得到标题化合物(4.3g，49％)。lcms(m+h)
+
＝525.0,527.0。
[2309]
步骤4：(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸
[2310]
将3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(4g，7.63mmol)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.18g，8.40mmol)、pd(dppf)cl
2
(235mg，0.916mmol)和koac(1.46g，15.27mmol)在二氧六环(300ml)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌16h。允许将混合物冷却至室温。通过过滤除去不溶固体并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/meoh＝15/1)纯化以给出标题化合物(0.64g，17％)。lcms(m+h)
+
＝491.1
[2311]
步骤5：n,n-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
[2312]
将(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸(200mg，0.404mmol)、6-溴-n,n-二甲基烟酰胺(111mg，0.484mmol)、pd(dppf)cl
2
(15mg，0.02mmol)和na
2
co
3
(90mg，0.848mmol)在二氧六环(20ml)和h
2
o(10ml)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌16h。允许将混合物冷却至室温。通过过滤除去不溶固体并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/meoh＝15/1)纯化以给出标题化合物(120mg，50％)。lcms(m+h)
+
＝595.2
[2313]
步骤6：n,n-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺
[2314]
向n,n-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)烟酰胺(110mg，0.186mmol)在meoh(10ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(77mg，0.557mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空中浓缩溶剂。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝15/1)纯化以得到所述产物(35mg，42％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.23(s,1h),8.93(d,j＝2.0hz,1h),8.68(d,j＝1.7hz,1h),8.54(d,j＝2.1hz,1h),8.39(d,j＝2.8hz,1h),7.99(d,j＝8.3hz,1h),7.84(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.60-7.47(m,2h),7.17(d,j＝8.2hz,1h),3.07-3.04(m,14h),2.69-2.59(m,3h),2.37(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝455.2。
[2315]
实施例259：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基烟酰胺(化合物259)
[2316][2317]
步骤1：3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2318]
以与实施例258步骤3中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(4.5g，产率55.5％)。lcms(m+h)
+
＝539.0,541.0。
[2319]
步骤2：(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸
[2320]
以与实施例258步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌
嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(240mg，产率31.1％)。lcms(m+h)
+
＝505.2。
[2321]
步骤3：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基烟酰胺
[2322]
以与实施例258步骤5中的方式类似的方式由6-溴-n,n-二甲基烟酰胺和(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物(50mg，产率27.6％)。lcms(m+h)
+
＝609.2。
[2323]
步骤4：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基烟酰胺。
[2324]
以与实施例258步骤6中的方式类似的方式由6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基烟酰胺制备实施例259(21mg，55.3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.20(s,1h),8.90(d,j＝2.1hz,1h),8.68(d,j＝1.9hz,1h),8.51(d,j＝2.1hz,1h),8.37(d,j＝2.8hz,1h),7.99(d,j＝8.3hz,1h),7.84(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.33(s,2h),3.10-3.03(m,10h),2.55-2.50(m,4h),2.37(s,6h),2.27(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝469.2。
[2325]
实施例260：5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物260)
[2326][2327]
步骤1：5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2328]
以与实施例236步骤5中的方式类似的方式由5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(460mg，45％)。lc-ms(m+h)
+
＝536.9。
[2329]
步骤2：5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2330]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑制备实施例260(4mg，4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(d,j＝1.8hz,1h),8.59(d,j＝1.9hz,1h),8.51(d,j＝1.7hz,1h),8.09(d,j＝2.6hz,1h),8.05(d,j＝8.5hz,2h),7.72(s,1h),7.67-7.65(m,3h),7.57-7.51(m,1h),7.15-7.11(m,1h),3.07(brs,4h),2.51(brs,4h),2.39(s,3h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝467.9。
[2331]
实施例261：3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物261)
[2332][2333]
步骤1：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2334]
以与实施例236步骤5中的方式类似的方式由3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物(450mg，90％)。lc-ms(m+h)
+
＝484.9。
[2335]
步骤2：3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2336]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑制备实施例261(9mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.56(d,j＝1.8hz,1h),8.47(s,1h),8.08(d,j＝2.6hz,1h),8.03(d,j＝8.5hz,2h),7.72(s,1h),7.69-7.62(m,3h),7.60(d,j＝8.5hz,1h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),3.11(brs,7h),2.75(brs,4h),2.39(s,3h),2.36(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝463.9。
[2337]
实施例262：3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物262)
[2338][2339]
步骤1：(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸
[2340]
向(4-溴苯基)硼酸(500mg，2.3mmol，1.0当量)、1-甲基哌嗪(232mg，2.5mmol，1.1当量)和et
3
n(0.5ml，3.5mmol，1.5当量)中添加thf(20ml)。将混合物在室温下搅拌3小时。添加水(30ml)并且将混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。将合并的有机层经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发以给出标题化合物(200mg，37％)。lc-ms(m+h)
+
＝235.1。
[2341]
步骤2：5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2342]
在氮气下向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(170mg，0.85mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环(20ml)和水(5ml)中的溶液中添加(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(200mg，0.85mmol，1.0当量)、pd(dppf)cl
2
(31mg，0.04mmol，0.05当量)和k
2
co
3
(180mg，1.27mmol，1.5当量)。将其回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(40ml)稀释，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发。将粗品通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(180mg，68％)。lc-ms(m+h)
+
＝307.1。
[2343]
步骤3：3-溴-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2344]
向5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(180mg，
0.59mmol，1.0当量)在thf(20ml)中的溶液中添加nbs(115mg，0.64mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空中除去溶剂并且通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(185mg，82％)。
[2345]
步骤4：3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2346]
在氮气下向3-溴-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(185mg，0.50mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环(25ml)和水(5ml)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)硼酸(83mg，0.55mmol，1.1当量)、xphos pd g2(39mg，0.055mmol，0.1当量)和k
3
po
4
(160mg，0.75mmol)。将反应混合物回流过夜。将其冷却至室温并且用乙酸乙酯(40ml)稀释，用盐水(40ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，并且通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝6:1)纯化以给出标题化合物(3mg，1.5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),8.54(s,1h),8.37(s,1h),7.80(d,j＝1.9hz,1h),7.76-7.66(m,4h),7.41(d,j＝7.8hz,2h),7.03(d,j＝8.5hz,2h),3.80(s,3h),3.53(s,2h),2.50-2.35(m,9h),2.29(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝412.2。
[2347]
实施例263：4-(5-(3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物263)
[2348][2349]
步骤1：3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[2350]
以与实施例320步骤3中的方式类似的方式由1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝228.2。
[2351]
步骤2：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-甲基哌嗪
[2352]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝293.0。
[2353]
步骤3：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-甲基哌嗪
[2354]
以与实施例109步骤1中的方式类似的方式由1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-甲基哌嗪和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝257.1。
[2355]
步骤4：4-(5-(3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2356]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由1-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪和4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例263。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(brs,1h),8.60(s,1h),8.51(s,1h),8.03(s,1h),7.93-7.86(m,2h),7.63-7.52(m,2h),7.52-7.46(m,2h),3.21-3.11(m,4h),3.01(s,6h),2.50-2.42(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝476.1。
[2357]
实施例264：(r)-4-(5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物264)
[2358][2359]
步骤1：(r)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基哌嗪
[2360]
在空气气氛下将(4-溴苯基)硼酸(530mg，2.6mmol，1.0当量)、(r)-1,3-二甲基哌嗪(300mg，2.6mmol，1.0当量)、cu(oac)
2
(524mg，2.9mmol，1.1当量)和et
3
n(1.8ml，13.2mmol，5.0当量)添加到二氯甲烷(30ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30ml)并且将混合物用二氯甲烷(2*40ml)萃取，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发。将其通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(50mg，7％)。lc-ms(m+h)
+
＝269.0,271.0。
[2361]
步骤2：(r)-5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2362]
以与实施例262步骤2中的方式类似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(r)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基哌嗪制备标题化合物(50mg，89％)。
[2363]
步骤3：(r)-3-溴-5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2364]
将(r)-5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，0.16mmol，1.0当量)和nbs(35mg，0.20mmol，1.2当量)添加到thf(20ml)中。将其在室温下搅拌1h，然后添加et
3
n(0.1ml，0.64mmol，4.0当量)和二碳酸二叔丁酯(89mg，0.4mmol，2.5当量)。将混合物回流过夜。在真空中除去溶剂并且将混合物通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(70mg，89％)。lc-ms(m+h)
+
＝485.1,487.1。
[2365]
步骤4：(r)-4-(5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2366]
以与实施例262步骤4中的方式类似的方式由(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸制备实施例264(12mg，18％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.54(s,1h),8.41(s,1h),7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.86(d,j＝8.1hz,2h),7.66(d,j＝7.9hz,2h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.06(s,2h),3.45-3.40(m,3h),3.25-3.05(m,2h),3.00(s,6h),2.96-2.56(m,3h),2.45-2.00(m,2h),1.16(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝454.2。
[2367]
实施例265：(s)-4-(5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物265)
[2368][2369]
步骤1：(s)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基哌嗪
[2370]
将(4-溴苯基)硼酸(880mg，4.4mmol，1.0当量)、(r)-1,3-二甲基哌嗪(500mg，4.4mmol，1.0当量)、cu(oac)
2
(873mg，4.8mmol，1.1当量)和et
3
n(1.9ml，13.2mmol，3.0当量)
添加到二氯甲烷(100ml)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且将粗品通过柱色谱法纯化，用二氯甲烷/meoh＝20:1洗脱以给出标题化合物(240mg，20％)。lc-ms(m+h)
+
＝269.0,271.0。
[2371]
步骤2：(s)-5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2372]
以与实施例262步骤2中的方式类似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(s)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基哌嗪制备标题化合物(150mg，55％)。lc-ms(m+h)
+
＝307.1。
[2373]
步骤3：(s)-3-溴-5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2374]
向(s)-5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg，0.49mmol，1.0当量)和nbs(105mg，0.59mmol，1.2当量)中添加thf(20ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后添加(boc)
2
o(107mg，0.49mmol，1.0当量)和et
3
n(0.2ml，1.43mmol，3.0当量)。将反应回流过夜。在真空中除去溶剂并且将粗品通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝20:1)纯化以给出标题化合物(160mg，68％)。lc-ms(m+h)
+
＝485.1,487.1。
[2375]
步骤4：(s)-4-(5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2376]
以与实施例262步骤4中的方式类似的方式由(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸和(s)-3-溴-5-(4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例265(56mg，38％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.54(d,j＝1.9hz,1h),8.41(s,1h),7.99(d,j＝2.6hz,1h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.67(d,j＝8.1hz,2h),7.49(d,j＝8.3hz,2h),7.06(s,2h),3.65-3.40(m,3h),3.30-3.03(m,4h),3.01(s,6h),2.95-2.55(m,3h),1.27-0.94(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝453.3。
[2377]
实施例266：4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物266)
[2378][2379]
步骤1：1-(4-溴苯基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺
[2380]
在室温下将1-(4-溴苯基)哌啶-4-酮(0.5g，2.0mmol，1.0当量)、二甲基胺(1.2ml，2.4mmol，1.2当量)、nabh(oac)
3
(500mg，2.4mmol，1.2当量)和acoh(142mg，2.4mmol，1.2当量)添加到二氯甲烷(30ml)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加20ml nahco
3
并且将混合物用乙酸乙酯(20ml)分离。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发。将粗品通过制备型tlc(二氯甲烷/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(360mg，65％)。lc-ms(m+h)
+
＝283.0,285.0。
[2381]
步骤2：4-(5-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2382]
以与实施例255步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴苯基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺制备实施例266(10mg，8％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.39(d,j＝1.8hz,1h),7.99(d,j＝2.6hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.64(d,j＝8.7hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),3.92(d,j＝12.5hz,2h),3.30-3.21(m,1h),3.01(s,6h),2.82-2.64(m,8h),2.12(d,j＝11.5hz,2h),1.75(q,j＝11.7hz,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.2。
[2383]
实施例267：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物267)
[2384][2385]
步骤1：1-(4-溴苯基)-n-甲基哌啶-4-胺
[2386]
以与实施例266步骤1中的方式类似的方式由1-(4-溴苯基)哌啶-4-酮和甲基胺制备标题化合物(280mg，56％)。
[2387]
步骤2：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2388]
以与实施例255步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴苯基)-n-甲基哌啶-4-胺制备实施例267(16mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),7.99(s,1h),7.85(d,j＝6.7hz,2h),7.65(d,j＝7.2hz,2h),7.49(d,j＝6.6hz,2h),7.09(d,j＝7.6hz,2h),3.90-3.86(m,2h),3.20-3.10(m,1h),3.01(s,6h),2.78(t,j＝12.3hz,3h),2.57(s,3h),2.10-2.07(m,2h),1.66-1.64(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝454.2。
[2389]
实施例268：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物268)
[2390][2391]
步骤1：5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2392]
将5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3g，15.23mmol)溶解在dmf(30ml)中。添加nis(3.77g，16.75mmol)并且在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂。添加水(50ml)。通过过滤接收标题化合物(4.77g，97％)。lc-ms(m+h)
+
＝323.0。
[2393]
步骤2：5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2394]
将5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.77g，14.77mmol)溶解在dmf(50ml)中。在
0℃下添加nah(60％，886.4mg，22.16mmol)并且在0℃下搅拌30min。添加semcl(3.694g，22.16mmol)并且在室温下搅拌4小时。添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用na
2
so
4
干燥。将粗品通过制备型tlc纯化(二氯甲烷/meoh＝8:1)以给出标题化合物(5.2g，78％)。lc-ms(m+h)
+
＝453.0。
[2395]
步骤3：4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2396]
将5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.2g，11.5mmol)、(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(2.2g，11.6mmol)、na
2
co
3
(2.4g，22.9mmol)和pd(dppf)cl
2
(420mg，0.574mmol)溶解在1,4-二氧六环(50ml)和h
2
o(20ml)中，然后在n
2
下将反应混合物加热至90℃过夜。在真空中除去溶剂。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(5.45g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝474.0。
[2397]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2398]
将4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(2.68g，5.65mmol)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.87g，11.30mmol)、koac(1.661g，16.95mmol)和pd(dppf)cl
2
(207mg，0.2825mmol)溶解在1,4-二氧六环(30ml)中并且在n
2
下加热至90℃过夜。在真空中除去溶剂。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(3.05g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝522.0。
[2399]
步骤5：2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈
[2400]
将2-氟苯甲腈(5g，41.285mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(4.55g，45.413mmol)和k
2
co
3
(11.4g，82.57mmol)溶解在dmf(50ml)中并且加热至110℃过夜。添加水(200ml)并且将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(6.5g，78.3％)。lc-ms(m+h)
+
＝202.0。
[2401]
步骤6：2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈
[2402]
将2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(3g，14.91mmol)溶解在二氯甲烷中。添加acoh(0.5ml)。添加35％福尔马林溶液(13ml)并且在0℃下搅拌5min。在0℃下添加nahb(aco)
3
(9.48g，44.73mmol)并且在室温下搅拌过夜。添加碳酸氢钠饱和水溶液至ph＝8-9并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。接收标题化合物(3.21g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝216.0。
[2403]
步骤7：5-溴-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈
[2404]
将2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(3.21g，14.91mmol)溶解在etoh(40ml)中。在0℃下逐滴添加br
2
(4.77g，29.82mmol)并且在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂。添加水(50ml)并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和na
2
s
2
o
3
和盐水洗涤并且用na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(3.6g，82％)。lc-ms(m+h)
+
＝294.0。
[2405]
步骤8：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2406]
将n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(500mg，
0.959mmol)、5-溴-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈(310mg，1.055mmol)、k
2
co
3
(264.7mg，1.918mmol)和pd(dppf)cl
2
(35.1mg，0.048mmol)溶解在1,4-二氧六环(10ml)和h
2
o(10ml)中并且在n
2
下加热至90℃过夜。在真空中除去溶剂并且通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(170mg，29.12％)。lc-ms(m+h)
+
＝609.0。
[2407]
步骤9：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2408]
将4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(170mg，0.2792mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中。添加tfa(15ml)，在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。添加meoh(10ml)并且用k
2
co
3
将ph调节至11-12。在真空中除去meoh。添加水(10ml)并且将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用na
2
s
2
o
3
和盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(45mg，33.7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.56(s,1h),8.47(s,1h),8.01(s,2h),7.88(d,j＝7.7hz,3h),7.49(d,j＝7.7hz,2h),7.10(d,j＝9.0hz,1h),3.68(s,2h),3.62(t,j＝5.5hz,2h),3.01(s,6h),2.73(s,2h),2.55(d,j＝4.4hz,2h),2.29(s,3h),1.97(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝479.0。
[2409]
实施例269：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物269)
[2410][2411]
步骤1：1-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
[2412]
将1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5g，32.23mmol)和1,4-二氮杂环庚烷(4.2g，41.90mmol)溶解在dmf(50ml)中。添加k
2
co
3
(8.9g，64mmol)并且加热至100℃过夜。添加水(100ml)并且将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(7.58g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝236.0。
[2413]
步骤2：1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
[2414]
将1-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷(7.58g，32.224mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中。添加acoh(1ml)。添加福尔马林(35％，27.65g，322.24mmol)并且在室温下搅拌5min。在0℃下添加nahb(aco)
3
(20.49g，96.672mmol)并且在室温下搅拌过夜。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(7.7g，95.7％)。lc-ms(m+h)
+
＝250.0。
[2415]
步骤3：3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺
[2416]
将1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷(7.7g，30.89mmol)溶解在meoh(100ml)中。添加pd/c 10％(500mg)并且在h
2
下在室温下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂并且在浓缩后接收标题化合物(6g，88.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝220.0。
[2417]
步骤4：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
[2418]
将3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺(1g，4.56mmol)溶解在ch
3
cn
(50ml)中。在室温下添加t-buono(0.941g，9.12mmol)并且添加cubr
2
(1.22g，5.47mmol)并且在室温下搅拌过夜。用nahco
3
(饱和)将ph调节至8并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(165mg，12.8％)。lc-ms(m+h)
+
＝283.0。
[2419]
步骤5：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2420]
以与实施例268步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(77mg，22.9％)。lc-ms(m+h)
+
＝598.0。
[2421]
步骤6：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2422]
以与实施例268步骤9中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例269(12mg，19.6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),7.99(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.67-7.39(m,4h),7.15(d,j＝8.3hz,1h),3.25-3.08(m,4h),3.00(s,6h),2.67(t,j＝5.5hz,4h),2.34(s,3h),2.32(s,3h),1.96-1.76(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.0。
[2423]
实施例270：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物270)
[2424][2425]
步骤1：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
[2426]
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(800mg，3.64mmol)溶解在dmf(10ml)中。在室温下添加1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(498.3mg，4.364mmol)并且在室温下搅拌2h。在真空中除去溶剂。添加水(10ml)并且用na
2
co
3
将ph调节至9。将反应混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(1.142g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝314.0。
[2427]
步骤2：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2428]
以与实施例268步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(630mg，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝629.0。
[2429]
步骤3：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2430]
以与实施例268步骤9中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例270(60mg，12％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.57(s,1h),8.48(s,1h),8.11(s,1h),8.02(s,1h),7.94-7.84(m,3h),7.49(d,j＝7.9hz,2h),7.30(d,j＝8.9hz,1h),3.40(d,j＝6.8hz,2h),3.32-3.24(m,2h),3.01(s,6h),2.68(s,2h),2.51(s,2h),2.26(s,3h),1.90(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝499.0。
[2431]
实施例271：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物271)
[2432][2433]
步骤1：1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷
[2434]
将1-氟-4-硝基苯(3g，21.3mmol)和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(2.92g，25.52mmol)溶解在dmf(30ml)中，并且添加k
2
co
3
(5.88g，42.60mmol)。将反应混合物加热至100℃持续3小时并且冷却至室温。添加水(100ml)并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。接收标题化合物(5g，99.9％)。lc-ms(m+h)
+
＝236.0。
[2435]
步骤2：4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺
[2436]
将1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚烷(5g，21.25mmol)溶解在meoh(50ml)中。添加pd/c 10％(100mg)并且在h
2
下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂。接收标题化合物(4.3g，98.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝206.0。
[2437]
步骤3：1-(4-溴苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
[2438]
将4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺(2g，9.741mmol)溶解在ch
3
cn(100ml)中。在室温下添加t-buono(2.01g，19.483mmol)。添加cubr
2
(2.01g，19.48mmol)并且在室温下搅拌过夜。添加nahco
3
(饱和水溶液，20ml)并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(5g，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝269.0。
[2439]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2440]
以与实施例268步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(508mg，62.85％)。lc-ms(m+h)
+
＝584.0。
[2441]
步骤5：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2442]
以与实施例268步骤9中的方式类似的方式制备实施例271(150mg，38％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.99(s,1h),8.50(d,j＝2.0hz,1h),8.36(d,j＝1.7hz,1h),7.97(d,j＝2.6hz,1h),7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.56(d,j＝8.7hz,2h),7.48(d,j＝8.2hz,2h),6.81
(d,j＝8.8hz,2h),3.62-3.52(m,2h),3.49(t,j＝6.2hz,2h),3.00(s,6h),2.64(s,2h),2.49-2.39(m,2h),2.28(s,3h),1.98-1.82(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝454.0。
[2443]
实施例272：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物272)
[2444][2445]
步骤1：1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
[2446]
以与实施例271步骤1中的方式类似的方式由1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(4.65g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝266.0。
[2447]
步骤2：3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺
[2448]
以与实施例271步骤2中的方式类似的方式制备标题化合物(4.1g，99.3％)。lc-ms(m+h)
+
＝236.0。
[2449]
步骤3：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
[2450]
以与实施例271步骤3中的方式类似的方式制备标题化合物(311mg，12.23％)。lc-ms(m+h)
+
＝299.0。
[2451]
步骤4：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2452]
以与实施例268步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(400mg，69％)。lc-ms(m+h)
+
＝614.0。
[2453]
步骤5：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2454]
以与实施例268步骤9中的方式类似的方式由4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例272(60mg，19％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.56(d,j＝1.9hz,1h),8.41(d,j＝1.8hz,1h),7.99(d,j＝2.6hz,1h),7.85(d,j＝8.1hz,2h),7.49(d,j＝8.1hz,2h),7.26(d,j＝1.6hz,1h),7.25-7.16(m,1h),6.95(d,j＝8.2hz,1h),3.88(s,3h),3.32-3.24(m,4h),3.00(s,6h),2.79(brs,2h),2.70(brs,2h),2.38(s,3h),1.95(brs,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝484.0。
[2455]
实施例273：4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物273)
[2456]
[2457]
步骤1：n1,n1,n2-三甲基-n2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺
[2458]
以与实施例271步骤1中的方式类似的方式由1-氟-2-甲基-4-硝基苯和n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备标题化合物(3.1g，67.54％)。lc-ms(m+h)
+
＝238.0。
[2459]
步骤2：n1-(2-(二甲基氨基)乙基)-n1,2-二甲基苯-1,4-二胺
[2460]
以与实施例271步骤2中的方式类似的方式制备标题化合物(2.69g，99.2％)。lc-ms(m+h)
+
＝208.0。
[2461]
步骤3：n1-(4-溴-2-甲基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺
[2462]
以与实施例271步骤3中的方式类似的方式制备标题化合物(428mg，12％)。lc-ms(m+h)
+
＝271.0。
[2463]
步骤4：4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2464]
以与实施例268步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和n1-(4-溴-2-甲基苯基)-n1,n2,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺制备标题化合物(388mg，42％)。lc-ms(m+h)
+
＝586.0。
[2465]
步骤5：4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2466]
以与实施例268步骤9中的方式类似的方式由4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-3-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例273(85mg，28％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝2.0hz,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.41(d,j＝1.8hz,1h),8.00(d,j＝2.6hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.76-7.23(m,4h),7.17(d,j＝8.2hz,1h),3.01(s,6h),2.97(s,2h),2.69(s,3h),2.47-2.37(m,2h),2.34(s,3h),2.16(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝456.0。
[2467]
实施例274：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物274)
[2468][2469]
步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
[2470]
以与实施例271步骤1中的方式类似的方式由1,2-二氟-4-硝基苯和1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(4.5g，94％)。lc-ms(m+h)
+
＝254.0。
[2471]
步骤2：3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺
[2472]
以与实施例271步骤2中的方式类似的方式由1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(3.97g，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝224.0。
[2473]
步骤3：1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷
[2474]
以与实施例271步骤3中的方式类似的方式由3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯胺制备标题化合物(220.3g，8.54％)。lc-ms(m+h)
+
＝287.0。
[2475]
步骤4：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2476]
以与实施例268步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷制备标题化合物(97mg，20％)。lc-ms(m+h)
+
＝602.0。
[2477]
步骤5：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2478]
以与实施例268步骤9中的方式类似的方式由4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例274(35mg，46％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(d,j＝1.9hz,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),8.43(d,j＝1.8hz,1h),8.00(d,j＝2.6hz,1h),7.87(d,j＝8.3hz,2h),7.57(dd,j＝15.4,2.0hz,1h),7.52-7.42(m,3h),7.08-6.92(m,1h),3.49-3.38(m,4h),3.01(s,6h),2.74(brs,2h),2.62(brs,2h),2.34(s,3h),2.04-1.85(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝472.0。
[2479]
实施例275：3-(3-甲基-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物275)
[2480][2481]
步骤1：(4-溴-2-甲基苯基)肼
[2482]
将4-溴-2-甲基苯胺(3g，16.13mmol)溶解在浓hcl(15ml)中。在0℃下逐滴添加在水(6ml)中的nano
2
(1.23g，16.13mmol)并且在0℃下搅拌30min。在0℃下逐滴添加在浓hcl(12ml)中的sncl
2
(22.93g，120.94mmol)并且在室温下搅拌过夜。用40％naoh溶液使反应混合物变成碱性并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(1.143g，35.3％)。lc-ms(m+h)
+
＝201.0。
[2483]
步骤2：1,2-双(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼叉)乙烷
[2484]
将(4-溴-2-甲基苯基)肼(1.143g，5.69mmol)溶解在甲苯(30ml)中。逐滴添加乙二醛(0.423g，39％，2.85mmol)并且在室温下搅拌过夜。通过过滤接收标题化合物(768mg，31.85％)。
1
hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.73(s,2h),7.95(s,2h),7.40-6.97(m,6h),2.20(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝425.0。
[2485]
步骤3：2-(4-溴-2-甲基苯基)-2h-1,2,3-三唑
[2486]
将1,2-双(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼叉)乙烷(768mg，1.811mmol)溶解在甲苯(30ml)中。添加cu(cf
3
so
3
)
2
(65.5mg，0.1811mmol)并且加热至回流过夜。允许将反应混合物冷却并且通过硅藻土过滤并且将过滤垫用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(320mg，74.2％)。lc-ms(m+h)
+
＝238.0。
[2487]
步骤4：2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2h-1,2,3-三唑
[2488]
将2-(4-溴-2-甲基苯基)-2h-1,2,3-三唑(320mg，1.344mmol)、双(频那醇合)二硼(682.61mg，2.688mmol)、pd(dppf)cl
2
(98.3mg，0.1344mmol)和koac(395mg，4.032mmol)溶解在1,4-二氧六环(15ml)中并且在n
2
下加热至90℃过夜。在减压下除去溶剂，并且通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(465mg，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝286.0。
[2489]
步骤5：3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2490]
将5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.36g，14.92mmol)溶解在dmf(50ml)中。添加nis(4.03g，17.894mmol)并且在室温下搅拌过夜。添加水(100ml)并且通过过滤接收标题化合物(6.24g，69.9％)。lc-ms(m+h)
+
＝419.0。
[2491]
步骤6：3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2492]
将3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.24g，14.92mmol)、boc
2
o(4.23g，19.39mmol)、dipea(3.86g，29.84mmol)和dmap(150mg，1.228mmol)溶解在thf(100ml)中并且在室温下搅拌过夜。添加水(50ml)并且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(5.78g，74.7％)。lc-ms(m+h)
+
＝519.0。
[2493]
步骤7：3-(3-甲基-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2494]
将3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.965mmol)、2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-2h-1,2,3-三唑(289mg,1.013mmol)、na
2
co
3
(204.5mg，1.929mmol)和pd(dppf)cl
2
(35.3mg，0.0483mmol)溶解在1,4-二氧六环/h
2
o(15ml/10ml)中并且在n
2
下加热至90℃过夜。在真空中除去溶剂并且通过在硅胶上的色谱柱接收标题化合物(140mg，31.56％)(140mg，32％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝2.1hz,1h),8.53(d,j＝1.9hz,1h),8.42(d,j＝1.8hz,1h),8.12(brs,2h),8.01(d,j＝2.6hz,1h),7.89-7.77(m,2h),7.67-7.57(m,3h),7.06(d,j＝8.8hz,2h),3.26-3.10(m,4h),2.49-2.42(m,4h),2.37(s,3h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝450.0。
[2495]
实施例276：4-(4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物276)
[2496][2497]
步骤1：4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2498]
在氮气气氛下向5-溴-4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.7g，3mmol，1当量)和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪(1.5g，
4.5mmol，1.5当量)在二氧六环(40ml)和水(10ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(1.25g，9mmol，3当量)和pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(220mg，0.3mmol，0.1当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌15h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(0.8g，74.7％)。lcms(m+h)
+
＝355.1。
[2499]
步骤2：4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2500]
在室温下向4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(100mg，0.28mmol，1当量)在thf(10ml)中的溶液中添加nis(70mg，0.3mmol，1.1当量)，在室温下搅拌2h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(60mg，44.4％)。lcms(m+h)
+
＝480.7。
[2501]
步骤3：4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2502]
将4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg，0.124mmol，1当量)、boc
2
o(35.2mg，0.161mmol，1.3当量)和et
3
n(38mg，0.372mmol，3当量)在thf(15ml)中的溶液在室温下搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(70mg，97.3％)。lcms(m+h)
+
＝580.7。
[2503]
步骤4：4-(4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2504]
在氮气气氛下向4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.14mmol，1当量)和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(27mg，0.16mmol，1.2当量)在二氧六环(20ml)和水(5ml)中的溶液中添加k
3
po
4
(53mg，0.25mmol，1.8当量)和氯(2-二环己基膦基-2
’
,4
’
,6
’-
三异丙基-1,1
’-
联苯)[2-(2
’-
氨基-1,1
’-
联苯)]钯(ii)(11mg，0.014mmol，0.1当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌15h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(20/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(30mg，70％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.33(s,1h),8.18(s,1h),7.72(s,1h),7.61-7.53(m,2h),7.45-7.39(m,2h),7.15-7.03(m,2h),3.11-3.03(m,4h),2.99(s,6h),2.45-2.38(m,4h),2.32(s,6h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝501.9。hplc:254nm,99.7％。
[2505]
实施例277：4-(5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物277)
[2506][2507]
步骤1：5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-2-硝基苯胺
[2508]
以与实施例253步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-氟-1-硝基苯和2-甲氧基-n-甲基乙-1-胺制备标题化合物(2.5g，86.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝288.9、290.9。
[2509]
步骤2：5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)-n1-甲基苯-1,2-二胺
[2510]
以与实施例253步骤2中的方式类似的方式由5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-2-硝基苯胺制备标题化合物(2g，89.3％)。lc-ms(m+h)
+
＝258.9,260.9。
[2511]
步骤3：5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[2512]
以与实施例236步骤2中的方式类似的方式由5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)-n1-甲基苯-1,2-二胺和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺盐酸盐制备标题化合物(200mg，9％)。lc-ms(m+h)
+
＝341.9、343.9。
[2513]
步骤4：4-(5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2514]
以与实施例255步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备实施例277(5mg，2.5％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝2.0hz,1h),8.51(d,j＝1.9hz,1h),8.38(s,1h),7.99(d,j＝2.6hz,1h),7.85(s,1h),7.83(s,1h),7.49(s,1h),7.47(s,1h),7.27-7.22(m,1h),7.19(s,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),3.51-3.42(m,4h),3.35-3.33(m,2h),3.33-3.31(m,2h),3.21(s,3h),3.25-3.01(m,4h),3.00(s,6h),2.88(s,3h),2.24(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝527。hplc:254nm,98.4％。
[2515]
实施例278：4-(5-(3-乙酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物278)
[2516][2517]
步骤1：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[2518]
将4-溴-1-氟-2-硝基苯(10g，45.5mmol，1当量)、1-甲基哌嗪(6.8g，68.2mmol，1.52当量)、和k
2
co
3
(12.6g，91mmol，2当量)在ch
3
cn(100ml)中的混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以给出标题化合物(13.5g，96.5％)。lc-ms(m+h)
+
＝299.8,301.8。
[2519]
步骤2：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2520]
在氮气气氛下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.7g，27.3mmol，1当量)和1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(10.7g，35.6mmol，1.3当量)在二氧六环(120ml)和水(30ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(7.6g，54.6mmol，2当量)和pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(2g，2.73mmol，0.1当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌15h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(8g，87％)。lcms(m+h)
+
＝337.9。
[2521]
步骤3：3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2522]
在室温下向5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(8g，23.7mmol，1当量)在thf(300ml)中的溶液中添加nis(5.87g，26mmol，1.1当量)。搅拌3h后，
将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1至20/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(10g，99％)。lcms(m+h)
+
＝463.7。
[2523]
步骤4：3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2524]
在0℃下向3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.17g，4.56mmol，1当量)在dmf(100ml)中的溶液中分批添加nah(1.72g，43.2mmol，60％)。将混合物在室温下搅拌1h。在0℃下添加苯磺酰氯(5.7g，32.3mmol，1.5当量)在dmf(30ml)中的溶液。将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用etoh(10ml)和h
2
o(10ml)稀释直至不产生气体，并且浓缩。将混合物用etoac(500ml)萃取，用水(300mlx2)和盐水(300ml)洗涤，经无水na
2
so
4
干燥并且在减压下浓缩。将残余物施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1至30/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(8.0g，61.4％)。lcms(m+h)
+
＝603.7。
[2525]
步骤5：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2526]
在氮气气氛下向3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.15g，8.54mmol，1当量)和(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硼酸(1.73g，8.97mmol，1.05当量)在二氧六环(100ml)和水(25ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(1.18g，17mmol，2当量)和pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(625mg，0.854mmol，0.1当量)。在氮气气氛下在90℃下搅拌15h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(20/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(4.5g，84.4％)。lcms(m+h)
+
＝624.9。
[2527]
步骤6：4-(5-(3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2528]
向n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(3.5g，5.6mmol，1当量)在meoh(100ml)中的溶液中添加pd/c(10％，350mg)。将反应混合物在室温下在h
2
压力(1atm)下搅拌过夜。lcms显示所希望的ms。将反应混合物过滤。将滤液在真空中浓缩以给出标题化合物(3.15g，95％)。lcms(m+h)
+
＝594.9。
[2529]
步骤7：4-(5-(3-乙酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2530]
向4-(5-(3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(500mg，0.84mmol，1当量)、dipea(152mmol，1.176mol，1.4当量)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中添加乙酰氯(80mg，1.01mmol，1.2当量)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用nh
4
cl(水溶液，10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层经na
2
so
4
干燥并且蒸发至干以给出标题化合物(500mg，93.5％)。lcms(m+h)
+
＝636.9。
[2531]
步骤8：4-(5-(3-乙酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2532]
将4-(5-(3-乙酰胺基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(500mg，0.79mmol，1当量)和k
2
co
3
(325mg，2.36mmol，3当量)在meoh(50ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将溶剂在减压下浓缩。将粗品
施用到用二氯甲烷/甲醇(10/1)的硅胶柱上以给出标题化合物(250mg，64.2％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(s,1h),8.89(s,1h),8.48(d,j＝1.7hz,1h),8.37(s,1h),8.22(s,1h),8.01(d,j＝2.6hz,1h),7.83(d,j＝8.2hz,2h),7.53-7.43(m,3h),7.25(d,j＝8.2hz,1h),3.00(s,6h),2.92-2.82(m,4h),2.62-2.53(m,4h),2.27(s,3h),2.14(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝496.9。hplc:254nm,100％。
[2533]
实施例279：4-(5-(3-(异丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物279)
[2534][2535]
步骤1：4-(5-(3-(异丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2536]
在室温下向4-(5-(3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(150mg，0.25mmol，1当量)在二氯甲烷(10ml)和acoh(5ml)中的溶液中添加co(ch
3
)
2
(88mg，1.5mmol，6当量)和nabh(oac)
3
(106mg，0.5mmol，2当量)。将混合物搅拌过夜。将反应混合物用nahco
3
水溶液(20ml)淬灭并且用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na
2
so
4
干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化以给出标题化合物(70mg，44％)。lcms(m+h)
+
＝636.9。
[2537]
步骤2：4-(5-(3-(异丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2538]
以与实施例278步骤8中的方式类似的方式由4-(5-(3-(异丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺和k
2
co
3
制备实施例279(20mg，36.6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.50(d,j＝1.9hz,1h),8.38(s,1h),7.99(d,j＝2.2hz,1h),7.84(d,j＝8.2hz,2h),7.48(d,j＝8.2hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.95-6.84(m,2h),4.55(d,j＝8.6hz,1h),3.84-3.72(m,1h),3.00(s,6h),2.85-2.80(m,4h),2.51-2.48(m,4h),2.25(s,3h),1.20(d,j＝6.2hz,6h)。lcms(m+h)
+
＝497。hplc:254nm,97％。
[2539]
实施例280：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物280)
[2540][2541]
步骤1：3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2542]
向3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.6g，1.5mmol)和(boc)
2
o(0.5g，2.3mmol)在thf(30ml)中的混合物中添加dmap(20mg，0.16mmol)。将混合物搅拌4h。然后将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷:meoh＝15:1)纯化以给出标题化合物(400mg，53％)。lc-ms(m+h)
+
＝501.0、503.0。
[2543]
步骤2：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
[2544]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸制备标题化合物(70mg，71％)。lc-ms(m+h)
+
＝491.1。
[2545]
步骤3：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸
[2546]
向3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(70mg，0.15mmol)在meoh(2ml)中的溶液中添加naoh溶液(6m，2ml)。将混合物搅拌过夜并且然后用hcl(2m)中和。将所得混合物用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机层经na
2
so
4
干燥，并且浓缩以给出作为黄色固体的标题化合物(70mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝477.1。
[2547]
步骤4：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2548]
以与实施例216步骤7中的方式类似的方式由3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和二甲基胺盐酸盐制备实施例280(20mg，26％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.58(d,j＝2.0hz,1h),8.08(d,j＝1.8hz,1h),7.83(d,j＝2.6hz,1h),7.70(d,j＝7.9hz,1h),7.63(d,j＝1.6hz,1h),7.46(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.26-7.18(m,2h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),3.88(s,3h),3.07(brs,4h),3.01(s,6h),2.70(brs,4h),2.42(brs,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝504.1。hplc:在214nm处96.3％，在254nm处96.3％。
[2549]
实施例281：2,6-二氟-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物281)
[2550][2551]
步骤1：4-溴-2,6-二氟-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2552]
向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(0.53g，2.2mmol)和二甲基胺盐酸盐(0.27g，3.4mmol)在无水dmf(1.0ml)中的搅拌溶液中添加hatu(1.06g，2.8mmol)，接着添加dipea(1.20ml，0.86g，6.7mmol)。在90min后，将混合物在减压下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(etoac:石油醚＝0:1至2:3)纯化以给出标题化合物(0.45g，76％)。lc-ms(m+h)
+
＝263.8,265.8。
[2553]
步骤2：2,6-二氟-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[2554]
在n
2
下将4-溴-2,6-二氟-n,n-二甲基苯甲酰胺(0.45g，1.7mmol)、双(频那醇合)二硼(0.65g，2.5mmol)和koac(0.33g，3.4mmol)悬浮于二氧六环(5ml)中。将混合物通过冷冻-泵-解冻脱气1个循环，然后添加pd(dppf)cl
2 dcm络合物(15mg，18mol)。将内容物通过冷冻-泵-解冻再次脱气2个循环，然后加热至100℃持续2h、至80℃持续14h。将反应混合物冷却至室温，浓缩并且通过硅胶色谱法(用etoac:石油醚＝0:1至2:3洗脱)纯化以给出标题化合物(0.55g，99％)。lc-ms(m-pin)
+
＝230.0。
[2555]
步骤3：2,6-二氟-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2556]
在n
2
下将2,6-二氟-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.32mmol)、3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(188mg，0.35mmol)和k
2
co
3
(134mg，0.97mmol)悬浮于二氧六环(5.0ml)中。将混合物通过冷冻-泵-解冻脱气1个循环，然后添加pd(dppf)cl
2
(12mg，16mol)。将内容物通过冷冻-泵-解冻再次脱气2个循环，然后加热至70℃持续18h。添加另一部分pd(dppf)cl
2
(24mg，32mol)，然后将混合物保持在70℃下加热48h。将溶液冷却至0℃，然后添加浓hcl(1.0ml)。4h后，添加固体na
2
co
3
(3.0g)。在减压下除去所有挥发物并且将粗品通过硅胶色谱法(用meoh:dcm＝0:1至1:8洗脱)纯化。将材料通过制备型hplc进一步纯化以提供作为tfa盐的标题化合物。将所述盐用氢氧化铵(25％水溶液)中和并且通过硅胶色谱法(用meoh:dcm＝0:1至1:8洗脱)纯化以提供标题化合物(5.5mg，3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),8.54(s,1h),8.45(s,1h),8.16(s,1h),7.69-7.62(m,2h),7.60(s,1h),7.57(d,j＝8.5hz,1h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),3.05(s,3h),2.94(s,3h),2.92-2.84(m,4h),2.37-2.19(m,7h)。
19
f nmr(376mhz,dmso)δ-114.24(s,1h),-114.27(s,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝489.9。hplc:在214nm处92.8％，在254nm处93.2％。
[2557]
实施例282：n,n-二甲基-4-(5-(3-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；甲酸(化合物282)
[2558][2559]
步骤1：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛
[2560]
在密封管中向5-溴-2-氟苯甲醛(4.0g，20mmol)和k
2
co
3
(8.2g，60mmol)在无水dmf(15ml)中的搅拌溶液中添加n-甲基哌嗪(3.0g，30mmol)。将容器温热至80℃持续1h、然后至100℃持续18h。将溶液冷却至室温并且将滤饼用et
2
o(30ml)洗涤。将滤液用水(60ml)洗涤并且将有机层分离。依次将水层用et
2
o(2x30ml)洗涤。将有机层浓缩并且与石油醚(30ml)一起研磨。将液体倾析并且将固体用石油醚(2x30ml)冲洗。将固体在真空下干燥以给出标题化合物(2.7g，48％)。lc-ms(m+h)
+
＝282.8,284.8。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.24(s,1h),7.90(s,1h),7.60(d,j＝8.6hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,1h),3.11(s,4h),2.63(s,4h),2.38(s,3h)。
[2561]
步骤2：(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲醇
[2562]
向在-78℃下在n
2
下的4-溴-1-甲基-1h-吡唑(1.36g，8.48mmol)在无水thf(7.0ml)中的搅拌溶液中逐滴添加n-buli(在己烷中2.4m，3.30ml，7.91mmol)。1h后，逐滴添加5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(1.60g，5.65mmol)在无水thf(7.0ml)中的溶液。另外1h后，添加水(15ml)并且将溶液温热至室温。将混合物在etoac(30ml)与水(20ml)之间分配。将有机层分离并且将水层用etoac(30ml)萃取。将合并的有机层浓缩并且通过硅胶色谱法(用在meoh中的2％nh
4
oh:dcm＝0:1至1:4洗脱)纯化以给出标题化合物(1.09g，53％)。lc-ms(m+h)
+
＝365.0,367.0。
[2563]
步骤3：1-(4-溴-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)苯基)-4-甲基哌嗪
[2564]
在0℃在n
2
下向(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲醇(520mg，1.42mmol)在tfa(5.0ml)中的搅拌溶液中添加nabh(oac)
3
(1.51g，7.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。将粗品在etoac(30ml)与饱和nahco
3
(100ml)之间分配。将有机层分离并且依次将水层用etoac(2x20ml)萃取。将合并的有机层干燥(na
2
so
4
)，过滤并且在减压下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(用在meoh中的2％nh
4
oh:dcm＝0:1至1:10洗脱)纯化以给出标题化合物(357mg，72％)。lc-ms(m+h)
+
＝348.9,350.9。
[2565]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-(3-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；甲酸
[2566]
在n
2
下将1-(4-溴-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)苯基)-4-甲基哌嗪(117mg，0.34mmol)、n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(136mg，0.35mmol)和k
2
co
3
(93mg，670mmol)悬浮于二氧六环(6.0ml)和水(1.0ml)中。将混合物通过冷冻-泵-解冻脱气1个循环，然后添加pd(dppf)cl
2 dcm络合物(14mg，17mol)。将内容物通过冷冻-泵-解冻再次脱气2个循环，然后加热至90℃持续18h。将溶液冷却至室温并且添加水(30.0ml)。滤出沉淀物并且通过制备型hplc纯化。将材料用nh
4
oh中和，然后用c18反相色谱法(用acn:在水中的0.1％hcooh＝1:10至1:1洗脱)再次纯化以给出标题化合物(2mg，1.1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(d,j＝2.0hz,1h),8.48(d,j＝1.9hz,1h),8.36(d,j＝1.9hz,1h),8.24(s,1h),8.00(d,j＝2.5hz,1h),7.83(d,j＝8.2hz,2h),7.55(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.49(dd,j＝8.7,5.5hz,4h),7.30(s,1h),7.22(d,j＝8.2hz,1h),3.87(s,2h),3.75(s,3h),3.00(s,6h),2.87(t,j＝4.5hz,4h),2.26(s,3h)。(注意：4个质子在dmso溶剂峰下)。lc-ms(m+h)
+
＝534.0。hplc:在214nm处98.1％，在254nm处98.2％。
[2567]
实施例283：7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(化合物283)
[2568][2569]
步骤1：2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯
[2570]
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g，21mmol，1.0当量)和2-羟基乙酸甲酯(3.78g，42mmol，2.0当量)和k
2
co
3
(11.59g，84mmol，4.0当量)在dmf(100ml)中的溶液在80℃下搅拌
基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4噁嗪
[2582]
将7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸酯(60mg，0.11mmol)在tfa(2ml)和dcm(4ml)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，用dcm(20ml)稀释，用nahco
3
(饱和，20ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(dcm:meoh＝15:1)纯化以给出标题化合物(6mg，12％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.90(s,1h),8.50(s,1h),8.26(s,1h),7.76(s,2h),7.55-7.50(m,2h),7.28(s,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),6.08(s,1h),4.29(app s,2h),2.93(br s,5h),2.67(br s,4h),2.37-2.34(m,7h)。lc-ms(m+h)
+
＝441.0。
[2583]
实施例284：1-甲基-7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(化合物284)
[2584][2585]
步骤1：7-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4噁嗪
[2586]
在0℃下向7-溴-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪(230mg，1.0mmol，1.0当量)在dmf(15ml)中的溶液中添加nah(60mg，1.5mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌0.5h，将碘甲烷(212mg，1.5mmol，1.5当量)添加至混合物中。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用在0℃下的水淬灭并且用etoac萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经na
2
so
4
干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用pe:etoac＝10:1洗脱)纯化以给出标题化合物(170mg，69％)。lc-ms(m+h)
+
＝229.0。
[2587]
步骤2：1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
[2588]
以与实施例283步骤5中的方式类似的方式由7-溴-1-甲基-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4噁嗪制备标题化合物(60mg，29％)。lc-ms(m+h)
+
＝276.9。
[2589]
步骤3：1-甲基-7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪
[2590]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪制备实施例284(8mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.91(s,1h),8.51(d,j＝2.0hz,1h),8.28(d,j＝1.9hz,1h),7.95-7.77(m,2h),7.56(s,1h),7.54-7.49(m,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),7.11(d,j＝8.3hz,1h),4.51-4.20(m,2h),3.31-3.23(m,2h),2.94(s,3h),2.89(br s,4h),2.62-2.52(m,4h),2.33(s,3h),2.27(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝454.9。
[2591]
实施例285：n,n-二甲基-5-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[1,1
’-
联苯]-2-甲酰胺(化合物285)
[2592][2593]
步骤1：5-溴-[1,1
’-
联苯]-2-甲酸
[2594]
向在nmp(20ml)和h
2
o(20ml)中的2,4-二溴苯甲酸(5g，17.86mmol)和苯基硼酸(2.18g，17.86mmol)中添加pd
2
(dba)
3
(818mg，0.893mmol)和lioh(943mg，39.3mmol)。将所得溶液在65℃下在n
2
下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且用h
2
o(50ml)洗涤，用etoac(50mlx3)萃取。将合并的etoac相用hcl水溶液(0.1n，20ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过柱色谱法(dcm:meoh＝20:1)纯化以产生标题化合物(0.9g，18％)。lc-ms(m-h)-＝274.8,276.8。
[2595]
步骤2：5-溴-n,n-二甲基-[1,1
’-
联苯]-2-甲酰胺
[2596]
向在thf(20ml)中的5-溴-[1,1
’-
联苯]-2-甲酸(0.9g，3.24mmol)和二甲基胺盐酸盐(396mg，4.86mmol)中添加hatu(2.46g，6.48mmol)和et
3
n(982mg，9.72mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(20ml)洗涤并且用乙酸乙酯(20mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发以得到粗产物，将其通过柱色谱法(dcm:meoh＝200:1)纯化以给出标题化合物(440mg，44.7％)。lc-ms(m+h)
+
＝303.8,305.8
[2597]
步骤3：n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,1
’-
联苯]-2-甲酰胺
[2598]
向在1,4-二氧六环(10ml)中的5-溴-n,n-二甲基-[1,1
’-
联苯]-2-甲酰胺(440mg，1.37mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(418mg，1.65mmol)中添加koac(268.5mg，2.74mmol)和pd(dppf)cl
2
(100mg，0.137mmol)。将所得溶液在90℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(50ml)洗涤并且用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法(dcm/meoh＝40:1)纯化以给出标题化合物(126mg，26％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ7.88-7.80(m,2h),7.52-7.45(m,2h),7.45-7.29(m,4h),2.84(s,3h),2.39(s,3h),1.35(s,12h)。lc-ms(m+h)
+
＝351.9。
[2599]
步骤4：n,n-二甲基-5-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[1,1
’-
联苯]-2-甲酰胺
[2600]
向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(191mg，0.36mmol)和n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-[1,1
’-
联苯]-2-甲酰胺(126mg，0.36mmol)在1,4-二氧六环(5ml)和h
2
o(5ml)中的搅拌溶液中添加xphos pd g2(28mg，0.036mmol)和k
3
po
4
(152mg，0.72mmol)。将所得溶液在80℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温并且用h
2
o(10ml)洗涤，用etoac(10mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过制备型hplc纯化以给出标题化合物(12mg，6.3％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ9.79(s,1h),8.59(s,1h),8.36(s,1h),7.76-7.67(m,2h),7.60(s,1h),7.57-7.50(m,3h),7.49-7.34(m,5h),7.29-7.23(m,2h),7.15(d,j＝7.9hz,1h),3.10-2.96(m,4h),2.88(s,3h),2.80-2.54(m,4h),2.48(s,3h),2.46-2.36
(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝530.0。
[2601]
实施例286：5-(3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈(化合物286)
[2602][2603]
步骤1：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1h-1,2,3-三唑
[2604]
将在thf(80ml)中的叠氮基-4-溴苯(5.7g，28.8mmol)、1,1,3,3-四甲基胍(9.95g，86.36mmol)和(2-氧代丙基)膦酸二甲酯(4.78g，28.8mmol)在70℃下在n
2
下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用h
2
o(80ml)洗涤，用etoac(80mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过柱色谱法(dcm/meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(1.1g，16％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(d,j＝8.6hz,2h),7.71(s,1h),7.60(d,j＝8.6hz,2h),2.34(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝237.8,239.8。
[2605]
步骤2：5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑
[2606]
向在1,4-二氧六环(50ml)中的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1h-1,2,3-三唑(1.1g，4.62mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.76g，6.93mmol)中添加koac(906mg，9.24mmol)和pd(dppf)cl
2
(338mg，0.462mmol)。将所得溶液在90℃下在n2下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(50ml)洗涤并且用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法(dcm/meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(1.76g，134％，粗品)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝8.0hz,2h),7.71(s,1h),7.63(d,j＝8.0hz,2h),2.35(s,3h),1.33(s,12h)。lc-ms(m+h)
+
＝285.9。
[2607]
步骤3：4-(4-氯-2-氰基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯
[2608]
向在dmf(100ml)中的2-溴-5-氯苯甲腈(2g，9.24mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(2.86g，9.24mmol)中添加k
2
co
3
(2.55g，18.48mmol)和pd(dppf)cl
2
(676mg，0.924mmol)。将所得溶液在90℃下在n
2
下搅拌5小时。完成后，将反应混合物用水(200ml)洗涤并且用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法(etoac:石油醚＝10:1)纯化以给出标题化合物(2.3g，78％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝2.2hz,1h),7.76(dd,j＝8.5,2.3hz,1h),7.53(d,j＝8.5hz,1h),6.04(s,1h),4.01(s,2h),3.55(t,j＝5.4hz,2h),2.49-2.42(m,2h),1.44(s,9h)。lc-ms(m+h-56)+＝262.8。
[2609]
步骤4：4-(4-氯-2-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2610]
向在i-proh(30ml)中的4-(4-氯-2-氰基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.8g，5.6mmol)中添加pd/c(10％，100mg)。将所得溶液在室温下在h
2
(1atm)下搅拌48小时。过滤pd/c，将滤液浓缩以得到粗产物(1.8g，100％)并且其不经纯化而直接使用。lc-ms(m+h-56)+＝264.9。
[2611]
步骤5：5-氯-2-(哌啶-4-基)苯甲腈
[2612]
将在hcl(g)的1,4-二氧六环溶液(4n，20ml)中的粗4-(4-氯-2-氰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5.6mmol)在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并且用饱和nahco
3
水溶液(20ml)洗涤并且用etoac(20mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发以得到粗产物(1g，80％)并且其不经纯化而直接使用。lc-ms(m+h)
+
＝220.9。
[2613]
步骤6：5-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈
[2614]
向在dcm(20ml)中的粗5-氯-2-(哌啶-4-基)苯甲腈(1g，4.56mmol)中添加在h
2
o(37％)(3.7g，45.6mmol)和nabh(aco)
3
(1.93g，9.12mmol)中的hcho溶液，将所得溶液在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用水(20ml)洗涤并且用dcm(20mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发，将残余物通过柱色谱法(dcm:meoh＝30:1)纯化以给出标题化合物(200mg，18.7％)。lc-ms(m+h)
+
＝234.9。
[2615]
步骤7：2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
[2616]
向在1,4-二氧六环(10ml)中的5-氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈(200mg，0.85mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(649mg，2.55mmol)中添加koac(250mg，2.55mmol)和pd(pcy
3
)
2
cl
2
(31.4mg，0.043mmol)。将所得溶液在110℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(10ml)洗涤并且用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发，将残余物通过柱色谱法(dcm/meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(98mg，35％)。lc-ms(m+h)
+
＝327.0。
[2617]
步骤8：5-溴-3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2618]
向5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(831mg，1.97mmol)和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-1,2,3-三唑(800mg，1.97mmol，70％纯度)在1,4-二氧六环(10ml)和h
2
o(10ml)中的搅拌溶液中添加xphos pd g2(155mg，0.197mmol)和k
3
po
4
(833mg，3.93mmol)。将所得溶液在80℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且用h
2
o(20ml)洗涤，用etoac(20mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过制备型tlc纯化以给出标题化合物(60mg，8.6％)。lc-ms(m+h)
+
＝353.8,355.8。
[2619]
步骤9：5-(3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈
[2620]
向5-溴-3-(4-(5-甲基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(60mg，0.169mmol)和2-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(55mg，0.169mmol)在1,4-二氧六环(5ml)和h
2
o(5ml)中的搅拌溶液中添加xphos pd g2(13mg，0.017mmol)和k
3
po
4
(72mg，0.338mmol)。将所得溶液在80℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且用h
2
o(20ml)洗涤，用etoac(20mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过制备型hplc纯化以给出标题化合物(3.67mg，4.6％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ9.74(s,1h),8.61(s,1h),8.38(s,1h),8.09(s,1h),7.91(s,1h),7.89-7.79(m,3h),7.68(s,1h),7.66-7.58(m,2h),7.58-7.50(m,1h),3.13-2.98(m,3h),2.44(s,3h),2.39(s,2h),2.30-2.15(m,2h),2.00-1.88(m,3h),1.80-1.55(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝473.9。
[2621]
实施例287：8-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮(化合物287)
[2622][2623]
步骤1：4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯
[2624]
在0℃下向在meoh(50ml)中的4-溴-2-羟基苯甲酸(10g，46.1mmol)中逐滴添加浓h
2
so
4
(20ml)，将所得溶液在65℃下搅拌过夜。除去meoh，通过添加饱和nahco
3
水溶液将残余物ph调节至6-7，用etoac(100mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过柱色谱法(etoac:石油醚＝10:1)纯化以给出标题化合物(10.1g，95％)。lc-ms(m+h)
+
＝230.9。
[2625]
步骤2：4-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯
[2626]
向在甲苯(50ml)中的4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(2g，8.66mmol)和(2-羟基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.05g，8.66mmol)中添加dtbad(2.98g，12.98mmol)和pph
3
(3.4g，12.98mmol)，将所得溶液在60℃下搅拌3小时。在真空中除去甲苯，将残余物在etoac:石油醚＝10:1(100ml)中浆化，沉淀pph
3
o并且将其滤出，将滤液浓缩并且通过柱色谱法(etoac:石油醚＝10:1)纯化以给出标题化合物(3.66g，94％)。lc-ms(m+h)
+
＝449.8,451.8。
[2627]
步骤3：2-(2-氨基-2-苯基乙氧基)-4-溴苯甲酸甲酯
[2628]
将在hcl(g)的1,4-二氧六环(4n，30ml)溶液中的4-溴-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.66g，8.13mmol)在室温下搅拌过夜，通过过滤收集白色固体，在真空中干燥以给出hcl盐产物，通过添加nahco
3
水溶液(50ml)游离，用etoac(50mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩以给出标题化合物(1.5g，53％)。lc-ms(m+h)
+
＝349.8,351.8。
[2629]
步骤4：8-溴-3-苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[2630]
将在phme(100ml)中的2-(2-氨基-2-苯基乙氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(1.5g，4.28mmol)在110℃下搅拌48小时。在真空中除去phme，并且将残余物通过柱色谱法(etoac:石油醚＝5:1)纯化以给出标题化合物(1g，73％).
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.08(d,j＝8.5hz,1h),7.47-7.17(m,7h),6.45(s,1h),4.84-4.72(m,1h),4.43(d,j＝4.5hz,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝317.8,319.8。
[2631]
步骤5：3-苯基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[2632]
向在1,4-二氧六环(25ml)中的8-溴-3-苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮(500mg，1.57mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(479mg，1.89mmol)中添加koac(308mg，3.14mmol)和pd(dppf)cl
2
(115mg，0.157mmol)。将所得溶液在90℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(25ml)洗涤
并且用乙酸乙酯(25mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法(dcm/meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(724mg，126％，粗品)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.11(d,j＝7.7hz,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.49(s,1h),7.44-7.29(m,5h),6.83(s,1h),4.81-4.68(m,1h),4.48-4.33(m,2h),1.35(s,12h)。lc-ms(m+h)
+
＝365.9。
[2633]
步骤6：8-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(798mg，1.5mmol)和3-苯基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮(724mg，1.5mmol)在1,4-二氧六环(30ml)和h
2
o(30ml)中的搅拌溶液中添加xphos pd g2(118mg，0.15mmol)和k
3
po
4
(636mg，3mmol)。将所得溶液在80℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且用h
2
o(30ml)洗涤，用etoac(30mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过制备型tlc纯化以给出标题化合物(17mg，2.1％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ9.69(s,1h),8.47(s,1h),8.38(s,1h),8.33(d,j＝8.0hz,1h),7.66(s,1h),7.56-7.30(m,8h),7.26(s,1h),7.18(d,j＝7.5hz,1h),6.63(s,1h),4.88(s,1h),4.50(d,j＝3.6hz,2h),3.60-2.68(m,8h),2.58(s,3h),2.40(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝543.9。
[2634]
实施例288：2-异丙基-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物288)
[2635][2636]
步骤1：4-溴-2-异丙基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2637]
将在socl
2
(5ml)中的4-溴-2-异丙基苯甲酸(0.5g，2.06mmol)在60℃下搅拌3小时，在真空中除去dcm，在真空中在n
2
下干燥，添加dcm(20ml)，接着添加二甲基胺盐酸盐(185mg，2.26mmol)，在室温下搅拌过程中逐滴添加et
3
n(1.4ml)。所得溶液在室温下在n
2
下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用h
2
o(20ml)洗涤，用etoac(20mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩以给出粗产物(500mg，85％)，其不经纯化而使用。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ7.47(s,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.00(d,j＝8.1hz,1h),3.13(s,3h),2.97-2.86(m,1h),2.82(s,3h),1.23(d,j＝6.2hz,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝269.8,271.8。
[2638]
步骤2：2-异丙基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[2639]
向在1,4-二氧六环(20ml)中的4-溴-2-异丙基-n,n-二甲基苯甲酰胺(500mg，1.75mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(533mg，2.1mmol)中添加koac(343mg，3.5mmol)和pd(dppf)cl
2
(128mg，0.175mmol)。将所得溶液在90℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(20ml)洗涤并且用乙酸乙酯(20mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法(dcm/meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(690mg，124％，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝318.0。
[2640]
步骤3：2-异丙基-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡
咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2641]
向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(931mg，1.75mmol)和2-异丙基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(690mg，1.75mmol)在1,4-二氧六环(30ml)和h
2
o(30ml)中的搅拌溶液中添加xphos pd g2(138mg，0.175mmol)和k
3
po
4
(742mg，3.5mmol)。
[2642]
将所得溶液在80℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且用h
2
o(30ml)洗涤，用etoac(30mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过制备型tlc纯化以给出标题化合物(109mg，12.6％)。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ9.50(s,1h),8.58(s,1h),8.31(s,1h),7.61(s,1h),7.57-7.40(m,4h),7.25-7.13(m,2h),3.54-3.08(m,8h),3.08-2.84(m,7h),2.65(s,3h),2.39(s,3h),1.32(d,j＝5.7hz,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.0。
[2643]
实施例289：2-氰基-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物289)
[2644][2645]
步骤1：4-溴-2-氰基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2646]
向在thf(30ml)中的4-溴-2-氰基苯甲酸(862mg，3.81mmol)和二甲基胺盐酸盐(331mg，4.08mmol)中添加hatu(2.06g，5.42mmol)和et
3
n(821mg，8.13mmol)，将所得溶液在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(20ml)洗涤并且用乙酸乙酯(20mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发以得到粗产物，将其通过柱色谱法(dcm:meoh＝200:1)纯化以给出标题化合物(475mg，49％)。lc-ms(m+h)
+
＝252.8,254.8
[2647]
步骤2：2-氰基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[2648]
向在1,4-二氧六环(20ml)中的4-溴-2-氰基-n,n-二甲基苯甲酰胺(475mg，1.38mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(421mg，1.66mmol)中添加koac(270mg，2.76mmol)和pd(ccy
3
)
2
cl
2
(101mg，0.138mmol)。将所得溶液在110℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用水(20ml)洗涤并且用乙酸乙酯(20mlx3)萃取，经na
2
so
4
干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物通过柱色谱法(dcm/meoh＝50:1)纯化以给出标题化合物(416mg，100％)。lc-ms(m+h)
+
＝300.9。
[2649]
步骤3：2-氰基-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2650]
向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(738mg，1.39mmol)和2-氰基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(416mg，1.39mmol)在1,4-二氧六环(25ml)和h
2
o(25ml)中的搅拌溶液中添加xphos pd g2(109mg，0.139mmol)和k
3
po
4
(589mg，2.78mmol)。将所得溶液在80℃下在n
2
下搅拌过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且用h
2
o(30ml)洗涤，用etoac(30mlx3)萃取。将合并的etoac相经na
2
so
4
干燥，浓缩并且通过制备型tlc纯化以给出标题化合物
吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物291)
[2660][2661]
步骤1：5-溴-2-硝基-正丙基苯胺
[2662]
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.6g，25.5mmol，1.0当量)、丙-1-胺(1.6g，28.0mmol，1.1当量)和tea(7.1ml，50.9mmol，2.0当量)中添加thf(30ml)。将反应混合物加热至40℃过夜。添加30ml etoac并且用盐水(30ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发以给出标题化合物(6.4g，97％)。
[2663]
步骤2：5-溴-n1-丙基苯-1,2-二胺
[2664]
向5-溴-2-硝基-正丙基苯胺(6.4g，24.5mmol，1.0当量)和zn(8.0g，123.6mmol，5.0当量)中添加acoh(50ml)。将其加热至60℃持续30min。除去固体并且在真空中除去溶剂。将其通过柱色谱法纯化，用pe/etoac＝4:1洗脱以给出标题化合物(3.5g，63％)。
[2665]
步骤3：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-正丙基苯胺
[2666]
将5-溴-n1-丙基苯-1,2-二胺(3.5g，15.3mmol，1.0当量)和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺盐酸盐(4.4g，22.9mmol，1.5当量)添加到二甲苯(30ml)中。将反应混合物加热至140℃持续6小时。将混合物冷却至室温并且将上清液倾析。将固体通过柱色谱法纯化，用dcm/meoh＝20:1洗脱以给出标题化合物(3.0g，64％)。lc-ms(m+h)
+
＝312.1,313.1。
[2667]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(丙基氨基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2668]
在氮气下向n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(263mg，0.67mmol，1.5当量)、5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-正丙基苯胺(140mg，0.45mmol，1.0当量)、xphos pd g2(35mg，0.05mmol，0.1当量)和k
3
po
4
(240mg，1.12mmol，2.5当量)中添加二氧六环(15ml)和水(5ml)的混合物。将反应混合物回流过夜。添加30ml水并且用etoac(3*20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发并且通过制备型tlc(dcm/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(3mg，1％)。
1
h nmr(400mhz,cd3od)δ8.65-8.61(m,1h),8.54(s,1h),7.89(d,j＝4.0hz,1h),7.83(d,j＝7.8hz,2h),7.55(d,j＝7.4hz,2h),7.25(t,j＝8.3hz,1h),7.15-7.05(m,2h),3.65-3.62(m,2h),3.43-3.37(m,2h),3.30-3.24(m,4h),3.13-3.09(m,8h),3.00(s,3h),1.77-1.71(m,2h),1.05(t,j＝7.4hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝497.3。
[2669]
实施例292：4-(5-(3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物292)
[2670]
[2671]
步骤1：2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚
[2672]
以与实施例291步骤3中的方式类似的方式由2-氨基苯酚和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙-1-胺氯化氢制备标题化合物(22g，粗品)。
[2673]
步骤2：乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯
[2674]
在室温下向2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(500mg，2.6mmol，1.0当量)在thf(20ml)中的溶液中添加et
3
n(0.73ml，5.2mmol，2.0当量)和乙酰氯(305mg，3.9mmol，1.5当量)。将混合物搅拌2小时。添加20ml nahco
3
，用dcm(20ml)分离。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发。将其通过制备型tlc(dcm/meoh＝20:1)纯化以给出标题化合物(480mg，79％)。
[2675]
步骤3：乙酸5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯
[2676]
将乙酸2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯(480mg，2.1mmol，1.0当量)和nbs(438mg，2.5mmol，1.2当量)添加至乙醇(20ml)中。将其在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且将混合物通过制备型tlc(dcm/meoh＝8:1)纯化以给出标题化合物(460mg，72％)。lc-ms(m+h)
+
＝313.0、315.0。
[2677]
步骤4：4-(5-(3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2678]
以与实施例291步骤4中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和乙酸5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基酯制备实施例292(30mg，4％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),9.33(s,1h),8.48(s,1h),8.35(s,1h),8.01(s,1h),7.84(d,j＝7.6hz,2h),7.49(d,j＝7.3hz,2h),7.17-7.15(m,2h),6.99(d,j＝7.8hz,1h),3.20-3.05(m,4h),3.00(s,6h),2.90-2.75(m,4h),2.47(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝455.9。
[2679]
实施例293：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物293)
[2680][2681]
步骤1：4-(4-溴-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
[2682]
在氮气下将4-溴-1-碘-2-甲基苯(3.1g，10.5mmol，1.1当量)、(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸盐酸盐(2g，9.6mmol，1.0当量)、pd(dppf)cl
2
(350mg，0.48mmol，0.05当量)和k
2
co
3
(4.6g，33.5mmol，3.0当量)添加到二氧六环(80ml)和水(20ml)的混合物中。将其回流过夜。添加50ml水并且用etoac(3*40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发以给出标题化合物(3.7g，粗品)。
[2683]
步骤2：4-(4-溴-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯
[2684]
向4-(4-溴-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(3.7g，14.7mmol，1.0当量)、(boc)
2
o(3.8g，17.6mmol，1.2当量)和et
3
n(6.2ml，44.0mmol，3.0当量)中添加thf(70ml)。将反应混
合物回流过夜。将其冷却至室温并且用ea(70ml)稀释，用盐水(2*100ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发。将其通过柱色谱法纯化，用pe/ea＝30:1洗脱，以给出灰白色固体(2.8g，55％)。lc-ms(m+h)
+
＝352.0。
[2685]
步骤3：4-(2-甲基-4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯
[2686]
以与实施例222步骤6中的方式类似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和4-(4-溴-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(270mg，49％)制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝390.2。
[2687]
步骤4：4-(4-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯
[2688]
将4-(2-甲基-4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(270mg，0.69mmol，1.0当量)和nbs(136mg，0.76mmol，1.1当量)添加到thf(20ml)中。将其在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且给出标题化合物(290mg 90％)，其直接用于下一步骤。
[2689]
步骤5：3-溴-5-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[2690]
以与实施例293步骤2中的方式类似的方式由二碳酸二叔丁酯制备标题化合物(210mg，60％，白色固体)。
[2691]
步骤6：4-(4-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯
[2692]
以与实施例141步骤5中的方式类似的方式由3-溴-5-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物(120mg，61％)。
[2693]
步骤7：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2694]
将4-(4-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(120mg，0.23mmol)溶解在hcl/二氧六环(10ml)中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且给出标题化合物(100mg，95％)，其直接用于下一步骤。
[2695]
步骤8：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2696]
将n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(50mg，0.11mmol)和pd/c(20mg)溶解在acoh(40ml)中。在60psi氢气下将其加热至50℃持续两天。除去固体并且通过制备型tlc(dcm/meoh)纯化以给出标题化合物(1mg，2％)。
1
h nmr(400mhz,cd
3
od)δ8.51(s,2h),7.83(d,j＝8.1hz,3h),7.55(d,j＝7.8hz,4h),7.35(d,j＝8.5hz,1h),3.57-3.52(m,2h),3.25-3.18(m,3h),3.15-3.05(m,6h),2.49(s,3h),2.10-1.90(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝439.2。
[2697]
实施例294：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物294)
[2698][2699]
步骤1：1-(4-溴-2-甲基苯基)哌啶-4-酮
[2700]
将1-(邻甲苯基)哌啶-4-酮(2.8g，14.8mmol，1.0当量)和nbs(2.8g，15.6mmol，1.05当量)添加到thf(90ml)中。将其在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且将残余物通过柱色谱法纯化，用pe/etoac＝10:1洗脱以给出标题化合物(2.3g，58％)。
[2701]
步骤2：1-(4-溴-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-4-胺
[2702]
将1-(4-溴-2-甲基苯基)哌啶-4-酮(2.5g，9.3mmol，1.0当量)、甲胺盐酸盐(1.25g，18.7mmol，2.0当量)、tea(2.6ml，8.7mmol，2.0当量)、nabh(oac)
3
(3.0g，14.0mmol，1.5当量)和ch
3
cooh(1.6ml，28.0mmol，3.0当量)添加到dcm(50ml)中。将其在室温下搅拌过夜。添加50ml nahco
3
，用dcm分离，将水层用dcm(2*50ml)萃取。将有机层经na
2
so
4
干燥，将其通过柱色谱法纯化，用dcm/meoh＝20:1洗脱以给出标题化合物(530mg，20％)。
[2703]
步骤3：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2704]
以与实施例291步骤4中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-(4-溴-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-4-胺制备实施例294(200mg，22％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.52(d,j＝1.9hz,1h),8.40(d,j＝1.9hz,1h),7.99(s,1h),7.85(d,j＝8.1hz,2h),7.60-7.46(m,4h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),3.15-3.05(m,2h),3.00(s,6h),2.70-2.60(m,2h),2.55-2.40(m,1h),2.33(s,6h),1.98-1.90(m,2h),1.50-1.35(m,2h)。(注意：未示出胺n-h)lc-ms(m+h)
+
＝468.0。
[2705]
实施例295：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基吡啶酰胺(化合物295)
[2706][2707]
步骤1：4-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺
[2708]
将4-溴吡啶甲酸(1g，5.0mmol，1.0当量)、二甲基胺盐酸盐(812mg，10.0mmol，2.0当量)、hatu(2.0g，5.4mmol，1.1当量)和tea(3.5ml，24.8mmol，5.0当量)添加在dmf(15ml)中。将混合物在室温下搅拌过夜。添加60ml水并且用etoac(3*40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3*50ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，在真空中蒸发以给出标题化合物(640mg，57％)。lc-ms(m+h)
+
＝228.9,230.9。
[2709]
步骤2：n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰胺
[2710]
在氮气下向4-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺(640mg，2.8mmol，1.0当量)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(850mg，3.4mmol，1.2当量)、pd(dppf)cl
2
(143mg，0.2mmol，0.07当量)和acok(550mg，5.6mmol，2.0当量)中添加二氧六环(30ml)。将反应混合物回流过夜。添加40ml etoac并且用盐水(2*30ml)洗涤，将水层用etoac(30ml)萃取。将合并的有机层经na
2
so
4
干燥，通过制备型tlc(dcm/meoh＝15:1)纯化以给出标题化合物(360mg，47％)。
[2711]
步骤3：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基吡啶酰胺
[2712]
以与实施例291步骤4中的方式类似的方式由3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰胺制备实施例295(25mg，9％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.37(s,1h),8.62-8.50(m,3h),8.34(s,1h),7.94-7.92(m,2h),7.37-7.25(m,2h),7.05(d,j＝8.1hz,1h),3.92(s,3h),3.25-2.90(m,13h),2.70-2.55(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝471.2。
[2713]
实施例296：n-环丙基-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物296)
[2714][2715]
步骤1：4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯
[2716]
以与实施例293步骤6中的方式类似的方式由(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸制备标题化合物(3.7g，>100％，白色固体)。lc-ms(m+h)
+
＝441.2。
[2717]
步骤2：4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸
[2718]
向4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(3.7g，8.4mmol，1.0当量)和lioh.h
2
o(1g，25.2mmol，3.0当量)中添加ch
3
oh(80ml)和水(50ml)。将其在室温下搅拌过夜。在真空中除去ch
3
oh并且用mtbe(2*50ml)洗涤。将水层酸化调节至ph 2-3，在真空中干燥。将其通过柱色谱法纯化，用dcm/meoh＝20:1洗脱，以给出黄色固体(3.9g，>100％)。
[2719]
步骤3：n-环丙基-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2720]
以与实施例295步骤1中的方式类似的方式由n-甲基环丙胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备实施例296(3mg，3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.02(s,1h),7.84(d,j＝7.7hz,2h),7.64-7.52(m,4h),7.15(d,j＝8.1hz,1h),3.20-2.90(m,12h),2.36(s,3h),0.65-0.44(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.2。
[2721]
实施例297：n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(化合物297)
[2722][2723]
以与实施例295步骤1中的方式类似的方式由n,1-二甲基吡咯烷-3-胺和3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例297(2mg，3％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),8.69(s,1h),8.54(s,1h),8.42(s,1h),8.04(s,1h),7.96(d,j＝7.4hz,2h),7.89(d,j＝7.5hz,2h),7.58(s,1h),7.55(d,j＝8.1hz,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),3.32-3.25(m,2h),3.28-3.01(m,4h),3.00-2.85(m,5h),2.75-2.55(m,8h),2.34(s,6h),2.10-2.00(m,1h),1.80-1.65(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.3。
[2724]
实施例298：n,n,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物298)
[2725][2726]
以与实施例295步骤1中的方式类似的方式由二甲基胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备实施例298(1mg，1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),8.50(s,1h),8.37(s,1h),7.93(s,1h),7.70-7.60(m,2h),7.60-7.48(m,2h),7.21(d,j＝7.5hz,1h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),3.02(s,3h),2.92-2.80(m,7h),2.47-2.42(m,2h),2.33(s,3h),2.26(d,j＝8.1hz,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.2。
[2727]
实施例299：n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物299)
[2728][2729]
以与实施例295步骤1中的方式类似的方式由n-甲基四氢-2h-吡喃-4-胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备实施例299(2mg，1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.54(s,1h),8.42(s,1h),8.02(s,1h),7.86(d,j＝7.5hz,2h),7.62-7.52(m,2h),7.46(d,j＝7.2hz,2h),7.15(d,j＝7.8hz,1h),3.97-3.90(m,2h),3.25-2.27(m,12h),2.35(s,3h),1.91-1.83(m,2h),1.62-1.60(m,2h),1.7-1.20(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝524.2。
[2730]
实施例300：n-甲基-n-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物300)
[2731][2732]
以与实施例295步骤1中的方式类似的方式由n-甲基-1-(1-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)甲胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备实施例300(12mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.00(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,2h),7.66(s,1h),7.64-7.45(m,4h),7.14(d,j＝8.1hz,1h),6.18(s,1h),4.63-4.35(m,2h),3.82(s,3h),3.25-2.80(m,12h),2.70-2.55(m,2h),2.35(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝534.2。
[2733]
实施例301：n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺(化合物301)
[2734][2735]
以与实施例295步骤1中的方式类似的方式由n-甲基-1-(1-甲基-4,5-二氢-1h-吡唑-3-基)甲胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸制备实施例301(12mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.53(s,1h),8.40(s,1h),8.00(s,1h),7.85(d,j＝7.6hz,2h),7.61-7.50(m,2h),7.47(d,j＝7.6hz,2h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),3.70-3.50(m,1h),3.50-3.30(m,3h),3.10-2.90(m,9h),2.80-2.58(m,10h),2.45-2.30(m,10h)。lc-ms(m+h)
+
＝566.3。
[2736]
实施例302：n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物302)
[2737][2738]
步骤1：n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯
烷-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2739]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由(r)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和(s)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物(88mg，37％，黄色固体)。lc-ms(m+h)
+
＝652.5。
[2740]
步骤2：n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2741]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例302(11mg，40％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),7.98(s,1h),7.87-7.81(m,2h),7.53-7.43(m,4h),6.93(d,j＝8.3hz,1h),4.88-4.83(m,1h),4.09-3.83(m,1h),3.51-3.46(m,1h),3.40-3.17(m,6h),3.08-2.96(m,4h),2.38-2.30(m,6h),2.15-2.02(m,1h),1.78-1.67(m,1h),1.17-0.90(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.3。
[2742]
实施例303：6-(4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物303)
[2743][2744]
步骤1：(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸
[2745]
在0℃下向4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(1.67g)在dmf(18ml)中的溶液中分批添加hatu(5.74g，15.096mmol，1.50当量)和diea(3.90g，30.192mmol，3.00当量)。30min后，添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1.00g)。将所得混合物在室温下搅拌另外16h。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用水(10ml)稀释。通过过滤收集沉淀的固体并且用水(10ml)洗涤。这产生(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸(1.8g，71.60％)。m+h:248.1。
[2746]
步骤2：6-(4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[2747]
在室温下向管中添加2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(150mg)、(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸(143.2mg，0.46mmol，1.5当量，80％)、pdamphos(24.3mg，0.03mmol，0.1当量，90％)、k
3
po(69.1mg)、i-proh(12ml，159.75mmol)和h
2
o(2.0ml)。将所得混合物在55℃下在氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch
2
cl
2
/meoh(10:1)洗脱以得到粗产物。将粗产物(80mg)通过制备型hplc纯化并且产生6-(4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(4.9mg，2.95％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),8.85(s,1h),8.54(s,1h),
8.44-8.37(m,2h),7.81(s,2h),7.76-7.69(m,2h),4.71(s,4h),4.60-4.54(m,2h),4.26-4.21(m,2h),3.14-3.02(m,4h),2.55-2.35(m,10h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.3。
[2748]
实施例304：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物304)
[2749][2750]
步骤1：(4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸
[2751]
在室温下向4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(1.1g，6.629mmol)在dmf(40ml)中的溶液中添加[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)胺(1.08g，9.294mmol)、diea(6.0g，46.424mmol)、hatu(5.3g，13.939mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，通过添加水(50ml)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(200mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化。这产生(4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸(900mg，50％)。lcms(m+h)
+
＝265.3。
[2752]
步骤2：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[2753]
以与实施例303步骤2中的方式类似的方式由(4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸和2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备实施例304。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.39(s,1h),8.84(s,1h),8.50(s,1h),8.41-8.33(m,2h),7.81(s,2h),7.53-7.43(m,2h),3.51-3.21(m,2h),3.15-2.95(m,7h),2.60-1.90(m,21h),1.80-1.62(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝540.5。
[2754]
实施例305：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物305)
[2755]
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪
[2756]
在室温下向双(2-氯乙基)胺盐酸盐(3.42g，19.18mmol)在2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(20ml)中的溶液中添加4-溴-2,6-二甲基苯胺(3.80g，18.99mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌36h。当反应完成时，将混合物倒入水(150ml)中。将所得混合物用naoh溶液(2m)调节至ph 11。通过过滤收集沉淀出的固体并且用etoac(200ml)溶解。将所得溶液用盐水(2x50ml)洗涤，经无水na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0.1％tea)(0％至10％的梯度)洗脱，以产生标题化合物(1.66g，32％)。lc-ms(m+h)
+
＝271.0。
[2757]
步骤2：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2758]
在室温下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪(1.66g，6.18mmol)在dcm(200ml)中的溶液中添加1-甲基哌啶-4-酮(705mg，6.18mmol)和stab(2.27g，10.74mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。当反应完成时，将其用饱和nahco
3
溶液淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(150mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm(0％至20％的梯度)中的meoh(0.1％tea)洗脱，以产生1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(1.38g，62％)。lcms(m+h)
+
＝367.3。
[2759]
步骤3：1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2760]
在室温下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(1.60g，4.363mmol)在1,4-二氧六环(25ml)中的溶液中添加bpd(1.43g，5.612mmol)、koac(1.23g，12.584mmol)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(356mg，0.436mmol)。将所得混合物在95℃下在氮气气氛下搅拌14h。反应完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0.1％tea)(0％至20％的梯度)洗脱，以产生1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(1.23g，68％)。lcms(m+h)
+
＝414.3。
[2761]
步骤4：1-(2,6-二甲基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2762]
在氮气气氛下向1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(186mg，0.450mmol)在二氧六环(8ml)中的溶液中添加2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(99mg，0.499mmol)、cs
2
co
3
(309mg，0.948mmol)在水(2ml)中的溶液、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(41mg，0.050mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌15h。反应完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0.1％tea)(0％至20％的梯度)洗脱，以产生1-(2,6-二甲基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(149mg，82％)。lc-ms(m+h)
+
＝405.6。
[2763]
步骤5：1-(4-[7-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2764]
在室温下向1-(2,6-二甲基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(125mg，0.309mmol)在dmf(6ml)中的溶液中添加nbs(67mg，0.374mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0.1％tea)(0％至15％的梯度)洗脱，以产生1-(4-[7-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(141mg，95％)。lcms(m+h)
+
＝483.3。
[2765]
步骤6：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[2766]
以与实施例141步骤5中的方式类似的方式由1-(4-[7-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸制备实施例305。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.44-12.34(m,1h),
8.84(s,1h),8.50(s,1h),8.38(d,j＝8.1hz,2h),7.79(s,2h),7.48(d,j＝8.1hz,2h),3.60-3.50(m,2h),3.07-2.97(m,7h),2.82-2.74(m,2h),2.65-2.31(m,12h),2.29-1.91(m,10h),1.87-1.79(m,2h),1.77-1.67(m,2h),1.48-1.38(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝609.5。
[2767]
实施例306：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮盐酸盐(化合物306)
[2768][2769]
步骤1：(4-溴-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[2770]
向4-溴-2-甲基苯甲酸(1.8g，8.4mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(830mg，8.4mmol)在dmf(30ml)中的溶液中添加et
3
n(1.7g，16.8mmol)和hatu(4.8g，12.6mmol)。将混合物在室温下搅拌15h。将混合物用水(100ml)稀释并且用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用etoac洗脱)纯化以给出标题化合物(1.1g，44％)。lc-ms(m+h)
+
＝295.9,297.9。
[2771]
步骤2：(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[2772]
向(4-溴-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(1.1g，3.7mmol)和4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.2g，4.7mmol)在1,4-二氧六环(30ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl
2
(140mg，0.19mmol)和acok(1.1g，11.2mmol)。将混合物在100℃下搅拌4小时。将混合物冷却并且用etoac(30ml)和水(30ml)稀释。将混合物搅拌5min并且然后过滤。将有机层分离并且用盐水(30ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用etoac:石油醚＝1:1洗脱)纯化以给出标题化合物(800mg，63％)。lc-ms(m+h)
+
＝344.1。
[2773]
步骤3：(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[2774]
向(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(400mg，1.2mmol)、2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(690mg，1.4mmol)在1,4-二氧六环(10ml)和水(5ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl
2
(70mg，0.1mmol)和k
2
co
3
(330mg，2.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌6小时。将混合物冷却并且用水(30ml)稀释，用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用etoac:石油醚＝1:1洗脱)纯化以给出标题化合物(500mg，73％)。lc-ms(m+h)
+
＝566.8,568.8。
[2775]
步骤4：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮盐酸盐
[2776]
向(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧
杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(100mg，0.18mmol)、1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪(60mg，0.18mmol)、1,4-二氧六环(20ml)和水(10ml)的混合物中添加pd(dppf)cl
2
(15mg，0.02mmol)和k
2
co
3
(75mg，0.54mmol)。将混合物在95℃下搅拌16小时。将混合物冷却并且用水(30ml)稀释，用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经na
2
so
4
干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型tlc(用二氯甲烷:甲醇＝1:1洗脱)纯化以给出粗产物。将粗产物悬浮于3:1mecn和水(8ml)中，然后添加hcl水溶液(1.0m，1滴)，然后冻干以给出标题化合物(35mg，34％)。
1
h nmr(400mhz,dmso)δ12.41(d,j＝2.6hz,1h),10.62(brs,1h),8.87(s,1h),8.49(d,j＝2.9hz,1h),8.26(s,1h),8.19(d,j＝8.0hz,1h),7.86(s,2h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),4.75-4.65(m,4h),4.22(s,2h),4.16(s,2h),3.50-3.00(brs,8h),2.83(s,3h),2.42(s,6h),2.39(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝537.0。hplc:在214nm处95.6％，在254nm处98.5％。
[2777]
实施例307：n,n-二甲基-5-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物307)
[2778][2779]
步骤1：n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰胺
[2780]
将5-溴-n,n-二甲基吡啶-2-甲酰胺(50mg，0.21mmol，1当量，95％)和bpd(83.1mg，0.31mmol，95％)和acok(42.8mg，0.41mmol，95％)和pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(26.7mg，0.03mmol，0.15当量，95％)在二氧六环(4ml，95％)中的溶液在120℃下在n
2
气氛下搅拌16h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ea:meoh(20:80)洗脱，以得到n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(10mg，17％)。lc-ms(m+h)
+
＝277.3。
[2781]
步骤2：n,n-二甲基-5-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺
[2782]
以与实施例141步骤5中的方式类似的方式由n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰胺和3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备实施例307。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.22-12.14(m,1h),9.08-9.00(m,1h),8.61-8.51(m,1h),8.50-8.40(m,1h),8.39-8.29(m,1h),8.20-8.10(m,1h),7.62-7.50(m,3h),7.10-6.98(m,2h),3.26-3.12(m,4h),3.13-2.99(m,6h),2.54-2.40(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝441.3。
[2783]
实施例308：3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙酸(化合物308)
[2784][2785]
步骤1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酸
[2786]
在室温下在氮气气氛下向3-(4-溴苯氧基)丙酸(307mg，1.25mmol)在二氧六环(15ml)中的溶液中添加bpd(380mg，1.50mmol)、koac(370mg，3.78mmol)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(103mg，0.13mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至65％的梯度)洗脱，以产生3-[4-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)苯氧基]丙酸(138mg，73％)。
[2787]
步骤2：3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙酸
[2788]
以与实施例141步骤5中的方式类似的方式由3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酸和3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备实施例308。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ11.85-11.80(m,1h),8.54-8.46(m,1h),8.33-8.25(m,1h),7.80-7.74(m,1h),7.73-7.65(m,2h),7.64-7.58(m,2h),7.7.10-6.98(m,4h),4.26-4.18(m,2h),3.25-3.13(m,4h),2.77-2.67(m,2h),2.53-2.45(m,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝457.3。
[2789]
实施例309：3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺酰基)丙-1-胺(化合物309)
[2790][2791]
步骤1：n-[3-[(4-溴苯基)硫烷基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2792]
在室温下向4-溴苯-1-硫醇(950mg，5.03mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加n-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1320mg，5.53mmol)和k
2
co
3
(2.08g，15.07mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16h。允许将混合物冷却至室温。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至8％的梯度)洗脱，以产生n-[3-[(4-溴苯基)硫烷基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.43g，82％)。lcms(m+h)
+
＝290.0。
[2793]
步骤2：n-[3-(4-溴苯磺酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2794]
在室温下向n-[3-[(4-溴苯基)硫烷基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(950mg，2.743mmol)在dcm(8ml)中的溶液中添加mcpba(1420mg，8.230mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至12％的梯度)洗脱，以产生n-[3-(4-溴苯磺酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(653mg，63％)。lcms(m+na)
+
＝395.0。
[2795]
步骤3：n-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2796]
在室温下在氮气气氛下向n-[3-(4-溴苯磺酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.123mmol)在二氧六环(2ml)中的溶液中添加bpd(47mg，0.185mmol)、koac(38mg，0.370mmol)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(10mg，0.012mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至20％的梯度)洗脱，以产生n-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(366mg，54％)。lcms(m-boc)
+
＝326.2。
[2797]
步骤4：n-[3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
[2798]
以与实施例141步骤5中的方式类似的方式由n-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯和3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝590.5。
[2799]
步骤5：3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺酰基)丙-1-胺
[2800]
在室温下向n-[3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.104mmol)在meoh(5ml)中的溶液中添加hcl水溶液(37％，0.2ml)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridge制备型c18 obd柱，150x19mm，5um；流动相：在水中的乙腈(含10mmol/l nh
4
hco
3
)，在7min内15％至55％的梯度；检测器：uv 254nm。获得3-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺酰基)丙-1-胺(15mg，17％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60-8.52(m,1h),8.50-8.42(m,1h),8.16(s,1h),8.14-8.06(m,2h),7.94-7.88(m,2h),7.70-7.60(m,2h),7.10-7.02(m,2h),3.40-3.30(m,4h),3.25-3.15(m,4h),2.66-5.58(m,2h),2.55-2.45(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝490.4。
[2801]
实施例310：n-(4-甲氧基丁基)-n-甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物310)
[2802][2803]
步骤1：[4-[(4-甲氧基丁基)(甲基)氨基甲酰基]苯基]硼酸
[2804]
在室温下向4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(190mg，1.145mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加dipea(445mg，3.435mmol)、hatu(653mg，1.717mmol)、(4-甲氧基丁基)(甲基)胺(140mg，1.145mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，然后通过添加水(10ml)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh
(0％至35％的梯度)洗脱，以产生[4-[(4-甲氧基丁基)(甲基)氨基甲酰基]苯基]硼酸(174mg，57％)。lcms(m+h)
+
＝266.1
[2805]
步骤2：n-(4-甲氧基丁基)-n-甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[2806]
以与实施例141步骤5中的方式类似的方式由[4-[(4-甲氧基丁基)(甲基)氨基甲酰基]苯基]硼酸和3-碘-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备实施例310。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06-11.98(m,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),7.98(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.63(d,j＝8.3hz,2h),7.52-7.38(m,2h),7.06(d,j＝8.3hz,2h),3.55-3.10(m,11h),2.97(s,3h),2.50-2.40(m,4h),2.24(s,3h),1.70-1.30(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.7。
[2807]
实施例311：n,n-二甲基-4-[5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物311)
[2808][2809]
步骤1：4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2810]
在氮气气氛下向3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(710mg，3.068mmol)和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(600mg，3.109mmol)在1,4-二氧六环(50ml)中的溶液中添加cs
2
co
3
(3.0g，9.208mmol)在h
2
o(5ml)中的溶液、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(300mg，0.367mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌16h，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(268mg，29％)。lcms(m+h)
+
＝300.2。
[2811]
步骤2：n,n-二甲基-4-[5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[2812]
在室温下在氮气气氛下向4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(90mg，0.300mmol)在二氧六环(12ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(110mg，0.796mmol)在h
2
o(3ml)中的溶液、pd(pcy
3
)
2
cl
2
(40mg，0.054mmol)、1-甲基-4-[5-(3,3,4,4-四甲基环戊硼烷-1-基)吡啶-2-基]哌嗪(140mg，0.468mmol)。将最终反应混合物在140℃下在氮气气氛下用微波照射1h。当反应完成时，通过添加水(10ml)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(30ml x3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型hplc纯化以产生n,n-二甲基-4-[5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(19mg，15％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12-12.04(m,1h),8.58-8.50(m,2h),8.49-8.41(m,1h),8.04-7.95(m,2h),7.88(d,j＝7.9hz,2h),7.48(d,j＝7.9hz,2h),6.95(d,j＝8.9hz,1h),3.60-3.50(m,4h),3.01(s,6h),2.47-2.39(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝441.2。
[2813]
实施例312：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物312)
[2814][2815]
步骤1：4-溴-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[2816]
在烧瓶中，将4-溴苯甲酸(1.93g，9.61mmol)、2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇(1g，9.61mmol)、tea(1.94g，19.2mmol)、hatu(4.75g，12.5mmol)在dmf(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用60ml h
2
o稀释并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物施用到用pe/etoac＝2:1至etoac的硅胶柱上。这产生作为浅黄色固体的4-溴-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺(2.5g，90.5％)。lcms(m+h)
+
＝286。步骤2：n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[2817]
在用氮气惰性气氛吹扫并且保持的管中，将4-溴-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺(2.5g，8.7mmol)、bpd(2.2g，13mmol)、pd(dppf)cl
2
(382mg，0.52mmol)、koac(1.7g，17.4mmol，2当量)在二氧六环(30ml)中的混合物在油浴中在90℃下搅拌过夜。滤出固体并且将残余物施用到用pe/etoac＝5:1至etoac的硅胶柱上。这产生n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(3g，100％)。lcms(m+h)
+
＝334.2。
[2818]
步骤3：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[2819]
在氮气气氛下向2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(4.3g，9mmol，1当量)和n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(3g，9mmol)在50ml二氧六环和10ml水中的溶液中添加k
2
co
3
(1.6g，11.7mmol)和pd(dppf)cl
2
(395mg，0.54mmol)。在氮气气氛下在50℃下搅拌5h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品施用到用etoac的硅胶柱上以给出标题化合物(2.5g，50％)。lcms(m+h)
+
＝557。
[2820]
步骤4：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[2821]
在氮气气氛下向4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺(168mg，0.3mmol)、1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪(100mg，0.3mmol)在20ml二氧六环和5ml水中的溶液中添加k
2
co
3
(124mg，0.9mmol)和pd(dppf)cl
2
(22mg，0.03mmol)。在氮气气氛下在100℃下搅拌15h后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗品通过制备型tlc(二氯甲烷/甲醇＝8/1)纯化以给出标题化合物(70mg，44％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.38(s,1h),8.84(s,1h),8.50(s,1h),8.43-8.34(m,2h),7.81(s,2h),7.57-7.41(m,2h),4.68-4.51(m,1h),3.49(s,2h),3.16-3.05(m,7h),2.48-2.43(m,4h),2.40(s,6h),2.26(s,3h),1.27-0.90(m,6h)。lcms(m+h)
+
＝527。hplc:254nm,96.91％。
[2822]
实施例313：4-[5-[3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,
3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物313)
[2823][2824]
步骤1：1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪
[2825]
在室温下向4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(0.95g，4.40mmol)在2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(5ml)中的溶液中添加双(2-氯乙基)(甲基)胺盐酸盐(844mg，4.38mmol)。将所得混合物在130℃下搅拌过夜。当反应完成时，将反应混合物用水(20ml)稀释。将混合物的ph值用naoh溶液(1m)调节至11。将所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至10％的梯度)洗脱，以产生1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(426mg，32％)lcms(m+h)
+
＝299.0。
[2826]
步骤2：1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪
[2827]
在室温下在氮气气氛下向1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(426mg，1.422mmol)在二氧六环(15ml)中的溶液中添加bpd(469mg，1.755mmol)、koac(419mg，4.269mmol)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(140mg，0.171mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在etoac中的meoh(0％至25％的梯度)洗脱，以产生1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪(288mg，58％)。lcms(m+h)
+
＝347.2。
[2828]
步骤3：5-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2829]
以与实施例106步骤4中的方式类似的方式由1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝337.1。
[2830]
步骤4：1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪
[2831]
在室温下在氮气气氛下向5-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(297mg，0.883mmol)在dcm(15ml)中的溶液中添加nis(300mg，1.330mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩，使粗产物从丙酮中重结晶以产生1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(316mg，77％)。lcms(m+h)
+
＝463.1。
[2832]
步骤5：4-[5-[3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2833]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪和4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸制备实
施例313。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12-12.04(m,1h),8.56(s,1h),8.43(s,1h),8.04-7.96(m,1h),7.85(d,j＝7.8hz,2h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),7.20-7.10(m,2h),3.88(s,3h),3.30-3.20(m,4h),3.01(s,6h),2.80-2.60(m,4h),2.33(s,3h),2.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝484.3。
[2834]
实施例314：4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物314)
[2835][2836]
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
[2837]
以与实施例141步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2,6-二甲氧基苯胺和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝317.2。
[2838]
步骤2：1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪
[2839]
以与实施例109步骤1中的方式类似的方式由bpd和1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝363.3。
[2840]
步骤3：1-(2,6-二甲氧基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪
[2841]
以与实施例106步骤4中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝353.3。
[2842]
步骤4：1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
[2843]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由1-(2,6-二甲氧基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基哌嗪和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝479.1。
[2844]
步骤5：4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2845]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸制备实施例314。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12-12.05(m,1h),8.63-8.55(m,1h),8.49-8.41(m,1h),8.05-7.97(m,1h),7.90-7.83(m,2h),7.53-7.46(m,2h),6.93(s,2h),3.86(s,6h),3.12-3.02(m,4h),3.01(s,6h),2.46-2.36(m,4h),2.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝500.3。
[2846]
实施例315：6-(4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物315)
[2847][2848]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸制备实施例315。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.18-12.10(m,1h),8.63-8.55(m,1h),8.50-8.42(m,1h),8.09-8.01(m,1h),7.93-7.86(m,2h),7.74-7.67(m,2h),6.94(s,2h),4.71(s,4h),4.60-4.50(s,2h),4.29-4.19(s,2h),3.87(s,6h),3.12-3.02(m,4h),2.45-2.35(m,4h),2.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝554.3。
[2849]
实施例316：6-(4-[5-[3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物316)
[2850][2851]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸和1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例316。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16-12.10(m,1h),8.57(s,1h),8.44(s,1h),8.05(s,1h),7.89(d,j＝7.9hz,2h),7.70(d,j＝7.9hz,2h),7.20-7.10(m,2h),4.70(s,4h),4.59-4.51(m,2h),4.28-4.20(m,2h),3.88(s,3h),3.30-3.20(m,3h),2.72-2.60(m,3h),2.37-2.10(m,8h)。lc-ms(m+h)
+
＝538.3。
[2852]
实施例317：4-[5-[3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物317)
[2853][2854]
步骤1：1-[2-(苄氧基)-4-溴-6-甲基苯基]-4-甲基哌嗪
[2855]
以与实施例141步骤1中的方式类似的方式由2-(苄氧基)-4-溴-6-甲基苯胺和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝375.1。
[2856]
步骤2：1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪
[2857]
以与实施例109步骤1中的方式类似的方式由bpd和1-[2-(苄氧基)-4-溴-6-甲基
苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝423.3。
[2858]
步骤3：1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-甲基哌嗪
[2859]
以与实施例106步骤4中的方式类似的方式由1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝413.2。
[2860]
步骤4：1-[2-(苄氧基)-4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基苯基]-4-甲基哌嗪
[2861]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-甲基哌嗪和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝539.1。
[2862]
步骤5：4-[5-[3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2863]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由5-(3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸制备实施例317。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13-12.07(m,1h),8.58-8.50(m,1h),8.43-8.35(m,1h),8.04-7.96(m,1h),7.90-7.80(m,2h),7.58-7.46(m,4h),7.44-7.38(m,2h),7.37-7.29(m,1h),7.28-7.22(m,1h),7.21-7.15(m,1h),5.25(s,2h),3.33-3.23(m,4h),3.01(s,6h),2.80-2.48(m,3h),2.34(s,3h),2.25-2.03(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝560.3。
[2864]
实施例318：4-[5-(4-[[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物318)
[2865][2866]
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲酰基)-4-(环丙基甲基)哌嗪
[2867]
在室温下向4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(0.95g，4.15mmol)在dcm(50ml)中的溶液中添加dmf(200mg，2.74mmol)和草酰二氯(4.75g，0.04mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h，并且然后在真空下浓缩。将残余物溶解在dcm(50ml)中，在室温下向其中添加1-(环丙基甲基)哌嗪(1.26g，0.01mmol)和diea(1.02g，0.01mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌另外4h。当反应完成时，通过添加饱和nahco
3
溶液将其淬灭。将所得混合物用dcm(100mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂以产生1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲酰基)-4-(环丙基甲基)哌嗪(1.35g，93％)。lcms(m+h)
+
＝351.2。
[2868]
步骤2：1-(环丙基甲基)-4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪
[2869]
在室温下在氮气气氛下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲酰基)-4-(环丙基甲基)哌嗪(1.25g，3.564mmol)在1,4-二氧六环(60ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(327mg，0.40mmol)、koac(827mg，8.34mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.22g，0.005mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以产生1-(环丙基甲基)-4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪(1.68g，粗品)。lcms(m+h)
+
＝399.4。
[2870]
步骤3：1-(环丙基甲基)-4-(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰基)哌嗪
[2871]
在室温下在氮气气氛下向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(788mg，4.02mmol)在二氧六环(60ml)中的溶液中添加1-(环丙基甲基)-4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]哌嗪(1.68g，粗品)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(344mg，0.40mmol)、k
2
co
3
(1.16g，8.40mmol)在h
2
o(12ml)中的溶液。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在etoac中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生1-(环丙基甲基)-4-(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰基)哌嗪(0.76g，对于2个步骤55％)。lcms(m+h)
+
＝389.3。
[2872]
步骤4：1-(环丙基甲基)-4-[(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]哌嗪
[2873]
在室温下向1-(环丙基甲基)-4-(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰基)哌嗪(0.76g，1.96mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加lialh
4
(236mg，6.22mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，通过在室温下添加水(50ml)将其淬灭。将所得混合物用dcm(100mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至10％的梯度)洗脱，以产生1-(环丙基甲基)-4-[(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]哌嗪(425mg，58％)。lcms(m+h)
+
＝375.3。
[2874]
步骤5：1-(环丙基甲基)-4-[(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]哌嗪
[2875]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由1-(环丙基甲基)-4-[(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]哌嗪和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝501.2。
[2876]
步骤6：4-[5-(4-[[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2877]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(环丙基甲基)-4-[(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]哌嗪和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备实施例318。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ10.02-9.92(m,1h),8.63(s,1h),8.40(s,1h),7.78-7.68(m,2h),7.63-7.54(m,3h),7.33-7.27(m,2h),3.60(s,2h),3.21-3.09(m,6h),2.80-2.55(m,6h),2.50(m,10h),1.03-0.93(m,1h),0.61-0.53(m,2h),0.21-0.13(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝522.6。
[2878]
实施例319：6-[4-[5-(4-[[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物319)
[2879][2880]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(环丙基甲基)-4-[(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]哌嗪和(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸制备实施例319。
1
h nmr(400mhz,cdcl-d3,ppm)δ9.59-9.51(m,1h),8.63(s,1h),8.40(s,1h),7.81-7.71(m,4h),7.63(s,1h),7.32-7.25(m,2h),4.92-4.80(m,4h),4.65-4.38(m,4h),3.60(s,2h),2.80-2.55(m,4h),2.51(s,6h),2.45-2.30(m,4h),1.80-1.68(m,1h),1.0-0.80(s,2h),0.61-0.51(m,2h),0.21-0.11(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝576.3。
[2881]
实施例320：4-[5-[3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物320)
[2882][2883]
步骤1：1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[2884]
在室温下向2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.19g，9.932mmol)在dmf(12ml)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(1.05g，10.433mmol)、k
2
co
3
(2.38g，17.185mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至100％的梯度)洗脱，以产生1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(2.60g，86％)。lcms(m+h)
+
＝300.1。
[2885]
步骤2：1-(2-环丙基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[2886]
在室温下向1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(2.42g，8.071mmol)在二氧六环(50ml)中的溶液中添加环丙基硼酸(760mg，8.847mmol)、水(5ml)、cs
2
co
3
(5.32g，16.328mmol)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(790mg，0.968mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌15h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在etoac中的meoh(0％至15％的梯度)洗脱，以产生1-(2-环丙基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.87g，89％)。lcms(m+h)
+
＝262.2。
[2887]
步骤3：3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[2888]
在室温下向1-(2-环丙基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.78g，6.805mmol)在etoh(50ml)和h
2
o(10ml)中的溶液中添加fe粉(1.43g，25.517mmol)和nh
4
cl(1.05g，19.536mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4h。当反应完成时，将反应混合物过滤。将滤饼用etoac(50mlx3)冲洗并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在etoac
(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝414.3。
[2903]
步骤2：1-(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2904]
以与实施例106步骤4中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝404.3。
[2905]
步骤3：1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[2906]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由1-(2,6-二甲基-4-[1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝530.2。
[2907]
步骤4：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[2908]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备实施例321。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11-12.03(m,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),7.99(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.36(s,2h),3.07-2.95(m,10h),2.85-2.75(m,2h),2.62-2.55(m,4h),2.36(s,6h),2.24-2.16(m,1h),2.14(s,3h),1.90-1.80(m,2h),1.78-1.69(m,2h),1.52-1.42(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝551.5。
[2909]
实施例322：6-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物322)
[2910][2911]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸制备实施例322。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15-12.07(m,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.05(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.37(s,2h),4.71(s,4h),4.61-4.51(m,2h),4.29-4.19(m,2h),3.11-3.01(m,4h),2.86-2.76(m,2h),2.65-2.57(m,4h),2.38(s,6h),2.24-2.16(m,1h),2.15(s,3h),1.91-1.81(m,2h),1.80-1.72(m,2h),1.52-1.42(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝605.5。
[2912]
实施例323：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物323)
[2913][2914]
步骤1：(4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸
[2915]
在室温下向4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(332mg，1.9mmol，1当量，95％)和diea(775mg，5.7mmol，95％)在dmf中的搅拌溶液中分批添加hatu(1140mg，2.848mmol，95％)。将所得混合物在室温下搅拌30min。向以上混合物中添加[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)胺(204mg，1.897mmol，1.00当量，95％)。将所得混合物在室温下搅拌另外3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法纯化。这产生(4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸(280mg，58％)。lc-ms(m+h)
+
＝251.2
[2916]
步骤2：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺
[2917]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和(4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸制备实施例323。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10-12.02(m,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),8.00(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,2h),7.46(d,j＝7.9hz,2h),7.41-7.33(m,2h),3.65-3.35(m,2h),3.03-2.95(m,7h),2.86-2.76(m,2h),2.64-2.58(m,4h),2.43-2.31(m,7h),2.25-1.95(m,11h),1.91-1.81(m,2h),1.80-1.72(m,2h),1.52-1.42(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝608.5。
[2918]
实施例324：2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺(化合物324)
[2919][2920]
步骤1：(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2921]
在0℃下向(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.5g，33.41mmol)在dmf(50ml)中的溶液中添加氢化钠(在油中60％，2.2g，53.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后在0℃下分批添加5-溴-2-氟吡啶(5g，27.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应用水(100ml)淬灭并且将所得混合物用dcm(3x250ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩以给出标题化合物(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.84g，71.73％)。lcms(m+h)
+
＝317.1。
[2922]
步骤2：(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2923]
在氮气气氛下向(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，
2.55mmol)和bpd(792.1mg，3.06mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中添加acok(765.3mg，7.64mmol)和pd(dppf)cl
2 ch
2
cl
2
(424.6mg，0.51mmol)。在100℃下在氮气气氛下搅拌20h后，将反应混合物在减压下浓缩以给出标题化合物(1g，粗品)。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。lcms(m+h)
+
＝365.2。
[2924]
步骤3：(2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[2925]
在氮气气氛下向7-碘-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(900mg，0.93mmol)和(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(455.8mg，1.02mmol)在iproh(16ml)和h
2
o(4ml)中的溶液中添加k
3
po
4
(201.2mg，0.93mmol)和pd-amphos(67.1mg，0.09mmol)。在氮气气氛下在80℃下搅拌3h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/meoh(1:4)洗脱，以得到(2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，24.6％)。lcms(m+h)
+
＝530.1。
[2926]
步骤4：2-((5-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺
[2927]
在室温下向n-[2-[(5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.27mmol)在二氧六环(10ml)中的溶液中添加hcl溶液(在二氧六环中4m，0.25ml，1.08mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc纯化以产生2-[(5-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙-1-胺(100mg，84.19％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.17(d,j＝2.4hz,1h),8.82(s,1h),8.56-8.46(m,1h),8.37(s,1h),8.06(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.5hz,2h),6.93(d,j＝8.7hz,1h),4.31-4.21(m,2h),3.27-3.18(m,4h),2.99-2.87(m,2h),2.50-2.41(m,4h),2.22(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝430.1。
[2928]
实施例325：2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙-1-胺(化合物325)
[2929][2930]
步骤1：n-[2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[2931]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪和n-(2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝543.3。
[2932]
步骤2：2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙-1-胺
[2933]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由n-[2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌
嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和hcl制备实施例325。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01-11.93(m,1h),8.58(s,1h),8.52(s,1h),8.32(s,1h),8.15-8.07(m,1h),7.89(s,1h),7.59(s,1h),7.58-7.51(m,1h),7.12(d,j＝8.2hz,1h),6.91(d,j＝8.6hz,1h),4.30-4.22(m,2h),3.40-3.25(m,4h),2.95-2.85(m,6h),2.60-2.52(m,2h),2.34(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝443.4。
[2934]
实施例326：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物326)
[2935][2936]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪和4-(二羟基甲基)-n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-甲基苯甲酰胺制备实施例326。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08-12.03(m,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),7.99(s,1h),7.89-7.81(m,2h),7.50-7.42(m,2h),7.37(s,2h),3.50-3.35(m,2h),3.09-3.02(m,4h),2.98(s,3h),2.53-1.90(m,21h),1.80-1.60(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝539.4。
[2937]
实施例327：1-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)吡咯烷-2-酮(化合物327)
[2938][2939]
步骤1：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[2940]
以与实施例109步骤1中的方式类似的方式由bpd和1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝288.1。
[2941]
步骤2：1-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)吡咯烷-2-酮
[2942]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]吡咯烷-2-酮制备实施例327。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.98-11.92(m,1h),8.50(s,1h),8.36(s,1h),7.88(s,1h),7.85-7.72(m,4h),7.37(s,2h),3.93-3.85(m,2h),3.10-3.02(m,4h),2.57-2.20(m,15h),2.14-2.06(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.3。
[2943]
实施例328：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物328)
[2944][2945]
步骤1：5-溴-n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺
[2946]
在室温下向5-溴吡啶-2-甲酸(323mg，1.599mmol)在dmf(15ml)中的溶液中添加diea(475mg，3.675mmol)、hatu(760mg，1.999mmol)、(3-甲氧基丙基)(甲基)胺盐酸盐(190mg，1.361mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15h。当反应完成时，通过添加水(20ml)将其淬灭并且将所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至35％的梯度)洗脱，以产生5-溴-n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺(241mg，62％)。lcms(m+h)
+
＝289.0。
[2947]
步骤2：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[2948]
以与实施例109步骤1中的方式类似的方式由bpd和5-溴-n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝335.2。
[2949]
步骤3：n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺
[2950]
以与实施例106步骤6中的方式类似的方式由n-(3-甲氧基丙基)-n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺和1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例328。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.22-11.96(m,1h),9.03(d,j＝9.2hz,1h),8.56(s,1h),8.48-8.42(m,1h),8.33(d,j＝8.3hz,1h),8.19-8.11(m,1h),7.67-7.50(m,3h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.60-3.40(m,3h),3.29-3.20(m,3h),3.11(s,2h),3.06-3.00(m,3h),2.93-2.85(m,4h),2.50-2.40(m,3h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),1.89-1.81(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝513.6。
[2951]
实施例329：6-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物329)
[2952][2953]
步骤1：6-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[2954]
在室温下在氮气气氛下向3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(190mg，0.821mmol，1当量，95％)在二氧六环(10ml)中的溶液中添加(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸(243mg，0.985mmol)、第2代xphos预催化剂(64mg，0.082mmol)、和在h
2
o(1ml)中
的k
3
po
4
(523mg，2.462mmol)溶液。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生6-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(270mg，93％)。lcms(m+h)
+
＝354.2。
[2955]
步骤2：6-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[2956]
在室温下在氮气气氛下向6-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(118mg，0.334mmol)在二氧六环(12ml)中的溶液中添加1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪(147mg，0.445mmol)、pd(cy
3
)
2
cl
2
(28mg，0.036mmol)、和在h
2
o(1ml)中的k
2
co
3
(85mg，0.594mmol)溶液。将所得混合物在140℃下在氮气气氛下用微波照射1h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc纯化以产生6-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(37mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14-12.08(m,1h),8.58(s,1h),8.44(s,1h),8.04(s,1h),7.92-7.86(m,2h),7.74-7.67(m,2h),7.31-7.23(m,2h),7.04-6.96(m,1h),4.71(s,4h),4.55(s,2h),4.24(s,2h),3.91(s,3h),3.07-2.97(s,4h),2.55-2.43(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝524.4。
[2957]
实施例330：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物330)
[2958][2959]
步骤1：[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]硼酸
[2960]
在室温下向4-(二羟基硼烷基)苯甲酸(1.42g，8.587mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加diea(3.32g，25.762mmol)、n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(855mg，8.536mmol)、hatu(4.90g，12.881mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15h。当反应完成时，通过添加水(20ml)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型hplc纯化。获得[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]硼酸(890mg，42％)。lcms(m+h)
+
＝249.2。
[2961]
步骤2：(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[2962]
在室温下在氮气气氛下向[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]硼酸(200mg，0.806mmol)在二氧六环(40ml)中的溶液中添加3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(205mg，0.887mmol)、k
3
po
4
(342mg，1.612mmol)在h
2
o(4ml)中的溶液、2g xphos预催化剂(65mg，0.081mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌3h。当反应完成时，通过添加水(20ml)将其淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并
且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至15％的梯度)洗脱，以产生1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(83mg，29％)。lcms(m+h)
+
＝355.1。
[2963]
步骤3：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[2964]
以与实施例329步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪和(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备实施例330。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15-12.09(m,1h),8.54(s,1h),8.42(s,1h),8.04(s,1h),7.88(d,j＝8.2hz,2h),7.73(d,j＝8.2hz,2h),7.60-7.50(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.41-4.33(m,1h),4.22-4.02(m,2h),3.90-3.80(m,1h),3.13-3.05(m,1h),2.94-2.84(m,4h),2.60-2.40(m,4h),2.34(s,3h),2.25(s,3h),2.10(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝509.4。
[2965]
实施例331：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物331)
[2966][2967]
步骤1：4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[2968]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝357.1。
[2969]
步骤2：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基苯甲酰胺
[2970]
以与实施例329步骤2中的方式类似的方式由4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例331。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11-12.05(m,1h),8.57(s,1h),8.43(s,1h),8.00(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.46(d,j＝7.9hz,2h),7.30-7.22(m,2h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),3.90(s,3h),3.60-3.35(m,2h),3.10-2.90(m,7h),2.50-2.35(m,6h),2.35-1.95(m,9h)。lc-ms(m+h)
+
＝527.5。
[2971]
实施例332：2-氨基-5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-n-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物332)
[2972]
[2973]
步骤1：4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-酰胺基)苯甲酸甲酯
[2974]
在室温下向4-氨基苯甲酸甲酯(68mg，0.438mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加2-氨基-5-溴吡啶-3-甲酸(95mg，0.440mmol)、hatu(200mg，0.525mmol)、diea(89mg，0.691mmol)。将所得混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过反相快速色谱法纯化，用在水中的mecn(含10mmol/l nh
4
hco
3
)(在30min内0％至80％的梯度)洗脱，以产生4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-酰胺基)苯甲酸甲酯(69mg，45％)。lcms(m+h)
+
＝350.1。
[2975]
步骤2：4-(2-氨基-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)烟酰胺基)苯甲酸甲酯
[2976]
在室温下在氮气气氛下向4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-酰胺基)苯甲酸甲酯(59mg，0.169mmol)在二氧六环(15ml)中的溶液中添加1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪(81mg，0.245mmol)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(21mg，0.025mmol)、和在h
2
o(3ml)中的k
2
co
3
(70mg，0.501mmol)溶液。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下用微波照射2h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以产生4-(2-氨基-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)烟酰胺基)苯甲酸甲酯(120mg，粗品)。lcms(m+h)
+
＝474.4。
[2977]
步骤3：2-氨基-5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-n-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
[2978]
以与实施例b03步骤9中的方式类似的方式由4-(2-氨基-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)烟酰胺基)苯甲酸甲酯和二甲基胺制备实施例332。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.69-8.60(m,1h),8.48-8.40(m,1h),8.08-8.02(m,1h),7.60-7.50(m,2h),7.40-7.32(m,2h),7.20(s,2h),6.36(s,2h),3.25-3.15(m,4h),3.04-2.99(m,6h),2.66-2.56(m,4h),2.48-2.36(m,9h)。lc-ms(m+h)
+
＝487.5。
[2979]
实施例333：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-n-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物333)
[2980][2981]
步骤1：5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰氯
[2982]
在室温下向5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸(1.00g，4.149mmol)在dcm(50ml)中的溶液中添加草酰二氯(1.92g，15.261mmol)和dmf(0.1ml)。将所得混合物在40℃下搅拌3h。当反应完成时，将混合物在减压下浓缩以产生5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰氯(600mg，粗品)。
[2983]
步骤2：5-溴-n-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
[2984]
在室温下向4-氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺(230mg，1.401mmol)在dcm(40ml)中的溶液中添加吡啶(1.24g，15.676mmol)、5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-碳酰氯(450mg，粗
品)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，将混合物在真空下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生5-溴-n-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(200mg，17％)。lcms(m+h)
+
＝389.5。
[2985]
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-n-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺
[2986]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由5-溴-n-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪制备实施例333。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.37(s,1h),10.02(s,1h),8.65(s,1h),8.58(s,1h),8.49(s,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.42(d,j＝8.5hz,2h),7.34(s,2h),3.09-3.03(m,4h),2.98(s,6h),2.47-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝511.3。
[2987]
实施例334：n-甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙胺(化合物334)
[2988][2989]
步骤1：n-[2-(4-溴苯基)乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[2990]
在室温下向[2-(4-溴苯基)乙基](甲基)胺(627mg，2.928mmol)在etoh(30ml)中的溶液中添加boc
2
o(959mg，4.624mmol)和dmap(71mg，0.617mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，将混合物浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用dcm洗脱，以产生n-[2-(4-溴苯基)乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(799mg，87％)。lcms(m+h-56)
+
＝258.1。
[2991]
步骤2：n-甲基-n-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[2992]
在室温下在氮气气氛下向n-[2-(4-溴苯基)乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(799mg，2.737mmol)在二氧六环(20ml)中的溶液中添加bpd(990mg，4.105mmol)、pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(200mg，0.274mmol)、koac(765mg，8.211mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，滤出固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至50％的梯度)洗脱，以产生n-甲基-n-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(534mg，54％)。lcms(m+h)
+
＝306.3。
[2993]
步骤3：n-[2-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[2994]
以与实施例329步骤1中的方式类似的方式由n-甲基-n-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝386.2。
[2995]
步骤4：n-甲基-n-[2-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡
啶-3-基]苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[2996]
以与实施例329步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-[2-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝526.5。
[2997]
步骤5：n-甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙胺
[2998]
在室温下向n-甲基-n-[2-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.256mmol)在meoh(20ml)中的溶液中添加hcl(0.2ml，1.2mmol，6m)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，将混合物浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化。获得n-甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙胺(44mg，38％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),8.51(s,1h),8.32(s,1h),7.83(s,1h),7.68(d,j＝7.8hz,2h),7.61(d,j＝8.3hz,2h),7.29(d,j＝7.7hz,2h),7.05(d,j＝8.4hz,2h),3.23-3.16(m,4h),2.76-2.71(m,4h),2.54-2.44(m,4h),2.32(s,3h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝426.3。
[2999]
实施例335：6-(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-羰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物335)
[3000][3001]
步骤1：6-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3002]
以与实施例333步骤2中的方式类似的方式由2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和5-溴吡啶-2-碳酰氯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝283.1。
[3003]
步骤2：6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-羰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3004]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由6-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝331。
[3005]
步骤3：6-(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-羰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3006]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-羰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例335。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.28(s,1h),9.09(s,1h),8.57(s,1h),8.46(s,1h),8.39(d,j＝8.3hz,1h),8.22(s,1h),8.01(d,j＝8.2hz,1h),7.63-7.53(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.83(s,2h),4.75-4.70(m,4h),4.27(s,2h),2.93-2.86(m,4h),2.59-2.46(m,4h),2.35(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝509.3。
[3007]
实施例336：n,n-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物336)
[3008][3009]
步骤1：4-[2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]吗啉
[3010]
在室温下在氮气气氛下向2-(吗啉-4-基)乙-1-醇(1.14g，8.691mmol)在thf(200ml)中的溶液中添加dead(1.90g)、pph
3
(3.43g，13.073mmol)和5-溴-2-硝基苯酚(1.90g，8.715mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至14％的梯度)洗脱，以产生4-[2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]吗啉(1.43g，50％)。lcms(m+h)
+
＝332.9。
[3011]
步骤2：4-溴-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺
[3012]
以与实施例320步骤3中的方式类似的方式由fe粉末和4-[2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]吗啉制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝301.0。
[3013]
步骤3：4-[2-[5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基]吗啉
[3014]
以与实施例141步骤1中的方式类似的方式由双(2-氯乙基)(甲基)胺盐酸盐和4-溴-2-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝384.1。
[3015]
步骤4：4-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]吗啉
[3016]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-[2-[5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基]吗啉和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝432.3。
[3017]
步骤5：n,n-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3018]
在室温下在氮气气氛下向4-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]吗啉(29mg，0.068mmol)在二氧六环(6ml)中的溶液中添加4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(19mg，0.068mmol)、k
3
po
4
(38mg，0.191mmol)、pd(pcy
3
)
2
cl
2
(4mg，0.006mmol)、h
2
o(1.5ml)。将所得混合物在140℃下在氮气气氛下搅拌1h。当反应完成时，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化。获得n,n-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(10mg，27％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.13-12.03(m,1h),8.56(s,1h),8.43(s,1h),8.00(d,j＝2.7hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.31-7.22(m,2h),7.03-6.93(m,1h),4.27-4.17(m,2h),3.63-3.53(m,4h),3.50-3.35(m,4h),3.15-2.95(m,10h),2.78-2.70(m,2h),2.60-2.50(m,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝569.3。
[3019]
实施例337：4-[5-[3-羟基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物337)
[3020][3021]
在氮气气氛下向4-[5-[3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(98mg，0.175mmol)在meoh(5ml)中的溶液中添加pd/c(5mg，10％)。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗。然后将反应混合物在60℃下在氢气气氛下用氢气球氢化1h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc纯化。4-[5-[3-羟基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(10mg，11.98％)d。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),9.16(s,1h),8.46(s,1h),8.35(s,1h),7.99(s,1h),7.86-7.80(m,2h),7.52-7.46(m,2h),7.03-6.93(m,2h),3.51-3.33(m,4h),3.03-2.98(m,7h),2.50-2.10(m,9h)。lc-ms(m+h)
+
＝470.4。
[3022]
实施例338：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物338)
[3023][3024]
步骤1：(4-[[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸
[3025]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-(二羟基硼烷基)苯甲酸和[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝300.2。
[3026]
步骤2：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-n-甲基苯甲酰胺
[3027]
以与实施例141步骤5中的方式类似的方式由(4-[[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸和1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例338。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.53(d,j＝7.8hz,2h),7.37(s,2h),7.30(s,1h),7.16(s,1h),6.95(d,j＝8.1hz,2h),4.68-4.45(m,2h),3.76(s,3h),3.09-3.02(m,4h),2.89(s,3h),2.47-2.40(m,4h),2.39-2.34(m,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝574.4。
[3028]
实施例339：n,n-二甲基-4-[5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物339)
[3029][3030]
步骤1：4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3031]
以与实施例311步骤1中的方式类似的方式由3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝300.2。
[3032]
步骤2：n,n-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3033]
在室温下在氮气气氛下向4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(1.00g，3.336mmol)在二氧六环(18ml)中的溶液中添加bpd(2.55g，10.042mmol)、pd
2
(dba)
3
.chcl
3
(345mg，0.334mmol)、sphos(274mg，0.667mmol)、koac(980mg，10.008mmol)。将最终反应混合物在120℃下在氮气气氛下用微波照射1.5h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生n,n-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(274mg，21％)。lcms(m+h)
+
＝392.2。
[3034]
步骤3：1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪
[3035]
在室温下在氮气气氛下向1-甲基哌嗪(1.00g，9.984mmol)在异丙醇(100ml)中的溶液中添加2-氯-5-碘吡啶(2.39g，9.982mmol)、cui(2.86g，15.017mmol)、k
3
po
4
(6.40g，30.151mmol)、乙二醇(20ml)。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(294mg，14％)。lcms(m+h)
+
＝212.0。
[3036]
步骤4：n,n-二甲基-4-[5-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3037]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪制备实施例339。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.94(s,1h),8.82(s,1h),8.43(s,1h),8.00(s,1h),7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,2h),7.52(d,j＝7.9hz,2h),7.47-7.40(m,1h),3.30-3.23(m,4h),3.01(s,6h),2.51-2.45(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝441.5。
[3038]
实施例340：n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物340)
[3039][3040]
步骤1：4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]苯甲酰胺
[3041]
向4-溴苯甲酸(11.80g，55.766mmol，1.10当量，95％)在dmf(120ml)中的溶液中添加diea(10.50g)、hatu(22.40g)和(2s)-1-氨基丙-2-醇(4.00g)。将所得混合物在室温下搅拌6h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用etoac(3x600ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x100ml)洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(30:70)洗脱，以得到4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]苯甲酰胺(12g，91.16％)。ls-ms(m+h)258.1
[3042]
步骤2：4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺
[3043]
在0℃下向4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]苯甲酰胺(12g)和tbdms-cl(15.00g)在dcm中的搅拌混合物中逐滴添加et
3
n(15.00g)。将所得混合物在室温下搅拌15h。通过添加水将反应淬灭。将所得混合物用ch
2
cl
2
(3x500ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x100ml)洗涤，经无水na
2
so
4
干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺(19g，91.83％)。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。ls-ms(m+h)372.2
[3044]
步骤3：4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[3045]
在0℃下在氮气气氛下向4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺(19g)在dmf中的搅拌溶液中分批添加nah(5.10g，60％)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌30min。在0℃下在氮气气氛下逐滴添加ch
3
i(9.50g，63.584mmol，1.50当量，95％)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3h。将反应用在0℃下的水/冰淬灭。将所得混合物用etoac(3x700ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1x150ml)洗涤，经无水na
2
so
4
干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。这产生4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-n-甲基苯甲酰胺(18g，87.34％)。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。ls-ms(m+h)＝386.3
[3046]
步骤4：4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[3047]
向烧瓶中添加4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-n-甲基苯甲酰胺(18g)、thf(200ml)和tbaf(1m/l，2.00当量，70ml)。将所得混合物在室温下搅拌15h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac(100％)洗脱，以得到4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺(8.3g，81.30％)。ls-ms(m+h)＝272.0.
[3048]
步骤5：n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[3049]
向4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺(8.30g)和bpd(12.00g，44.893mmol)在二氧六环中的溶液中添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(2.60g，3.025mmol)和koac(9.30g，90.022mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌3h。允许将混合物冷却至
室温。将所得混合物过滤，将滤饼用二氧六环(3x10ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac(100％)洗脱，以得到n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(7.8g，80.44％)。ls-ms(m+h)＝320.2
[3050]
步骤6：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[3051]
向n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(4.90g，14.8mmol)和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶(8.33g，14.8mmol)在二氧六环和水中的溶液中添加k
2
co
3
(4.30g，29.5mmol)和pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(1.28g，1.48mmol)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌3h。将混合物冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解在dcm(150ml)中。将所得混合物过滤，将滤饼用dcm(3x5ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(10:90)洗脱，以得到作为浅黄色固体的4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺(4.8g，55％)。lc-ms(m+h)+＝544.1。
[3052]
步骤7：n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3053]
向4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺(4.70g，8.0mmol)和bpd(3.21g，12mmol)在二氧六环中的溶液中添加koac(2.44g，23.6mmol)和pd(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(689mg，0.801mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌3h。将混合物冷却至室温。将所得混合物过滤，并且将滤饼用二氧六环(3x8ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。这产生作为棕色油状物的n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(5.8g，97％)。lc-ms(m+h)+＝590.2。
[3054]
步骤8：n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3055]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由(s)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和(s)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物(43mg，30％)。lc-ms(m+h)
+
＝652.5。
[3056]
步骤9：n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3057]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例340(11mg，30％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),7.98(s,1h),7.87-7.81(m,2h),7.53-7.46(m,4h),6.93(d,j＝8.3hz,1h),4.89-4.80(m,1h),4.05-3.85(m,1h),3.54-3.43(m,1h),3.40-3.18(m,6h),3.09-2.96(m,4h),2.38-2.30(m,6h),2.15-2.02(m,1h),1.78-1.66(m,1h),1.18-0.89(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.3。
nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),8.49(s,1h),8.30(s,1h),7.78(s,1h),7.67(d,j＝8.2hz,2h),7.36(s,2h),7.01(d,j＝8.2hz,2h),4.85(s,2h),3.10-3.01(m,7h),2.87(s,3h),2.48-2.40(m,4h),2.36(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.4。
[3070]
实施例343：4-[5-[3-乙氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物343)
[3071][3072]
步骤1：5-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚
[3073]
在-30℃下，在氮气气氛下向1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪(662mg，2.213mmol)在dcm(50ml)中的溶液中逐滴添加bbr
3
(5545mg，22.134mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，将反应混合物冷却至0℃并且通过冰水(60ml)淬灭。将所得混合物用dcm(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至15％的梯度)洗脱，以产生5-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚(495mg，78％)。lcms(m+h)
+
＝285.0。
[3074]
步骤2：1-(4-溴-2-乙氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪
[3075]
以与实施例336步骤1中的方式类似的方式由5-溴-3-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯酚和etoh制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝315.0。
[3076]
步骤3：4-[5-[3-乙氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3077]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和1-(4-溴-2-乙氧基-6-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例343。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.54(s,1h),8.42(s,1h),8.00(s,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),7.17-7.09(m,2h),4.12(t,j＝6.8hz,2h),3.39-3.31(m,4h),3.01(s,6h),2.71-2.67(m,4h),2.33(s,3h),2.24(s,3h),1.40(t,j＝6.9hz,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.3。
[3078]
实施例344：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物344)
[3079][3080]
步骤1：3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺
[3081]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和n,n-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙酰胺制备
标题化合物。lcms(m+h)
+
＝344.1。
[3082]
步骤2：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺
[3083]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例344。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ11.86(s,1h),8.49(s,1h),8.30(s,1h),7.78(s,1h),7.68(d,j＝8.1hz,2h),7.35(s,2h),7.08-6.99(d,j＝8.1hz,2h),4.29-4.19(m,2h),3.11-2.98(m,7h),2.90-2.75(m,5h),2.50-2.31(m,10h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.3。
[3084]
实施例345：1-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物345)
[3085][3086]
步骤1：[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]硼酸
[3087]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-(二羟基硼烷基)苯甲酸和n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝249.2.
[3088]
步骤2：1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
[3089]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]硼酸和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝355.1.
[3090]
步骤3：1-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
[3091]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺和1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例345。
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.13(s,1h),8.58(s,1h),8.44(s,1h),8.05(s,1h),7.92-7.85(m,2h),7.76-7.69(m,2h),7.30-7.22(m,2h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),4.41-4.33(m,1h),4.20-4.02(m,2h),3.90(s,3h),3.88-3.80(m,1h),3.14-2.95(m,5h),2.50-240(m,4h),2.24(s,3h),2.10(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝525.4。
[3092]
实施例346：5-(3-[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物346)
[3093][3094]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备实施例346。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),8.60(s,1h),8.53(s,1h),8.20(s,1h),8.10-8.00(m,2h),7.95-7.90(m,2h),7.75-7.70(m,2h),7.28(d,j＝8.7hz,1h),4.41-4.33(m,1h),4.20-4.02(m,2h),3.88-3.82(m,1h),3.26-3.18(m,4h),3.14-3.06(m,1h),2.60-2.50(m,4h),2.27(s,3h),2.10(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝520.6。
[3095]
实施例347：4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物347)
[3096][3097]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺制备实施例347。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.58(s,1h),8.44(s,1h),8.01(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),6.93(s,2h),3.86(s,6h),3.60-3.50(m,1h),3.40-3.30(m,1h),3.11-3.03(m,4h),2.99(s,3h),2.50-2.30(m,6h),2.22(s,6h),2.10-1.96(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝557.4。
[3098]
实施例348：5-(7-[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物348)
[3099][3100]
步骤1：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯甲腈
[3101]
以与实施例305步骤4中的方式类似的方式由2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈制备标题
化合物。lcms(m+h)
+
＝319.1.
[3102]
步骤2：5-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
[3103]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯甲腈和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝445.0.
[3104]
步骤3：5-(7-[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
[3105]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由5-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈和[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]硼酸制备实施例348。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.56(s,1h),8.99(s,1h),8.63-8.57(m,1h),8.56-8.50(m,1h),8.52-8.44(m,1h),8.44-8.38(m,2h),7.77-7.71(m,2h),7.41-7.35(m,1h),4.46-4.38(m,1h),4.28-4.18(m,1h),4.16-4.10(m,1h),3.96-3.88(m,1h),3.50-3.29(m,5h),3.00-2.90(m,4h),2.56(s,3h),2.23(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝521.5。
[3106]
实施例349：2-[(5-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-n,n-二甲基乙酰胺(化合物349)
[3107][3108]
步骤1：2-[(5-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-n,n-二甲基乙酰胺
[3109]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙酰胺和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝331.0.
[3110]
步骤2：2-[(5-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-n,n-二甲基乙酰胺
[3111]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-[(5-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-n,n-二甲基乙酰胺和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例349。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02-12.96(m,1h),8.56-8.48(m,2h),8.31(s,1h),8.15-8.09(m,1h),7.89(s,1h),7.39(s,2h),6.98(d,j＝8.5hz,1h),5.09(s,2h),3.09-2.99(m,7h),2.85(s,3h),2.50-2.30(m,10h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝499.3。
[3112]
实施例350：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙-1-胺(化合物350)
[3113]
[3114]
步骤1：2-[3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮
[3115]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由2-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝432.2。
[3116]
步骤2：2-[3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮
[3117]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和2-[3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝600.4。
[3118]
步骤3：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙-1-胺
[3119]
在室温下向2-[3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氢-1h-异吲哚-1,3-二酮(80mg，0.133mmol)在etoh(30ml)中的溶液中添加水合肼(140mg，2.797mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌24h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc纯化。获得3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙-1-胺(15mg，24％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.90-11.78(m,1h),8.49(s,1h),8.29(s,1h),7.77(s,1h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.35(s,2h),7.03(d,j＝8.4hz,2h),4.11-4.00(m,2h),3.10-3.02(m,4h),2.76-2.70(m,2h),2.50-2.41(m,4h),2.36(s,6h),2.25(s,3h),1.90-1.80(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝470.3。
[3120]
实施例351：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物351)
[3121][3122]
步骤1：4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸甲酯
[3123]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由[2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝305.1。
[3124]
步骤2：4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3125]
以与实施例b03步骤9中的方式类似的方式由4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸甲酯和二甲基胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝318.1。
[3126]
步骤3：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3127]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和4-[5-氯-1h-吡咯并
[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例351。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(s,1h),8.54(s,1h),8.23(s,1h),7.92-7.82(m,2h),7.45-7.30(m,4h),3.08-2.99(m,10h),2.85-2.79(m,2h),2.64-2.58(m,4h),2.36(s,6h),2.32-2.18(m,1h),2.15(s,3h),1.90-1.82(m,2h),1.79-1.71(m,2h),1.50-1.42(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝569.4。
[3128]
实施例352：3-(4-[5-[3-氰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物352)
[3129][3130]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺制备实施例352。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),8.56(s,1h),8.42(s,1h),8.18(s,1h),8.05-7.99(m,1h),7.82(s,1h),7.72(d,j＝8.2hz,2h),7.28(d,j＝8.7hz,1h),7.02(d,j＝8.2hz,2h),4.27-4.21(m,2h),3.27-3.19(m,4h),3.02(s,3h),2.86(s,3h),2.85-2.79(m,2h),2.69-2.59(m,4h),2.34(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝509.3。
[3131]
实施例353：6-[4-(2-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物353)
[3132][3133]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由1-(4-[7-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸制备实施例353。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.47-12.41(m,1h),8.85(s,1h),8.55(s,1h),8.46-8.38(m,2h),7.80(s,2h),7.76-7.69(m,2h),4.71(s,4h),4.57(s,2h),4.24(s,2h),3.10-3.02(m,4h),2.86-2.76(m,2h),2.64-2.58(m,4h),2.40(s,6h),2.38-2.12(m,4h),1.92-1.82(m,2h),1.79-1.71(m,2h),1.52-1.39(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝606.4。
[3134]
实施例354：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-[7-(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯甲腈(化合物354)
[3135][3136]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由5-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈和(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸制备实施例354。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.56(s,1h),8.99(s,1h),8.60(s,1h),8.53(s,1h),8.51-8.45(m,1h),8.44-8.38(m,2h),7.77-7.71(m,2h),7.38(d,j＝8.8hz,1h),4.46-4.38(m,1h),4.26-4.20(m,1h),4.16-4.08(m,1h),3.96-3.90(m,1h),3.50-3.29(m,5h),3.00-2.90(br s,4h),2.56(s,3h),2.23(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝520.3。
[3137]
实施例355：3-(4-(1h-吡唑-5-基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(化合物355)
[3138][3139]
步骤1：5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯
[3140]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由5-(4-溴苯基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝371.3。
[3141]
步骤2：3-(4-(1h-吡唑-5-基)苯基)-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[3142]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝295.1。
[3143]
步骤3：3-(4-(1h-吡唑-5-基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[3144]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由3-(4-(1h-吡唑-5-基)苯基)-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例355。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.92-12.84(m,1h),12.04-11.94(m,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.03-7.75(m,6h),7.39(s,2h),6.80-6.70(s,1h),3.10-3.02(m,4h),2.48-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝463.3。
[3145]
实施例356：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物356)
[3146][3147]
步骤1：4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基硼酸
[3148]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-二羟硼基苯甲酸和3-甲氧基氮杂环丁烷制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝236.2。
[3149]
步骤2：(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3150]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基硼酸和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝342.1。
[3151]
步骤3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3152]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例356。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.04(s,1h),7.88(d,j＝8.1hz,2h),7.72(d,j＝8.1hz,2h),7.37(s,2h),4.56-4.48(m,1h),4.30-4.18(m,3h),3.92-3.82(m,1h),3.24(s,3h),3.09-3.01(m,4h),2.47-2.41(m,4h),2.36(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝510.3。
[3153]
实施例357：3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物357)
[3154][3155]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺制备实施例357。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(s,1h),8.54(s,1h),8.33(s,1h),7.78(s,1h),7.73-7.65(m,2h),7.27-7.20(m,2h),7.05-6.93(m,3h),4.27-4.19(m,2h),3.90(s,3h),3.07-2.97(m,7h),2.86(s,3h),2.85-2.79(m,2h),2.5(br s,4h),2.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝514.4。
[3156]
实施例358：1-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物358)
[3157][3158]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备实施例358。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ12.18-12.10(m,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.06(s,1h),7.93-7385(m,2h),7.76-7.69(m,2h),7.39(s,2h),4.50-3.80(m,5h),3.50-3.35(m,2h),3.25-3.00(m,5h),2.95-2.60(m,11h),2.38(s,6h),2.28-1.94(m,6h),1.87-1.64(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝606.6。
[3159]
实施例359：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物359)
[3160][3161]
步骤1：(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)硼酸
[3162]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-二羟硼基苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝222.0。
[3163]
步骤2：2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[3164]
以与实施例305步骤4中的方式类似的方式由2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝531.2。
[3165]
步骤3：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3166]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)硼酸制备实施例359。
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ8.85(s,1h),8.54(s,1h),8.40(d,j＝8.2hz,2h),7.80(s,2h),7.73(d,j＝8.2hz,2h),6.82-5.63(m,2h),4.64-4.43(m,2h),4.35-4.22(m,1h),4.21-4.09(m,1h),3.89-3.75(m,1h),3.16-2.99(m,4h),2.87-2.74(m,2h),2.65-2.57(m,4h),2.41(s,6h),2.28-2.07(m,4h),1.94-1.68(m,4h),1.52-1.41(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝580.4。
[3167]
实施例360：(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡
嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物360)
[3168][3169]
步骤1：2-溴-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[3170]
以与实施例141步骤4中的方式类似的方式由2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和i
2
制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝323.9。
[3171]
步骤2：2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[3172]
在0℃下向2-溴-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(7.19g，22.198mmol)在thf(100ml)中的溶液中添加氢化钠(670mg，28mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15min，并且然后添加tscl(5.08g，26.659mmol)并且允许混合物达到室温并且搅拌3h。当反应完成时，然后通过添加冰水(100ml)将反应淬灭。将所得溶液用dcm(100mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至50％的梯度)洗脱，以产生2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪(7.0g，67％)。lcms(m+h)
+
＝479.9。
[3173]
步骤3：(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[3174]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝553.1。
[3175]
步骤4：(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[3176]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝679.3.
[3177]
步骤5：(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[3178]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮制备实施例360。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h),8.92(s,1h),8.54(s,1h),8.43(d,j＝7.9hz,2h),7.77-7.69(m,4h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),4.70(s,4h),4.56(s,2h),4.23(s,2h),3.95(s,3h),3.07(s,4h),2.52-2.48(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝525.3。
[3179]
实施例361：3-(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物361)
[3180][3181]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酰胺和2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备实施例361。
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.19(d,j＝2.9hz,1h),8.80(s,1h),8.31(d,j＝2.8hz,1h),8.25-8.19(m,2h),7.79(s,2h),7.07-6.99(m,2h),4.27-4.20(m,2h),3.16-3.05(m,7h),3.02(s,3h),2.86(s,3h),2.84-2.78(m,2h),2.70-2.59(m,4h),2.48-2.42(m,4h),2.40(s,6h),1.96-1.82(m,2h),1.74-1.54(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝596.5。
[3182]
实施例362：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物362)
[3183][3184]
步骤1：(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3185]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝554.5。
[3186]
步骤2：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮
[3187]
以与实施例332步骤3中的方式类似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝680.6。
[3188]
步骤3：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮
[3189]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮制备实施例362。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.43(brs,1h),8.93(s,1h),8.54(s,1h),8.43(d,j＝8.1hz,2h),7.80-7.70(m,4h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),4.38-4.36(m,1h),4.17-4.07(m,2h),3.95(s,3h),3.86-3.85(m,1h),3.08-2.95(m,5h),2.55-2.43
(m,4h),2.24(s,3h),2.10(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝526.4。
[3190]
实施例363：3-(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物363)
[3191][3192]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酰胺和2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备实施例363。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(brs,1h),8.80(s,1h),8.30(d,j＝2.6hz,1h),8.26-8.18(m,2h),7.79(s,2h),7.08-7.00(m,2h),4.26-4.23(m,2h),3.08(brs,4h),3.02(s,3h),2.86(s,3h),2.82-2.80(m,2h),2.49-2.42(m,4h),2.40(s,6h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝513.3。
[3193]
实施例364：3-(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物364)
[3194][3195]
步骤1：2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[3196]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝324.2。
[3197]
步骤2：7-碘-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪
[3198]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝450.1。
[3199]
步骤3：3-(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺
[3200]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由n,n-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酰胺和3-(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺制备实施例364。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(brs,1h),8.88(s,1h),8.30-8.24(m,4h),7.79-7.71(m,2h),7.04-7.02(m,3h),4.26-4.24(m,2h),3.95(s,3h),3.06-2.92(m,7h),2.86-2.80(m,5h),2.50-2.33(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝515.3。
[3201]
实施例365：2-(4-[2,6-二甲基-4-[7-(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]哌嗪-1-基)乙-1-醇(化合物365)
[3202][3203]
步骤1：2-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙醇
[3204]
在室温下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪(600mg，2.229mmol)在(60ml)中的溶液中添加2-溴乙-1-醇(280mg，2.241mmol)、k
2
co
3
(930mg，6.729mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生2-[4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]乙-1-醇(225mg，32％)。lcms(m+h)
+
＝315.2。
[3205]
步骤2：2-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇
[3206]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由2-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙醇和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝361.2。
[3207]
步骤3：2-(4-[2,6-二甲基-4-[7-(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]哌嗪-1-基)乙-1-醇
[3208]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇和6-[4-[2-溴-5-(4-甲基苯磺酰基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例365。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.44(brs,1h),8.84(s,1h),8.53(s,1h),8.40(d,j＝8.1hz,2h),7.80(s,2h),7.72(d,j＝8.1hz,2h),4.70(brs,4h),4.56-4.45(m,3h),4.23(brs,2h),3.56-3.55(m,2h),3.08-3.03(m,4h),2.57-2.50(m,4h),2.40(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝553.4。
[3209]
实施例366：4-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物366)
[3210][3211]
步骤1：2-(4-(2,6-二甲基-4-(5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇
[3212]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇和2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝352.2。
[3213]
步骤2：2-(4-(4-(7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙醇
[3214]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由2-(4-(2,6-二甲基-4-(5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝478.1。
[3215]
步骤3：4-(2-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3216]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由2-(4-(4-(7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)乙醇和4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸制备实施例366。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.39(brs,1h),8.84(s,1h),8.51(s,1h),8.38(d,j＝7.8hz,2h),7.80(s,2h),7.51(d,j＝7.9hz,2h),4.45-4.42(m,1h),3.57-3.53(m,2h),3.11-3.04(m,4h),3.01(s,6h),2.57-2.53(m,4h),2.51-2.43(m,2h),2.40(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝499.3。
[3217]
实施例367：4-[2-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物367)
[3218][3219]
步骤1：1-(2,6-二甲氧基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪
[3220]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和2-溴-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝354.2。
[3221]
步骤2：1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
[3222]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由1-(2,6-二甲氧基-4-[5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基哌嗪和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝480.1。
[3223]
步骤3：4-[2-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺
[3224]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪和(4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸制备实施例367。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.42(brs,1h),8.98(s,1h),8.53(d,j＝2.8hz,1h),8.45-8.39(m,2h),7.52-7.44(m,4h),3.91(s,6h),3.59-3.52(m,1h),3.35-3.32(m,1h),3.11-3.09(m,4h),2.99(s,3h),2.51-2.50(m,3h),2.50-2.42(m,5h),2.27-2.21(m,6h),2.02-1.95(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝558.7。
[3225]
实施例368：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物368)
[3226][3227]
步骤1：4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸
[3228]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺和4-二羟硼基苯甲酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝251.2。
[3229]
步骤2：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3230]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸和2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备实施例368。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.37(s,1h),8.85(s,1h),8.50(s,1h),8.41-8.35(m,2h),7.83-7.79(m,2h),7.52-7.45(m,2h),3.62-3.30(m,4h),3.12-3.05(m,4h),3.00(s,3h),2.49-2.43(m,4h),2.41(s,6h),2.31-2.15(m,6h),2.06-2.01(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝526.4。
[3231]
实施例369：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物369)
[3232][3233]
步骤1：(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3234]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝527.2。
[3235]
步骤2：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)哌嗪
[3236]
以与实施例305步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2,6-二甲氧基苯胺和双(2-氯乙基)胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝301.0。
[3237]
步骤3：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[3238]
在室温下在氮气气氛下向1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)哌嗪(1.62g，5.379mmol)在dcm(250ml)中的溶液中分批添加1-甲基哌啶-4-酮(0.92g，8.143mmol)、stab(1.71g，8.068mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48h。当反应完成时，然后通过添加水(150ml)将反应淬灭。将所得溶液用dcm(200mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至42％的梯度)洗脱，以产生1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(0.90g，42％)。
lcms(m+h)
+
＝398.1。
[3239]
步骤4：1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[3240]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝446.0。
[3241]
步骤5：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3242]
以与实施例330步骤3中的方式类似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝766.1。
[3243]
步骤6：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3244]
在室温下向1-[4-(2-[3,5-二甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-5-(4-甲基苯磺酰基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇(108mg，0.141mmol)在meoh(5ml)中的溶液中添加naoh(0.3ml，0.6mmol，2m)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc纯化。获得(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(18mg，21％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.45(brs,1h),8.97(s,1h),8.55(s,1h),8.44(d,j＝8.2hz,2h),7.72(d,j＝8.2hz,2h),7.46(s,2h),5.78-5.75(m,1h),4.53-4.52(m,2h),4.27(brs,1h),4.11(brs,1h),3.91(s,6h),3.82(brs,1h),3.13-3.09(m,4h),2.84-2.82(m,2h),2.58-2.55(m,4h),2.18-2.16(m,4h),1.90-1.87(m,2h),1.79-1.71(m,2h),1.48-1.45(m,,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝612.2。
[3245]
实施例370：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物370)
[3246][3247]
步骤1：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3248]
以与实施例330步骤3中的方式类似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮和1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝793.5。
[3249]
步骤2：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3250]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备实施例370。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(brs,1h),8.97(s,1h),8.56(s,1h),8.47-.40(m,2h),7.77-7.70(m,2h),7.45(s,2h),4.38-4.36(m,1h),4.14-4.07(m,2h),3.91(s,6h),3.88-3.86(m,1h),3.13-3.03(m,5h),2.82-2.79(m,2h),2.58-2.55(m,4h),2.18-2.09(m,10h),1.89-1.86(m,2h),1.77-1.75(m,2h),1.46-1.43(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝639.2。
[3251]
实施例371：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺(化合物371)
[3252][3253]
步骤1：4-溴-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺
[3254]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由n1,n1,n2-三甲基乙烷-1,2-二胺和4-溴-2-甲基苯甲酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝299.1。
[3255]
步骤2：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[3256]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝347.3。
[3257]
步骤3：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺
[3258]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备实施例371。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.33(brs,1h),8.85(s,1h),8.46(s,1h),8.26(s,1h),8.19(d,j＝7.9hz,1h),7.82(s,2h),7.26-7.20(m,1h),3.59(brs,1h),3.23(brs,1h),3.09-3.00(m,6h),2.82-2.79(m,4h),2.61-2.59(m,4h),2.40(s,6h),2.31(s,4h),2.24-2.19(m,7h),1.98(s,3h),1.88-1.86(m,2h),1.77-1.74(m,2h),1.52-1.39(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝623.4。
[3259]
实施例372：6-[4-(2-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物372)
[3260][3261]
步骤1：6-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3262]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-甲基苯甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝296.0。
[3263]
步骤2：6-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3264]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由6-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝344.2。
[3265]
步骤3：6-[4-(2-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3266]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由1-(4-[7-碘-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和6-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例372。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.36(brs,1h),8.85(s,1h),8.48(s,1h),8.27(d,j＝1.7hz,1h),8.19-8.17(m,1h),7.82(s,2h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),4.71-4.68(m,4h),4.22-4.16(m,4h),3.07-3.06(m,4h),2.81-2.79(m,2h),2.63-2.56(m,4h),2.39(s,9h),2.24-2.14(m,4h),1.87-1.85(m,,2h),1.78-1.70(m,2h),1.47-1.44(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝620.4。
[3267]
实施例373：4-(2-[3,5-二氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物373)
[3268][3269]
步骤1：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[3270]
在室温下向1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(299mg，1.425mmol)在dmso(10ml)中的溶液中添加k
2
hpo
4
(846mg，4.854mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(266mg，1.451mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。当反应完成时，然后通过添加水(30ml)将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(含1％tea，0％至10％的梯度)洗脱，以产生1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(480mg，89％)。lcms(m+h)
+
＝375.1。
[3271]
步骤2：3,5-二氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺
[3272]
以与实施例320步骤3中的方式类似的方式由1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲
基哌啶-4-基)哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝343.2。
[3273]
步骤3：1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[3274]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由3,5-二氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝408.2。
[3275]
步骤4：1-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪
[3276]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和bpd制备标题化合物。lcms(m-pin)
+
＝372.1。
[3277]
步骤5：4-[2-溴-5-(4-甲基苯磺酰基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3278]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-溴-7-碘-5-(4-甲基苯磺酰基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪和[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝499.2。
[3279]
步骤6：4-(2-[3,5-二氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3280]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[2-溴-5-(4-甲基苯磺酰基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺和1-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备实施例373。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.54(brs,1h),8.99(s,1h),8.57(s,1h),8.33(d,j＝7.9hz,2h),8.22(s,2h),7.52(d,j＝7.8hz,2h),3.22-3.20(m,4h),3.01(s,6h),2.88-2.81(m,2h),2.64-2.62(m,4h),2.22-2.18(m,4h),1.95-1.91(m,2h),1.77-1.75(m,2h),1.48-1.46(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝592.3。
[3281]
实施例374：4-(2-(3,5-二氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物374)
[3282][3283]
步骤1：4-溴-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺
[3284]
向烧瓶中添加4-溴苯甲酸(400mg，1.89mmol)、[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)胺(163mg，1.51mmol)、diea(386mg，2.84mmol)、hatu(756.6mg，1.89mmol)和dmf(4ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ch
2
cl
2
/meoh(5:1)洗脱，以得到4-溴-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺(430mg，76％)。lcms(m+h)
+
＝285.3。
[3285]
步骤2：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[3286]
向管中添加4-溴-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺(400mg，1.37mmol)、3,3,3,3,4,4,4,4-八甲基-1,1-bi环戊硼烷(532mg，2.05mmol)、koac(424mg，4.11mmol)、pd
(dppf)cl
2
.ch
2
cl
2
(118mg，0.14mmol)和二氧六环(4ml)。将混合物在90℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/meoh(5:95)洗脱，以得到n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(181mg，14％)。lcms(m+h)
+
＝333.1。
[3287]
步骤3：4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3288]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝558.3。
[3289]
步骤4：4-(2-(3,5-二氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3290]
以与实施例285步骤4中的方式类似的方式由4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺和1-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备实施例374。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.52(brs,1h),8.98(s,1h),8.55(s,1h),8.32(d,j＝7.8hz,2h),8.21(s,2h),7.48(d,j＝7.8hz,2h),3.54(brs,2h),3.20-3.18(m,4h),2.99(s,3h),2.80-2.78(m,2h),2.62-2.60(m,4h),2.41(brs,2h),2.21-2.19(m,4h),2.14(s,3h),2.05-2.02(m,3h),1.87-1.84(m,2h),1.73-1.71(m,2h),1.48-1.43(m,2h),lc-ms(m+h)
+
＝651.0。
[3291]
实施例375：(4-(2-(3,5-二氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物375)
[3292][3293]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和(4-(2-溴-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备实施例375。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.56(brs,1h),8.98(s,1h),8.59(s,1h),8.34(d,j＝8.0hz,2h),8.20(s,2h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),5.76(br,1h),4.53(brs,2h),4.27(brs,1h),4.12(brs,1h),3.83-3.81(m,1h),3.20-3.18(m,4h),2.83-2.81(m,2h),2.63-2.61(m,4h),2.19-2.14(m,4h),1.87-1.85(m,2h),1.74-1.72(m,2h),1.51-1.41(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝620.3。
[3294]
实施例376：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物376)
7.66(m,2h),7.57-7.48(m,2h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),7.09-7.01(m,2h),4.03-4.01(m,2h),3.69-3.50(m,4h),2.98-2.96(m,2h),2.90-2.88(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝442.3。
[3320]
实施例379：6-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物379)
[3321][3322]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由6-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例379。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(brs,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),8.05(d,j＝2.6hz,1h),7.88(d,j＝8.1hz,2h),7.71(d,j＝8.1hz,2h),7.38(s,2h),4.71(s,4h),4.56(s,2h),4.24(s,2h),3.06(brs,4h),2.45(brs,4h),2.38(s,6h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝522.1。
[3323]
实施例380：4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁-1-胺(化合物380)
[3324][3325]
步骤1：2-(4-(4-溴苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[3326]
以与实施例336步骤1中的方式类似的方式由2-(4-羟基丁基)异吲哚啉-1,3-二酮和4-溴苯酚制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝374.0。
[3327]
步骤2：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[3328]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由2-(4-(4-溴苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮和bpd制备标题化合物。lcms(m+na)
+
＝444.2。
[3329]
步骤3：2-(4-(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[3330]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝446.2。
[3331]
步骤4：2-(4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮
[3332]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-(4-(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝614.3。
[3333]
步骤5：4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁-1-胺
[3334]
以与实施例350步骤3中的方式类似的方式由2-(4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮制备实施例380。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05-11.95(m,1h),8.51-8.45(m,2h),8.29(d,j＝2.1hz,1h),7.77(s,1h),7.68(d,j＝8.6hz,2h),7.35(s,2h),7.03(d,j＝8.6hz,2h),4.04-4.02(m,2h),3.07-3.04(m,4h),2.79-2.77(m,2h),2.46-2.44(m,4h),2.36(s,6h),2.25(s,3h),1.80-1.78(m,2h),1.67-1.65(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝484.3。
[3335]
实施例381：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物381)
[3336][3337]
步骤1：(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3338]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝328.1。
[3339]
步骤2：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3340]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例381。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(brs,1h),8.52(d,j＝2.1hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),8.04(d,j＝2.6hz,1h),7.91-7.85(m,2h),7.74-7.68(m,2h),7.38(s,2h),5.79-5.77(m,1h),4.55-4.53(m,2h),4.30-4.28(m,1h),4.11-4.09(m,1h),3.82-3.80(m,1h),3.10-3.04(m,4h),2.46-2.43(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.4。
[3341]
实施例382：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物382)
[3342][3343]
步骤1：4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸
[3344]
在室温下向4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸甲酯(432mg，1.417mmol)在thf(4ml)中的溶液中添加lioh(136mg，5.670mmol)、h
2
o(4ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。当反应完成时，将混合物用浓hcl酸化至ph 3。将所得溶液用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩以产生4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸(374mg，91％)。lcms(m+h)
+
＝291.1。
[3345]
步骤2：(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3346]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝346.1。
[3347]
步骤3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3348]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备实施例382。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(brs,1h),8.54(s,1h),8.25(s,1h),7.96-7.86(m,2h),7.60-7.52(m,2h),7.34(s,2h),5.79(d,j＝5.8hz,1h),4.60-4.52(m,2h),4.30-4.28(m,1h),4.16-4.13(m,1h),3.85-3.81(m,1h),3.09-3.02(m,4h),2.50-2.41(m,4h),2.36(s,6h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝514.3。
[3349]
实施例383：4-(5-(4-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物383)
[3350][3351]
步骤1：4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
[3352]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶和2-溴-5-氯-1,3-二甲基苯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝236.2。
[3353]
步骤2：4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
[3354]
在室温下向4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(255mg，
1.081mmol)在二氧六环(6ml)中的溶液中添加bpd(551mg，2.170mmol)、pd(pcy
3
)
2
cl
2
(125mg，0.161mmol，0.15当量，95％)、koac(323mg，3.291mmol)。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌3h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至50％的梯度)洗脱，以产生作为棕色固体的4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(322mg，91％)。lcms(m+h)
+
＝328.2。
[3355]
步骤3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3356]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶和4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝465.3。
[3357]
步骤4：4-(5-(4-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3358]
在0℃下，向4-[5-[3,5-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(85mg，0.184mmol)在dcm(1ml)和ipa(4ml)中的溶液中添加三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(iii)(12mg，0.019mmol)，将所得混合物在氮气气氛下搅拌15min。允许将反应温度升高至40℃，添加苯基硅烷(40mg，0.367mmol)。将所得混合物在40℃下在氮气气氛下搅拌2h。当反应完成时，然后通过添加饱和na
2
so
4
(5ml)将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(10mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridge制备型c18 obd柱，150x30mm，5um；流动相：在水中的乙腈(含10mmol/l nh
4
hco
3
)，在7min内30％至55％的梯度；检测器：uv 254nm。获得4-(5-(4-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(6mg，6％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20(s,1h),7.51-7.43(m,2h),7.41-7.34(m,3h),7.15(s,2h),6.81(s,1h),6.20(s,1h),5.40-5.35(m,1h),3.70-3.66(m,2h),2.97-2.91(m,8h),2.59-2.56(m,2h),2.29(s,3h),2.18(s,6h),2.16-2.13(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝483.3。
[3359]
实施例384：6-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物384)
[3360][3361]
步骤1：6-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3362]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝372.1。
[3363]
步骤2：6-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡
3-基)-n-(3-甲氧基环丁基)-n-甲基苯甲酰胺
[3388]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪和4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(3-甲氧基环丁基)-n-甲基苯甲酰胺制备实施例386。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(brs,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.01(s,1h),7.88-7.84(m,2h),7.46-7.44(m,2h),7.37(s,2h),3.53(brs,1h),3.32-3.30(m,1h),3.16-3.03(m,7h),2.99-2.96(m,3h),2.50-2.42(m,6h),2.37(s,6h),2.25(s,3h),2.15-2.09(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝538.7。
[3389]
实施例387：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物387)
[3390][3391]
步骤1：5-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈
[3392]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶和2-溴-5-氯苯甲腈制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝233.1。
[3393]
步骤2：2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
[3394]
以与实施例339步骤2中的方式类似的方式由5-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲腈和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝325.3。
[3395]
步骤3：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3396]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝616.4。
[3397]
步骤4：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3398]
以与实施例293步骤8中的方式类似的方式由4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝618.5。
[3399]
步骤5：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3400]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例387。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(brs,1h),8.64(s,1h),8.58(s,1h),8.28(s,1h),8.12-8.06(m,2h),7.94-7.87(m,2h),7.64-7.60(m,1h),7.53-7.46(m,2h),3.01(s,6h),
2.98-2.92(m,3h),2.23(s,3h),2.10-1.97(m,2h),1.89-1.76(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝464.3。
[3401]
实施例388：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(化合物388)
[3402][3403]
步骤1：(4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)硼酸
[3404]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和4-二羟硼基苯甲酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝261.2。
[3405]
步骤2：(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮
[3406]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)硼酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝367.2。
[3407]
步骤3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮
[3408]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例388。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),8.04(s,1h),7.87(d,j＝8.2hz,2h),7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.37(s,2h),4.44(s,2h),4.11(s,2h),3.10-3.04(m,4h),2.50-2.42(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h),2.16(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝535.6。
[3409]
实施例389：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基-n-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物389)
[3410][3411]
步骤1：(4-(甲基((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)硼酸
[3412]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由n-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲胺和4-二羟硼基苯甲酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝263.2。
[3413]
步骤2：4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基-n-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯甲酰胺
[3414]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(4-(甲基((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯基)硼酸和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝369.1。
[3415]
步骤3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基-n-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯甲酰胺
[3416]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-甲基-n-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苯甲酰胺和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例389。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(brs,1h),8.52(s,,1h),8.40(s,1h),8.01(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.45(d,j＝7.9hz,2h),7.37(s,2h),3.70-3.54(m,2h),3.28-3.15(m,2h),3.09-3.04(m,4h),2.94(s,3h),2.88-2.85(m,1h),2.68-2.62(m,2h),2.50-2.42(m,4h),2.37(s,6h),2.25(s,3h),2.20-2.10(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝537.3。
[3417]
实施例390：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺(化合物390)
[3418][3419]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-n,n-二甲基丙酰胺制备实施例390。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(brs,1h),8.49(s,1h),8.30(s,1h),7.78(s,1h),7.72-7.64(m,2h),7.35(s,2h),7.06-6.98(m,2h),4.26-4.23(m,2h),3.12-2.76(m,14h),2.65-2.60(m,4h),2.36(s,6h),2.30-2.26(m,4h),2.10-2.06(m,2h),1.89-1.81(m,2h),1.54-1.50(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝595.4。
[3420]
实施例391：2-(4-[2,6-二甲基-4-[3-(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪-1-基)乙-1-醇(化合物391)
[3421][3422]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-[4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-醇和6-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例391。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.04(s,1h),7.91-7.85(m,
b]吡啶-3-基)苯基)-n-甲基环丙胺(化合物394)
[3433][3434]
步骤1：1-(4-溴苯基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[3435]
在室温下向n-[1-(4-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(483mg，1.546mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加nah(55mg，2.319mmol)。将所得混合物在40℃下在氮气气氛下搅拌10min。并且然后在40℃下添加mei(329mg，2.319mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌另外2h。当反应完成时，然后通过添加冰水(20ml)将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至50％的梯度)洗脱，以产生作为无色油状物的n-[1-(4-溴苯基)环丙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(244mg，48％)。lcms(m+h)
+
＝226.0。
[3436]
步骤2：甲基(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
[3437]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由1-(4-溴苯基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝274.3。
[3438]
步骤3：1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[3439]
以与实施例308步骤8中的方式类似的方式由甲基(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯和5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝566.5。
[3440]
步骤4：1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-n-甲基环丙胺
[3441]
以与实施例324步骤4中的方式类似的方式由1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)环丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯制备实施例394。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(brs,1h),8.50(s,1h),8.33(s,1h),7.84(s,1h),7.72-7.66(m,2h),7.41-7.33(m,4h),3.10-3.04(m,4h),2.48-2.41(m,4h),2.36(s,6h),2.26(s,3h),2.20(s,3h),0.98-0.87(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝466.4。
[3442]
实施例395：氮杂环丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物395)
[3443][3444]
步骤1：3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3445]
在室温下向3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷盐酸盐(700mg，2.531mmol)在dcm(140ml)中的溶液中添加吡啶(1.00g，12.642mmol)、boc
2
o(1.68g，7.695mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生作为白色固体的3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(648mg，75％)。lcms(m+h-100)
+
＝240.0。
[3446]
步骤2：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3447]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和bpd制备标题化合物。lcms(m+h-100)
+
＝288.2。
[3448]
步骤3：叔丁基3-(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3449]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝412.0。
[3450]
步骤4：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[3451]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和3-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝580.3。
[3452]
步骤5：氮杂环丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3453]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备实施例395。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(brs,1h),8.54(s,1h),8.48(s,1h),8.13(s,1h),8.01-7.92(m,4h),7.39(s,2h),4.50-4.44(m,1h),3.80-3.71(m,4h),3.10-3.04(m,4h),2.52-2.43(m,4h),2.38(s,6h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.3。
[3454]
实施例396：氮杂环丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(化合物396)
[3455][3456]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由氮杂环丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实施例396。
1
h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.44(s,1h),8.36(s,1h),7.75-7.66(m,3h),7.48(d,j＝7.8hz,2h),7.28(s,2h),4.05-4.01(m,1h),3.86-3.80(m,3h),3.20-3.16(m,5h),2.65-2.60(m,4h),2.44-2.39(m,10h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.4。
[3457]
实施例397：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]
吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮(化合物397)
[3458][3459]
在室温下向1-(4-[3-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪(260mg，0.542mmol)在meoh(20ml)中的溶液中添加多聚甲醛((ch
2
o)
n
)(2.45g，55.68mmol)、acoh(578mg，9.625mmol)、nabh(aco)
3
(230mg，1.085mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。当反应完成时，然后通过添加水(20ml)将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridge shield rp18 obd柱，150x19mm，5um；流动相：在水中的乙腈(含10mmol/l nh
4
hco
3
)，在7min内60％至80％的梯度；检测器：uv 254nm。获得(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮(3mg，1％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.20(brs,1h),8.53(s,1h),8.44(s,1h),8.11(s,1h),7.99-7.90(m,4h),7.38(s,2h),4.23-4.20(m,1h),3.65-3.59(m,2h),3.28-3.20(m,2h),3.10-3.04(m,4h),2.50-2.42(m,4h),2.37(s,6h),2.25-2.20(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝494.4。
[3460]
实施例398：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(化合物398)
[3461][3462]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮制备实施例398。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(brs,1h),8.50(s,1h),8.34(s,1h),7.87(s,1h),7.75-7.68(m,2h),7.42-7.33(m,4h),5.43(brs,1h),4.66(d,j＝7.8hz,1h),3.38-3.24(m,3h),3.10-3.04(m,5h),2.67-2.64(m,1h),2.50-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.31(s,3h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。
[3463]
实施例399：环丙基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(化合物399)
[3464]
[3465]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由环丙基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实施例399。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(brs,1h),8.50(s,1h),8.35(s,1h),7.85(s,1h),7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.46(d,j＝8.0hz,2h),7.36(s,2h),5.17(d,j＝4.4hz,1h),4.05-3.99(m,1h),3.10-3.04(m,4h),2.50-2.42(m,4h),2.37(s,6h),2.26(s,3h),1.14-1.02(m,1h),0.54-0.31(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝467.3。
[3466]
实施例400：6-[4-(5-[3,5-二甲氧基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物400)
[3467][3468]
以与实施例377步骤3中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和6-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例400。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17-12.12(m,1h),8.59(s,1h),8.45(s,1h),8.05(s,1h),7.93-7.86(m,2h),7.73-7.67(m,2h),6.93(s,2h),4.71(s,4h),4.60-4.51(m,2h),4.26-4.21(m,2h),3.86(s,6h),3.10-3.04(m,4h),2.85-2.81(m,2h),2.60-2.54(m,4h),2.19-2.16(m,4h),1.91-1.87(m,2h),1.77-1.73(m,2h),1.52-1.39(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝637.4。
[3469]
实施例401：4-(5-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物401)
[3470][3471]
步骤1：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[3472]
以与实施例360步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和tscl制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝478.1。
[3473]
步骤2：4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3474]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和(4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基]苯基)硼酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝557.1。
[3475]
3：4-(5-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3476]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺和1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪制备实施例401。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.58(s,1h),8.44(s,1h),8.01(s,1h),7.90-7.83(m,2h),7.49-7.42(m,2h),6.92(s,2h),3.85(s,6h),3.58-3.53(m,1h),3.10-3.04(m,4h),2.99(s,3h),2.82-2.76(m,2h),2.60-2.53(m,4h),2.44-1.95(m,13h),1.89-1.79(m,2h),1.75-1.71(m,2h),1.50-1.37(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝640.4。
[3477]
实施例402：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物402)
[3478][3479]
步骤1：4-(5-溴-4-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3480]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-4-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)苯基硼酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝569.2。
[3481]
步骤2：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3482]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和4-(5-溴-4-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝776.6。
[3483]
步骤3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺
[3484]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基苯甲酰胺制备实施例402。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89-11.84(m,1h),8.04(s,1h),7.52(d,j＝8.2hz,3h),7.39(d,j＝7.7hz,2h),6.99(s,2h),3.60-3.53(m,1h),3.04-2.97(m,7h),2.82-2.79(m,2h),2.62-2.55(m,4h),2.43(s,3h),2.32(s,6h),2.22-2.05(m,10h),1.98-1.94(m,3h),1.86-1.82(m,2h),1.77-1.72(m,2h),1.51-1.40(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝622.5。
[3485]
实施例403：1-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇(化合物403)
[3486][3487]
步骤1：(4-溴-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3488]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-甲基苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝270.0。
[3489]
步骤2：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮
[3490]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由(4-溴-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝318.3。
[3491]
步骤3：(4-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3492]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝342.1。
[3493]
步骤4：1-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇
[3494]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇制备实施例403。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(brs,1h),8.50(s,1h),8.37(s,1h),7.96(s,1h),7.68-7.60(m,2h),7.37-7.29(m,3h),5.80-5.75(m,1h),4.53-4.49(m,1h),4.29-4.20(m,1h),4.15-4.09(m,1h),3.82-3.77(m,1h),3.75-3.71(m,1h),3.10-3.04(m,4h),2.88-2.82(m,2h),2.63-2.57(m,4h),2.42-2.35(m,9h),2.21-2.15(m,4h),1.93-1.89(m,2h),1.79-1.75(m,2h),1.53-1.41(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝593.4。
[3495]
实施例404：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物404)
[3496][3497]
步骤1：(4-溴苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3498]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝256.1。
[3499]
步骤2：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮
[3500]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由(4-溴苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝304.2。
[3501]
步骤3：(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3502]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝526.0。
[3503]
步骤4：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3504]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝574.4。
[3505]
步骤5：3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲腈
[3506]
在室温下向2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈(342mg，1.899mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(418mg，2.278mmol)、cs
2
co
3
(937.25mg，2.848mmol)。将所得混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌2h。当反应完成时，然后通过添加水(10ml)将反应稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶液在减压下浓缩并且将残余物施用到c18凝胶柱并且通过快速色谱法纯化，用在水中的mecn(含10mmol/l nh
4
hco
3
)在45min内0％至80％的梯度洗脱，以产生作为浅黄色固体的3-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-硝基苯甲腈(241mg，37％)。lcms(m+h)
+
＝344.2。
[3507]
步骤6：5-氨基-3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
[3508]
在室温下在氮气气氛下向3-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-硝基苯甲腈(208mg，0.606mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加pd/c(8mg，0.073mmol)、h
2
o(5ml)。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗。将所得混合物在室温下在用氢气球的氢气气氛下搅拌2h。通过过滤除去固体。将滤液在减压下浓缩，作为黄色固体的5-氨基-3-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲腈(190mg，99％)。lc-ms(m+h)
+
＝314.2。
[3509]
步骤7：5-溴-3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
[3510]
在0℃下，向cubr(280mg，1.952mmol)在mecn(10ml)中的溶液中添加5-氨基-3-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲腈(61mg，0.195mmol)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌15min，并且然后在0℃下缓慢添加亚硝酸叔丁酯(400mg，3.900mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3h。当反应完成时，然后通过添加冰水(5ml)将反应淬灭。所得溶液用nh
4
oh调节至ph＝8并且用dcm(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至10％的梯度)洗脱，以产生(45mg，61％)作为黄色固体。lc-ms(m+h)
+
＝377.3。
[3511]
步骤8：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
[3512]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和5-溴-3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝744.4。
[3513]
步骤9：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈
[3514]
在室温下向5-[3-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲腈(40mg，0.054mmol)在dmf(4ml)中的溶液中添加lioh.h
2
o(91mg，2.151mmol)、2-硫烷基乙酸(99mg，1.075mmol)。将所得混合物在40℃下在氮气气氛下搅拌h。当反应完成时，然后通过添加水(10ml)将反应稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(40mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridge制备型c18 obd柱，150x19mm，5um；流动相：在水中的乙腈(含10mmol/l nh
4
hco
3
和0.1％nh
3
.h
2
o)，在7min内25％至53％的梯度；检测器：uv 254nm。获得5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲腈(16mg，50％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(brs,1h),8.59(s,1h),8.53(s,1h),8.07(s,1h),8.01-7.99(m,1h),7.96-7.88(m,3h),7.75-7.68(m,2h),5.83-5.80(m,1h),4.55-4.51(m,2h),4.30-4.25(m,1h),4.12-4.08(m,1h),3.83-3.79(m,1h),3.27-3.11(m,4h),2.84-2.75(m,2h),2.66-2.61(m,4h),2.39(s,3h),2.23-2.10(m,4h),1.90-1.79(m,2h),1.78-1.72(m,2h),1.48-1.42(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝590.4。
[3515]
实施例405：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(化合物405)
[3516][3517]
步骤1：2-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
[3518]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-甲基苯甲酸和2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝310.0。
[3519]
步骤2：2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
[3520]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由2-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝358.2。
[3521]
步骤3：2-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
[3522]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,
3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝382.2。
[3523]
步骤4：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
[3524]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和2-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇制备实施例405。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(brs,1h),8.50(s,1h),8.36(s,1h),7.95(s,1h),7.67-7.58(m,2h),7.37-7.29(m,3h),5.10-5.04(m,1h),4.04-3.88(m,5h),3.10-3.03(m,4h),2.83-2.78m,2h),2.62-2.54(m,4h),2.47-2.41(m,3h),2.38-2.31(m,9h),2.19-2.15(m,1h),2.14(s,3h),2.04-1.91(m,2h),1.88-1.82(m,2h),1.80-1.71(m,2h),1.52-1.39(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝633.4。
[3525]
实施例406：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(化合物406)
[3526][3527]
步骤1：(4-[6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]苯基)硼酸
[3528]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-二羟硼基苯甲酸和2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝262.1。
[3529]
步骤2：2-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
[3530]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由(4-[6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]苯基)硼酸和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝368.1。
[3531]
步骤3：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇
[3532]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪和2-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇制备实施例406。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),8.04(s,1h),7.86(d,j＝8.3hz,2h),7.70(d,j＝8.2hz,2h),7.37(s,2h),5.10-5.04(m,1h),4.36-4.28(m,2h),4.30-3.99(m,3h),3.10-3.04(m,4h),2.87-2.83(m,2h),2.68-2.58(m,4h),2.50-2.43(m,2h),2.37(s,6h),2.23-2.11(m,5h),2.18-1.92(m,4h),1.80-1.75(m,2h),1.51-1.45(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝619.8。
[3533]
实施例407：2-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(化合物407)
[3534][3535]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和2-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇制备实施例407。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),8.04(s,1h),7.90-7.83(m,2h),7.70(d,j＝8.2hz,2h),7.37(s,2h),5.08-5.05(m,1h),4.36-4.30(m,2h),4.05-3.99(m,3h),3.10-3.04(m,4h),2.52-2.42(m,6h),2.37(s,6h),2.26(s,3h),2.10-1.90(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝536.3。
[3536]
实施例408：2-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(化合物408)
[3537][3538]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和2-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇制备实施例408。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),8.58(s,1h),8.43(s,1h),8.04(s,1h),7.87(d,j＝8.3hz,2h),7.70(d,j＝8.1hz,2h),7.29-7.25(m,2h),7.05-6.95(m,1h),5.10-5.04(m,1h),4.35-4.30(m,2h),4.04-3.99(s,2h),3.91(s,3h),3.12-3.08(m,4h),2.50-2.40(m,7h),2.24(s,3h),2.02-1.97(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝538.3。
[3539]
实施例409：1-[4-[5-(4-[4-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇(化合物409)
[3540]
[3541]
步骤1：1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪
[3542]
以与实施例385步骤3中的方式类似的方式由2-溴-5-氯-1,3-二甲基苯和哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝225.2。
[3543]
步骤2：4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3544]
以与实施例369步骤3中的方式类似的方式由1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝408.2。
[3545]
步骤3：1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-(哌啶-4-基)哌嗪
[3546]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝308.2。
[3547]
步骤4：2-(4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙醇
[3548]
以与实施例472步骤1中的方式类似的方式由1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-(哌啶-4-基)哌嗪和2-溴乙醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝352.2。
[3549]
步骤5：2-(4-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙醇
[3550]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由2-(4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙醇和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝444.3。
[3551]
步骤6：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3552]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-(4-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙醇和(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝763.3。
[3553]
步骤7：1-[4-[5-(4-[4-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇
[3554]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实施例409。
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.12(brs,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.04(d,j＝2.7hz,1h),7.91-7.84(m,2h),7.74-7.68(m,2h),,7.37(s,2h),5.82-5.76(m,1h),4.55-4.51(m,3h),4.36-4.02(m,2h),3.84-3.80(m,1h),3.54-3.49(m,3h),3.14-2.85(m,6h),2.64-2.58(m,4h),2.48-2.43(m,1h),2.37(s,6h),2.29-2.24(m,1h),2.15-1.93(m,2h),1.82-1.74(m,2h),1.53-1.45(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝609.4。
[3555]
实施例410：1-[4-(5-[4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇(化合物410)
[3556][3557]
步骤1：2-(4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)乙醇
[3558]
以与实施例472步骤1中的方式类似的方式由1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪和2-溴乙醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝269.1。
[3559]
步骤2：2-[4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙醇
[3560]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由2-[4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]乙醇和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝361.2。
[3561]
步骤3：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3562]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-[4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙醇和1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝680.4。
[3563]
步骤4：1-[4-(5-[4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇
[3564]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由1-[4-(5-[4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇制备实施例410。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.52(s,1h),8.41(s,1h),8.04(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.37(s,2h),5.80-5.75(m,1h),4.55-4.35(m,3h),,4.30-4.26(m,1h),4.12-4.08(m,1h),3.90-3.76(m,1h),3.60-3.52(m,2h),3.10-3.04(m,4h),2.60-2.53(m,4h),2.46-2.39(m,4h),2.38(s,6h),2.08(s,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝526.2。
[3565]
实施例411：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈(化合物411)
[3566][3567]
步骤1：2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈
[3568]
在0℃下，向2-氟-3-甲基苯甲腈(1.80g，13.186mmol)在h
2
so
4
(25ml)中的溶液中添加kno
3
(1.35g，13.186mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。当反应完成时，将混合物倒入冰水(100ml)中。通过过滤收集沉淀出的固体并且用水(50mlx2)洗涤。将粗品通过快速色谱
法纯化，用在己烷中的etoac(0％至65％的梯度)洗脱，以产生作为浅黄色固体的2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈(1.22g，52％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ881-8.71(m,1h),8.66-8.56(m,1h),3.34(s,3h)。
[3569]
步骤2：2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基-5-硝基苯甲腈
[3570]
在室温下向2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈(500mg，2.635mmol)在dmso(20ml)中的溶液中添加2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(513mg，3.955mmol)、diea(685mg，1.055mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至50％的梯度)洗脱，以产生作为黄色固体的2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基-5-硝基苯甲腈(523mg，60％)。lcms(m+h)
+
＝291.1。
[3571]
步骤3：5-氨基-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈
[3572]
以与实施例404步骤6中的方式类似的方式由2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基-5-硝基苯甲腈制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝261.2。
[3573]
步骤4：5-溴-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基苯甲腈
[3574]
以与实施例330步骤4中的方式类似的方式由5-氨基-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝324.1。
[3575]
步骤5：2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
[3576]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝361.3。
[3577]
步骤6：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈
[3578]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝691.4。
[3579]
步骤7：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈
[3580]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈制备实施例411。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(brs,1h),8.59(s,1h),8.53(s,1h),8.06(s,1h),8.00(s,1h),7.96-7.87(m,3h),7.78-7.67(m,2h),5.82-5.80(m,1h),4.55-4.46(m,3h),4.30-4.25(m,1h),4.12-4.09(m,1h),3.84-3.79(m,1h),3.60-3.50(m,2h),3.25-3.19(m,4h),2.62-2.56(m,4h),2.50-2.45(m,1h),2.40(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝537.3。
[3581]
实施例412：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物412)
[3582][3583]
步骤1：2-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙醇
[3584]
以与实施例385步骤3中的方式类似的方式由1-溴-4-氯-2-甲氧基苯和2-(哌嗪-1-基)乙醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝271.1。
[3585]
步骤2：2-(4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇
[3586]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由2-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙醇和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝363.1。
[3587]
步骤3：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3588]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-[4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙醇和1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇制备实施例412。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(brs,1h),8.56(s,1h),8.44(s,1h),8.02(s,1h),7.88(d,j＝8.1hz,2h),7.70(d,j＝8.1hz,2h),7.25(d,j＝6.7hz,2h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),5.85-5.82(m,1h),4.55-4.49(m,3h),4.29-4.25(m,1h),4.12-4.07(m,1h),3.89(s,3h),3.85-3.75(m,1h),3.60-3.50(m,2h),3.05-2.95(m,4h),2.62-2.55(m,4h),2.48-2.42(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝528.2。
[3589]
实施例413：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物413)
[3590][3591]
步骤1：5-溴-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈
[3592]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由5-溴-2-氟苯甲腈和2-(哌嗪-1-基)乙醇制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝310.1。
[3593]
步骤2：2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
[3594]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯甲腈和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝358.2。
[3595]
步骤3：2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈
[3596]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-5-(4,
4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和5-溴-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝348.2。
[3597]
步骤4：2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-5-(3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈
[3598]
以与实施例313步骤4中的方式类似的方式由2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈和nis制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝474.2。
[3599]
步骤5：5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯甲腈
[3600]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-5-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲腈和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇制备实施例413。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(brs,1h),8.59(s,1h),8.53(s,1h),8.20(s,1h),8.08(s,1h),8.05-8.02(m,1h),7.96-7.89(m,2h),7.74-7.68(m,2h),7.29-7.25(m,1h),5.81-5.79(m,1h),4.53-4.43(m,3h),4.30-4.26(m,1h),4.12-4.08(m,1h),3.85-3.79(m,1h),3.66-3.50(m,2h),3.25-3.19(m,4h),2.67-2.60(m,4h),2.48-2.42(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.4。
[3601]
实施例414：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物414)
[3602][3603]
步骤1：1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基哌嗪
[3604]
以与实施例305步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺和2-氯-n-(2-氯乙基)-n-甲基乙胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝339.0。
[3605]
步骤2：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪
[3606]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由1-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基哌嗪和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝387.3。
[3607]
步骤3：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3608]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪和4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例414。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(brs,1h),8.56(s,1h),8.46(s,1h),8.03(s,1h),7.91-7.84(m,2h),7.75-7.73(m,1h),7.71-7.67(m,1h),7.53-7.45(m,2h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),3.10-3.04(m,4h),3.01(s,6h),2.48-2.42(m,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝524.2。
[3609]
实施例415：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(化合物415)
[3610][3611]
步骤1：5-溴-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲腈
[3612]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由5-溴-2-氟苯甲腈和1-乙基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝294.0。
[3613]
步骤2：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
[3614]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲腈和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝342.2。
[3615]
步骤3：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(3-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈
[3616]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈和1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇制备实施例415。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(brs,1h),8.59(s,1h),8.53(s,1h),8.19(s,1h),8.07-8.02(m,2h),7.92(d,j＝8.3hz,2h),7.70(d,j＝8.3hz,2h),7.26(d,j＝8.7hz,1h),5.79-5.76(m,1h),4.56-4.46(m,2h),4.29-4.25(m,1h),4.12-4.08(m,1h),3.85-3.80(m,1h),3.27-3.06(m,4h),2.60-2.57(m,4h),2.42-2.30(m,2h),1.10-1.00m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝507.2。
[3617]
实施例416：4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物416)
[3618][3619]
步骤1：4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
[3620]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶和1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝249.1。
[3621]
步骤2：3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺
[3622]
以与实施例293步骤8中的方式类似的方式由4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝221.2。
[3623]
步骤3：4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶
[3624]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝286.1。
[3625]
步骤4：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基哌啶
[3626]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝332.2。
[3627]
步骤5：4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3628]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基哌啶和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝623.3。
[3629]
步骤6：4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3630]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例416。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13-12.08(m,1h),8.60(s,1h),8.47(s,1h),8.02(s,1h),7.87(d,j＝8.0hz,2h),7.49(d,j＝7.9hz,2h),7.30-7.27(m,3h),3.91(s,3h),3.01(s,6h),2.90-2.80(m,3h),2.20(s,3h),2.02-1.92(m,2h),1.73-1.60(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝469.3。
[3631]
实施例417：5-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮(化合物417)
[3632][3633]
步骤1：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮
[3634]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝274.1。
[3635]
步骤2：5-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
[3636]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝298.1。
[3637]
步骤3：5-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
[3638]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由5-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-2,3-二氢-1h-异吲哚-1-酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例417。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(s,1h),8.52(s,1h),8.45(s,1h),8.05(s,1h),8.00(s,1h),7.90(d,j＝7.9hz,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.37(s,2h),4.53(s,2h),3.12-3.02(m,7h),2.50-2.40(m,4h),2.37(s,
6h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝466.5。
[3639]
实施例418：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物418)
[3640][3641]
步骤1：6-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
[3642]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮和mei制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝240.0。
[3643]
步骤2：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
[3644]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由6-溴-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝288.2。
[3645]
步骤3：6-(5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
[3646]
以与实施例330步骤2中的方式类似的方式由2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮和3-溴-5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝312.2。
[3647]
步骤4：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
[3648]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由6-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例418。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(brs,1h),8.51(s,1h),8.43(s,1h),8.03(s,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.78(d,j＝8.1hz,1h),7.69(d,j＝1.7hz,1h),7.37(s,2h),3.60-3.57(m,2h),3.11-3.03(m,9h),2.48-2.41(m,4h),2.37(s,6h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.5。
[3649]
实施例419：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮(化合物419)
[3650][3651]
步骤1：4-溴-2-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯
[3652]
以与实施例336步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯和n-(2-羟乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝388.1。
[3653]
步骤2：4-溴-2-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯甲酸
[3654]
以与实施例382步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-(2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]乙氧基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝374.1。
[3655]
步骤3：4-溴-2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯甲酸
[3656]
以与实施例324步骤4中的方式类似的方式由4-溴-2-(2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]乙氧基)苯甲酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝274.0。
[3657]
步骤4：8-溴-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3658]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯甲酸制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝256.0。
[3659]
步骤5：4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3660]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由8-溴-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝304.2。步骤6：8-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3661]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝528.0。
[3662]
步骤7：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3663]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由8-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝650.2。
[3664]
步骤8：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3665]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮制备实施例419。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.51(s,1h),8.37(s,1h),8.04(s,1h),7.75(d,j＝8.1hz,1h),7.63-7.50(m,2h),7.40-7.33(m,2h),4.45-4.35(m,2h),3.68-3.60(m,2h),3.11(s,3h),3.10-3.04(m,4h),2.50-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.26(s,3h)。lcms(m+h)
+
＝496.3。
[3666]
实施例420：6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物420)
[3667]
[3668]
步骤1：1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪
[3669]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由1-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝321.2。
[3670]
步骤2：6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3671]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(4-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝552.0。
[3672]
步骤3：6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3673]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝666.4。
[3674]
步骤4：6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3675]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例420。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(brs,1h),8.58(s,1h),8.47(s,1h),8.07(s,1h),7.91(d,j＝7.9hz,2h),7.73-7.65(m,3h),7.60-7.53(m,1h),7.20-7.16(m,1h),4.70(s,4h),4.55(s,2h),4.23(s,2h),3.30-3.20(m,4h),3.08-2.92(m,4h),2.60(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.3。
[3676]
实施例421：(4-(5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物421)
[3677][3678]
步骤1：(4-(5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3679]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇和1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝640.2。
[3680]
步骤2：(4-(5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3681]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇制备实施例421。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(brs,1h),8.57(s,1h),8.47(s,1h),8.05(s,1h),7.90(d,j＝8.0hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.66-7.63(m,1h),7.57-7.50(m,1h),7.15-7.11m,1h),5.80-5.75(m,1h),4.55-4.50(m,2h),4.30-4.25(m,1h),4.15-4.05(m,1h),3.86-3.78(m,1h),3.10-3.00(m,4h),2.50-2.40(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝486.3。
[3682]
实施例422：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物422)
[3683][3684]
步骤1：1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪
[3685]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯和1-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝323.1。
[3686]
步骤2：(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
[3687]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝528.2。
[3688]
步骤3：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3689]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝574.4。
[3690]
步骤4：1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇
[3691]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝690.5。
[3692]
步骤5：(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3693]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环
丁烷-3-醇制备实施例422。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.20(brs,1h),8.59(s,1h),8.53(s,1h),8.11-8.01(m,2h),7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.93-7.90(m,2h),7.75-7.65(m,3h),5.83-5.79(m,1h),4.60-4.43(m,2h),4.30-4.25(m,1h),4.15-4.05(m,1h),3.85-3.80(m,1h),2.98-2.89(m,4h),2.50-2.40(m,3h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝536.2。
[3694]
实施例423：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物423)
[3695][3696]
步骤1：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌嗪
[3697]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-甲基哌嗪和bpd制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝371.3。
[3698]
步骤2：6-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[3699]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝716.3。
[3700]
步骤3：(4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮
[3701]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由6-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例423。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.19(brs,1h),8.58(s,1h),8.51(s,1h),8.13-7.82(m,5h),7.72-7.62(m,3h),4.70(s,4h),4.54(s,2h),4.23(s,2h),3.45-3.30(m,4h),2.92-2.82(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝562.3。
[3702]
实施例424：4-(5-(3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物424)
[3703][3704]
步骤1：1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[3705]
在室温下向1,2,3-三氟-5-硝基苯(7.13g，40.236mmol)在dmso(50ml)中的溶液中添加k
2
hpo
4
(10.45g，59.997mmol)、1-甲基哌嗪(4.09g，40.783mmol)。将所得混合物在120℃
d6)δ12.31(brs,1h),8.50(s,1h),8.44(s,1h),8.13(s,1h),7.90-7.84(m,2h),7.72-7.66(m,2h),7.65-7.55(m,1h),7.42-7.35(m,1h),4.70(s,4h),4.55(s,2h),4.23(s,2h),3.35-2.90(m,4h),2.48-2.40(m,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝542.2。
[3719]
实施例426：1-(4-[5-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇(化合物426)
[3720][3721]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-[2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和1-(4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇制备实施例426。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(brs,1h),8.61(s,1h),8.49(s,1h),8.06(s,1h),7.94-7.87(m,2h),7.74-7.67(m,2h),7.25-7.20(m,1h),7.16(s,1h),5.80-5.76(m,1h),4.58-4.48(m,2h),4.29-4.24(m,1h),4.15-4.05(m,1h),3.92(s,3h),3.85-3.75(m,1h),3.15-3.05(m,4h),2.45-2.35(m,4h),2.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝516.2。
[3722]
实施例427：4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n,2-三甲基苯甲酰胺(化合物427)
[3723][3724]
步骤1：5-甲氧基-2-(1-甲基-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)苯甲腈
[3725]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2h-吡啶和2-溴-5-甲氧基苯甲腈制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝229.2。
[3726]
步骤2：5-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈
[3727]
以与实施例293步骤8中的方式类似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)苯甲腈制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝231.2。
[3728]
步骤3：5-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈
[3729]
在室温下向5-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈(125mg，0.541mmol)在dcm(6ml)中的溶液中添加mesna(185mg，2.140mmol)。将所得混合物在155℃下在氮气气氛下搅拌2h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至20％的梯度)洗脱，以产生作为棕色固体的5-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈(112mg，96％)。lc-ms(m+h)
+
＝217.2。
[3730]
步骤4：三氟甲磺酸3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基酯
[3731]
以与实施例455步骤3中的方式类似的方式由5-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲
腈和phntf
2
制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝349.2。
[3732]
步骤5：n,n,2-三甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3733]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n,2-三甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝560.5。
[3734]
步骤6：4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n,2-三甲基苯甲酰胺
[3735]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n,2-三甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和三氟甲磺酸3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝632.3。
[3736]
步骤7：4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n,2-三甲基苯甲酰胺
[3737]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n,2-三甲基苯甲酰胺制备实施例427。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(d,j＝2.8hz,1h),8.62(d,j＝2.1hz,1h),8.55(d,j＝2.2hz,1h),8.25(d,j＝2.1hz,1h),8.12-8.05(m,1h),7.98(d,j＝2.6hz,1h),7.73-7.66(m,2h),7.63(d,j＝8.3hz,1h),7.22(d,j＝7.8hz,1h),3.03(s,3h),2.98-2.91(m,2h),2.84(s,4h),2.29(s,3h),2.24(s,3h),2.0-1.98(m,2h),1.86-1.76(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝478.5。
[3738]
实施例428：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1h-吡唑-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物428)
[3739][3740]
步骤1：1-(2-碘-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[3741]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由1-氟-2-碘-4-硝基苯和1-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝348.0。
[3742]
步骤2：1-甲基-4-(4-硝基-2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯基)哌嗪
[3743]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-(噁烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑和1-(2-碘-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝372.1。
[3744]
步骤3：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)苯胺
[3745]
以与实施例320步骤3中的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-硝基-2-[1-(噁烷-2-基)吡唑-4-基]苯基]哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝342.1。
[3746]
步骤4：1-(4-溴-2-(1h-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基哌嗪
[3747]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[1-(噁烷-2-基)吡唑-4-基]苯胺制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝323.0。
[3748]
步骤5：n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1h-吡唑-4-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3749]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和1-[4-溴-2-(1h-吡唑-4-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝660.3。
[3750]
步骤6：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1h-吡唑-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3751]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(1h-吡唑-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例428。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.90(brs,1h),12.08(brs,1h),8.61(s,1h),8.48(s,1h),8.34(s,1h),8.20-8.00(m,2h),7.92-7.84(m,2h),7.82-7.72(m,1h),7.62-7..58(m,1h),7.54-7.46(m,2h),7.28-7.18(m,1h),3.01(s,6h),2.90-2.80(m,4h),2.50-2.40(m,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝506.2。
[3752]
实施例429：n,n-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物429)
[3753][3754]
步骤1：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛
[3755]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由5-溴-2-氟苯甲醛和1-甲基哌嗪制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝283.2。
[3756]
步骤2：3-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯
[3757]
在室温下向5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(475mg，1.677mmol)在甲苯(25ml)中的溶液中添加2-(三苯基-λ5-亚磷基)乙酸乙酯(584mg，1.677mmol)。将所得混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌3h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至15％的梯度)洗脱，以产生作为无色液体的3-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(600mg，61％)。lcms(m+h)
+
＝353.2。
[3758]
步骤3：3-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-硝基丁酸乙酯
[3759]
在室温下向乙基3-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(515mg，1.459mmol)在硝基甲烷(10ml)中的溶液中添加dbu(211mg，1.386mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至50％的梯度)洗脱，以产生作为浅黄色浆液的3-[5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-硝基丁酸乙酯(510mg，85％)。lcms(m+h)
+
＝414.1。
[3760]
步骤4：4-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[3761]
在室温下向3-[5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-硝基丁酸乙酯(368mg，0.889mmol)在etoh(25ml)中的溶液中添加h
2
o(20ml)、fe(1985mg，35.542mmol)、nh
4
cl(1920.37mg，35.542mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌h。允许将混合物冷却至室温。当反应完成时，通过过滤除去固体。将滤液浓缩并且将残余物施用到硅胶柱上，用在dcm中的meoh(0％至50％的梯度)洗脱，以产生作为棕色浆液的4-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2-酮(160mg，53％)。lcms(m+h)
+
＝338.1。
[3762]
步骤5：n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3763]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]硼酸和4-(5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡咯烷-2-酮制备标题化合物。lcms(m+h)
+
＝677.3。
[3764]
步骤6：n,n-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3765]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例429。
1
h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.44-10.39(m,1h),8.56(s,1h),8.34(s,1h),7.76-7.66(m,2h),7.64-7.49(m,5h),7.39-7.31(m,1h),6.42-6.30(m,1h),4.43-4.33(m,1h),3.92.9.84(m,1h),3.58-3.50(m,1h),3.23-2.91(m,10h),2.89-2.53(m,6h),2.44(s,hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.4。
[3766]
实施例430：n,n-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物430)
[3767][3768]
步骤1：3-(2-溴-5-氯苯氧基)氧杂环丁烷
[3769]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由2-溴-5-氯苯酚和4-甲基苯-1-磺酸氧杂环丁烷-3-基酯制备标题化合物。
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,ppm)δ7.51(d,j＝8.4hz,1h),6.92-6.87(m,1h),6.44(d,j＝2.2hz,1h),5.28-5.21(m,1h),5.06-4.99(m,2h),4.88-4.82(m,2h)。
[3770]
步骤2：1-(4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-4-甲基哌嗪
[3771]
在室温下向3-(2-溴-5-氯苯氧基)氧杂环丁烷(950mg，3.605mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中添加binap(224mg，0.360mmol)、pd
2
(dba)
3
(67mg，0.073mmol)、t-buona(694mg，7.216mmol)、和1-甲基哌嗪(570mg，5.691mmol)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌15h。当反应完成时，然后通过添加水(30ml)将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(50ml x3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在etoac己烷中的meoh(0％至20％的梯度)洗脱，以产生作为浅黄色油状物的1-[4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-甲基哌嗪(823mg，81％)。lc-ms(m+
h)
+
＝283.2。
[3772]
步骤3：1-甲基-4-(2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪
[3773]
以与实施例383步骤2中的方式类似的方式由1-[4-氯-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-甲基哌嗪和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝375.3。
[3774]
步骤4：n,n-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3775]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪和4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例430。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.53-7.46(m,2h),7.36-7.26(m,1h),7.09-7.00(m,1h),6.89(s,1h),5.52-5.42(m,1h),5.01-4.93(m,2h),4.67-4.57(m,2h),3.15-2.98(m,10h),2.60-2.55(m,4h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.2。
[3776]
实施例431：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物431)
[3777][3778]
步骤1：1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[3779]
以与实施例373步骤1中的方式类似的方式由双(2-溴-1-氟-4-硝基苯)和双(1-甲基哌嗪)制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝300.0。
[3780]
步骤2：1-(2-(呋喃-3-基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[3781]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪和2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝288.1。
[3782]
步骤3：3-(呋喃-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[3783]
以与实施例320步骤3中的方式类似的方式由1-[2-(呋喃-3-基)-4-硝基苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝258.1。
[3784]
步骤4：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧戊环-3-基)苯胺
[3785]
以与实施例293步骤8中的方式类似的方式由3-(呋喃-3-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝262.1。
[3786]
步骤5：1-(4-溴-2-(氧戊环-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪
[3787]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧戊环-3-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝325.1。
[3788]
步骤6：n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧戊环-3-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3789]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和1-(4-溴-2-(氧戊环-3-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝664.5。
[3790]
步骤7：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3791]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(氧戊环-3-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例431。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.54(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.64(m,2h),7.53-7.46(m,2h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),4.12-3.99(m,2h),3.94-3.82(m,2h),3.69-3.61(m,1h),3.40-3.30(m,2h),3.01(s,6h),2.97-2.79(m,4h),2.60-2.50(m,2h),2.37-2.30(m,1h),2.27(s,3h),2.09-1.99(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝510.3。
[3792]
实施例432：n,n-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物432)
[3793][3794]
步骤1：4-[5-(4-溴苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3795]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和1-溴-4-碘苯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝574.1。
[3796]
步骤2：5-(4-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯
[3797]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-(5-(4-溴苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝677.8。
[3798]
步骤3：3-(4-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3799]
在室温下向5-(4-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(60mg，0.089mmol)在meoh(10ml)中的溶液中添加pd/c(22mg，0.200mmol)、hcoonh
4
(315mg 5.000mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌24h。当反应完成时，通过过滤除去固体。将滤液浓缩以产生作为黄色固体的3-(4-(3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，50％)。lcms(m+h)
+
＝679.4。
[3800]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯
nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.56(s,1h),8.45(s,1h),8.02(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.73-7.66(m,2h),7.52-7.46(m,2h),7.45-7.37(m,2h),3.45-3.32(m,1h),3.01(s,6h),2.95-2.90(m,1h),2.71-2.60(m,2h),2.55-2.50(m,1h),2.40-2.20(m,4h),1.86-1.76(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝425.3。
[3814]
实施例434：1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物434)
[3815][3816]
步骤1：1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
[3817]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由[3-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝553.1。
[3818]
步骤2：1-(4-[5-[2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
[3819]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺和1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝667.4。
[3820]
步骤3：1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
[3821]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备实施例434。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.58(s,1h),8.47(s,1h),8.06(s,1h),7.94-7.87(m,2h),7.76-7.69(m,2h),7.70-7.60(m,1h),7.58-7.52(m,1h),7.17-7.69(m,1h),4.43-4.33(m,1h),4.20-4.04(m,2h),3.89-3.81 9m,1h),3.15-3.04(m,5h),2.55-2.45(m,4h),2.25(s,3h),2.10(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝513.5。
[3822]
实施例435：5-[3-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈(化合物435)
[3823]
[3824]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由6-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮和2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈制备实施例435。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.17(s,1h),8.61-8.53(m,2h),8.19(s,1h),8.09-7.99(m,2h),7.97-7.89(m,1h),7.85-7.77(m,1h),7.76-7.70(m,1h),7.34-7.26(m,1h),3.63-3.55(m,2h),3.25-3.16(m,4h),3.11-3.01(m,5h),2.60-2.50(m,4h),2.28(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝477.4。
[3825]
实施例436：6-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物436)
[3826][3827]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由6-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮和1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备实施例436。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.54(s,1h),8.44(s,1h),7.99(s,1h),7.96-7.88(m,1h),7.81-7.71(m,1h),7.72-7.64(m,1h),7.30-7.20(m,2h),7.03-6.95(m,1h),3.88(s,3h),3.62-3.50(m,3h),3.14-2.90(m,9h),2.54-2.42(s,4h),2.22(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.2。
[3828]
实施例437：6-(5-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物437)
[3829][3830]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪和6-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮制备实施例437。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.13(s,1h),8.57(s,1h),8.49(s,1h),8.05(s,1h),7.97-7.89(m,1h),7.84-7.76(m,1h),7.76-7.68(m,1h),7.70-7.60(m,1h),7.59-7.49(m,1h),7.18-7.08(m,1h),3.64-3.54(m,2h),3.12-3.03(m,9h),2.55-2.45(m,4h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝470.2。
[3831]
实施例438：2-甲基-6-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮(化合物438)
[3832][3833]
步骤1：n-[(1e)-6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-亚基]羟基胺
[3834]
以与实施例b03步骤4中的方式类似的方式由6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-酮和nh
2
oh.hcl制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝242.2。
[3835]
步骤2：7-溴-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂卓-1-酮
[3836]
在室温下将n-[(1e)-6-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-亚基]羟基胺(855mg，3.561mmol)添加到socl
2
(6ml)中。将所得混合物在50℃下搅拌4h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至50％的梯度)洗脱，以产生作为绿色固体的7-溴-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮(581mg，68％)。lc-ms(m+h)
+
＝240.0。
[3837]
步骤3：7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮
[3838]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由7-溴-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝254.1。
[3839]
步骤4：2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂卓-1-酮
[3840]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝302.2。
[3841]
步骤5：7-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[c]氮杂卓-1-酮
[3842]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝525.0。
[3843]
步骤6：2-甲基-7-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[c]氮杂卓-1-酮
[3844]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝623.0。
[3845]
步骤7：2-甲基-6-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮
[3846]
以与实施例404步骤9中的方式类似的方式由2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮制备实施例438。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02(s,1h),8.52(s,1h),8.40(s,1h),7.98(s,1h),7.80-7.82(m,1h),7.67-7.60(m,3h),7.59-7.52(m,1h),7.10-7.02(m,2h),3.26-3.16(m,6h),3.08(s,3h),2.84-2.74(m,2h),2.50-2.42(m,4h),2.24(s,3h),2.09-1.99(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝466.4。
1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝648.2。
[3857]
步骤2：n,n-二甲基-1-(4-[5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-胺
[3858]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-胺制备实施例441。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.15(s,1h),8.57(s,1h),8.47(s,1h),8.07(s,1h),7.95-7.85(m,2h),7.75-7.66(m,4h),7.41-7.33(m,2h),4.41-4.33(m,1h),422-4.04(m,2h),3.88-3.80(m,1h),3.13-3.05(m,1h),2.93-2.83(m,2h),2.60-2.50(m,1h),2.21(s,3h),2.10(s,6h),2.05-1.91(m,2h),1.81-1.63(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝494.2。
[3859]
实施例442：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-[5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物442)
[3860][3861]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由4-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶制备实施例442。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.56(s,1h),8.46(s,1h),8.02(s,1h),7.90-7.84(m,2h),7.73-7.66(m,2h),7.49-7.42(m,2h),7.40-7.33(m,2h),3.60-3.40(m,3h),2.99(s,3h),2.95-2.85(m,2h),2.60-2.40(m,2h),2.22(s,6h),2.07-1.96(m,5h),1.82-1.64(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。
[3862]
实施例443：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物443)
[3863][3864]
步骤1：1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
[3865]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-溴-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝233.2。
[3866]
步骤2：3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺
[3867]
以与实施例293步骤8中的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝205.2。
[3868]
步骤3：4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶
[3869]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝268.0。
[3870]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3871]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝607.4。
[3872]
步骤5：n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3873]
以与实施例404步骤9中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例443。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.55(s,1h),8.44(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.58-7.46(m,4h),7.36-7.28(m,1h),3.09-2.95(s,8h),2.80-2.71(m,1h),2.40(s,3h),2.29(s,3h),2.20-2.08(m,2h),1.77-1.67(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝453.3。
[3874]
实施例444：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物444)
[3875][3876]
步骤1：1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶
[3877]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝316.3。
[3878]
步骤2：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3879]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝664.4。
[3880]
步骤3：n-(2-(二甲基氨基)乙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3881]
以与实施例404步骤9中的方式类似的方式由n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例444。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.08(s,1h),8.55(d,j＝
2.0hz,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.01(d,j＝2.3hz,1h),7.86(d,j＝8.0hz,2h),7.54-7.44(m,2h),7.46(d,j＝8.1hz,2h),7.36-7.28(m,1h),3.55(brs,2h),2.99(s,3h),2.92-2.89(m,2h),2.74-2.65(m,1h),2.39-2.36(m,4h),2.23(s,5h),2.22(s,6h),2.02(m,5h),1.72-1.68(m,5h)。lc-ms(m+h)
+
＝511.2。
[3882]
实施例445：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物445)
[3883][3884]
步骤1：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3885]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝601.1。
[3886]
步骤2：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3887]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-胺和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝662.2。
[3888]
步骤3：(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3889]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实施例445。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.14(s,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),8.45(d,j＝2.1hz,1h),8.05(s,1h),7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.72(d,j＝8.1hz,2h),7.54(d,j＝5.7hz,2h),7.33(d,j＝8.5hz,1h),4.37-4.35(m,1h),4.15-4.05(m,2h),3.85-3.82(m,1h),3.11-3.08(m,1h),2.91-2.88(m,2h),2.73-2.65(m,1h),2.39(s,3h),2.32(s,3h),2.28-2.09(m,8h),1.76-1.67(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝508.4。
[3890]
实施例446：4-(5-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物446)
[3891][3892]
步骤1：4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶
[3893]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-溴-2-氟-4-硝基苯和吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝219.0。
[3894]
步骤2：4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物
[3895]
在室温下向4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶(5.00g，22.893mmol)在丙酮(35ml)中的溶液中添加mei(9.75g，68.737mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过1夜。当反应完成时，通过过滤收集沉淀的固体并且用丙酮(10mlx3)洗涤。将所得固体在红外光下干燥以产生作为黄色固体的4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(4.50g，55％)。lc-ms(m+h)
+
＝233.1。
[3896]
步骤3：4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
[3897]
在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓(1.30g，5.557mmol)在meoh(20ml)中的溶液中分批添加nabh
4
(627mg，16.573mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。当反应完成时，通过添加饱和nh
4
cl(30ml)将反应淬灭，并且然后添加h
2
o(30ml)。将所得溶液用dcm(30mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩以产生作为浅黄色固体的4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-3,6-二氢-2h-吡啶(1.13g，86％)。lc-ms(m+h)
+
＝237.1。
[3898]
步骤4：3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺
[3899]
在压力罐中向4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(1.12g，4.775mmol)在meoh(15ml)中的溶液中添加pd/c(0.25g，10％)。将混合物在室温下在30psi氢气压力下氢化过夜。当反应完成时，通过过滤除去固体。将滤液浓缩以产生作为黄色固体的3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺(936mg，94％)。lc-ms(m+h)
+
＝209.1。
[3900]
步骤5：4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基哌啶
[3901]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝272.1。
[3902]
步骤6：4-(5-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3903]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝611.3。
[3904]
步骤7：4-(5-(3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3905]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例446。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.14(d,j＝2.5hz,1h),8.60(d,j＝2.1hz,1h),8.51
(d,j＝2.1hz,1h),8.04(d,j＝2.2hz,1h),7.89(d,j＝8.1hz,2h),7.64-7.57(m,2h),7.50-7.41(m,3h),3.00(s,6h),2.89(d,j＝11.3hz,2h),2.80-2.74(m,1h),2.20(s,3h),2.03-1.96(m,2h),1.82-1.75(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝457.3。
[3906]
实施例447：6-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物447)
[3907][3908]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基哌啶和6-[5-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮制备实施例447。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.17-12.12(m,1h),8.59(d,j＝2.1hz,1h),8.50(d,j＝2.1hz,1h),8.05(d,j＝2.6hz,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.79(d,j＝8.1hz,1h),7.72(s,1h),7.29(s,3h),3.92(s,3h),3.60-3.52(m,2h),3.09-3.04(m,5h),2.91(d,j＝11.5hz,4h),2.23(s,3h),2.08(s,1h),2.03(brs,3h),1.71(s,4h),1.24(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝481.2。
[3909]
实施例448：2-甲基-6-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(化合物448)
[3910][3911]
步骤1：6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮
[3912]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝510.1。
[3913]
步骤2：2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮
[3914]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝558.2。
[3915]
步骤3：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮
[3916]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝619.5。
[3917]
步骤4：2-甲基-6-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
[3918]
以与实施例404步骤9中的方式类似的方式由2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮制备实施例448。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.11(s,1h),8.54(d,j＝2.1hz,1h),8.47(d,j＝2.1hz,1h),8.03(d,j＝2.6hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.79-7.76(m,1h),7.70(d,j＝1.8hz,1h),7.55-7.55(m,2h),7.33(d,j＝8.6hz,1h),3.60-3.57(m,2h),3.06(d,j＝11.1hz,5h),2.92(d,j＝11.0hz,2h),2.74-2.66(m,1h),2.40(s,3h),2.23(s,3h),2.04(s,2h),1.78-1.66(m,4h)。lc-ms(m+h)+＝465.5。
[3919]
实施例449：8-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮(化合物449)
[3920][3921]
步骤1：8-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3922]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由8-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮和4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝651.4。
[3923]
步骤2：8-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮
[3924]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由8-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮制备实施例449。
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.15(d,j＝2.8hz,1h),8.59(d,j＝2.1hz,1h),8.45(d,j＝2.1hz,1h),8.07(d,j＝2.6hz,1h),7.74(d,j＝8.1hz,1h),7.64-7.62(m,1h),7.41(d,j＝1.7hz,1h),7.30-7.24(m,3h),4.42-4.40(m,2h),3.91(s,3h),3.61-3.59(m,2h),3.11(s,3h),2.89(d,j＝11.3hz,3h),2.21(s,3h),2.02-1.94(m,2h),1.71-1.66(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝497.2。
[3925]
实施例450：4-甲基-8-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮(化合物450)
[3926]
[3927]
步骤1：4-甲基-8-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3928]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由8-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝574.3。
[3929]
步骤2：4-甲基-8-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮
[3930]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-甲基-8-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝635.4。
[3931]
步骤3：4-甲基-8-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂卓-5(2h)-酮
[3932]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-甲基-8-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂卓-5-酮制备实施例450。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.13(s,1h),8.54(d,j＝2.1hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),8.06(d,j＝2.7hz,1h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.63-7.61(m,1h),7.54-7.51(m,2h),7.40(d,j＝1.7hz,1h),7.33(d,j＝8.6hz,1h),4.43-4.04(m,2h),3.59-3.61(m,2h),3.12(s,3h),2.94(s,2h),2.55(s,1h),2.40(s,3h),2.26(s,2h),1.71(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝481.4。
[3933]
实施例451：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮(化合物451)
[3934][3935]
步骤1：3-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基氮杂环丁烷
[3936]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由氮杂环丁烷-3-基(4-溴苯基)甲酮和福尔马林制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝254.0。
[3937]
步骤2：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮
[3938]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由3-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基氮杂环丁烷和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝302.2。
[3939]
步骤3：(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮
[3940]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶和1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝524.1。
[3941]
步骤4：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮
[3942]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-1-甲基氮杂环丁烷和4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝649.4。
[3943]
步骤5：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮
[3944]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮制备实施例451。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.24(s,1h),8.61(d,j＝2.1hz,1h),8.52(d,j＝2.1hz,1h),8.14(d,j＝2.2hz,1h),8.01-7.90(m,4h),7.29(s,3h),4.24-4.16(m,1h),3.92(s,3h),3.60-3.56(m,2h),3.23-3.20(m,2h),2.89(d,j＝10.5hz,3h),2.21(d,j＝3.8hz,6h),2.03-1.91(m,2h),1.71(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝495.3。
[3945]
实施例452：(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮(化合物452)
[3946][3947]
步骤1：(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[3948]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-1-甲基氮杂环丁烷和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝572.3。
[3949]
步骤2：(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮
[3950]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-3-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝633.2。
[3951]
步骤3：(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮
[3952]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌啶制备实施例452。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.22(s,1h),8.57(d,j＝2.0hz,1h),8.48(d,j＝2.1hz,1h),8.14(d,j＝2.7hz,1h),8.05-7.95(m,4h),7.56(d,j＝5.4hz,2h),7.33(d,j＝8.6hz,1h),4.25-4.17(m,1h),3.63-3.59(m,2h),3.27-3.24(m,2h),2.97(d,j＝
11.0hz,2h),2.73(s,1h),2.41(s,3h),2.28(s,3h),2.23(s,3h),2.13(s,3h),1.78-1.68(m,4h),1.24(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝479.4。
[3953]
实施例453：n,n-二甲基-4-(5-(4-(哌啶-2-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物453)
[3954][3955]
步骤1：n,n-二甲基-4-(5-(4-(哌啶-2-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3956]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和2-(4-溴苯基)哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝579.3。
[3957]
步骤2：n,n-二甲基-4-(5-(4-(哌啶-2-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[3958]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(哌啶-2-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例453。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)12.11(s,1h),8.57(s,1h),8.46(s,1h),8.02(s,1h),7.90-7.83(m,2h),7.74-7.67(m,2h),7.53-7.43(m,4h),3.63-3.55(m,1h),3.07(d,j＝11.5hz,1h),3.01(s,5h),2.73-2.63(m,1h),1.82(d,j＝9.2hz,1h),1.76-1.68(m,1h),1.61-1.52(m,1h),1.48-1.32(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝425.2。
[3959]
实施例454：n,n-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物454)
[3960][3961]
步骤1：2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
[3962]
以与实施例469步骤2中的方式类似的方式由1-溴-4-氯-2-甲基苯和2-甲基-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝251.1。
[3963]
步骤2：2-甲基-5-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
[3964]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝343.3。
[3965]
步骤3：n,n-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3966]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-甲基-5-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝634.3。
[3967]
步骤4：n,n-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[3968]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例454。
1
h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.52-8.42(m,2h),7.90-7.75(m,3h),7.60-7.53(m,2h),7.51-7.42(m,2h),7.18-7.10(m,1h),3.20-2.90(m,14h),2.50-2.35(m,8h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.3。
[3969]
实施例455：4-(5-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物455)
[3970][3971]
步骤1：3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2,5-二酮
[3972]
在室温下向苯甲醚(5.41g，50.00mmol)在dce(60ml)中的溶液中添加马来酰亚胺(4.85g，50.00mmol)、bf
3
醚(14.20g，0.100mol)。将所得混合物在回流下搅拌8h。当反应完成时，将反应溶液添加到hcl(50ml，2n)中并且搅拌10min，然后抽滤，用水洗涤，将所得固体从etoh中重结晶以产生作为白色固体的3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2,5-二酮(5.01g，49％)。lc-ms(m+h)
+
＝206.3。
[3973]
步骤2：3-(4-羟基苯基)吡咯烷-2,5-二酮
[3974]
以与实施例343步骤1中的方式类似的方式由3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2,5-二酮制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝192.1。
[3975]
步骤3：三氟甲磺酸4-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)苯基酯
[3976]
在室温下向3-(4-羟基苯基)吡咯烷-2,5-二酮(77mg，0.403mmol)在chcl
3
(20ml)中的溶液中添加phntf
2
(431g，1.209mmol)、tea(122mg，1.209mmol)。将所得混合物在55℃下搅拌16h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至5％的梯度)洗脱，以产生作为棕色固体的三氟甲磺酸4-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)苯基酯(50mg，38％)。lc-ms(m+h)
+
＝322.1。
[3977]
步骤4：4-[5-[4-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[3978]
在室温下向三氟甲磺酸4-(2,5-二氧代吡咯烷-3-基)苯基酯(152mg，0.470mmol)在二氧六环(15ml)中的溶液中添加h
2
o(1.5ml)、k
2
co
3
(190mg，1.375mmol)、pd(pph
3
)
4
(95mg，0.082mmol)、和n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(467mg，0.857mmol)。将所得混合物在
(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)甲醇(化合物457)
[3990][3991]
步骤1：[2-[3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]二甲基胺
[3992]
在室温下向(2-溴乙基)二甲基胺(577mg，3.605mmol)在dcm(15ml)中的溶液中添加tea(973mg，9.614mmol)、3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷盐酸盐(665mg，2.405mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4h。当反应完成时，然后通过添加水(30ml)将反应稀释。将所得溶液用dcm(50mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩以产生作为浅黄色油状物的[2-[3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]二甲基胺(600mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝311.0。
[3993]
步骤2：二甲基(2-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-1-基]乙基)胺
[3994]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由[2-[3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]二甲基胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝359.2。
[3995]
步骤3：[2-(3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-1-基)乙基]二甲基胺
[3996]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由二甲基(2-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-1-基]乙基)胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝583.2。
[3997]
步骤4：[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]二甲基胺
[3998]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由[2-(3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-1-基)乙基]二甲基胺和4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝706.4。
[3999]
步骤5：[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]二甲基胺
[4000]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]二甲基胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝552.3。
[4001]
步骤6：[1-[2-(二甲基氨基)乙基]氮杂环丁烷-3-基](4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)甲醇
[4002]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]二甲基胺制备实施例457。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),8.57(s,1h),8.41(s,1h),
7.87(s,1h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝7.9hz,2h),7.27(d,j＝1.9hz,3h),5.28(s,1h),4.61(d,j＝8.1hz,1h),3.91(s,3h),3.26-3.23(m,1h),3.09-3.01(m,2h),2.92-2.79(m,4h),2.62-2.51(m,1h),2.50-2.42(m,2h),2.20(s,3h),2.20-2.10(m,8h),2.03-1.92(m,2h),1.73-1.61(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝554.4。
[4003]
实施例458：1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇(化合物458)
[4004][4005]
步骤1：1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇
[4006]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-醇和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝635.5。
[4007]
步骤2：1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇
[4008]
以与实施例404步骤9中的方式类似的方式由1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-醇制备实施例458。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),8.60(s,1h),8.54(s,1h),8.04(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,2h),7.71(d,j＝8.0hz,2h),7.55(s,2h),7.33(d,j＝8.3hz,1h),5.81(s,1h),4.53(s,2h),4.28(s,1h),4.10(s,1h),3.82(s,1h),2.90(d,j＝10.9hz,2h),2.69(brs,1h),2.40(s,3h),2.22(s,3h),2.14-2.01(m,2h),1.69(brs,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝481.2。
[4009]
实施例459：(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(化合物459)
[4010][4011]
步骤1：4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基哌啶
[4012]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-1-甲基氮杂环丁烷和4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,
3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝637.3。
[4013]
步骤2：4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基哌啶
[4014]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝483.3。
[4015]
步骤3：(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇
[4016]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基哌啶制备实施例459。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),8.58(s,1h),8.44(s,1h),7.89(s,1h),7.74(d,j＝8.1hz,2h),7.65-7.53(m,2h),7.44-7.36(m,3h),5.30(s,1h),4.63(d,j＝8.2hz,1h),3.28-3.24(m,1h),3.10-3.05(m,2h),2.94-2.84(m,3h),2.81-2.79(m,1h),2.60-5.51(m,1h),2.21(s,6h),2.03-1.97(m,2h),1.84-1.73(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝485.2。
[4017]
实施例460：6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物460)
[4018][4019]
步骤1：6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[4020]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝665.3。
[4021]
步骤2：6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[4022]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例460。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),8.61(s,1h),8.52(s,1h),8.08(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.67-7.56(m,2h),7.46-7.42(m,1h),4.71(s,4h),4.55(s,2h),4.24(s,2h),2.91(d,j＝10.7hz,2h),2.89-2.70(m,1h),2.22(s,3h),2.02-2.00(m,2h),1.98-1.75(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝511.2。
[4023]
实施例461：6-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物461)
[4024][4025]
步骤1：1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪
[4026]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由1-氟-4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯和1-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝306.1。
[4027]
步骤2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺
[4028]
以与实施例446步骤4中的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝276.1。
[4029]
步骤3：[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
[4030]
在0℃下，向4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺(2.20g，7.992mmol)在meoh(80ml)中的溶液中添加hcl(3ml，9.000mmol，3n)。将所得混合物搅拌10min，并且然后添加在h
2
o中的nano
2
(2.5ml，8.75mmol，3.5n)。将混合物搅拌0.5h，并且然后添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(8.14g，32.048mmol)。将所得反应在室温下搅拌8h。当反应完成时，将溶液在减压下浓缩并且将残余物施用到c18凝胶柱上并且通过快速色谱法纯化，用在水中的mecn(含10mmol/l nh4hco3)在30min内30％至70％的梯度洗脱，以产生作为白色固体的[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(578mg，24％)。lc-ms(m+h)
+
＝305.1。
[4031]
步骤4：6-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[4032]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝732.2。
[4033]
步骤5：6-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
[4034]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由6-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷制备实施例461。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(d,j＝2.7hz,1h),8.56(s,1h),8.47(s,1h),8.07(s,1h),7.94-7.87(m,2h),7.75-7.68(m,2h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),4.71(s,4h),4.55(s,2h),4.24(s,2h),3.08-3.06(m,4h),2.48(s,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝578.2。
[4035]
实施例462：n,n-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物462)
[4036][4037]
步骤1：n,n-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-胺
[4038]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺和[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝733.3。
[4039]
步骤2：n,n-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-胺
[4040]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-胺制备实施例462。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),8.56(s,1h),8.47(s,1h),8.06(s,1h),7.94-7.87(m,2h),7.74-7.68(m,4h),7.70-7.66(m,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),4.37(s,1h),4.14-4.05(m,2h),3.86(s,1h),3.15-3.04(m,5h),2.48(d,j＝4.9hz,4h),2.25(s,3h),2.11(s,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝579.5。
[4041]
实施例463：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物463)
[4042][4043]
步骤1：n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4044]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝662.4。
[4045]
步骤2：n,n-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4046]
以与实施例404步骤9中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例463。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(d,j＝2.5hz,1h),8.73(s,1h),8.65(s,1h),8.12-8.06(m,2h),8.09(s,1h),7.88-7.86(m,2h),7.51-7.47(m,2h),3.01(s,6h),2.95-2.91(m,4h),2.51-2.50(m,4h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝508.3。
[4047]
实施例464：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物464)
[4048][4049]
步骤1：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4050]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝719.3。
[4051]
步骤2：n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4052]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-[2-(二甲基氨基)乙基]-n-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例464。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),8.59(s,1h),8.51(s,1h),8.04(s,2h),7.97(s,1h),7.88(d,j＝7.9hz,2h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.46(d,j＝7.9hz,2h),3.34(s,10h),2.99(s,2h),2.93(s,6h),2.25(s,5h),2.02(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝565.2。
[4053]
实施例465：n,n-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物465)
[4054][4055]
步骤1：n,n-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-胺
[4056]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪和1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝717.4。
[4057]
步骤2：n,n-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-胺
[4058]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲
酰基]氮杂环丁烷-3-胺制备实施例465。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.21(s,1h),8.59(s,1h),8.53(s,1h),8.09(d,j＝2.6hz,2h),8.04(d,j＝8.8hz,1h),7.97(s,1h),7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.72-7.67(m,3h),4.37(s,1h),4.14-4.07(m,2h),3.85(s,1h),3.13-3.05(m,1h),2.95-2.91(m,4h),2.25(s,3h),2.10(s,6h),1.23(s,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝563.4。
[4059]
实施例466：4-[5-[3-(乙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物466)
[4060][4061]
步骤1：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
[4062]
以与实施例404步骤5中的方式类似的方式由4-溴-1-氟-2-硝基苯和1-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝300.0。
[4063]
步骤2：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[4064]
以与实施例320步骤3中的方式类似的方式由1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝270.1。
[4065]
步骤3：5-溴-n-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[4066]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和乙醛制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝270.1。
[4067]
步骤4：4-[5-[3-(乙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4068]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和5-溴-n-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝637.5。
[4069]
步骤5：4-[5-[3-(乙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4070]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3-(乙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例466。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(d,j＝2.7hz,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),8.00(s,1h),7.88-7.82(m,2h),7.52-7.46(m,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.94-6.92(m,1h),6.86(s,1h),4.76-4.72(m,1h),3.26-3.19(m,2h),3.01(s,6h),2.84(s,4h),2.26(s,4h),1.25-1.18(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝483.2。
[4071]
实施例467：4-[5-[3-(环丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物467)
[4072][4073]
步骤1：5-溴-n-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[4074]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝310.1。
[4075]
步骤2：4-[5-[3-(环丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4076]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和5-溴-n-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝649.3。
[4077]
步骤3：4-[5-[3-(环丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4078]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3-(环丙基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例467。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),8.00(s,1h),7.88-7.81(m,2h),7.53-7.46(m,2h),7.21(d,j＝2.1hz,1h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),7.00-6.98(m,1h),5.18(s,1h),3.01(s,6h),2.82-2.78(m,4h),2.48(s,2h),2.25(s,3h),0.81-0.73(m,2h),0.56-0.47(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝495.4。
[4079]
实施例468：4-[5-[3-(苄基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物468)
[4080][4081]
步骤1：n-苄基-5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
[4082]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和苯甲醛制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝360.2。
[4083]
步骤2：4-[5-[3-(苄基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4084]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和n-苄基-5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝699.3。
[4085]
步骤3：4-[5-[3-(苄基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4086]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3-(苄基氨基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例468。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),8.39(s,1h),8.21(s,1h),7.98(s,1h),7.82-7.75(m,2h),7.53-7.46(m,2h),7.42(d,j＝7.2hz,2h),7.39-7.27(m,2h),7.28-7.16(m,1h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.98-6.88(m,1h),6.77(d,j＝2.0hz,1h),5.65-5.57(m,1h),4.48(d,j＝5.9hz,2h),3.02(s,6h),2.55(brs,4h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝545.2。
[4087]
实施例469：n,n-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物469)
[4088][4089]
步骤1：4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4090]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和1-溴-4-氯苯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝531.1。
[4091]
步骤2：n,n-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4092]
在室温下向4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(123mg，0.232mmol)在甲苯(8ml)中的溶液中添加7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(76mg，0.357mmol)、t-buona(68mg，0.712mmol)、ruphos(30mg，0.065mmol)、和pd
2
(dba)
3
(62mg，0.067mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌16h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至10％的梯度)洗脱，以产生作为棕色固体的n,n-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(500mg，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝634.3。
[4093]
步骤3：n,n-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4094]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例469。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.50(s,1h),8.36(d,j＝2.1hz,1h),7.98(d,j＝2.3hz,1h),7.88-7.82(m,2h),7.62-7.55(m,2h),7.52-7.46(m,2h),6.58-6.51(m,2h),3.57(s,4h),3.01(s,6h),2.27(s,4h),2.15(s,3h),1.76-1.73(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.3。
[4095]
实施例470：n,n-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物470)
[4096][4097]
步骤1：2-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯
[4098]
在室温下向4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(50mg，0.094mmol)在二氧六环(4ml)中的溶液中添加2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯半草酸盐(31mg，0.057mmol)、pd(aco)
2
(6mg，0.028mmol)、t-buok(32mg，0.283mmol)、ruphos(13mg，0.028mmol)。将所得混合物在100℃下用微波辐射照射2h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生作为黄色固体的2-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯(135mg，50％)。lc-ms(m+h)
+
＝720.2。
[4099]
步骤2：4-[5-(4-[2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4100]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由2-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝620.2。
[4101]
步骤3：n,n-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4102]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由4-[5-(4-[2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺和福尔马林制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝634.2。
[4103]
步骤4：n,n-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4104]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例470。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),8.50(s,1h),8.36(s,1h),7.97(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.49(d,j＝8.2hz,2h),6.54(d,j＝8.5hz,2h),3.60(d,j＝7.2hz,2h),3.53(d,j＝7.1hz,2h),3.01(s,6h),2.46-2.32(m,2h),2.28-2.19(m,5h),1.61-1.54(s,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.3。
[4105]
实施例471：n,n-二甲基-4-[5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物471)
[4106][4107]
步骤1：1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶
[4108]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶和1-溴-4-硝基-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝287.1。
[4109]
步骤2：4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯胺
[4110]
以与实施例430步骤1中的方式类似的方式由1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝259.1。
[4111]
步骤3：4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌啶
[4112]
以与实施例320步骤4中的方式类似的方式由4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝322.1。
[4113]
步骤4：n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4114]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝661.3。
[4115]
步骤5：n,n-二甲基-4-[5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4116]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-[4-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例471。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),8.61(s,1h),8.55(s,1h),8.05-8.05(m,2h),7.98(d,j＝2.0hz,1h),7.92-7.85(m,2h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.52-7.46(m,2h),3.01-2.96(m,8h),2.87-2.81(m,1h),2.28(s,3h),2.08(brs,2h),1.92-1.84(m,2h),1.71(d,j＝12.5hz,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝507.4。
[4117]
实施例472：4-[5-[4-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物472)
[4118][4119]
步骤1：4-(4-溴苯基)-1,4-二甲基哌啶
[4120]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由4-(4-溴苯基)-4-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝269.9。
[4121]
步骤2：4-[5-[4-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4122]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和4-(4-溴苯基)-1,4-二甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝607.3。
[4123]
步骤3：4-[5-[4-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4124]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[4-(1,4-二甲基哌啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例472。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(s,1h),8.58(s,1h),8.48(s,1h),8.02(s,1h),7.87(d,j＝7.9hz,2h),7.72(d,j＝7.9hz,2h),7.49(d,j＝7.9hz,4h),3.01(s,6h),2.50-2.38(m,4h),2.15(s,3h),2.07(brs,2h),1.98-1.77(m,2h),1.22(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝453.3。
[4125]
实施例473：n,n-二甲基-4-[5-(4-[5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物473)
[4126]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺和2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯制备实施例473。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),8.52(s,1h),8.38(s,1h),7.97(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,2h),7.60(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),6.75(d,j＝8.3hz,2h),3.44-3.32(m,2h),3.13-3.10(m,2h),3.01(s,6h),2.95-2.91(m,2h),2.59-2.55(m,2h),2.44-2.42(m,2h),2.24(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝466.2。
[4127]
实施例474：n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3r)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物474)
[4128][4129]
步骤1：n-[(3r)-1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[4130]
以与实施例430步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-[(3r)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯和1-溴-4-氯-2-甲基苯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝339.2。
[4131]
步骤2：(3r)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-3-胺
[4132]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由n-[(3r)-1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝239.1。
[4133]
步骤3：n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3r)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4134]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和(3r)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝622.4。
[4135]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3r)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4136]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3r)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例474。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.57-7.46(m,4h),7.10(d,j＝8.2hz,1h),3.21-3.19(m,1h),3.01-2.97(m,7h),2.61-2.51(m,2h),2.36-2.30(m,7h),1.96-1.88(m,1h),1.81-1.73(m,1h),1.68-1.60(m,1h),1.22-1.15(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.4。
[4137]
实施例475：n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3s)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物475)
[4138][4139]
步骤1：n-[(3s)-1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[4140]
以与实施例430步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-[(3s)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯和1-溴-4-氯-2-甲基苯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝339.2。
[4141]
步骤2：(3s)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-3-胺
[4142]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由n-[(3s)-1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝239.1。
[4143]
步骤3：n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3s)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4144]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和(3s)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝622.4。
[4145]
步骤4：n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3s)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4146]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3s)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例475。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.57(s,1h),7.56-7.46(m,3h),7.10(d,j＝8.2hz,1h),3.21-3.19(m,1h),3.01-2.97(m,7h),2.61-2.51(m,2h),2.36-2.30(m,7h),1.96-1.88(m,1h),1.81-1.73(m,1h),1.68-1.60(m,1h),1.22-1.15(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝468.4。
[4147]
实施例476：(r)-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物476)
甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4164]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和(3s)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝608.3。
[4165]
步骤4：(s)-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4166]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(r)-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例477。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.53(s,1h),8.39(s,1h),7.98(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.51-7.45(m,4h),6.93(d,j＝8.3hz,1h),3.38-3.36(m,1h),3.30-3.19(m,4h),3.02-2.98(m,7h),2.36(s,3h),2.32(s,3h),2.11-2.05(m,1h),1.74-1.71(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝454.2。
[4167]
实施例478：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(化合物478)
[4168][4169]
步骤1：3-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基吡咯烷
[4170]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由3-(4-溴苯甲酰基)吡咯烷和福尔马林制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝268.3。
[4171]
步骤2：1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]吡咯烷
[4172]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由3-(4-溴苯甲酰基)-1-甲基吡咯烷和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝316.2。
[4173]
步骤3：3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-1-甲基吡咯烷
[4174]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]吡咯烷和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝538.5。
[4175]
步骤4：1-甲基-4-[2-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-3-[4-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪
[4176]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-1-甲基吡咯烷和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝648.2。
[4177]
步骤5：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并
[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇
[4178]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-3-[4-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝650.5。
[4179]
步骤6：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇
[4180]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇制备实施例478。
1
h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.52-8.36(m,2h),7.76-7.65(m,3h),7.49-7.47(m,4h),7.19(d,j＝8.2hz,1h),4.54(d,j＝7.9hz,1h),3.03-3.00(m,4h),2.85-2.81(m,1h),2.70-2.56(m,7h),2.48(s,1h),2.40(s,9h),2.20-1.90(m,2h),1.76-1.63(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.4。
[4181]
实施例479：n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物479)
[4182][4183]
步骤1：4-[5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4184]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和1-溴-4-碘-2-甲基苯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝588.0。
[4185]
步骤2：3-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-5,6-二氢-4h-吡啶-1-甲酸叔丁酯
[4186]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n,n-二甲基苯甲酰胺和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-吡啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝691.7。
[4187]
步骤3：3-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4188]
在氮气气氛下向3-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-5,6-二氢-4h-吡啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.434mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加pd(oh)
2
/c(300mg，2.136mmol)。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗。然后在压力罐中将反应混合物在40℃下在5atm氢气气氛下氢化48h。当反应完成时，通过过滤除去固体。将滤液浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生作为黄色油状物的3-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯(254mg，85％)。lc-ms(m+h)
+
＝693.3。
[4189]
步骤4：n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4190]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由3-(4-[3-[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝593.2。
[4191]
步骤5：n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4192]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和福尔马林制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝607.4。
[4193]
步骤6：n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4194]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例479。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(s,1h),8.61-8.28(m,2h),8.06-7.78(m,3h),7.60-7.38(m,4h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),3.41-2.89(m,7h),2.86-2.74(m,2h),2.41(s,3h),2.20(s,3h),1.98-1.88(m,2h),1.80-1.60(m,3h),1.50-1.37(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝453.2。
[4195]
实施例480：2-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷(化合物480)
[4196][4197]
步骤1：2-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
[4198]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝676.6。
[4199]
步骤2：2-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)-6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷
[4200]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-[6-氧杂螺[3.4]辛烷-2-羰基]苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]哌嗪制备实施例480。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(s,1h),8.54(s,1h),8.42(s,1h),8.04(s,1h),7.91-7.85(m,2h),7.77-7.71(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),
b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲酰胺
[4214]
在室温下在氮气气氛下向4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲酸(19mg，0.046mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加t
3
p(18mg，0.057mmol)、diea(12mg，0.088mmol)、和二甲基胺(12mg，0.252mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌15h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridge制备型c18 obd柱，150x30mm，5um；流动相：在水中的乙腈(含10mmol/l nh
4
hco
3
)，在7min内25％至42％的梯度；检测器：uv 254nm。获得n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲酰胺(10mg，47％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.54(s,1h),8.85(s,1h),8.74(d,j＝5.5hz,1h),8.65-8.56(m,2h),8.01(d,j＝5.5hz,1h),7.54-7.45(m,2h),7.16(d,j＝8.2hz,1h),3.07(s,3h),2.94-2.87(m,7h),2.57-2.46(m,4h),2.35(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝456.3。
[4215]
实施例482：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(化合物482)
[4216][4217]
步骤1：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮
[4218]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1-酮和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝620.3。
[4219]
步骤2：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮
[4220]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮制备实施例482。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.53(s,1h),8.44(s,1h),8.02(s,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.78(d,j＝8.1hz,1h),7.70(s,1h),7.59-7.50(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.59(t,j＝6.6hz,2h),3.11-3.03(m,5h),2.93-2.86(m,4h),2.53-2.47(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝466.2。
[4221]
实施例483：2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(化合物483)
[4222]
[4223]
步骤1：n-[1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-4-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[4224]
以与实施例469步骤2中的方式类似的方式由1-溴-4-氯-2-甲基苯和n-甲基-n-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝339.8。
[4225]
步骤2：1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-4-胺
[4226]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由n-[1-(4-氯-2-甲基苯基)哌啶-4-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝239.7。
[4227]
步骤3：2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮
[4228]
以与实施例311步骤2中的方式类似的方式由2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮和1-(4-氯-2-甲基苯基)-n-甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝634.8。
[4229]
步骤4：2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮
[4230]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮制备实施例483。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(s,1h),8.60-8.38(m,2h),8.02(s,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.78(d,j＝8.1hz,1h),7.70(s,1h),7.58-7.48(m,2h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),3.59(t,j＝6.6hz,2h),3.32(s,1h),3.13-2.99(m,6h),2.65(t,j＝10.9hz,2h),2.46-2.24(m,6h),1.97-1.75(m,3h),1.48-1.36(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.6。
[4231]
实施例484：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺(化合物484)
[4232][4233]
步骤1：4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]苯甲酰胺
[4234]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和(2s)-1-氨基丙-2-醇制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝260.1。
[4235]
步骤2：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶
[4236]
以与实施例490步骤2中的方式类似的方式由4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]苯甲酰胺和tbdms-cl制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝426.5。
[4237]
步骤3：4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[4238]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝388.2。
[4239]
步骤4：4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[4240]
以与实施例492步骤4中的方式类似的方式由4-溴-n-[(2s)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝272.0。
[4241]
步骤5：n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4242]
以与实施例383步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝320.2。
[4243]
步骤6：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[4244]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝544.1。
[4245]
步骤7：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[4246]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝666.3。
[4247]
步骤8：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺
[4248]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(2s)-2-羟基丙基]-n-甲基苯甲酰胺制备实施例484。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.52(d,j＝2.1hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),8.00(d,j＝2.2hz,1h),7.85(d,j＝7.8hz,2h),7.50(d,j＝7.9hz,2h),7.38(s,2h),4.86(d,j＝19.0hz,1h),3.95(d,j＝41.6hz,1h),3.49(s,1h),3.38-3.28(m,1h),3.19(s,1h),3.10-3.03(m,6h),2.48-2.41(m,4h),2.38(s,6h),2.26(s,3h),1.25(s,1h),1.13(s,2h),0.94(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.4。
[4249]
实施例485：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物485)
[4250][4251]
步骤1：5-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯-1,3-二醇
[4252]
在室温下向5-甲氧基苯-1,3-二醇(14.00g，0.1mol)在acoh(30ml)中的溶液中添加1-甲基哌啶-4-酮(11.3g，0.1mol)。鼓泡通入hcl(g)持续15min并且将所得混合物在室温下搅拌3h。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩以产生(24.00g，粗品)。lc-ms(m+h)+＝236.1。
[4253]
步骤2：5-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1,3-二醇
[4254]
以与实施例430步骤1中的方式类似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯-1,3-二醇制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝238.1。
[4255]
步骤3：5-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-亚苯基双(三氟甲磺酸酯)
[4256]
以与实施例455步骤3中的方式类似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯-1,3-二醇和phntf
2
制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝520.0。
1
h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.02(s,2h),3.88(s,3h),3.08-2.91(m,3h),2.35-2.17(m,5h),2.14-2.04(m,2h),1.76-1.66(m,2h)。
[4257]
步骤4：4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-甲基哌啶
[4258]
以与实施例455步骤4中的方式类似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,3-亚苯基双(三氟甲磺酸酯)和甲基硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝234.2。
[4259]
步骤5：3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯酚
[4260]
以与实施例343步骤1中的方式类似的方式由4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝220.2。
[4261]
步骤6：三氟甲磺酸3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基酯
[4262]
以与实施例455步骤3中的方式类似的方式由3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯酚和phntf
2
制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝352.2。
[4263]
步骤7：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4264]
以与实施例455步骤4中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和三氟甲磺酸3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝621.3。
[4265]
步骤8：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4266]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n,n-二甲基苯甲酰胺制备实施例485。
1
h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.97(s,1h),8.71(s,1h),8.04-7.88(m,3h),7.63-7.58(m,2h),7.49-7.44(m,2h),3.78-3.43(m,4h),3.32-3.10(m,7h),2.98-2.94(m,3h),2.62-2.58(m,8h),2.02-1.93(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝467.3。
[4267]
实施例486：n-异丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物486)
[4268][4269]
步骤1：4-[异丙基(甲基)氨基甲酰基]苯基硼酸
[4270]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和n-甲基丙-2-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝222.0。
[4271]
步骤2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺
[4272]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶和4-[异丙基(甲基)氨基甲酰基]苯基硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝526.1。
[4273]
步骤3：n-异丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4274]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝636.3。
[4275]
步骤4：n-异丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4276]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-异丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例486。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.57-8.37(m,2h),7.99(d,j＝2.7hz,1h),7.89-7.82(m,2h),7.59-7.50(m,2h),7.47-7.41(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.80-3.90(m,1h),2.95-2.79(m,7h),2.51-2.44(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),1.19-1.12(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.5。
[4277]
实施例487：n-环丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物487)
[4278][4279]
步骤1：4-[环丙基(甲基)氨基甲酰基]苯基硼酸
[4280]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和n-甲基环丙胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝222.1。
[4281]
步骤2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-环丙基-n-甲基苯甲酰胺
[4282]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶和4-[环丙基(甲基)氨基甲酰基]苯基硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝524.0。
[4283]
步骤3：n-环丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4284]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-环丙基-n-甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝634.3。
[4285]
步骤4：n-环丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并
[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4286]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-环丙基-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例487。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.55-8.40(m,2h),8.04-7.99(m,1h),7.88-7.81(m,2h),7.63-7.50(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.01-2.95(m,4h),2.93-2.86(m,4h),2.53-2.47(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),0.68-0.46(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝480.0。
[4287]
实施例488：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺(化合物488)
[4288][4289]
步骤1：4-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]苯基硼酸
[4290]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和n,1-二甲基吡咯烷-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝263.2。
[4291]
步骤2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
[4292]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶和4-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]苯基硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝567.3。
[4293]
步骤3：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
[4294]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝677.4。
[4295]
步骤4：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
[4296]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺制备实施例488。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.47-7.41(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),5.01-4.32(m,1h),2.99-2.84(m,7h),2.74-2.66(m,2h),2.46-2.38(m,2h),2.38-2.36(m,2h),2.36-2.25(m,7h),2.25-2.14(m,4h),2.12-1.79(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝523.5。
[4297]
实施例489：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物489)
[4298][4299]
步骤1：4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基硼酸
[4300]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和n,1-二甲基哌啶-4-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝277.1。
[4301]
步骤2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
[4302]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶和4-[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苯基硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝582.5。
[4303]
步骤3：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
[4304]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝691.3。
[4305]
步骤4：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
[4306]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺制备实施例489。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.48-7.41(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.35-3.28(m,4h),2.94-2.77(m,9h),2.51-2.46(m,2h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),2.15-2.11(m,3h),1.85-1.81(m,3h),1.64-1.57(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝537.3。
[4307]
实施例490：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺(化合物490)
[4308][4309]
步骤1：4-溴-n-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯甲酰胺
[4310]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝314.5。
[4311]
步骤2：4-溴-n-[(1r,4r)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯
甲酰胺
[4312]
在室温下在氮气气氛下向4-溴-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺(784mg，2.511mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加tbdmscl(568mg，3.767mmol)、2,6-二甲基吡啶(538mg，5.022mmol)。将所得混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌过夜。当反应完成时，将溶剂在减压下浓缩以产生作为浅黄色固体的4-溴-n-[(1r,4r)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺(1.20g，粗品)。lc-ms(m+h)
+
＝426.5。
[4313]
步骤3：4-溴-n-甲基-n-[(1r,4r)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4314]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-[(1r,4r)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝440.1。
[4315]
步骤4：4-溴-n-甲基-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4316]
在室温下在氮气气氛下向4-溴-n-甲基-n-[(1r,4r)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺(451mg，1.025mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加tbaf(293mg，1.180mmol)。将所得混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌过夜。当反应完成时，将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶剂在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在dcm中的meoh(0％至10％的梯度)洗脱，以产生作为浅黄色固体的4-溴-n-甲基-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺(315mg，94％)。lc-ms(m+h)
+
＝326.1。
[4317]
步骤5：n-甲基-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4318]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-甲基-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝374.3。
[4319]
步骤6：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺。以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝596.2。
[4320]
步骤7：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4321]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝706.4。
[4322]
步骤8：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4323]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺制备实施例490。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.47-7.40(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.28(s,1h),3.58-3.38(m,2h),2.89-2.86(m,7h),2.54-2.48(m,
2h),2.35(s,3h),2.26(s,3h),1.79-1.49(m,7h),1.26-1.10(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝552.4。
[4324]
实施例491：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺(化合物491)
[4325][4326]
步骤1：4-溴-n-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)苯甲酰胺
[4327]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和(1s,4s)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝314.5。
[4328]
步骤2：4-溴-n-[(1s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4329]
以与实施例490步骤2中的方式类似的方式由4-溴-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺和tbdms-cl制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝426.5。
[4330]
步骤3：4-溴-n-甲基-n-[(1s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4331]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-[(1s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝440.1。
[4332]
步骤4：4-溴-n-甲基-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4333]
以与实施例490步骤4中的方式类似的方式由4-溴-n-甲基-n-[(1s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-4-甲基环己基]苯甲酰胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝326.1。
[4334]
步骤5：n-甲基-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4335]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-甲基-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝374.3。
[4336]
步骤6：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4337]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝596.2。
[4338]
步骤7：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4339]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝706.4。
[4340]
步骤8：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡
啶-3-基]-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺
[4341]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基]苯甲酰胺制备实施例491。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.88-7.82(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.46-7.40(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.12(s,1h),3.32(s,1h),2.93-2.84(m,8h),2.36-2.32(m,4h),2.28-2.24(m,4h),1.99-1.94(m,3h),1.59-1.55(m,2h),1.45-1.38(m,3h),1.20-0.95(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝552.4。
[4342]
实施例492：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺(化合物492)
[4343][4344]
步骤1：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯
[4345]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝487.2。
[4346]
步骤2：4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯
[4347]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝495.4。
[4348]
步骤3：4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸
[4349]
以与实施例382步骤1中的方式类似的方式由4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝581.4。
[4350]
步骤4：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
[4351]
以与实施例481步骤6中的方式类似的方式由4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸和甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝720.4。
[4352]
步骤5：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺
[4353]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯甲酰胺制备实施例492。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.54(s,1h),
8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.60-7.49(m,2h),7.49-7.44(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.57(s,1h),3.00(s,3h),2.94-2.87(m,4h),2.58-2.52(m,6h),2.40-2.32(m,11h),2.28(s,3h),2.19-2.14(m,4h)。lc-ms(m+h)
+
＝566.4。
[4354]
实施例493：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺(化合物493)
[4355][4356]
步骤1：4-[(氧戊环-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基硼酸
[4357]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和1-(氧戊环-3-基)甲胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝250.2。
[4358]
步骤2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺
[4359]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[(氧戊环-3-基甲基)氨基甲酰基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝556.1。
[4360]
步骤3：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺
[4361]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝570.1。
[4362]
步骤4：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺
[4363]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝678.5。
[4364]
步骤5：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺
[4365]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基甲基)苯甲酰胺制备实施例493。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.50-7.43(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.86-3.36(m,5h),3.33(s,2h),3.00(s,3h),2.93-2.86(m,4h),2.65-2.61(m,1h),2.52-2.45(m,2h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),2.00-1.95(m,1h),1.65-1.60(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝524.5。
n-甲基苯甲酰胺
[4381]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[(4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝580.0。
[4382]
步骤3：n-(4-氟苯基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4383]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(4-氟苯基)-n-甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝688.4。
[4384]
步骤4：n-(4-氟苯基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4385]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-(4-氟苯基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例495。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02(s,1h),8.50(s,1h),8.34(s,1h),7.95(s,1h),7.72-7.65(m,2h),7.57-7.48(m,2h),7.37-7.25(m,4h),7.19-7.09(m,3h),3.42-3.28(m,3h),2.92-2.86(m,4h),2.59-2.48(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝534.4。
[4386]
实施例496：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺(化合物496)
[4387][4388]
步骤1：4-溴-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺
[4389]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和1-(1-甲基吡唑-3-基)甲胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝295.8。
[4390]
步骤2：4-溴-n-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺
[4391]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝308.2。
[4392]
步骤3：n-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4393]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝356.3。
[4394]
步骤4：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺
[4395]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基
苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝580.1。
[4396]
步骤5：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺
[4397]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝688.5。
[4398]
步骤6：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺
[4399]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺制备实施例496。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.68-7.63(m,1h),7.61-7.42(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),6.18(s,1h),4.70-4.33(m,2h),3.82(s,3h),2.96-2.86(m,7h),2.52-2.46(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝534.6。
[4400]
实施例497：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺(化合物497)
[4401][4402]
步骤1：4-溴-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺
[4403]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和1-甲基吡唑-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝280.1。
[4404]
步骤2：4-溴-n-甲基-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺
[4405]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝293.0。
[4406]
3：n-甲基-n-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4407]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-甲基-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝342.2。
[4408]
步骤4：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺
[4409]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝564.5。
[4410]
步骤5：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺
[4411]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝674.3。
[4412]
步骤6：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺
[4413]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺制备实施例497。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.52(s,1h),8.39(s,1h),7.99(s,1h),7.79-7.73(m,2h),7.59-7.50(m,3h),7.44(d,j＝7.9hz,2h),7.12(d,j＝8.2hz,1h),5.97(s,1h),3.74(s,3h),3.35(s,3h),2.92-2.85(m,4h),2.56-2.47(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝520.4。
[4414]
实施例498：n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物498)
[4415][4416]
步骤1：4-溴-n-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲酰胺
[4417]
以与实施例333步骤2中的方式类似的方式由2-氯-6-甲基-苯胺和4-溴苯甲酰氯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝326.0。
[4418]
步骤2：4-溴-n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基苯甲酰胺
[4419]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝338.0。
[4420]
步骤3：1-[4-[3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基]-4-甲基哌嗪
[4421]
以与实施例360步骤2中的方式类似的方式由1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪和tscl制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝587.1。
[4422]
步骤4：n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4423]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝386.3。
[4424]
步骤5：n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4425]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和1-[4-[3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝718.4。
[4426]
步骤6：n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4427]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-(2-氯-6-甲基苯基)-n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例498。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),8.49(s,1h),8.34(s,1h),7.94(s,1h),7.71-7.63(m,2h),7.62-7.43(m,2h),7.39-7.30(m,3h),7.26-7.17(m,2h),7.12(d,j＝8.1hz,1h),3.22(s,3h),2.93-2.86(m,4h),2.54-2.47(m,4h),2.34(s,3h),2.30-2.24(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝564.4。
[4428]
实施例499：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基)苯甲酰胺(化合物499)
[4429][4430]
步骤1：4-溴-n-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲酰胺
[4431]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和n-甲基氧戊环-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝250.2。
[4432]
步骤2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(氧戊环-3-基)苯甲酰胺
[4433]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[甲基(氧戊环-3-基)氨基甲酰基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝556.0。
[4434]
步骤3：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基)苯甲酰胺
[4435]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(氧戊环-3-基)苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝664.3。
[4436]
步骤4：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基)苯甲酰胺
[4437]
以与实施例404步骤9中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(氧戊环-3-基)苯甲酰胺制备实施例499。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.00(s,1h),7.90-7.83(m,2h),7.60-7.50(m,2h),7.50-7.44(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.01-3.91(m,1h),3.86-3.78(m,1h),3.71-3.66(m,1h),3.59-3.54(m,1h),3.32-3.21(m,3h),2.94-2.86(m,7h),2.52-2.47(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),2.20-2.16(m,1h),2.06-1.95(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝510.4。
[4438]
实施例500：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物500)
[4439][4440]
步骤1：4-溴-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4441]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和6-甲基吡啶-3-胺制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝291.1。
[4442]
步骤2：4-溴-n-甲基-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4443]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺和mei制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝293.0。
[4444]
步骤3：n-甲基-n-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4445]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-甲基-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝353.2。
[4446]
步骤4：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4447]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-甲基-n-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝577.0。
[4448]
步骤5：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4449]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-甲基-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝685.4。
[4450]
步骤6：n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4451]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-n-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例500。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),8.25(s,1h),7.97(d,j＝2.7hz,1h),7.74-7.67(m,2h),7.67-7.60(m,1h),7.58-7.48(m,2h),7.38-7.31(m,2h),7.22(d,j＝8.3hz,1h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),3.40(s,3h),2.93-2.86(m,4h),2.53-2.48(m,4h),2.39(s,3h),2.34(s,3h),2.27(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝530.6。
[4452]
实施例501：(3s)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺(化合物501)
[4453][4454]
步骤1：4-[(3s)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-羰基]苯基硼酸
[4455]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和n-甲基-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝349.2。
[4456]
步骤2：n-[(3s)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[4457]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[(3s)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-羰基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝655.1。
[4458]
步骤3：(s)-叔丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
[4459]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-[(3s)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝763.6。
[4460]
步骤4：(3s)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺
[4461]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由(s)-叔丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝663.4。
[4462]
步骤5：(3s)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺
[4463]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(3s)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺制备实施例501。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.65-7.44(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.68-3.55(m,2h),3.58-3.43(m,1h),3.34-3.17(m,1h),3.15-3.08(m,1h),2.92-2.86(m,4h),2.58-2.47(m,4h),2.39-2.28(m,5h),2.29-2.18(m,5h),2.05-1.90(m,1h),1.75-1.71(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝509.5。
[4464]
实施例502：(3r)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺(化合物502)
[4465][4466]
步骤1：4-[(3r)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-羰基]苯基硼酸
[4467]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-羧基苯基硼酸和n-甲基-n-[(3r)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝349.3。
[4468]
步骤2：n-[(3r)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[4469]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[(3r)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-羰基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝655.1。
[4470]
步骤3：(r)-叔丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
[4471]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-[(3r)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝763.9。
[4472]
步骤4：(3r)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺
[4473]
以与实施例309步骤5中的方式类似的方式由(r)-叔丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝663.7。
[4474]
步骤5：(3r)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺
[4475]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(3r)-n-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基)吡咯烷-3-胺制备实施例502。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),8.00(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.65-7.49(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.63-3.59(m,2h),3.52-3.46(m,1h),3.31-3.25(m,1h),3.23-3.09(m,1h),2.93-2.86(m,4h),2.57-2.50(m,4h),2.34(s,3h),2.32-2.18(m,6h),1.99-1.94(m,2h),1.76-1.72(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝509.6。
[4476]
实施例503：6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪(化合物503)
2-基)苯基)甲酮
[4491]
以与实施例308步骤2中的方式类似的方式由(s)-(4-溴苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮和bpd制备标题化合物。570mg，88％，棕色固体。lc-ms(m+h)
+
＝318.1。
[4492]
步骤3：(s)-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
[4493]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(s)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。577mg，68％，棕色固体。lc-ms(m+h)
+
＝540.3。
[4494]
步骤4：(s)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[4495]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(s)-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪制备标题化合物。67mg，18％，棕色固体。lc-ms(m+h)
+
＝650.5。
[4496]
步骤5：(s)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[4497]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(s)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实施例504，以给出标题产物(9mg，11％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.01(s,1h),7.89-7.83(m,2h),7.64-7.51(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),5.06-4.87(m,1h),4.41-4.19(m,1h),3.74-3.51(m,3h),2.92-2.87(m,4h),2.49-2.44(m,4h),2.34(s,3h),2.27(s,3h),2.05-1.77(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.4。
[4498]
实施例505：n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物505)
[4499][4500]
步骤1：4-溴-n-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺
[4501]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴苯甲酸和1-氨基-2-甲基丙-2-醇制备标题化合物(1.10g，85％)。lc-ms(m+h)
+
＝272.1。
[4502]
步骤2：4-溴-n-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)
[4503]
以与实施例490步骤2中的方式类似的方式由4-溴-n-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺和tbdms-cl制备标题化合物。1.36g，38％，白色固体。lc-ms(m+h)
+
＝388.1。
[4504]
步骤3：4-溴-n-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[4505]
以与实施例394步骤1中的方式类似的方式由4-溴-n-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)苯甲酰胺和mei制备标题化合物。1.40g，96％，白色固体。lc-ms(m+h)
+
＝400.3。
[4506]
步骤4：4-溴-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[4507]
以与实施例490步骤4中的方式类似的方式由4-溴-n-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。494mg，49％。lc-ms(m+h)
+
＝287.2。
[4508]
步骤5：n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4509]
以与实施例308步骤2中的方式类似的方式由4-溴-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。461mg，80％。lc-ms(m+h)
+
＝334.2。
[4510]
步骤6：4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺
[4511]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。432mg，62％，棕色固体。lc-ms(m+h)
+
＝557.5。
[4512]
步骤7：n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4513]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪制备标题化合物。331mg，64％，棕色固体。lc-ms(m+h)
+
＝666.3。
[4514]
步骤8：n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4515]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例505，以给出标题产物(20mg，7％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.53(s,1h),8.41(s,1h),7.99(s,1h),7.89-7.82(m,2h),7.60-7.47(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.64-4.60(m,1h),3.51-3.47(m,2h),3.10(s,3h),2.93-2.86(m,4h),2.54-2.47(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),1.23-0.91(m,6h)。lc-ms(m+h)
+
＝512.5。
[4516]
实施例506：2-甲氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物506)
[4517][4518]
步骤1：4-溴-2-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4519]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-甲氧基苯甲酸和me
2
nh制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝258.5。
[4520]
步骤2：2-甲氧基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4521]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝306.2。
[4522]
步骤3：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4523]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-甲氧基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝528.1。
[4524]
步骤4：2-甲氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4525]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝638.4。
[4526]
步骤5：2-甲氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4527]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由2-甲氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例506。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.54(d,j＝1.8hz,1h),8.40(d,j＝1.8hz,1h),8.02(d,j＝1.2hz,1h),7.59-7.50(m,2h),7.43(d,j＝7.9hz,1h),7.38(s,1h),7.24(d,j＝7.7,1.3hz,1h),7.13(d,j＝8.2,2.1hz,1h),3.92(d,j＝1.3hz,3h),3.00(d,j＝1.4hz,3h),2.90(d,j＝5.0hz,4h),2.84(d,j＝1.4hz,3h),2.51-2.45(m,2h),2.34(s,3h),2.26(d,j＝1.9hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝484.4。
[4528]
实施例507：2-乙氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物507)
[4529][4530]
步骤1：4-溴-2-乙氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4531]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-乙氧基苯甲酸和me
2
nh制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝272.0。
[4532]
步骤2：2-乙氧基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4533]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-乙氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝320.2。
[4534]
步骤3：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4535]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由2-乙氧基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并
[2,3-b]吡啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝542.0。
[4536]
步骤4：2-乙氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4537]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝652.4。
[4538]
步骤5：2-乙氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4539]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由2-乙氧基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例507。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(d,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.38(d,j＝2.1hz,1h),8.00(d,j＝2.6hz,1h),7.59-7.50(m,2h),7.41(d,j＝7.8hz,1h),7.35(s,1h),7.24(d,j＝7.7hz,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),4.22(q,j＝6.9hz,2h),3.00(s,3h),2.93-2.87(m,4h),2.85(s,3h),2.50(d,j＝1.8hz,3h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝498.4。
[4540]
实施例508：2-环丙基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺(化合物508)
[4541][4542]
步骤1：4-溴-2-环丙基苯甲酸
[4543]
在0℃下，向4-溴-2-氟苯甲酸(713mg，3.253mmol)在thf(10ml)中的溶液中逐滴添加在thf中的溴(环丙基)镁(5ml，10mmol，2m)。将所得混合物在0℃下在氮气气氛下搅拌3h。当反应完成时，然后通过添加hcl(6n)将反应淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。将溶液在减压下浓缩并且将残余物施用到c18凝胶柱上并且通过快速色谱法纯化，用在水中的mecn(含10mmol/l nh
4
hco
3
)在30min内30％至60％的梯度洗脱，以产生作为浅棕色固体的4-溴-2-环丙基苯甲酸(128mg，16％)。lc-ms(m+h)
+
＝241.0。
[4544]
步骤2：4-溴-2-环丙基-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4545]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-环丙基苯甲酸和me
2
nh制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝268.1。
[4546]
步骤3：2-环丙基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[4547]
以与实施例308步骤1中的方式类似的方式由4-溴-2-环丙基-n,n-二甲基苯甲酰胺和bpd制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝316.2。
[4548]
步骤4：2-环丙基-n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4549]
以与实施例b03步骤8中的方式类似的方式由2-环丙基-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺和1-(4-[3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基哌嗪制备实施例508。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(d,j＝2.7hz,1h),8.52(d,j＝2.1hz,1h),8.30(d,j＝2.1hz,1h),7.96(d,j＝2.6hz,1h),7.62(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.55(d,j＝2.3hz,1h),7.51(dd,j＝8.1,2.4hz,1h),7.20(d,j＝7.9hz,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),3.05(s,3h),2.88(d,j＝5.5hz,7h),2.51-2.48(m,4h),2.33(s,3h),2.25(s,3h),1.89-1.78(m,1h),0.96(d,j＝8.4hz,2h),0.84(s,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝494.5。
[4550]
实施例509：(r)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-羟基丙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺(化合物509)
[4551][4552]
步骤1：(r)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-羟基丙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺
[4553]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(r)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-羟基丙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪制备标题化合物。86mg，47％，黄色固体。lc-ms(m+h)
+
＝680.4。
[4554]
步骤2：(r)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-羟基丙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺
[4555]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(r)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-n-(2-羟基丙基)-n,2-二甲基苯甲酰胺制备实施例509，以给出标题产物(21mg，22％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),8.50(s,1h),8.37(s,1h),7.97-7.90(m,1h),7.68-7.60(m,2h),7.36(s,2h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.85-4.77(m,1h),4.03-3.77(m,1h),3.56-3.35(m,1h),3.14-3.01(m,6h),2.91-2.86(m,2h),2.47-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.33-2.23(m,6h),1.17-0.88(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝526.3。
[4556]
实施例510：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-n,n,2-三甲基苯甲酰胺(化合物510)
[4557][4558]
步骤1：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-甲苯磺酰基-5h-吡咯
1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[4573]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(r)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实施例511，并且作为白色固体获得(15mg，27％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),8.41(s,1h),7.98(s,1h),7.88-7.82(m,2h),7.66-7.48(m,4h),7.12(d,j＝8.2hz,1h),4.37-4.21(m,1h),3.72-3.51(m,3h),3.44-3.26(m,1h),2.92-2.85(m,4h),2.59-2.44(m,4h),2.33(s,3h),2.26(s,3h),2.01-1.78(m,2h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。
[4574]
实施例512a/512b：n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((r)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物512a/512b)
[4575][4576]
步骤1：n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4577]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(s)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基酯制备标题化合物。82mg，32％，黄色固体。lc-ms(m+h)
+
＝651.7。
[4578]
步骤2：n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((r)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4579]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-((s)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例512a/512b。通过在手性-hplc上在以下条件下分离获得2种异构体产物：柱：chiralpak ig-3，0.46x50cm，3um。流动相：在(etoh:dcm＝1:1)中的hex(0.1％ipamine)，在15min内70％等度；检测器：uv 254nm。
[4580]
实施例512a：(12mg，33％)
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.55(s,1h),8.44(s,1h),8.01(s,1h),7.88-7.82(m,2h),7.59-7.46(m,4h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),4.95-4.80(m,1h),4.05-3.82(m,1h),3.51-3.46(m,1h),3.20-3.16(m,1h),3.08-2.96(m,4h),2.87-2.76(m,2h),2.40(s,3h),2.22(s,3h),1.98-1.93(m,2h),1.81-1.60(m,3h),1.52-1.36(m,1h),1.18-0.87(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝497.3。手性-hplc，tr：3.472m。
[4581]
实施例512b：(11mg，30％)
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.09(s,1h),8.55(s,1h),8.44(s,1h),8.01(s,1h),7.88-7.82(m,2h),7.59-7.46(m,4h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),4.95-4.80(m,1h),4.05-3.82(m,1h),3.51-3.46(m,1h),3.20-3.16(m,1h),3.08-2.96(m,
4h),2.87-2.76(m,2h),2.40(s,3h),2.22(s,3h),1.98-1.93(m,2h),1.81-1.60(m,3h),1.52-1.36(m,1h),1.18-0.87(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝497.3。手性-hplc，tr：4.844m。
[4582]
实施例513a/513b：(r)-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇和(s)-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(化合物513a/513b)
[4583][4584]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酮制备实施例513a/513b。通过在手性-hplc上在以下条件下分离获得2种异构体产物：柱：lux纤维素-4，0.46x10cm，3um。流动相：在etoh中的己烷(含0.2％异丙胺)，在15min内70％等度；检测器：uv 254nm。
[4585]
实施例513a：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(brs,1h),8.50(s,1h),8.34(s,1h),7.87(s,1h),7.75-7.68(m,2h),7.42-7.33(m,4h),5.43(brs,1h),4.66(d,j＝7.8hz,1h),3.38-3.24(m,3h),3.10-3.04(m,5h),2.67-2.64(m,1h),2.50-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.31(s,3h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。手性-hplc，tr：4.389m。
[4586]
实施例513b：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.95(brs,1h),8.50(s,1h),8.34(s,1h),7.87(s,1h),7.75-7.68(m,2h),7.42-7.33(m,4h),5.43(brs,1h),4.66(d,j＝7.8hz,1h),3.38-3.24(m,3h),3.10-3.04(m,5h),2.67-2.64(m,1h),2.50-2.40(m,4h),2.37(s,6h),2.31(s,3h),2.25(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝496.3。手性-hplc，tr：3.357m。
[4587]
实施例514a/514b：(s)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇和(r)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇(化合物514a/514b)
[4588][4589]
步骤1：1-甲基-4-(2-甲基-4-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪
[4590]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰基]-1-甲基氮杂环丁烷和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝
634.3。
[4591]
步骤2：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇
[4592]
以与实施例377步骤4中的方式类似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[3-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝636.7。
[4593]
步骤3：(s)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇和(r)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇
[4594]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲醇制备实施例514a/514b。通过在手性-hplc上在以下条件下分离获得2种异构体产物：柱：chiralpak ig-3，0.46x10cm，3um。流动相：在etoh中的己烷(含0.1％异丙胺)，在15min内70％等度；检测器：uv254nm。
[4595]
实施例514a：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(s,1h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),7.86(s,1h),7.75-7.68(m,2h),7.58-7.49(m,2h),7.41-7.34(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),5.30(s,1h),4.63(d,j＝8.2hz,1h),3.28-3.25(m,1h),3.11-3.06(m,2h),2.90-2.85(m,5h),2.61-2.51(m,1h),2.50-2.37(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),2.21(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.3。手性-hplc，tr：4.404m。
[4596]
实施例514b：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(s,1h),8.51(s,1h),8.35(s,1h),7.86(s,1h),7.75-7.68(m,2h),7.58-7.48(m,2h),7.41-7.34(m,2h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),5.32(s,1h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),3.30-3.27(m,1h),3.13-3.08(m,2h),2.92-2.88(m,5h),2.62-2.57(m,1h),2.52-2.50(m,4h),2.34(s,3h),2.26(s,3h),2.22(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝482.3。手性-hplc，tr：3.180m。
[4597]
实施例515a/515b：(r)-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和(s)-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物515a/515b)
[4598][4599]
步骤1：4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸
[4600]
以与实施例304步骤1中的方式类似的方式由3-甲基吡咯烷-3-醇和4-二羟硼基苯甲酸制备标题化合物。864mg，46％，黄色固体。lc-ms(m+h)
+
＝250.2。
[4601]
步骤2：(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮
[4602]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶制备标题化合物。656mg，51％，棕色固体。lc-ms(m+h)
+
＝555.3。
[4603]
步骤3：(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[4604]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪制备标题化合物。365mg，45％，棕色固体。lc-ms(m+h)
+
＝664.4。
[4605]
步骤4：(r)-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和(s)-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮
[4606]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮制备实施例515a/515b。通过在手性-hplc上在以下条件下分离获得2种异构体产物：柱：chiralpak ad-3，4.6x10mm，3um。流动相：在ipa中的己烷(含0.2％ipamine)，在15min内80％等度；检测器：uv 254nm。
[4607]
实施例515a：(22mg，8％)
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.00(s,1h),7.85(d,j＝8.1hz,2h),7.66-7.46(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.89-4.70(m,1h),3.75-3.60(m,1h),3.60-3.42(m,2h),3.40-3.25(m,5h),2.93-2.86(m,4h),2.34(s,3h),2.27(s,3h),1.89-1.77(m,2h),1.39-1.20(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝510.4。手性-hplc，tr[在ipa中的己烷(含0.2％ipamine)，85％等度]：8.781m。
[4608]
实施例515b：(17mg，6％)
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.53(s,1h),8.42(s,1h),8.03-7.98(m,1h),7.86(d,j＝7.9hz,2h),7.65-7.49(m,4h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),4.89-4.74(m,1h),3.76-3.61(m,1h),3.59-3.39(m,2h),3.38-3.25(m,5h),2.93-2.86(m,4h),2.34(s,3h),2.27(s,3h),1.89-1.77(m,2h),1.38-1.20(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝510.5。手性-hplc，tr[在ipa中的己烷(含0.2％ipamine)，85％等度]：11.546m。
[4609]
实施例516a/516b：(s)-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和(r)-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物516a/516b)
[4610][4611]
步骤1：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶
[4612]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝200.3。
[4613]
步骤2：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶
[4614]
在氮气气氛下向3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶(588mg，2.951mmol)在acoh(10ml)中的溶液中添加pto
2
(134mg，0.590mmol)。将反应烧瓶抽真空并且用氢气冲洗。然后在压力罐中将反应混合物在40℃下在60atm氢气气氛下氢化72h。当反应完成时，通过过滤除去固体。将滤液浓缩以产生3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶(140mg，23％)，作为黄色固体获得。lc-ms(m+h)
+
＝206.3。
[4615]
步骤3：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶
[4616]
以与实施例397步骤1中的方式类似的方式由3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝220.1。
[4617]
步骤4：3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯酚
[4618]
以与实施例343步骤1中的方式类似的方式由3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基哌啶制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝206.1。
[4619]
步骤5：三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基酯
[4620]
以与实施例455步骤3中的方式类似的方式由3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯酚和phntf
2
制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝338.0。
[4621]
步骤6：n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4622]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝607.4。
[4623]
步骤7：(s)-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和(r)-n,n-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4624]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例516a/516b。通过在手性-hplc上在以下条件下分离获得2种异构体产物：柱：chiralpak ie-3，0.46x50cm，3um。流动相：在etoh中的己烷(含0.1％nh
3
)，在15min内50％等度；检测器：uv 254nm。
[4625]
实施例516a：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(d,j＝2.7hz,1h),8.55(d,j＝2.1hz,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.01(d,j＝2.7hz,1h),7.89-7.83(m,2h),7.59-7.52(m,2h),7.52-7.46(m,2h),7.35(d,j＝8.0hz,1h),3.01(s,7h),2.88-2.76(m,2h),2.41(s,3h),2.23(s,3h),1.99-1.95(m,2h),1.78-1.74(m,2h),1.70-1.62(m,1h),1.52-1.37(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝453.2。手性-hplc，tr[在etoh中的己烷(含0.2％ipamine)，50％等度]：5.340m。
[4626]
实施例516b：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.08(d,j＝2.7hz,1h),8.55(d,j＝2.1hz,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),8.01(d,j＝2.7hz,1h),7.89-7.83(m,2h),7.59-7.46(m,4h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),3.01(s,7h),2.87-2.75(m,2h),2.41(s,3h),2.22(s,3h),2.01-1.89(m,2h),1.81-1.69(m,2h),1.69-1.62(m,1h),1.51-1.36(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝453.2。手性-hplc，tr[在etoh中的己烷(含0.2％ipamine)，50％等度]：7.631m。
[4627]
实施例517a/517b：(r)-n,n,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和(s)-n,n,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物517a/517b)
[4628][4629]
步骤1：n,n,2-三甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺
[4630]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由n,n,2-三甲基-4-[1-(4-甲基苯磺酰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基酯制备标题化合物。lc-ms(m+h)
+
＝621.3。
[4631]
步骤2：(r)-n,n,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和(s)-n,n,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4632]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n,n,2-三甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酰胺制备实施例517a/517b。通过在手性-hplc上在以下条件下分离获得2种异构体产物：柱：chiralpak ie-3，0.46x50cm，3um。流动相：在etoh中的己烷(含0.1％nh
3
)，在15min内50％等度；检测器：uv 254nm。
[4633]
实施例517a：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02(d,j＝2.7hz,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),7.94(d,j＝2.6hz,1h),7.68-7.61(m,2h),7.57-7.49(m,2h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),7.22(d,j＝7.8hz,1h),3.03(s,4h),2.84(s,5h),2.40(s,3h),2.28(s,3h),2.21(s,3h),1.99-1.87(m,2h),1.80-1.58(m,3h),1.48-1.36(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝467.2。手性-hplc，tr[在etoh中的己烷(含0.2％ipamine)，50％等度]：4.438m。
[4634]
实施例517b：
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.02(d,j＝2.7hz,1h),8.53(d,j＝2.0hz,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),7.94(d,j＝2.6hz,1h),7.68-7.61(m,2h),7.58-7.49(m,2h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),7.22(d,j＝7.8hz,1h),3.03(s,3h),2.99(t,j＝11.2hz,1h),2.86-2.74(m,5h),2.41(s,3h),2.28(s,3h),2.21(s,3h),2.00-1.88(m,2h),1.81-1.70(m,2h),1.69-1.61(m,1h),1.51-1.36(m,1h)。lc-ms(m+h)
+
＝467.2。手性-hplc，tr[在etoh中的己烷(含0.2％ipamine)，50％等度]：5.422m。
[4635]
实施例518a/518b：n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((r)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物518a/518b)
[4636][4637]
步骤1：n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4638]
以与实施例332步骤2中的方式类似的方式由(r)-n-(2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基酯制备标题化合物，并且作为棕色固体获得(211mg，84％)。lc-ms(m+h)
+
＝651.4。
[4639]
步骤2：n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((r)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺和n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((s)-1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺
[4640]
以与实施例369步骤6中的方式类似的方式由n-((r)-2-羟基丙基)-n-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基哌啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺制备实施例518a/518b。通过在手性-hplc上在以下条件下分离获得2种异构体产物：柱：chiralpak ig-3，0.46x50cm，3um。流动相：在etoh中的(hex:dcm＝3:1)(0.2％ipamine)，在15min内85％等度；检测器：uv 254nm。
[4641]
实施例518a：(19mg，23％)
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.55(s,1h),8.44(s,1h),8.00(s,1h),7.90-7.81(m,2h),7.59-7.46(m,4h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),4.89-4.80(m,1h),4.06-3.83(m,1h),3.51-3.46(m,1h),3.21-3.16(m,1h),3.10-2.93(m,4h),2.87-2.75(m,2h),2.41(s,3h),2.22(s,3h),2.03-1.85(m,2h),1.83-1.61(m,3h),1.51-1.37(m,1h),1.19-0.85(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝497.3。手性-hplc，tr[在(etoh:dcm＝1:1)中的hex(0.2％ipamine)，70％等度]：3.742m。
[4642]
实施例518b：(18mg，22％)
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.55(s,1h),8.44(s,1h),8.00(s,1h),7.90-7.81(m,2h),7.59-7.46(m,4h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),4.89-4.80(m,1h),4.06-3.83(m,1h),3.51-3.46(m,1h),3.21-3.16(m,1h),3.10-2.93(m,4h),2.87-2.75(m,2h),2.41(s,3h),2.22(s,3h),2.03-1.85(m,2h),1.83-1.61(m,3h),1.51-1.37(m,1h),1.19-0.85(m,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝497.3。手性-hplc，tr[在(etoh:dcm＝1:1)中的hex(0.2％ipamine)，70％等度]：4.844m。
[4643]
实施例b
[4644]
实施例b01：5-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[4645][4646]
步骤1：5-(4-甲氧基苯基)-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[4647]
在100ml圆底烧瓶中，在室温下向1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1g，6.98mmol，1当量)、4-甲氧基苯胺(1.4g，10.47mmol，1.5当量)、hatu(5.5g，13.74mmol，1.97当量)在甲苯(30ml)中的混合物中缓慢添加dbu(1.4g，8.74mmol，1.25当量)。将所得混合物在80℃下搅拌48h，并且然后冷却至室温并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/meoh(10:1)洗脱，以得到500mg粗产物，将其通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge制备型c18 obd柱，19x150mm，5um；流动相：水(含10mmol/l nh
4
hco
3
和0.1％nh
3
.h
2
o)和acn(10％相b，在8min内最高达30％)；检测器：uv。这产生作为白色固体的5-(4-甲氧基苯基)-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(130mg，7.30％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.88(s,1h),8.25(d,j＝3.3hz,2h),7.48-7.35(m,2h),7.14-7.03(m,2h),3.83(s,3h)。
[4648]
步骤2：3-碘-5-(4-甲氧基苯基)-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[4649]
在50ml圆底烧瓶中，在室温下向5-(4-甲氧基苯基)-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(120mg，0.47mmol，1当量)在dmf(10ml)中的混合物添加nis(200mg，0.84mmol，1.79当量)。将所得混合物在60℃下搅拌24h。允许将混合物冷却至室温并且用etoac(3x40ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水na
2
so
4
干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(2:3)洗脱，以得到作为浅黄色固体的3-碘-5-(4-甲氧基苯基)-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(100mg，54.83％)。lcms(m+h)
+
＝369.0。
[4650]
步骤3：5-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
[4651]
在氮气气氛下向3-碘-5-(4-甲氧基苯基)-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(80mg，0.21mmol，1.31当量)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(50mg，0.16mmol，1当量)在2-丙醇(4ml)和水(1ml)中的溶液中添加k
3
po
4
(40mg，0.18mmol，1.14当量)和pd amphos(15mg，0.02mmol，0.13当量)。将反应混合物在80℃下在氮气气氛下用微波照射1h。通过过滤除去不溶固体并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/meoh(1:2)洗脱。将获得的粗产物(20mg)通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge制备型obd c18柱，30x150mm，5um；流动相：水(含10mmol/l nh
4
hco
3
和0.1％nh
3
.h
2
o)和acn(21％相b，在8min内最高达51％)；检测器：uv。这产生5-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1h,4h,5h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.6mg，2.33％)。hplc：254nm，99.9％；rt 1.049min。lcms(m+h)
+
＝337.0.0；
1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.24(s,1h),8.7(d,j＝8.7hz,2h),7.41(d,j＝6.6hz,2h),7.08(d j＝6.9hz,2h),6.98(d,j＝9.0hz,2h),3.83(s,3h),3.44-3.20(m,4h),2.51-2.44(m,4h),2.27(s,3h)。
[4652]
实施例b02：3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[4653][4654]
步骤1：5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[4655]
将5-溴-3-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.8g,14.86mmol)溶解在dmf(50ml)中。在0℃下添加nah(892mg，22.30mmol)并且在0℃下搅拌30分钟。逐滴添加semcl(3.72g，22.30mmol)并且在室温下搅拌4小时。在0℃下添加水(100ml)并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(4.05g，60％)。lcms(m+h)
+
＝453.0。
[4656]
步骤2：5-溴-3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[4657]
将5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.05g，8.94mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(1.358g，8.94mmol)、pd(dppf)cl
2
(327mg，0.447mmol)和na
2
co
3
(3.32g，31.3mmol)溶解在1,4-二氧六环(40ml)和水(20ml)中并且在n
2
下加热至60℃过夜。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(3.27g，84％)。lcms(m+h)
+
＝433.0。
[4658]
步骤3：3-(2-甲氧基苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
[4659]
将5-溴-3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.27g，7.545mmol)、4,4,4
’
,4
’
,5,5,5
’
,5
’-
八甲基-2,2
’-
二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.83g，15.1mmol)、koac(2.22g，22.6mmol)和pd(dppf)cl
2
(2 76mg，0.377mmol)溶解在1,4-二氧六环(60ml)中并且在n
2
下加热至90℃过夜。在真空下除去溶剂并且通过在硅胶上的色谱柱接收产物(3.5g，97％)。lcms(m+h)
+
＝481.0。
[4660]
步骤4：2,3-二氟-5-碘-n,n-二甲基苯甲酰胺
[4661]
将2,3-二氟-5-碘苯甲酸(6.79g，23.9mmol)、hatu(10.9g，28.7mmol)、dipea(10.8g，83.7mmol)和二甲基胺盐酸盐(2.92g，35.85mmol)溶解在dmf(100ml)中并且在室温下搅拌过夜。添加水(200ml)并且用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。
[4662]
通过在硅胶上的色谱柱接收产物(7.4g，99％)。lcms(m+h)
+
＝312.0。
[4663]
步骤5：3-氟-5-碘-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[4664]
将2,3-二氟-5-碘-n,n-二甲基苯甲酰胺(7.4g，23.9mmol)溶解在1-甲基哌嗪(25ml)中并且加热至110℃持续4h。在真空中除去1-甲基哌嗪。添加水(50ml)并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。接收产物(9.31g，100％)。lcms(m+h)
+
＝392.0。
[4665]
步骤6：3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[4666]
将3-(2-甲氧基苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，2.08mmol)、3-氟-5-碘-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.977g，2.50mmol)、na
2
co
3
(441.2mg，4.162mmol)和pd(dppf)cl
2
(327mg，0.447mmol)溶解在1,4-二氧六环(15ml)和水(10ml)中，然后在n
2
下加热至85℃过夜。在真空下除去溶剂并且用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(792mg，62％)。lcms(m+h)
+
＝618.0。
[4667]
步骤7：3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
[4668]
将3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-n,n-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(792mg，1.28mmol)溶解在dcm(10ml)中。添加tfa(10ml)并且在室温下搅拌15h。在真空下除去溶剂并且添加水(10ml)。用na
2
co
3
(水溶液)将ph调节至8-9并且用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。通过在硅胶上的色谱柱接收产物(150mg，24％)。lcms(m+h)
+
＝488.0。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.93(s,1h),8.55(s,1h),8.19(s,1h),7.74(s,1h),7.62(t,j＝8.5hz,2h),7.33(s,1h),7.29(d,j＝7.5hz,1h),7.13(d,j＝8.2hz,1h),7.06(t,j＝7.2hz,1h),3.82(s,3h),3.14(s,2h),3.01(s,5h),2.82(s,3h),2.36(s,4h),2.20(s,3h)。
[4669]
实施例b03：n,n-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酰胺
[4670][4671]
步骤1：4-(3-氧代丁酰胺基)苯甲酸甲酯
[4672]
在室温下向4-氨基苯甲酸甲酯(5.70g，37.71mmol)在甲苯(24ml)中的溶液中添加4-亚甲基氧杂环丁烷-2-酮(3.42g，40.72mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌3h。当反应完成时，通过过滤收集反应混合物中沉淀出的固体，用甲苯(6mlx3)冲洗并且然后在高真空下干燥以产生作为灰白色固体的4-(3-氧代丁酰胺基)苯甲酸甲酯(5.91g，67％)。lcms(m+h)
+
＝236.0。
[4673]
步骤2：4-[2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酰胺基]苯甲酸酯
[4674]
在室温下向4-(3-氧代丁酰胺基)苯甲酸甲酯(5.91g，25.14mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加k
2
co
3
(3.61g，26.14mmol)、dmf-dma(6.27g，52.29mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌15h。反应完成后，将反应混合物过滤并且将获得的固体再溶解在dcm(500ml)中。将所得混合物用盐水(500mlx2)洗涤并且经无水na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的etoac(0％至100％的梯度)洗脱，以产生作为红色固体的4-[2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酰胺基]苯甲酸酯(4.20g，58％)。lcms(m+h)
+
＝291.0。
[4675]
步骤3：4-(4-氯-3-甲酰基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯甲酸甲酯
[4676]
在0℃下，向4-[2-[(二甲基氨基)亚甲基]-3-氧代丁酰胺基]苯甲酸甲酯(4.20g，14.47mmol)在dmf(50ml)中的溶液中在室温下逐滴添加pocl
3
(7.98g，51.79mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌额外0.5h。当反应完成时，将其用冰水(50ml)淬灭并且将所得混合物用naoh溶液(2m)调节至ph＝8。通过过滤除去沉淀出的固体并且用水(50mlx2)冲洗。将滤液浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在己烷中的dcm(0％至20％的梯度)洗脱，以产生作为浅黄色固体的4-(4-氯-3-甲酰基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.98g，70％)。lcms(m+h)
+
＝291.9。
[4677]
步骤4：4-[4-氯-3-[(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]苯甲酸甲酯
[4678]
在室温下向4-(4-氯-3-甲酰基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(1.96g，6.70mmol)在etoh(40ml)中的溶液中添加nh
2
oh.hcl(760mg，10.94mmol)和naoac(1.90g，23.16mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2h。当反应完成时，通过过滤收集反应混合物中沉淀出的固体，用乙醇(15mlx2)冲洗并且然后在高真空下干燥以产生作为黄色固体的4-[4-氯-3-[(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]苯甲酸甲酯(1.64g，80％)。lcms(m+h)
+
＝306.9。
[4679]
步骤5：4-[4-氯-3-[(1e)-(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]苯甲酸甲酯
[4680]
在0℃下，在室温下向4-[4-氯-3-[(羟基亚氨基)甲基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基]苯甲酸甲酯(1.64g，5.34mmol)在乙腈中的溶液中逐滴添加pocl
3
(1.71g，11.15mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌2h。当反应完成时，通过过滤收集沉淀出的固体，用乙腈(8ml x3)冲洗并且然后在高真空下干燥以产生作为黄色固体的4-(4-氯-3-氰基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(0.95g，62％)。lcms(m+h)
+
＝289.0。
[4681]
步骤6：4-[3-氨基-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
[4682]
在室温下向4-(4-氯-3-氰基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(850mg，2.944mmol)在etoh(20ml)中的溶液中添加nh
2
nh
2
.h
2
o(440mg，8.789mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌15h。允许将混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀出的固体，用乙醇(3x3ml)冲洗并且然后在高真空下干燥以产生作为黄色固体的4-[3-氨基-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(755mg，90％)。lcms(m+h)
+
＝285.1。
[4683]
步骤7：4-[3-碘-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
[4684]
在0℃下，经30min的时间段向4-[3-氨基-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(695mg，2.435mmol)在h
2
so
4
(30ml)中的溶液中逐滴添加nano
2
(1.14g，16.523mmol)在h
2
o(30ml)中的溶液。将所得混合物搅拌3h并且然后在0℃下经15min的时间段逐滴添加到ki(4.75g，28.614mmol)和cui(565mg，2.968mmol)在h
2
o(10ml)中的混合物中。然后将反应混合物在55℃下搅拌2h。允许将混合物冷却至室温并且用饱和na
2
co
3
溶液将其ph值调节至约8。将所得混合物用乙酸乙酯(350mlx3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并且经na
2
so
4
干燥。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridge制备型c18 obd柱，150x19mm，5um；流动相：在水中的乙腈(含10mmol/l nh
4
hco
3
)，在7min内25％至42％的梯度；检测器：uv 254nm。获得作为白色固体的4-[3-碘-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(123mg，13％)。lcms(m+h)
+
＝396.1。
[4685]
步骤8：4-[3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯
[4686]
在50ml微波管中，在氮气气氛下向4-[3-碘-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(123mg，0.313mmol)在i-proh(10ml)中的溶液中添加1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(105mg，0.346mmol)、k
3
po
4
(81mg，0.380mmol)在h
2
o(2ml)中的溶液、和pd amphos(30mg，0.043mmol)。将反应混合物在80℃下在氮气气氛下用微波照射3h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法纯化，用在etoac中的meoh(0％至50％的梯度)洗脱，以产生作为浅黄色固体的4-[3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(28mg，20％)。lcms(m+h)
+
＝444.3。
[4687]
步骤9：n,n-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酰胺
[4688]
在25ml微波管中，向4-[3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(23mg，0.052mmol)在thf(4ml)中的溶液中添加二甲基胺氯化氢(48mg，0.583mmol)、alme
3
溶液(在甲苯中2m，0.15ml，0.3mmol)。将反应混合物在140℃下在氮气气氛下用微波照射30min。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xbridge shield rp18 obd柱，150x30mm，5um；流动相：在水中的乙腈(含10mmol/l nh
4
hco
3
)，在7min内10％至50％的梯度；检测器：uv 254nm。作为白色固体的n,n-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-1h,4h,5h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酰胺(7mg，30％)。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.51-13.48(m,1h),8.12(d,j＝8.4hz,2h),7.57-7.44(m,5h),7.01-6.91(m,2h),6.61(d,j＝7.4hz,1h),3.25-3.15(m,4h),3.05-2.95(m,6h),2.50-2.40(m,4h),2.23(s,3h)。lc-ms(m+h)
+
＝457.2。
[4689]
生物学测定
[4690]
i.hpk1激酶结合测定
[4691]
在基于时间分辨荧光共振能量转移方法的结合测定中，测试本文公开的化合物对hpk1激酶(aa1-346，life technologies)的抑制。将重组hpk1(5nm)与本文公开的化合物或dmso一起在室温下在含有50mm hepes ph 7.5、10mm mgcl
2
、1mm egta、0.01％brij-35的测定缓冲液中预孵育1小时。并且然后将tracer222(life technologies)和eu-anti-gst抗体(cisbio)添加到板中，并且在室温下进一步孵育1h。在bmg pherastar fs仪器上读取tr-fret信号(ex337nm，em 620nm/665nm)。基于在665nm处的荧光与在620nm处的荧光的比率计算在递增浓度的化合物的存在下对hpk1的抑制。通过graphpad prism软件将数据拟合到四参数逻辑方程得出每种化合物的ic
50
。本文公开的化合物显示酶结合值，如表1所示。
[4692]
ii.在1mm atp的hpk激酶活性测定
[4693]
在基于时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)方法的测定中，测试本文公开的化合物对hpk1激酶(aa1-346，life technologies)活性的抑制。在384孔低容量黑色板中在含有50mm hepes、0.01％bsa、0.1mm原钒酸盐、10mm mgcl
2
、1mm dtt，ph＝7.0，0.005％tween-20的缓冲液中的含有hpk1激酶(40nm)、1mm atp、0.5μm stk1底物和0-10μm化合物的反应混合物中进行测定。将激酶与本文公开的化合物或dmso一起在室温下孵育60分钟，并且通过
添加atp和stk1底物引发反应。在室温下反应120分钟之后，根据制造商的说明书(cisbio)添加等体积的终止/检测溶液。所述终止/检测溶液含有在检测缓冲液中的stk抗体-穴状化合物(cryptate)和xl665-缀合的链霉亲和素。在pherastar fs读板器(bmg labtech)上记录tr-fret信号(在337nm波长处的激发的情况下在665nm处的荧光发射与在620nm处的发射的比率)。stk1底物的磷酸化导致stk抗体-穴状化合物与生物素化的stk1底物结合，这将荧光供体(eu
3+
穴状化合物)置于与受体(链霉亲和素-xl665)密切接近，从而导致高的荧光共振能量转移程度。基于在665nm处的荧光与在620nm处的荧光的比率计算在递增浓度的化合物的存在下对hpk1的抑制。通过graphpad prism软件将数据拟合到四参数逻辑方程得出每种化合物的ic
50
。本文公开的化合物显示酶活性值，如表1所示。
[4694]
表1.本文公开的化合物的酶结合ic
50
(nm)或酶活性ic
50
(nm)
[4695]
[4696]
[4697]
[4698]
[4699]
[4700]
[4701][4702]
*-指示无可用数据。
[4703]
应当理解，如果在本文提到了任何现有技术公开案，则这种提及并不构成承认所
述公开案构成任何国家的本领域的一般常识的一部分。
[4704]
通过标识引用而在本文提到的所有公开案、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容特此通过引用以其整体并入本文。
[4705]
尽管为了理解清楚的目的，已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对于本领域技术人员清楚的是，可以实施某些较小的改变和修改。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

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