一种4-氟吡啶-2-胺的制备方法与流程

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本发明涉及一种4-氟吡啶-2-胺的制备方法。


背景技术：

[0002]
4-氟吡啶-2-胺是一种新型的含氟医药中间体，是制备pi3k抑制剂、ruat-1抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、醛固酮合酶抑制剂等抑制剂的重要中间体，在医药领域有广泛的应用。目前4-氟吡啶-2-胺的合成方法主要有以下3种：方法一（wo2011079076；wo2012082689；wo2014009295），以2-氯-4-氟吡啶、氨基甲酸叔丁酯为原料，经钯催化偶联得到4-氟吡啶-2-氨基甲酸叔丁酯，然后使用三氟乙酸脱boc保护基得到4-氟吡啶-2-胺。该方法使用的原料2-氯-4-氟吡啶和催化剂价格昂贵，成本高，不适合大规模工业化生产。合成路线如下式所示：。
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方法二（cn107759515a），以2-氨基吡啶为原料，经n-氧化反应，硝化反应、氨基的酰化保护反应、还原反应、重氮化反应、席曼反应、氨基脱保护反应得到4-氟吡啶-2-胺。该方法合成路线长、操作复杂、三废量大、污染严重、收率低、成本高，不适合工业化生产。合成路线如下式所示：。
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方法三（cn108440402a；广东化工，2013，17（40）：229），以2-吡啶甲酸为原料经二氯亚砜氯代和酰氯的氨化得到中间体4-氯吡啶—2甲酰胺，或以4-氯吡啶盐酸盐和甲酰胺为原料经minisci反应制备得到中间体4-氯吡啶-2-甲酰胺。然后4-氯吡啶-2-甲酰胺经霍夫曼降解、卤素交换反应得到4-氟吡啶-2-胺。该方法最后一步使用4-氯吡啶-2-胺为原料进行卤素交换反应制备4-氟吡啶-2-胺。按照文献和专利的实验方法和条件，使用4-氯吡啶-2-胺和氟化钾为原料进行多次验证实验，均未得到产物4-氟吡啶-2-胺。反应机理分析如下：芳香化合物卤素交换反应的机理是亲核取代反应机理，只有与缺电子芳环相连的卤原子才能发生卤素交换反应，且必须在非质子的极性溶剂中进行反应。4-氯吡啶-2-胺的吡啶环的2-位为富电子的氨基基团，氨基氮原子上的孤对电子与吡啶环形成p-π共轭，增加了吡啶环的电子云密度，导致吡啶环的缺电子程度极度弱化，严重钝化4-氯吡啶-2-胺底物上
氯原子的活性。从反应原理上分析，4-氯吡啶-2-胺很难发生卤素交换反应，该路线的卤素交换反应存在严重的可行性问题。合成路线如下式所示：。


技术实现要素：

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本发明的目的是提供一种成本低、原料易得，反应条件温和，操作简便、产品质量好，适合工业化生产的4-氟吡啶-2-胺制备方法。为达到上述发明目的，本发明所提供的4-氟吡啶-2-胺的制备方法，包括以下步骤：（1）以4-氯吡啶-2-甲腈为原料，在催化剂催化下与氟盐进行卤素交换反应制备得到4-氟吡啶-2-甲腈；（2）将4-氟吡啶-2-甲腈在过氧化氢促进下水解得到4-氟吡啶-2-甲酰胺；（3）4-氟吡啶-2-甲酰胺进行霍夫曼降解反应得到4-氟吡啶-2-胺。
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所述步骤（1）中卤素交换反应的具体方式为：将4-氯吡啶-2-甲腈、氟盐和催化剂加入到交换反应溶剂中，在温度为120～160℃下进行反应2～5小时，反应完毕后将反应液倒入水中，再加入乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕收集有机层，脱除有机层中的乙酸乙酯，得到4-氟吡啶-2-甲腈。
[0007]
所述氟盐为氟化钾、氟化钠、氟化钙和氟化铯中的任意一种或二种以上的混合物；所述反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基砜、n,n'-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和n,n'-二甲基乙酰胺中的任意一种或二种以上的混合物；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四苯基溴化鏻和四乙基溴化铵中的任意一种或二种以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲腈与氟盐的摩尔比为1：1.1～3.0；4-氯吡啶-2-甲腈与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2。反应溶剂的用量以将4-氯吡啶-2-甲腈完全溶解为底限。
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所述步骤（2）中的水解具体方式为：将4-氟吡啶-2-甲腈溶入有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液，然后滴加过氧化氢水溶液，滴加完毕后在温度30～60℃下反应3～5小时，反应完毕后固液分离得到4-氟吡啶-2-甲酰胺。
[0009]
所述有机溶剂为乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的任意一种，有机溶剂的用量以将4-氟吡啶-2-甲腈完全溶解为底限；所述氢氧化钠水溶液的浓度为1～10%；4-氟吡啶-2-甲腈与过氧化氢的摩尔比为1：1.0～2.0；4-氟吡啶-2-甲腈与氢氧化钠的摩尔比为1：0.1～0.5。
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所述步骤（3）中霍夫曼降解反应的具体方式为：将氢氧化钠溶入水，在温度0～10℃下滴加溴素，滴加完毕，在温度0～10℃下继续保温反应1～1.5小时，然后加入4-氟吡啶-2-甲酰胺，在温度10～80℃下反应3～10小时，反应完毕后加入亚硫酸钠水溶液除去未反应
140.0[m
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（3）在1l三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌，向三口瓶中加入159.2g水，68.0g（1.7mol）氢氧化钠，待氢氧化钠溶解后，将反应瓶转移至低温浴槽中，降温至0～10℃，滴加67.1g（0.42mol）溴素，滴加时间为15-30分钟，滴毕，在0～10℃条件下保温反应1～1.5小时；然后加入56.0g（0.4mol）上述步骤（2）制备的4-氟吡啶-2-甲酰胺，并缓慢升温至60～80℃反应6～8小时，反应完毕，加入亚硫酸钠水溶液除去未反应的溴，搅拌30min后抽滤，收集滤饼，使用甲苯对滤饼重结晶，重结晶完毕进行固液分离得到4-氟吡啶-2-胺，收率82.6%，gc纯度99.3%。质谱分析：ms(ei) m/z: 112.0[m
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[0019]
实施例24-氟吡啶-2-胺的制备方法包括以下步骤：（1）在1l三口瓶安装n2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管。向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）4-氯吡啶-2-甲腈，10.5g（0.025mol）四苯基溴化鏻，63.0g（1.50mol）干燥氟化钠，346.5g二甲基亚砜，氮气保护，机械搅拌，升温至140～160℃保温反应3～5小时，反应完毕，将反应液降至室温后倒入692g水中，然后加入400g乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕收集有机层，减压蒸馏除去有机层中的乙酸乙酯，得到4-氟吡啶-2-甲腈，收率92.8%，gc纯度95.6%；（2）在1l三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌，向三口瓶中依次加入56.2g（0.46mol）上述步骤（1）制备的4-氟吡啶-2-甲腈、80g丙酮、92g氢氧化钠水溶液（氢氧化钠质量浓度10.0%），称取102.0g（0.9mol）质量浓度30%的双氧水，并转移至恒压滴液漏斗中，室温搅拌条件下将双氧水缓慢滴入上述1l三口反应瓶中，滴加时间为15-30分钟，滴加完毕升温至30～40℃，并保温反应3～4小时，反应结束后将反应液降至室温后抽滤得到4-氟吡啶-2-甲酰胺，收率86.2%，gc纯度99.3%。
[0020]
（3）在1l三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌，向1l三口瓶中加入360g水、80.0g（2.0mol）氢氧化钠、待氢氧化钠溶解后，将反应瓶转移至低温浴槽中，降温至0～10℃，滴加83.1g（0.52mol）溴素，滴加时间为15-30分钟；滴加完毕，在0～10℃条件下保温反应1～1.5小时；将56.0g（0.4mol）上述步骤（2）制备的4-氟吡啶-2-甲酰胺加入上述反应瓶中，并缓慢升温至40～60℃反应8～10小时；反应完毕，加入亚硫酸钠水溶液除去未反应的溴，搅拌30min后抽滤，收集滤饼，使用甲苯对滤饼进行重结晶，重结晶完毕进行固液分离得到4-氟吡啶-2-胺，收率80.3%，gc纯度99.6%。
[0021]
实施例34-氟吡啶-2-胺的制备方法包括以下步骤：（1）在1l三口瓶安装n2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管。向1l三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶、8.3g（0.03mol）四丁基氯化铵、12.6g（0.06mol）四乙基溴化铵、91.1g（0.60mol）干燥氟化铯、150g二甲基砜、196g n-甲基吡咯烷酮，氮气保护，机械搅拌，升温至130～150℃保温反应2～3小时，反应完毕，将反应液降至室温后倒入692g水中，然后加入400g乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕收集有机层，减压蒸馏除去有机层中的乙酸乙酯，得到4-氟吡啶-2-甲腈，收率93.1%，gc纯度95.8%；（2）在1l三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管、机械搅拌，向1l三口瓶中依次加入56.2g（0.46mol）上述步骤（1）制备的4-氟吡啶-2-甲腈、80g二甲基亚砜、122g氢氧化钠水溶
液（氢氧化钠质量浓度5.0%），称取79.4g（0.7mol）质量浓度30%的双氧水，并转移至恒压滴液漏斗中，室温和搅拌条件下将双氧水缓慢滴入上述1l三口反应瓶中，滴加时间为15-30分钟；滴加完毕升温至30～50℃，并保温反应3～5小时，反应结束，将反应液降至室温后抽滤得到4-氟吡啶-2-甲酰胺，收率86.7%，gc纯度98.9%。
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（3）在1l三口瓶安装温度计及套管，球形冷凝管、机械搅拌，向1l三口瓶中加入864g水，96.0g（2.4mol）氢氧化钠，待氢氧化钠溶解后，将反应瓶转移至低温浴槽中，降温至0～10℃，滴加121.4g（0.76mol）溴素，滴加时间为15-30分钟；滴加完毕，在0～10℃条件下保温反应1～1.5小时；将56.0g（0.4mol）上述步骤（2）制备的4-氟吡啶-2-甲酰胺加入上述反应瓶中，并缓慢升温至30～50℃反应3～6小时；反应完毕，加入亚硫酸钠水溶液除去未反应的溴，搅拌30min后抽滤，收集滤饼，使用甲苯对滤饼进行重结晶，重结晶结束后固液分离得到4-氟吡啶-2-胺，收率81.8%，gc纯度99.5%。
[0023]
图1是实施例1制备的产品的
1
h nmr图，其表征的内容如下：
1
h nmr (cdcl
3
, 500 mhz)，δ: 7.98~8.01 (dd, 1h)，6.38~6.41 (m, 1h)，6.15~6.18 (dd, 1h)，4.92 (s, 2h)。
[0024]
根据质谱和核磁氢谱分析，实施例1的产品为4-氟吡啶-2-胺，其结构式如下：。

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