一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法与流程

[0001]
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法。


背景技术：

[0002]
目前，含氟精细化学品研究异常活跃，已开发出百余种含氟有机中间体及精细化学品，尤其是含氟精细化学品发展迅速。由于氟原子的特殊性质，使得有机氟化合物具有较高的化学稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，在医药、农药、助剂等领域得到了广泛的应用。
[0003]
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯是含氟精细化学品之一，其性质被广泛应用于农药、医药等领域中。作为含氟精细化学品，4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯是合成医药、农药的重要中间体。然而，目前4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。


技术实现要素：

[0004]
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法。
[0005]
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）将化合物a与醋酸放入反应器中混合，加入n-溴代琥珀酰亚胺，搅拌，得化合物b；（2）将化合物b、碘、dmf加入反应器，氮气保护，冷却，加入亚硝酸叔丁酯，搅拌，得化合物c；（3）将化合物c、三乙胺、催化剂和甲醇加入到高压釜中，通入co，调节压力至1.3～1.5mpa，加热，反应，即得化合物d，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯
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[0006]
优选地，所述步骤（1）中化合物a与醋酸的固液比g/ml为1:20，化合物a、n-溴代琥珀酰亚胺的质量比为1:2～3。
[0007]
优选地，所述步骤（2）中化合物b、dmf的固液比g/ml为1:20，化合物b、碘、亚硝酸叔丁酯的质量比为10:16～17:7～8。
[0008]
优选地，所述步骤（3）中催化剂为pd（dppf）
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cl
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[0009]
优选地，所述步骤（3）中化合物c、三乙胺、催化剂的质量比为6:4～5:1～2，化合物c、甲醇的固液比g/ml为1:50。
[0010]
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：（1）本发明以化合物a作为起始原料，通过与n-溴代琥珀酰亚胺进行反应，形成化合物b，再通过化合物b的反应等后续反应，形成了4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，本发明首次提出了4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法；（2）本发明所得到的产物收率较高，纯度好。
具体实施方式
[0011]
催化剂为pd（dppf）
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[0012]
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）按照化合物a与醋酸的固液比g/ml为1:20，化合物a、n-溴代琥珀酰亚胺的质量比为1:2～3，进行取料，将化合物a与醋酸放入反应器中混合，加入n-溴代琥珀酰亚胺，在28～35℃搅拌15～20h，得化合物b；（2）按照化合物b、dmf的固液比g/ml为1:20，化合物b、碘、亚硝酸叔丁酯的质量比为10:16～17:7～8，进行取料，将化合b、碘、dmf加入反应器，氮气保护，冷却至-1～1℃，加入亚硝酸叔丁酯，搅拌23～26h，得化合物c；（3）按照化合物c、三乙胺、催化剂的质量比为6:4～5:1～2，化合物c、甲醇的固液比g/ml为1:50，进行取料，将化合物c、三乙胺、催化剂和甲醇加入到高压釜中，通入co进行保护，调节压力至1.3～1.5mpa，加热至100～105℃，反应1～2h，即得化合物d，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯。
[0013]
实施例1催化剂为pd（dppf）
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[0014]
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）将20g化合物a与400ml醋酸放入反应器中混合，加入40gn-溴代琥珀酰亚胺，在28℃搅拌15h，tlc检测，原料反应完毕，加入600ml水，乙酸乙酯萃取（600ml*2），浓缩至干，固体用水洗涤（500ml），过滤，滤饼干燥，得到29.3g白色固体，得化合物b，收率92.8％，纯度为95.8％；（2）将20g化合物b、32g碘、400mldmf加入反应器，氮气保护，冷却至-1℃，加入14g亚硝
酸叔丁酯，搅拌23h，tlc检测，原料反应完毕。将反应液倒入冰水中（200ml），加入饱和碳酸氢钠（200ml），乙酸乙酯萃取（400ml*2），饱和硫代硫酸钠洗涤（150ml），浓缩，拌样，过柱，得到28.2g黄色固体，得化合物c，收率93.0％，纯度96.8％；（3）将18g化合物c、12g三乙胺、3g催化剂和900ml甲醇加入到高压釜中，通入co进行保护，调节压力至1.3mpa，加热至100℃，反应1h，tlc 检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200ml，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.6g白色固体，即得化合物d，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，收率95.4％，纯度97.6％。
[0015]
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯表征：1h nmr（d6-dmso）: 8.23(t, j=7.8hz, 1h), 7.85(d, j=8.7hz, 1h), 3.94(s, 3h)。
[0016]
实施例2催化剂为pd（dppf）
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cl
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[0017]
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）将20g化合物a与400ml醋酸放入反应器中混合，加入50gn-溴代琥珀酰亚胺，在30℃搅拌18h，tlc检测，原料反应完毕，加入600ml水，乙酸乙酯萃取（600ml*2），浓缩至干，固体用水洗涤（500ml），过滤，滤饼干燥，得到30.1g白色固体，得化合物b，收率95.3％，纯度95.2％；（2）将20g化合物b、34g碘、400mldmf加入反应器，氮气保护，冷却至0℃，加入16g亚硝酸叔丁酯，搅拌25h，tlc检测，原料反应完毕，将反应液倒入冰水中（200ml），加入饱和碳酸氢钠（200ml），乙酸乙酯萃取（400ml*2），饱和硫代硫酸钠洗涤（150ml），浓缩，拌样，过柱，得到28.9g黄色固体，得化合物c，收率95.3％，纯度96.5％；（3）将18g化合物c、15g三乙胺、6g催化剂和900ml甲醇加入到高压釜中，通入co进行保护，调节压力至1.4mpa，加热至103℃，反应1.5h，tlc 检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200ml，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.8g白色固体，即得化合物d，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，收率96.8％，纯度98.1％。
[0018]
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯表征：1h nmr（d6-dmso）: 8.23(t, j=7.8hz, 1h), 7.85(d, j=8.7hz, 1h), 3.94(s, 3h)。
[0019]
实施例3催化剂为pd（dppf）
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cl
2
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[0020]
一种4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯的合成方法，该合成方法包括如下步骤：（1）按照化合物a与醋酸的固液比g/ml为1:20，化合物a、n-溴代琥珀酰亚胺的质量比为1:2～3，进行取料，将20g化合物a与400ml醋酸放入反应器中混合，加入40gn-溴代琥珀酰亚胺，在35℃搅拌20h，tlc检测，原料反应完毕，加入600ml水，乙酸乙酯萃取（600ml*2），浓缩至干，固体用水洗涤（500ml），过滤，滤饼干燥，得到29.0g白色固体，得化合物b，收率91.8％，纯度95.2％；（2）将20g化合物b、34g碘、400mldmf加入反应器，氮气保护，冷却至1℃，加入16g亚硝酸叔丁酯，搅拌26h，tlc检测，原料反应完毕。将反应液倒入冰水中（200ml），加入饱和碳酸氢钠（200ml），乙酸乙酯萃取（400ml*2），饱和硫代硫酸钠洗涤（150ml），浓缩，拌样，过柱，得到28.0黄色固体，得化合物c，收率92.4％，纯度95.7％；（3）将18g化合物c、15g三乙胺、6g催化剂和900ml甲醇加入到高压釜中，通入co进行保
护，调节压力至1.3mpa，加热至100℃，反应1h，tlc 检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200ml，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到13.3g白色固体，即得化合物d，即为4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯，收率93.3％，纯度94.9％。
[0021]
4-溴-2-氰基-3-氟苯甲酸甲酯表征：1h nmr（d6-dmso）: 8.23(t, j=7.8hz, 1h), 7.85(d, j=8.7hz, 1h), 3.94(s, 3h)。

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