可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物的制作方法

可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
[0001]
本申请是申请日为2017年6月7日、申请号为201780035294.3、发明名称为“可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002]
本发明涉及如式i所示的作为shp2抑制剂的新的吡嗪衍生物，该化合物的合成方法以及其用于治疗shp2调节的病症的用途。更具体地，本发明涉及可以作为shp2抑制剂的稠和杂环衍生物，制备该化合物的方法以及用于治疗shp2调节的病症的方法。


背景技术：

[0003]
shp2(src同源结构域，the src homology-2domain)是一个由ptpn11基因编码的非受体酪氨酸磷酸酶，包含一个保守的酪氨酸磷酸酶结构域、两个n-端sh2结构域、一个c-端尾巴。两个sh2结构域决定了shp2的亚细胞定位及功能调节。在非活化状态下，n-端sh2结构域会与ptp结构域结合，并使之失去活性。当sh2结构域与受体或者与接头蛋白上的特定酪氨酸残基结合时，ptp结构域会被释放出来。例如，通过细胞因子和生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致shp2的活化。
[0004]
shp2表达广泛，且参与到多条细胞信号过程中，比如ras-erk、pi3k-akt、jak-stat、met、fgfr、egfr，以及胰岛素受体和nf-kb通路，在细胞增殖、分化、细胞周期和迁移中起重要作用。
[0005]
由种系或体细胞突变引起的shp2的超活化已经在努南氏症候群(noonan syndrome)、豹皮症候群(leopard syndrome)、青少年骨髓单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia)、骨髓增生异常症候群(myelodysplastic syndrome)、b细胞急性淋巴细胞白血病(b cell acute lymphoblastic leukemia)和急性骨髓性白血病中发现。另外，ptpn11的活化突变也在实体瘤中发现，如肺癌、结肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤和肝癌。因此，人类肿瘤中或其它疾病中活化的shp2或者上调的shp2蛋白成为新的治疗靶点。本发明中的化合物满足了对shp2小分子抑制剂的需求。


技术实现要素：

[0006]
本发明涉及作为shp2抑制剂的杂环吡嗪化合物，及其在治疗由shp2调控的疾病中的应用。本发明所述化合物具有如式i所示的通式结构或其药学上可接受的盐：
[0007]
[0008]
其中，
[0009]
x选自不存在、o、s、so、s(o)
2
、c(o)、c(o)r
11
、cr
11
r
12
或-nr
11
；其中每个r
11
和r
12
分别独立地选自-h、卤素、-nh
2
、-cn、-oh、-no
2
、羰基、＝o、氧代、羧基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基或取代或未取代的c
1-6
烷基；
[0010]
y
1
选自n或cr
1
；
[0011]
y
2
选自n或cr
2
；
[0012]
每个r
1
和r
2
分别独立地选自-h、卤素、-cn、-oh、-nh
2
、-n
3
、-no
2
、取代或未取代的c
1-6
烷氧基或取代或未取代的c
1-6
烷基；或
[0013]
r
1
与r
3
共同形成、或r
2
与r
3
共同形成，5-10元杂芳环、5-10元碳环或5-10元杂环，其中每个环系可独立地任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nr
8
r
9
、-n
3
、-no
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基或c(o)r
8
；或
[0014]
r
3
选自-h、卤素、-cn、-oh、-n
3
、-no
2
、-nr
8
r
9
、-n(r
8
)(ch
2
)
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(ch
2
)
p
r
8
、-n(r
8
)g
p
r
8
、-n(r
8
)g
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)g
q
(c＝o)
p
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)g
p
(c＝o)
q
nr
8
r
9
、c(o)
q
r
8
、c(o)or
8
、c(o)nh
2
、c(o)nhr
8
、c(o)nr
8
r
9
、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环基或碳环基，且每个基团可任意地被取代或不取代；其中每个p或q分别独立地选自0、1、2或3；
[0015]
每个g分别独立地选自c
6-10
芳基、c
3-8
碳环基或c
5-10
杂芳基，且每个基团可任意地被取代或不取代；
[0016]
r
4
选自-h、卤素、-cn、-oh、-n
3
、-no
2
、取代或未取代的c
1-6
烷氧基、取代或未取代的c
1-6
烷基、c
5-18
杂环基或c
5-18
碳环基，其中每个环系独立地任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-no
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基、-nr
8
r
9
或ch
2
nr
8
r
9
；
[0017]
r
5
选自-h、卤素、-cn、-oh、-nr
8
r
9
、-n
3
、-no
2
、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
6-10
芳基、c
6-10
芳基烷基、c
6-10
杂芳基、c
5-18
杂环基或c
5-18
碳环基，且每个基团独立地任意地被取代或不取代；
[0018]
每个r
8
和r
9
分别独立地选自-h、卤素、-cn、-oh、-n
3
、-no
2
、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、nh(c
1-6
烷基)、n(c
1-6
烷基)
2
、c
5-10
杂环基或c
5-10
碳环基，且每个基团独立地任意地被取代或不取代。
[0019]
本发明进一步提供了式(i)所示的化合物的一些优选的技术方案。
[0020]
一些实施方式中，式i中的r
1
选自h、-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh
2
、取代或未取代的c
1-3
烷氧基或取代或未取代的c
1-3
烷基。
[0021]
一些实施方式中，式i中的r
1
选自h、-f、-cl、-nh
2
、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，且每个甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基独立地任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、oh或nh
2
。
[0022]
一些实施方式中，式i中的r
2
选自h、-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh
2
、取代或未取代的c
1-3
烷氧基或取代或未取代的c
1-3
烷基。
[0023]
一些实施方式中，式i中的r
2
选自h、-f、-cl、-nh
2
、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧
基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，且每个甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、oh或nh
2
。
[0024]
一些实施方式中，式i中的r
3
选自h、-f、-cl、-br、-cn、-oh、-no
2
、-nr
8
r
9
、-n(r
8
)(ch
2
)
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(ch
2
)
p
r
8
、-n(r
8
)g
p
r
8
、-n(r
8
)g
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)g
q
(c＝o)
p
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)g
p
(c＝o)
q
nr
8
r
9
、c(o)
q
r
8
、c(o)or
8
、c(o)nh
2
、c(o)nhr
8
、c(o)nr
8
r
9
、c
1-6
烷基或c
6-10
芳基，且每个基团可任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、-n
3
、-no
2
、取代或未取代的c
1-6
烷基或取代或未取代的c
1-6
烷氧基。
[0025]
一些实施方式中，式i中的r
3
选自-h、-f、-cl、-br、-nr
8
r
9
、-n(r
8
)(ch
2
)
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(ch
2
)
p
r
8-n(r
8
)g
p
r
8
、-n(r
8
)g
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
g
p
(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)(c＝o)
q
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)(c＝o)
q
nr
8
r
9
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)g
q
(c＝o)
p
r
8
、-n(r
8
)(c＝o)
q
n(r
8
)g
p
(c＝o)
q
nr
8
r
9
或c(o)
q
r
8
，且每个基团可任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-nh-甲基、-nh-乙基、-nh-丙基、-nh-异丙基、-nhoch
3
、-nhoch
2
ch
3
、-nhch
2
och
3
、-nhoch
2
ch
2
ch
3
、-nhch
2
och
2
ch
3
、-nhch
2
ch
2
och
3
、-nhoch(ch
3
)
2
、-nhch(och
3
)
2
、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；且每个甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基独立地任意地被取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br或-i。
[0026]
一些实施方式中，式i中的每个g分别独立地选自6元芳基、7元芳基、8元芳基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基、6元碳环基或7元碳环基，且每个环系可任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、-n
3
、-no
2
、取代或未取代的c
1-6
烷基或取代或未取代的c
1-6
烷氧基。
[0027]
一些实施方式中，式i中的每一个g分别独立地选自6元芳基、7元芳基、8元芳基、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基；且每个环系可任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-cn、-oh、-nh
2
、-no
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基。
[0028]
一些实施方式中，式i中的每个g分别独立地选自苯基，且任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-oh、-nh
2
、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；且每个甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基独立地任意地被-f、-cl、-br或-i取代或不取代。
[0029]
一些实施方式中，式i中的每个g分别独立地选自5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基或8元杂芳基，所述杂芳基分别任意地含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自n、o或s；且每个杂芳基可任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、-n
3
、-no
2
、取代或未取代的c
1-6
烷基或取代或未取代的c
1-6
烷氧基。
[0030]
一些实施方式中，式i中的p选自0或1。
[0031]
一些实施方式中，式i中的q选自1或2。
[0032]
一些实施方式中，式i中的r
3
选自-nh
2
、
[0033]
一些实施方式中，式i中的r
1
与r
3
共同形成，或r
2
与r
3
共同形成，5-10元杂芳环或5-10元杂环，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基或c(o)r
8
。
[0034]
一些实施方式中，式i中的r
1
与r
3
共同形成，或r
2
与r
3
共同形成，5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环或8元杂环，其中每个环系含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，且每个环系任意地被取代基取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、取代或未取代的c
1-3
烷基、取代或未取代的c
1-3
烷氧基或c(o)r
8
。
[0035]
一些实施方式中，式i中的r
1
与r
3
共同形成5-10元杂芳环或5-10元杂环，其中每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基或c(o)r
8
。
[0036]
一些实施方式中，式i中的r
1
与r
3
共同形成5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环或8元杂环，其中每个环系含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-3
烷基、取代或未取代的c
1-3
烷氧基或c(o)r
8
。
[0037]
一些实施方式中，式i中的r
1
与r
3
共同形成5元杂芳环、6元杂芳环、5元杂环或6元杂环，其中每个环系含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-oh、-nh
2
、-nh-甲基、-nh-乙基、-nh-丙基、-nh-异丙基、-nhoch
3
、羰基、＝o、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、chf
2
、ch
2
f、cf
3
或c(o)r
8
，且每个甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、chf
2
、ch
2
f或c(o)r
8
独立地任意地被-f、-cl、-br或-i取代或不取代。
[0038]
一些实施方式中，式i中的r
2
与r
3
共同形成5-10元杂芳环或5-10元杂环，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基或c(o)r
8
。
[0039]
一些实施方式中，式i中的r
2
与r
3
共同形成5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环或8元杂环，其中每个环系含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-3
烷基、取代或未取代的c
1-3
烷氧基或c(o)r
8
。
[0040]
一些实施方式中，式i中的r
4
选自-h、-f、-cl、-br、-cn、-oh、-nr
8
r
9
、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基、c
5-18
杂环或c
5-10
碳环，其中每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-cn、-oh、-no
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取
代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基、-nh
2
、-nh-c
1-6
烷基、-nh-c
1-6
烷氧基、-c
1-6
亚烷基-nh
2
或-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基。
[0041]
一些实施方式中，式i中的r
4
选自-h、-f、-cl、-cn、-oh、-nh
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基、取代或未取代的c
1-3
烷氧基、5元杂环基、6元杂环基、5元碳环基或6元碳环基，其中所述5元杂环基或6元杂环基含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自n或o；其中每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-cn、-oh、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-3
烷基、取代或未取代的c
1-3
烷氧基、-nh
2
、-nh-c
1-3
烷基、-nh-c
1-3
烷氧基、-c
1-3
亚烷基-nh
2
或-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基。
[0042]
一些实施方式中，式i中的r
4
选自-cl、-nh
2
、甲基或哌啶基，其中所述环系可以任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自甲基、-nh
2
或-ch
2
nh
2
。
[0043]
一些实施方式中，式i中的r
5
选自-h、-f、-cl、-br、-i、-nr
8
r
9
、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
6-9
芳基、c
6-9
芳基烷基、c
6-9
杂芳基、c
6-17
杂环基或c
6-17
碳环基，其中每个基团任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-n
3
、-no
2
、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-6
烷基、取代或未取代的c
1-6
烷氧基、取代或未取代的(ch
2
)
k
nr
8
r
9
、取代或未取代的(ch
2
)
k
nhc(o)or
8
或c(o)r
8
，k选自0、1或2。
[0044]
一些实施方式中，式i中所述的c
6-9
杂芳基含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，所述的c
6-9
杂芳基是6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基或9元杂芳基；所述的c
6-17
杂环基含有1、2、3、4、5或6个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，所述的c
6-17
杂环基是6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基、10元杂环基、11元杂环基、12元杂环基、13元杂环基、14元杂环基、15元杂环基、16元杂环基或17元杂环基。
[0045]
一些实施方式中，式i中的r
5
选自-f、-cl、-br、-nr
8
r
9
、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、6元芳基、7元芳基、8元芳基、9元芳基、6元芳基烷基、7元芳基烷基、8元芳基烷基、9元芳基烷基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基、10元杂环基、11元杂环基、12元杂环基、13元杂环基、14元杂环基、15元杂环基、16元杂环基、6元碳环基、7元碳环基、8元碳环基、9元碳环基、10元碳环基、11元碳环基、12元碳环基、13元碳环基、14元碳环基、15元碳环基或16元碳环基，所述的杂芳基含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自n、o或s；所述的杂环基含有1、2、3或4个杂原子，所述的杂原子选自n、o或s；且每个基团任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-oh、-no
2
、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-3
烷基、取代或未取代的c
1-3
烷氧基、取代或未取代的(ch
2
)
k
nr
8
r
9
、取代或未取代的(ch
2
)
k
nhc(o)or
8
或取代或未取代的c(o)r
8
；k选自0、1或2。
[0046]
一些实施方式中，式i中的r
5
是
[0047]
每个r
21
和r
22
分别独立地选自卤素、c
1-3
烷基、-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc或-ch
2
nhboc；或
[0048]
r
21
和r
22
与它们共同连接的c院子一起形成5-10元的杂芳环、5-10元的碳环或5-10元的杂环，其中每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别独立地选自卤素、-cn、-oh、羰基、＝o、氧代、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh
2
、c
1-3
烷氧基或c
1-3
烷基。
[0049]
一些实施方式中，式i中的r
21
和r
22
与它们共同连接的c原子一起形成5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、8元杂芳环、9元杂芳环、10元杂芳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8元杂环、9元杂环或10元杂环，其中每个环系含有1、2或3个杂原子，所述的杂原子选自n、o或s，且每个环系独立地任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别独立地选自卤素、-cn、-oh、羰基、＝o、氧代、-nh
2
、c
1-3
烷氧基或c
1-3
烷基。
[0050]
一些实施方式中，式i中的x选自o、s或不存在。
[0051]
一些实施方式中，式i中的y
1
是n且y
2
是cr
2
。
[0052]
一些实施方式中，式i中的y
2
是n且y
1
是cr
1
。
[0053]
一些实施方式中，式i中的r
4
是-nh
2
。
[0054]
一些实施方式中，式i中的r
5
选自-nh
2
、、
[0055]
一些实施方式中，式i中的每个r
8
和r
9
分别独立地选自-h、卤素、cn、-oh、-no
2
、-nh
2
、-c
1-6
亚烷基-nh
2
、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)
2
、-nh-c
1-6
烷氧基、-n(c
1-6
烷氧基)
2
、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
5-10
杂环基或c
5-10
碳环基，且每个基团可任意地被取代或不取代。
[0056]
一些实施方式中，式i中的每个r
8
和r
9
分别独立地选自-h、-f、-cl、-cn、-oh、-no
2
、-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)
2
、-nh-c
1-3
烷氧基、-n(c
1-3
烷氧基)
2
、c
1-4
烷基、c
1-3
烷氧基、c
2-3
烯基、c
2-3
炔基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、9元杂环基、10元杂环基、5元碳环基、6元碳环基、7元碳环基、8元碳环基、9元碳环基或10元碳环基，且每个基团可独立地任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、-n
3
、-no
2
、-c
1-6
亚烷基-nh
2
、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基、-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-6
烷基、-n(c
1-6
烷基)
2
、-nh-c
1-6
烷氧基、-n(c
1-6
烷氧基)
2
、取代或未取代的c
1-6
烷基或取代或未取代的c
1-6
烷氧基，且每个杂环基含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自n、o或s。
[0057]
一些实施方式中，式i中的每个r
8
和r
9
分别独立地选自-h、甲基、叔丁基、-ch＝ch
2
、n(ch
3
)
2
、
[0058]
在一些实施方式中，所述shp2抑制剂选自式ii所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0059][0060]
其中，
[0061]
x选自不存在或s；
[0062]
y
1
选自n或cr
25
；
[0063]
y
2
选自n或c；
[0064]
r
25
选自h、卤素、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
2-3
烯基或c
2-3
炔基；
[0065]
环选自5-8元杂芳环、5-8元碳环或5-8元杂环，所述杂芳环或杂环含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子选自n、o或s；
[0066]
r
31
选自-h、卤素、-oh、-nh
2
、-(c＝o)c
1-3
烷基、-cn、-no
2
、羰基、＝o、氧代、羧基、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)
2
、-nh-c
1-3
烷氧基、-n(c
1-3
烷氧基)
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基；
[0067]
m选自0、1、2、3或4；
[0068]
r
4
选自-h、卤素、-nh
2
、取代或未取代的c
1-3
烷氧基或取代或未取代的c
1-3
烷基；
[0069]
每个r
32
和r
33
分别独立地选自-h、卤素、-oh、-nh
2
、-cn、-no
2
、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)
2
、-nh-c
1-3
烷氧基、-n(c
1-3
烷氧基)
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基；
[0070]
或r
32
和r
33
与它们共同连接的c原子一起形成5-8元杂芳环或5-8元杂环，所述的杂芳环或杂环含有1、2或3个杂原子，所述的杂原子选自n、o或s，其中每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、-ch
2
nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)
2
、-nh-c
1-3
烷氧基、-n(c
1-3
烷氧基)
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基。
[0071]
本发明进一步提供了一些式ii所示化合物的更优选的技术方案。
[0072]
一些实施方式中，式ii中的环选自5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、5元杂环、6元杂环、7元杂环、5元碳环、6元碳环、7元碳环或8元碳环，每个杂芳环或杂环含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自n、o或s。
[0073]
一些实施方式中，式ii中的环选自含有1、2或3个选自n或o杂原子的5元杂环、含有1或2个选自n或o杂原子的6元杂环或5元碳环。
[0074]
一些实施方式中，式ii中的r
31
选自-f、-coch
3
、羰基、＝o、氧代-ch
3
或-cf
3
。
[0075]
一些实施方式中，式ii中的r
32
和r
33
与它们共同连接的c原子一起形成5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、5元杂环、6元杂环或7元杂环，其中所述的杂芳环或杂环含有1、2或3
个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、-ch
2
nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)
2
、-nh-c
1-3
烷氧基、-n(c
1-3
烷氧基)
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基。
[0076]
一些实施方式中，式ii中的r
32
和r
33
与它们共同连接的c原子一起形成5元杂环、6元杂环或7元杂环，其中每个环系含有1或2个杂原子，所述杂原子选自n或o，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、羧基、-n
3
、-no
2
、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基。
[0077]
一些实施方式中，式ii中的r
32
和r
33
与它们共同连接的c原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个杂原子，所述杂原子选自n或o，且所述杂环任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自-f、-cl、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、甲基或甲氧基。
[0078]
一些实施方式中，式ii中的每个r
32
和r
33
分别独立地选自-ch
2
nh
2
、-ch
2
nhboc或甲基。
[0079]
一些实施方式中，式ii中的y
1
是n。
[0080]
一些实施方式中，式ii中的y
2
是c。
[0081]
一些实施方式中，式ii中的r
25
是-h或-cl。
[0082]
一些实施方式中，式ii中的r
4
是-nh
2
。
[0083]
一些实施方式中，式i所示的化合物即式iii所示化合物：
[0084][0085]
其中，
[0086]
x选自不存在或s；
[0087]
r
26
选自-h、卤素、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基；
[0088]
环选自5-8元杂芳基或5-8元杂环基，所述的杂芳基或杂环基含有1、2、3或4个杂原子，所述的杂原子选自n、o或s；
[0089]
r
34
选自-h、卤素、-oh、-nr
35
r
36
、-cn、-no
2
、羰基、＝o、氧代、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基；
[0090]
n选自0、1、2或3；
[0091]
r
4
选自-h、卤素、-nh
2
、取代或未取代的c
1-6
烷氧基或取代或未取代的c
1-6
烷基；
[0092]
每个r
35
和r
36
分别独立地选自-h、卤素、-oh、-nh
2
、-cn、-no
2
、-ch
2
nh
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基；
[0093]
或r
35
和r
36
与它们共同连接的c原子一起形成5-8元杂芳环或5-8元杂环，其中每个环系含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自n、o或s，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、-ch
2
nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)
2
、-nh-c
1-3
烷氧基、-n(c
1-3
烷氧基)
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基。
[0094]
本发明进一步提供了一些式iii所示化合物更优选的技术方案。
[0095]
一些实施方式中，式iii中的环选自5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、5元杂环、6元杂环或7元杂环，所述杂芳环或杂环含有1、2或3个杂原子，所述的杂原子选自n、o或s。
[0096]
一些实施方式中，式iii中的环选自5元杂环或6元杂环，所述杂环含有1或2个杂原子，所述杂原子选自n或o。
[0097]
一些实施方式中，式iii中的r
35
和r
36
与它们共同连接的c原子一起形成5元杂芳环、6元杂芳环、7元杂芳环、5元杂环、6元杂环或7元杂环，其中每个环系含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自n或o，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、-ch
2
nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhboc、-ch
2
nhboc、-nh-c
1-3
烷基、-n(c
1-3
烷基)
2
、-nhc
1-3
烷氧基、-n(c
1-3
烷氧基)
2
、取代或未取代的c
1-3
烷基或取代或未取代的c
1-3
烷氧基。
[0098]
一些实施方式中，式iii中的r
35
和r
36
与它们共同连接的c原子一起形成5元杂环、6元杂环或7元杂环，其中每个环系含有1或2个杂原子，所述杂原子选自n或o，且每个环系任意地被取代基取代或不取代，所述取代基分别独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、羧基、-n
3
、-no
2
、c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基。
[0099]
一些实施方式中，式iii中的r
35
和r
36
与它们共同连接的c原子一起形成5元杂环，所述杂环含有1个杂原子，所述杂原子选自n或o，且所述杂环任意地被取代或不取代，所述取代基分别独立地选自-f、-cl、-oh、-nh
2
、羰基、＝o、氧代、甲基或甲氧基。
[0100]
一些实施方式中，式iii中的r
26
选自-h或-cl。
[0101]
一些实施方式中，式iii中的r
4
是-nh
2
。
[0102]
一些实施方式中，式iii中的r
34
选自-f、-coch
3
、羰基、＝o、氧代、-ch
3
或-cf
3
。
[0103]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的取代或未取代的c
1-6
烷基分别独立地选自c
1-6
烷基或被取代基取代的c
1-6
烷基，所述的取代基选自卤素、-oh、-cn、nh
2
、-no
2
、羰基、＝o、氧代、-c
1-6
亚烷基-nh
2
、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-6
烷基或-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)
2
；所述的取代或或未取代的c
1-6
烷氧基分别独立地选自c
1-6
烷氧基或被取代基取代的c
1-6
烷氧基，所述的取代基选自卤素、-oh、-cn、nh
2
、-no
2
、羰基、＝o、氧代、-c
1-6
亚烷基-nh
2
、-c
1-6
亚烷基-nh-c
1-3
烷基或-c
1-6
亚烷基-n(c
1-6
烷基)
2
。
[0104]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的取代或未取代的c
1-3
烷基分别独立地选自c
1-3
烷基或被取代基取代的c
1-3
烷基，所述的取代基选自卤素、-oh、-cn、nh
2
、-no
2
、羰基、＝o、氧代、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基或-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
；所述的取代或未取代的c
1-3
烷氧基分别独立地选自c
1-3
烷氧基或被取代基取代的c
1-3
烷氧基，所述的取代基分别独立地选自卤素、-oh、-cn、nh
2
、-no
2
、羰基、＝o、氧代、-c
1-3
亚烷基-nh
2
、-c
1-3
亚烷基-nh-c
1-3
烷基或-c
1-3
亚烷基-n(c
1-3
烷基)
2
。
[0105]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的c
1-6
烷基分别独立地选自甲基、乙基、
丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、环戊基、正丁基或环丁基。
[0106]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的c
1-3
烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
[0107]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的c
1-3
烷氧基分别独立地选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
[0108]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的c
2-3
烯基分别独立地选自-ch＝ch
2
、-ch
2-ch＝ch
2
或-ch＝ch-ch
3
。
[0109]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的c
2-3
炔基分别独立地选自-c≡ch、-ch
2-c≡ch或-c≡c-ch
3
。
[0110]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的卤素分别独立地选自-f、-cl、-br或-i。
[0111]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的每个杂环和每个碳环包括单环、螺环、桥环、并环以及螺环、桥环和/或并环的各种组合所形成的杂环或碳环。
[0112]
一些实施方式中，式i、式ii和式iii中所述的螺环杂环包括所述的螺环、桥环和/或并环的各种组合所形成的杂环包括所述的螺环、桥环和/或并环的各种组合所形成的杂环包括
[0113]
本发明进一步提供了一些关于式i、式ii或式iii所示化合物的特别优选的技术方案，所述化合物是指：
[0114]
1)(s)-n
1-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-n
2
,n
2-二甲基草醯胺鹽酸鹽；
[0115]
2)n
1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-n
2
,n
2-二甲基草醯胺；
[0116]
3)n-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；
[0117]
4)6-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2h-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4h)-酮；
[0118]
5)6-(3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-2h-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4h)-酮；
[0119]
6)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-n
2-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2,6-二胺；
[0120]
7)(s)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-1-基)乙酮；
[0121]
8)(s)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟吲哚啉-2-酮；
[0122]
9)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2-酮；
[0123]
10)(s)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3,3-二氟-1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-2(3h)-酮；
[0124]
11)(r)-n-((s)-8-(6-氨基-5-((3,3-二氟-1-甲基-2-氧代吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺；
[0125]
12)(s)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2,3-二酮鹽酸鹽；
[0126]
13)((1-(5-((1-乙酰基-3,3-二氟吲哚啉-4-基)硫代)-6-氨基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯；
[0127]
14)4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚啉-2,3-二酮；
[0128]
15)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-胺；
[0129]
16)n
1-(4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-n
2
,n
2-二甲基草醯胺；
[0130]
17)((1-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯；
[0131]
18)(s)-n
1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-n
2
,n
2-二甲基草醯胺；
[0132]
19)(s)-n
1-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-n
2
,n
2-二甲基草醯胺；
[0133]
20)n
1-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-n
2
,n
2-二甲基草醯胺；
[0134]
21)n-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-3-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；
[0135]
22)2-(3-(3-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)脲基)苯基)-n,n-二甲基-2-氧代乙醯胺；
[0136]
23)2-(4-(3-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)脲基)苯基)-n,n-二甲基-2-氧代乙醯胺；
[0137]
24)6-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((3,4-二氫-2h-苯並[b][1,4]惡嗪-6-基)硫代)吡嗪-2-胺；
[0138]
25)(1-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；
[0139]
26)(1-(5-((2-丙烯醯胺-3-氯吡啶-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；
[0140]
27)(1-(6-胺基-5-((3-氯-2-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯胺基)吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；
[0141]
28)(1-(6-胺基-5-((2-氯-3-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；
[0142]
29)n
1-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯
基)-n
2
,n
2-二甲基草醯胺；
[0143]
30)(1-(6-胺基-5-((3-胺基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；
[0144]
31)n-(3-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-氧代-2-(4-甲苯基)乙醯胺；
[0145]
32)(1-(5-((3-丙烯醯基-2-氯苯基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯；
[0146]
33)6-(3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-2h-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4h)-酮；
[0147]
34)n-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；
[0148]
35)n-(4-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氯吡啶-2-[0149]
基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；
[0150]
36)n-(3-((3-胺基-5-(4-(胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙醯基)苯甲醯胺；
[0151]
37)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-n
2-環己基吡嗪-2,6-二胺；-3062-b
[0152]
38)(s)-8-(5-((1h-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0153]
39)(s)-8-(6-胺基-5-((3,3-二甲基吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0154]
40)(s)-8-(6-胺基-5-((3-氟-1h-吲哚-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0155]
41)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-n
2-(4-(胺基甲基)-4-甲基環己基)吡嗪-2,6-二胺；
[0156]
42)(s)-8-(5-((1h-吲哚-4-基)硫代)-6-胺基吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0157]
43)(s)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1h-吲哚-1-基)乙酮；
[0158]
44)5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-n
2-(4-胺基-4-甲基環己基)吡嗪-2,6-二胺；
[0159]
45)(s)-6-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2h-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4h)-酮；
[0160]
46)(s)-4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
[0161]
47)(4s)-8-(6-胺基-5-((3-氟代吲哚啉-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0162]
48)1-(4-((3-胺基-5-((s)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-3-氟-3-甲基吲哚啉-1-基)乙酮；
基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0183]
69)(4s)-8-(6-胺基-5-((1-胺基-3,3-二氟-2,3-二氫-1h-茚-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0184]
70)(s)-5-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-甲基-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2h)-酮；
[0185]
71)(s)-8-(6-胺基-5-((3,3-二氟-2-甲基-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-5-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺；
[0186]
72)(s)-1-(4-((3-胺基-5-(4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)吲哚-1-基)乙酮；
[0187]
73)1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)六氫螺[環戊烷[b]呋喃-5,4'-哌啶]-4-胺；
[0188]
74)1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)螺[二環[3.1.0]己烷-3,4'-哌啶]-2-胺；
[0189]
75)1'-胺基-1-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)四氫螺[哌啶-4,2'-吡咯]-3'(1'h)-酮；
[0190]
76)1'-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)螺[二環[3.1.0]己烷-2,4'-哌啶]-3-胺。
[0191]
本发明还提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种上述的化合物和药学上可接受的辅料。在一些组合物中，所述化合物与所述辅料的重量比大约0.0001-10。
[0192]
此外，本发明还提供了上述式i、式ii或式iii的药物组合物用于制备药物的用途。
[0193]
本发明进一步提供了所述用途的优选技术方案。
[0194]
一些实施方式中，所述药物用于治疗或预防癌症、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱。
[0195]
本发明还提供了至少一种上述式i、式ii或式iii的化合物用于制备药物的应用。
[0196]
一些实施方式中，所述药物用于治疗或预防癌症、癌转移、心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱。
[0197]
本发明还提供了至少一种上述式i、式ii或式iii的化合物用于治疗癌症、预防癌转移或治疗心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱。
[0198]
本发明还提供了使用至少一种上述式i、式ii或式iii的化合物制备的药物用作shp2抑制剂。
[0199]
本发明还提供了治疗shp2活性调节紊乱的病症患者的方法，所述方法包括为患者施用有效治疗剂量的至少一种上述式i、式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐。
[0200]
一些实施方式中，所述shp2活性调节紊乱的病症是癌症。
[0201]
一些实施方式中，所述shp2活性调节紊乱的病症是奴南氏综合征、豹综合征、青少年骨髓单核细胞白血病、肝癌、成神经细胞瘤、黑色素瘤、头颈的鳞状细胞癌、急性髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞瘤。
[0202]
本发明还提供了至少一种上述式i、式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐用作药物的应用。
[0203]
本发明还提供了至少一种上述式i、式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐
治疗癌症的应用。
[0204]
本发明还提供了一种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效剂量的至少一种上述式i、式ii或式iii的化合物或其药学上可接受的盐，所述癌症选自奴南氏综合征、豹综合征、青少年骨髓单核细胞白血病、肝癌、成神经细胞瘤、黑色素瘤、头颈的鳞状细胞癌、急性髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤。
[0205]
本发明中，除另有说明，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素包括氟、氯和溴。术语“卤代c
1-6
烷基”、“卤代c
2-6
烯基”、“卤代c
2-6
炔基”和“卤代c
1-6
烷氧基”是指其中一个或多个(尤其是1至3个)氢原子被卤素原子取代，特别是氟或氯原子。在一些实施方案中，优选氟代c
1-6
烷基、氟代c
2-6
烯基、氟代c
2-6
炔基和氟代c
1-6
烷氧基，特别是氟代c
1-3
烷基，例如cf
3
、chf
2
、ch
2
f、ch
2
ch
2
f、ch
2
chf
2
、ch
2
cf
3
；氟代c
1-3
烷氧基，例如ocf
3
、ochf
2
、och
2
f、och
2
ch
2
f、och
2
chf
2
或者och
2
cf
3
；特别是指cf
3
、ocf
3
和ochf
2
。
[0206]
除非另有说明，本发明中的烷基包括具有直链、支链或环状部分的饱和单价烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基，2-甲基戊基和环己基。类似地，本发明中c
1-8
烷基的定义为以直链或支链排列的含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。
[0207]
亚烷基是指通过从上述定义的烷基中除去氢原子而获得的双官能基团。例如，亚甲基(即-ch
2-)，亚乙基(即-ch
2-ch
2-或-ch(ch
3
)-)和亚丙基(即-ch
2-ch
2-ch
2-，-ch(-ch
2-ch
3
)-或-ch
2-ch(ch
3
)-)。
[0208]
烯基和炔基包括含直链、支链或环状的烯烃和炔烃。同样地，“c
2-8
烯基”和“c
2-8
炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
[0209]
烷氧基是指由上述的直链、支链或环状烷基所形成的氧醚。
[0210]
除另有说明，本发明中的术语“芳基”是指取代或未取代含有碳原子的单环或多环环系。优选的芳基为6到10元的单环或双环芳环系。优选的芳基为苯基和萘基。最优选的芳基为苯基。
[0211]
除另有说明，本发明中的术语“杂环”是指取代或未取代的含有一个或多个杂原子的单环或多环非芳香族环系。优选的杂原子包括n、o或s，包括n-氧化物，硫氧化物和二氧化物。优选完全饱和的或有一个或多个不饱和的3～8元。本定义中包括多个取代基，优选一个、两个或三个取代基。
[0212]
此类杂环基的实例包括但不限于环丁胺基、吡咯烷基、哌啶基、呱嗪基、氧代呱嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂基、氮杂卓基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜基、硫代吗啉砜基和噁二唑基。
[0213]
除非另有说明，本发明所用的术语“杂芳基”表示含有碳和至少一个杂原子的芳族环系。杂芳基可以是单环或多环的、取代或未取代的。单环杂芳基可以在环中含有1～4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1～10个杂原子。多环杂芳基环可以含有稠合环、螺环或桥环的连接方式，例如，环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳数和杂原子)。杂环芳基的实例包括但不限于，噻吩基、呋
喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
[0214]
术语“环烷基”是指取代或未取代的单环、双环或多环非芳族的饱和环，任选地包括或者不包括连接环烷基的亚烷基连接符。例如“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0215]
术语“羰基、＝o或氧代”是指基团c(o)。
[0216]
无论何时，术语“烷基”或“芳基”或者其前缀词根出现在取代基名称中(例如，芳烷基或二烷基氨基)，均应按前述的“烷基”和“芳基”包括的那些限定的对取代基进行解释。碳原子的指定数量(如c
l-6
)应独立地指在一个烷基部分的碳原子数或烷基作为较大的取代基前缀词根中的烷基部分的碳原子数。
[0217]
本发明中的术语“组合物”旨在涵盖包含特定数量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定数量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。而且，化合物的一些晶型可以以多晶型形式存在，并且因此这些也包括在本发明中。此外，一些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，且这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
[0218]
本发明提供的化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。药物应用方面，本发明提供的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐的形式包括药学上可接受的酸/阴离子盐或碱/阳离子盐。药学上可接受的酸/阴离子盐通常以被无机酸或有机酸质子化的碱性氮形式存在。典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。药学上可接受的碱/阳离子盐，包括但不限于，铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。
[0219]
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需要的化合物的功能性衍生物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”包括施用本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物治疗所述的各种疾病。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(design of prodrugs,ed.h.bundgaard,elsevier,1985)这类书中。
[0220]
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法，选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以提供化学上稳定且容易合成的化合物。
[0221]
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
[0222]
上述式(i)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(i)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。而且，立体异构体的混合物及分离出的特
定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
[0223]
当式(i)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
[0224]
当式(i)所示化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型形式。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
[0225]
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。当本发明提供的化合物为碱性时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便地制得其相应的盐。由于式(i)所示化合物将作为药物应用，所以优选使用基本上纯的形式，例如，至少60％纯度，更适当地至少75％的纯度，特别地至少98％的纯度(％是重量比)。
[0226]
本发明的药物组合物包含由式i表示的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选的其它治疗组分或辅料。尽管在任何给定情况下最合适的给药方式取决于接受给药的特定的主体、疾病的性质和病情的严重程度，但该组合物包括适合于口服、直肠、局部及不经肠(包括皮下给药、肌内注射及静脉给药)给药的组合物。药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在并且通过药学领域中公知的任何方法制备。
[0227]
实践中，根据常规的药物混合工艺，本发明式i所示化合物、或其药物前体、或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体结合成药物组合物。载体可以采取多种形式，其取决于期望采用的给药方式，例如口服或不经肠(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以作为适合于口服给药的独立单位存在，例如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。此外，组合物可以作为粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水性液体、水包油型乳液或油包水型乳液形式。除了上面列出的常见剂型之外，式i所示化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释的方式和/或输送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。一般而言，这些方法包括使活性成分与包含一种或多种必需成分的载体结合的步骤。一般而言，组合物通过将活性成分与液体载体或精细分割的固体载体或同时与两种载体均匀且紧密地混合来制备。然后可以将产品方便地制成所需的外观。
[0228]
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐。式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物也包括在本发明的药物组合物中。
[0229]
所用的药物载体可以是，例如，固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁及硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油及水。气体载体的例子包括二氧化碳及氮气。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何便利的制药学上地介质。例如，可以使用水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂等来形成口服液体制剂，例如混悬液、酏剂及溶液；而载体如淀粉、糖、微晶纤
维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂如散剂、胶囊剂及片剂。由于其易于施用，片剂和胶囊在使用固体药物载体时是优选的口服剂量单位。任选地，片剂可以通过标准水制剂或非水制剂技术进行包衣。
[0230]
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过，任选一种或多种辅助组分或辅药一起压制或成型制备。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压制可以制得压制片剂。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过成型可以制得模制片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的剂型可含有约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
[0231]
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。此外，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
[0232]
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。此外，上述药物组合物可以制备成可即时配制无菌注射液或分散液的无菌粉末的形式。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是有效液体。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选抗微生物如细菌和真菌污染的保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
[0233]
本发明提供的药物组合物，可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药装置使用的形式。利用本发明式(i)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。举例而言，乳剂或软膏剂的制备是通过在约5wt％到10wt％的上述化合物中加入亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
[0234]
本发明提供的药物组合物，可以制成以固体为载体，适用于直肠给药的形式。优选的剂型为混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后在模具中冷却和成型而制得。
[0235]
除了上述提到的载体组分外，上述药学制剂还可以视情况而定地包括一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，还可以包括其他的辅药以调节药物与血液等渗压。包含式(i)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，也可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
[0236]
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每名患者每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(cns)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每名患者每天0.5mg到3.5g。
[0237]
但是，应理解的是，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
[0238]
为了使上述内容和其他方面更清楚、明确，下面将进一步阐述本发明。
实施例
[0239]
以下实施例用以更好地理解本发明。除另有明确说明，否则所有的部分和百分数均以重量计算，所有的温度均为摄氏度。实施例中使用了下列缩略语：
[0240]
dast：二乙胺基三氟化硫
[0241]
dcm：二氯甲烷
[0242]
diea：二异丙基乙胺
[0243]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
[0244]
dmso：二甲基亚砜
[0245]
ea：乙酸乙酯
[0246]
etoh：乙醇
[0247]
nmp：n-甲基吡咯烷酮
[0248]
tea：三乙胺
[0249]
thf：四氢呋喃
[0250]
tfa：三氟乙酸
[0251]
xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧蒽
[0252]
min：分钟
[0253]
rt or rt：室温
[0254]
tlc：薄层色谱法
[0255]
pre-tlc：薄层色谱法制备
[0256]
实施例1化合物1的合成
[0257][0258]
1-溴-2-氯-3硝基苯(36.61g，154.83mmol)，铁粉(43.35g，774.16mmol)，氯化铵
(8.28g，154.83mmol)，乙醇(100ml)和水(50ml)混合，加热到60℃反应4小时，然后体系冷却至10℃。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩除去乙醇。剩余水溶液ea萃取(100ml
×
2)。合并有机相，盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物1a(30.01g，93.88％)。ms:206(m+h)
+
。
[0259]
化合物1a(30.00g，0.15mol)，3-巯基丙酸甲酯(27.60g，0.23mol)，pd
2
(dba)
3
(1.37g,1.5mmol),xantphos(1.73g,3.00mmol)，diea(38.75g,0.30mol)加入1,4-二氧六环(200ml)中，氮气保护，95℃搅拌18小时。反应完全后，反应液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物1b(10.00g，27.13％)。ms:246(m+h)
+
。
[0260]
金属钠(1.22g，52.90mmol)加入乙醇(25ml)中，控温20℃以下搅拌至钠块完全溶解。体系降温至-30℃～-20℃，滴入化合物1b(10.00g，40.70mmol)的thf(30ml)溶液。反应液20℃搅拌3.5小时，减压浓缩。残留物加水(50ml)，ea萃取(50ml
×
2)。水相1mol/l盐酸溶液调节ph＝2～3，ea萃取(50ml
×
2)。合并有机相，盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得化合物1c(6.02g，92.66％)。ms:160(m+h)
+
。
[0261]
化合物1c(6.02g，37.71mol)，2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(7.86g，37.71mol)，pd
2
(dba)
3
(0.35g，0.38mmol)，xantphos(0.43g,0.75mmol)，diea(9.74g，75.42mmol)加入1,4-二氧六环(70ml)中，氮气保护，95℃搅拌17小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物加ea(50ml)搅拌0.5小时，过滤得化合物1d(8.45g，78.03％)。ms:287(m+h)
+
。
[0262]
化合物1d(0.81g，2.82mmol)，(r)-2-甲基-n-((s)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-基)丙烷-2-亚磺酰胺(tfa盐，1.26g，3.38mmol)，碳酸钾(1.17g，8.46mmol)和nmp(10ml)的混合物130℃搅拌14小时。冷却至室温，加入ea(100ml)，水洗(30ml)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物1e(0.55g，38％)。ms:511(m+h)
+
。
[0263]
草酰氯滴加到n,n-二甲基草氨酸(0.26g，2.15mmol)的dcm(10ml)溶液中，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物溶于dcm(10ml)，滴加到化合物1e(0.55g，1.08mmol)的dcm(10ml)的溶液中，反应完全后，反应液加冰水(20ml)淬灭，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物1f(0.42g，64％)。ms:610(m+h)
+
。
[0264]
化合物1f(0.41g，0.67mmol)溶于10ml dcm，加入hcl/1,4-二氧六环(5ml，4m)溶液，40℃搅拌20min。反应液冷却至室温，加入1m盐酸水溶液，水相dcm萃取。氨水(28％)调节水相ph至12，dcm萃取(20ml
×
3)。合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物1(100mg，32％)。ms:506(m+h)
+
。
1
hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.63(s,1h),7.43-7.45(d,1h),7.21-7.23(d,1h),6.50-6.52(d,1h),6.11(s,1h),4.00-4.05(m,4h),3.93-3.96(dd,2h),2.93-3.29(m,4h),1.54-1.98(m,4h)。
[0265]
实施例2化合物2的合成
[0266][0267]
2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(20.02g，96.05mmol)，3-巯基丙酸甲酯(11.53g，96.05mmol)，diea(24.83g，192.10mmol)，pd(oac)
2
(0.30g，1.34mmol)，xantphos(2.78g,4.8mmol)加入1,4-二氧六环(200ml)中，氮气保护，95℃搅拌18小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物2a(18.83g，79％)。ms:248(m+h)
+
。
[0268]
化合物2a(18.33g，76.02mmol)溶于150ml thf，降温至-30℃，滴加乙醇钠(6.72g，98.82mmol)的乙醇(100ml)溶液，反应液-30℃搅拌1小时，然后升温至25℃，搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物分散于dcm(100ml)中，过滤得棕色固体化合物2b(13.82g，99％)。ms:162(m+h)
+
。
[0269]
化合物2b(9.98g，54.36mmol)，2-胺基-3-氯-4-碘吡啶(13.83g，54.36mmol)，diea(14.04g，108.72mmol)，pd
2
(dba)
3
(1.00g，1.09mmol),xantphos(1.00g，1.73mmol)加入1,4-二氧六环(200ml)中，氮气保护，95℃搅拌18小时。反应完全后，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物分散于dcm(100ml)中，过滤得棕色固体化合物2c(14.62g，93.72％)。ms:288(m+h)
+
。
[0270]
化合物2c(2.31g，8.05mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(3.45g，16.10mmol)，diea(3.12g，24.15mmol)的dmso(50ml)溶液100℃搅拌3小时。反应液中加入水(100ml)，过滤得棕色固体化合物2d(2.19g，58％)。ms:466(m+h)
+
。
[0271]
n,n-二甲基草氨酸(350mg，3mmol)，dmf(2滴)溶于dcm(10ml)，滴加草酰氯(760mg，6mmol)。混合物20℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残留物溶于dcm(10ml)，滴加到化合物2d(460mg，1mmol)与三乙胺(1ml)的dcm(10ml)溶液中。反应完全后，反应液减压浓缩，残留物pre-tlc纯化得黄色固体化合物2e(142mg，25％)。ms:565(m+h)
+
。
[0272]
化合物2e(142mg，0.25mmol)加到hcl/1,4-二氧六环溶液中(10ml，4m)，搅拌1小时，过滤得棕色固体化合物2(70mg，60％)。ms:465(m+h)
+
。
[0273]
1
hnmr(dmso-d6,400mhz):δ8.45-8.35(m,2h),8.06(s,1h),7.71(s,1h),6.45(s,1h),4.06(s,6h),3.38(t,2h),2.93(t,2h),2.86(s,2h),1.84-1.71(m,4h),1.39(s,3h)。
[0274]
实施例3化合物3的合成
[0275][0276]
对乙酰基苯甲酸甲酯(7.01g，40.00mmol)，二氧化硒(8.95g，80.00mmol)吡啶(50ml)混合，100℃反应4小时。盐酸(70ml，1m)调节反应液ph＝3，水相ea(70ml)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色固体化合物3a(6.12g，74％)。ms:m/z207(m-h)-。
[0277]
化合物3a(2.51g，12.07mmol)、dmf(2滴)溶于dcm(30ml)，滴加草酰氯(15ml)。反应液20℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物溶于dcm(10ml)，滴加到二甲胺/thf(10ml，2m)溶液中。反应完全后，反应液减压浓缩得棕色固体化合物3b(2.35g，83％)。ms:236(m+h)
+
。
[0278]
化合物3b(0.91g，4.11mmol)，氢氧化锂一水合物(0.85g，20.55mmol)，水(10ml)加入到甲醇(50ml)中，混合物25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物加盐酸水溶液(25ml，1m)，ea萃取(20ml
×
2)。合并有机相，盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得棕色固体化合物3c(0.85g，93％)。ms:222(m+h)
+
。
[0279]
化合物3c(0.85g，3.85mmol)、dmf(2滴)溶于dcm(10ml)，滴加草酰氯(8ml)。反应液20℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物溶于dcm(10ml)中，然后加入到(1-(6-胺基-5-((3-胺基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)与diea(5ml)的dcm(10ml)溶液中。反应完后，反应液减压浓缩，残留物pre-tlc纯化得黄色固体化合物3d(170mg，57％)。ms:696(m+h)
+
。
[0280]
化合物3d(170mg，0.24mmol)加到hcl/1,4-二氧六环溶液中(1ml，4m)，反应液25℃，搅拌1小时，过滤得粗品(107mg)。粗品pre-tlc纯化得棕色固体化合物3(35mg,24％)。ms:596(m+h)
+
。
[0281]
1
hnmr(dmso-d6,400mhz):δ10.44(s,1h),8.39(s,1h),8.18(d,2h),8.02(d,2h),7.68(s,1h),7.36(d,1h),7.26(t,1h),6.58(d,1h),6.18(s,1h),4.03(d,2h),3.37(d,2h),3.04(s,3h),2.90(s,3h),1.83-1.71(m,4h),1.39(s,3h)。
[0282]
实施例4化合物4的合成
[0283][0284]
2-胺基-4-溴苯酚(10.15g，354.29mmol)，氯乙酰氯(7.35g，65.15mmol)溶于150ml dcm中，冷却至0℃，滴入diea(35.06g，271.45mmol)。反应液20℃搅拌5小时。减压浓缩，残留物加水(70ml)，析出固体，过滤得红色固体化合物4a(7.61g，62％)。ms:228(m+h)
+
。
[0285]
化合物4a(7.51g，33.09mmol)，3-巯基丙酸甲酯(5.16g，43.02mmol)，diea(8.55g，62.18mmol)，pd
2
(dba)
3
(0.40g,0.44mmol)，xantphos(0.40g，0.69mmol)加入1,4-二氧六环(100ml)中，氮气保护，反应液100℃搅拌8小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物4b(5.12g，58％)。ms:268(m+h)
+
。
[0286]
化合物4b(3.75g，14.04mmol)溶于thf(50ml)，冷却至-70℃，滴加叔丁醇钾/thf溶液(28ml，28.00mmol)，反应液-70℃搅拌0.5小时。加入盐酸水溶液(15ml，1mol/l)，ea萃取(20ml
×
2)，合并有机相，盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得红色固体化合物4c(1.57g，62％)。ms:182(m+h)
+
。
[0287]
化合物4c(3.22g，17.79mmol)，2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(3.68g，17.79mmol)，diea(4.60g，35.58mmol)，pd
2
(dba)
3
(0.15g，0.16mmol)，xantphos(0.15g，0.26mmol)加到1,4-二氧六环(30ml)中，氮气保护，100℃搅拌18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物分散到正己烷(10ml)和乙酸乙酯(10ml)中，过滤得棕色固体化合物4d(2.88g，52％)。ms:309(m+h)
+
。
[0288]
化合物4d(0.35g，1.13mmol)，((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.39g，1.70mmol)，diea(0.36g，2.83mmol)加到dmso(10ml)中，100℃搅拌2小时。反应液加入水(10ml)，ea萃取(10ml
×
2)，合并有机相，盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物4e(0.15g，27％)。ms:501(m+h)
+
。
[0289]
化合物4e(150mg，0.30mmol)加到hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml，4m)中，反应液25℃搅拌1h，过滤得白色固体化合物4(60mg，50％)。ms:401(m+h)
+
。
[0290]
1
hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.5(s,1h),6.87(d,1h),6.75(d,1h),6.73(s,1h),6.00(s,1h),4.52(s,2h),3.78-3.74(m,2h),3.30-3.27(m,2h),2.39(s,2h),1.43-1.39(m,2h),1.27-1.25(m,2h),0.91(s,3h)。
[0291]
实施例5化合物5的合成
[0292][0293]
化合物4a(3.33g，14.67mmol)，联硼酸频那醇酯(4.48g，17.61mmol)，醋酸钾(2.88g，29.34mmol)，pd(dppf)cl
2
(0.15g，0.20mmol)加到1,4-二氧六环(40ml)中，氮气保护，100℃搅拌24小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物5a(2.25g，56％)。ms:276(m+h)
+
。
[0294]
化合物5a(2.20g，8.00mmol)，2-胺基-3-溴-6-氯吡嗪(1.54g，7.27mmol)，醋酸钾(2.00g，14.54mmol)，pd(dppf)cl
2
(0.15g，0.20mmol)，水(2ml)加到1,4-二氧六环(40ml)中，氮气保护，75℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，加入正己烷(50ml)，过滤得棕色固体化合物5b(0.79g，36％)。ms:277(m+h)
+
。
[0295]
化合物5b(230mg，0.83mmol)，((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.29g，1.25mmol)，diea(0.43g，3.33mmol)加到dmso(10ml)中，100℃搅拌18小时。反应液加入水(20ml)，ea萃取(20ml
×
2)，合并有机相，盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物5c(157mg，40％)。ms:469(m+h)
+
。
[0296]
化合物5c(150mg，0.34mmol)加到hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml，4mol/l)中，反应液25℃搅拌1小时，过滤得棕色固体化合物5(72mg，56％)。ms:369(m+h)
+
。
[0297]
1
hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.55(s,1h),7.21(d,1h),7.17(d,1h),7.15(d,1h),4.57(s,2h),3.77(t,2h),3.30(t,2h),2.73(s,2h),1.53-1.38(m,4h),1.07(s,3h)。
[0298]
实施例6化合物6的合成
[0299][0300]
油浴加热至160℃，化合物2c(80mg，0.28mmol)溶于nmp(5ml)，加入8-胺基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(190mg，0.75mmol)，反应液160℃搅拌1.5小时。反应液冷却，加入水(40ml)，ea萃取(20ml
×
2)，合并有机相，盐水洗(30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物pre-tlc得化合物6a(15mg，10.59％)。ms:506(m+h)
+
。
[0301]
化合物6a(39mg，0.08mmol)溶于1,4-二氧六环(2ml)，然后加入hcl/1,4-二氧六环溶液(1ml，4mol/l)，反应液20℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物加ea(5ml)搅拌5分钟，过滤得化合物6(30mg，84.76％，盐酸盐)。ms:203.7(m+2h)
2+
。
[0302]
实施例7化合物7的合成
[0303][0304]
0℃下二乙胺基磺酰氟(62.00g，387.12mmol)逐滴地加至4-碘靛红(35.00g，128.19mmol)的dcm(300ml)溶液中。混合搅拌室温过夜，反应完成后，逐滴地加入碳酸氢钠水溶液(85g/400ml)，两层分离，水相dcm(150ml
×
2)萃取，合并有机相无水na
2
so
4
干燥，过滤，减压移除挥发物。经柱层析纯化后，化合物7a为白色固体(24.01g,63.4％)。ms:296(m+h)
+
。
[0305]
化合物7a(24.00g，81.34mmol)溶于thf(100ml)，冰浴下，滴加bh
3
/thf(290ml，1m)，滴毕，自然恢复至室温，搅拌1小时，tlc显示反应完全。0℃反应液用10％的柠檬酸水溶液(50ml)淬灭，加水(200ml)，ea萃取(200ml
×
2)，有机相盐水洗(200ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至约300ml，化合物7b不经纯化直接用于下一步。ms:282(m+h)
+
。
[0306]
化合物7b的ea溶液降温至0℃，加入diea(19ml，161.71mmol)，滴入乙酰氯(12ml，169.68mmol)。反应完全后，反应液加水(100ml)，分液，水相ea萃取(50ml)，合并有机相，盐水洗(200ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入80ml(ea:hex＝1:10)溶液打浆得化合物7c(21.30g，81.0％)。ms:324(m+h)
+
。
[0307]
化合物7c(10.00g，30.95mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫钠盐(6.28g，34.21mmol)，pd
2
(dba)
3
(1.40g，1.55mmol)，xantphos(1.80g,3.11mmol)，diea(8.00g，62.13mmol)加到1,4-二氧六环(120ml)中，氮气保护，70℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物加入ea(50ml)打浆，过滤得化合物7d(9.92g，89.8％)。ms:357(m+h)
+
。
[0308]
4-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(508mg，1.41mmol)溶于dcm(5ml)，加入tfa(1ml)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，残余物加nmp(5ml)，k
2
co
3
(0.81g,5.86mmol)，搅拌5min，加入化合物7d(250mg，0.70mmol)。75℃加热2小时，冷却，减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物7e(84mg，20.7％)。ms:581(m+h)
+
。
[0309]
化合物7e(185mg，0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)中，加入hcl/1,4-二氧六环溶液(1.2ml，4m)。反应液室温搅拌，反应完全后，减压浓缩，残留物ea(5ml)打浆得化合物7
(136mg，82.8％，盐酸盐)。ms:477(m+h)
+
。
[0310]
实施例8化合物8的合成
[0311][0312]
3l烧杯中，水合氯醛(50.02g)和na
2
so
4
(350.21g)溶解在水(700ml)加热到35℃，加入适当的苯胺衍生物(60.45g，0.276mol)的温热水(200ml)溶液和浓盐酸(30ml)的水溶液(形成硫酸胺的白色沉淀物)，加入盐酸羟胺(61.18g，0.88mol)的温热水溶液(275ml)。混合溶液手工搅拌(稠膏形成于75-70℃)在80-90℃加热2h，然后冷却1h，温度降至50℃过滤，1l水搅拌过滤，40℃干燥过夜得到化合物8a(69.74g，87％)。ms:291(m+h)
+
。
[0313]
3l烧杯中，硫酸(1l)加热到60℃，然后移开，加入化合物8a搅拌30mins且温度不超过65℃。混合溶液被加热到80℃15mins，冷却至70℃，倒入碎冰(5l)中，静置1h，过滤橙红色沉淀物。水洗(400ml)，过滤得到化合物8b和6-碘靛红的混合物。60℃下粗品溶解在氢氧化钠(20g)水溶液(200ml)，醋酸酸化ph＝4.9，0.5h后，冷却至35℃，化合物8b沉淀过滤，水洗(50ml)(38.37g，59％)。ms:274(m+h)
+
。
[0314]
化合物8b(2.31g，8.46mmol)，dast(4.10g，25.43mmol)和dcm(100ml)的混合，室温搅拌24h，加入碳酸氢钠溶液淬灭，过滤得到粗品，正己烷淋洗得到化合物8c(2.14g，86％)。ms:294(m-h)
+
。
[0315]
化合物8c(1.01g，3.42mmol)，pd
2
(dba)
3
(100mg，0.34mmol)，xantphos(100mg，0.34mmol)，diea(883mg，6.84mmol)，1,4-二氧六环(30ml)混合，氮气保护，反应液80℃搅拌30mins。加入3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫钠盐(628mg，3.42mmol)，氮气保护，80℃搅拌3h。反应液冷却，减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物8b(545mg，48％)。ms:329(m+h)
+
。
[0316]
4-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.18g，3.27mmol)，tfa(5ml)，dcm(20ml)混合，室温搅拌2h。减压浓缩。残余物加化合物8d(542mg，1.65mmol)，碳酸钾(1.82g，13.20mmol)和nmp(12ml)，80℃搅拌10h。加水(40ml)淬灭，ea萃取(5
×
30ml)，合并有机相，饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化得到化合物8e(138mg，15％)。ms:553(m+h)
+
。
[0317]
化合物8e(138mg，0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)并搅拌，加入hcl/1,4-二氧六环溶液(0.5ml，4m)，室温下搅拌0.5h，反应液减压浓缩。残余物分散于ea(10ml)中，过滤得到黄色固体化合物8(6mg，5.4％，盐酸盐)。ms:449(m+h)
+
。
[0318]
实施例9化合物9的合成
[0319][0320]
锌粉(8.64g，132.13mmol)，四氯化钛(12.60g，66.42mmol)加到thf(100ml)中，80℃搅拌2h，冷却到室温，氮气保护下滴入4-溴靛红(5.01g，22.16mmol)的thf(100ml)溶液。反应完全后，加入盐酸(100ml，3m)，混合物dcm萃取(50ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(50ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化得到化合物9a(2.63g，56.0％)。ms:212(m+h)
+
。
[0321]
化合物9a(1.00g，4.72mmol)，3-巯基丙酸甲脂(1.13g，9.40mmol)，pd
2
(dba)
3
(0.15g，0.16mmol)，xantphos(0.20g，0.35mmol)，diea(1.23g，9.52mmol)加到1,4-二氧六环(25ml)中，氮气保护，100℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物9b(0.73g，61.5％)。ms:252(m+h)
+
。
[0322]
化合物9b(1.65g，6.56mmol)的thf(50ml)溶液冷却至-70℃，滴加叔丁醇钾/thf(15ml，1m)。反应完全后，加盐酸(20ml，1m)淬灭，ea萃取(50ml
×
3)，有机相合并，饱和食盐水(100ml
×
2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物9c(1.08g，100％)不经纯化直投下一步。ms:166(m+h)
+
。
[0323]
化合物9c(1.0g，6.54mmol)，2-胺基-3-溴-4-氯吡嗪(1.37g，6.57mmol)，pd
2
(dba)
3
(0.31g，0.34mmol)，xantphos(0.40g，0.69mmol)和diea(1.70g，13.16mmol)加到1,4-二氧六环(80ml)中，氮气保护，100℃搅拌5h。反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物9d(0.53g，27.7％)。ms:293(m+h)
+
。
[0324]
化合物9d(146mg，0.50mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸叔丁酯(240mg，1.05mmol)和diea(203mg，1.57mmol)的dmso(5ml)溶液80℃搅拌。反应完全后，冷却至室温，加水(20ml)，ea萃取(20ml
×
2)，有机相合并，饱和食盐水洗(50ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物9e(99mg，40.8％)。ms:485(m+h)
+
。
[0325]
室温下向化合物9e(24mg,0.049mmol)的dcm(5ml)溶液中通入盐酸气。反应完全后，加水(20ml)，ea洗(20ml
×
2)。水相调节ph＝11，dcm萃取(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过
滤，减压浓缩得到化合物9(16mg，84.9％)。ms:385(m+h)
+
。
[0326]
实施例10化合物10的合成
[0327][0328]
2-氟-4-碘吡啶(10.00g，43.50mmol)和氨水(10ml)的dmso(20ml)溶液100℃搅拌40h。反应液中加入水(100ml)，析出固体，过滤得到棕色固体化合物10a(8.62g，90％)。ms:221(m+h)
+
。
[0329]-5℃下向化合物10a(8.00g，36.36mmol)，二氟溴乙酸乙酯(18.46g，90.91mmol)和二茂铁(0.68g，3.64mmol)的dmso(70ml)混合液中滴入h
2
o
2
(8ml)。25℃搅拌24h。反应液加入h
2
o(100ml)，ea萃取(100ml
×
2)。合并有机相，饱和食盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化得到黄色固体化合物10b(3.41g，32％)。ms:297(m+h)
+
。
[0330]
化合物10b(1.48g，5.00mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫钠盐(0.92g,5.00mmol)，diea(1.29g，10.00mmol)，pd
2
(dba)
3
(0.15g，0.16mmol)，xantphos(0.15g，0.26mmol)加到1,4-二氧六环(20ml)中，氮气保护，反应液95℃搅拌18h。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物10c(0.59g，36％)。ms:330(m+h)
+
。
[0331]
4-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(361mg，1.00mmol)，tfa(1ml)的dcm(5ml)混合液25℃搅拌1h。反应液减压浓缩，残余物溶于nmp(8ml)，加入化合物10c(330mg，1.00mmol),碳酸钾(1.10g，8.00mmol)，80℃搅拌1h。反应液过滤，滤液浓缩，残余物pre-tlc得到化合物10d(80mg，14％)。ms:554(m+h)
+
。
[0332]
化合物10d(80mg，0.14mmol)的dcm(10ml)溶液中滴入hcl/1,4-二氧六环(1ml，4m)。25℃搅拌1h。过滤得到棕色固体化合物10(10mg，16％)。ms:450(m+h)
+
。
[0333]
实施例11化合物11的合成
[0334][0335]
化合物7a(2.30g，7.80mmol)，nah(0.94g，23.39mmol，60％)加到dmf(30ml)中，25℃搅拌0.5h。加入碘甲烷(3.32g，23.39mmol)，25℃搅拌1h。加入水(100ml)淬灭，ea萃取(100ml
×
2)，合并有机相，饱和食盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化得到黄色固体化合物11a(1.10g，46％)。ms:310(m+h)
+
。
[0336]
化合物11a(1.10g,3.56mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫钠盐(0.65g,3.56mmol)，diea(0.92g，7.12mmol)，pd
2
(dba)
3
(0.10g，0.11mmol)，xantphos(0.10g，0.18mmol)加到1,4-二氧六环(30ml)中，氮气保护，95℃搅拌18h。反应液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物11b(1.06g，87％)。ms:343(m+h)
+
。
[0337]
4-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)，tfa(2ml)的dcm(10ml)溶液25℃搅拌1h。反应液减压浓缩。残余物溶于nmp(8ml)，加入化合物11b(190mg，0.55mmol)，碳酸钾(613mg，4.44mmol)，90℃搅拌24h。反应加水(50ml)，ea萃取(50ml
×
3)，合并有机相，饱和食盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物pre-tlc纯化得到黄色固体化合物11c(50mg，16％)。ms:567(m+h)
+
。
[0338]
化合物11c(50mg，0.14mmol)的dcm(5ml)溶液中滴加hcl/1,4-二氧六环(1ml，4m)。25℃搅拌1h，反应液减压浓缩。残余物pre-tlc纯化得到化合物11(3mg，7％)。ms:463(m+h)
+
。
[0339]
实施例12化合物12的合成
[0340][0341]
4-碘靛红(200mg，0.73mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫钠盐(0.13g，0.73mmol)，pd
2
(dba)
3
(20mg，0.02mmol)，xantphos(20mg，0.035mmol)，diea(0.19g，1.46mmol)的1,4-二氧六环(10ml)溶液，氮气保护，95℃搅拌2h。反应完全后，减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物12a(0.19g，84.86％)。ms:307(m+h)
+
。
[0342]
4-((r)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(0.28g,0.74mmol)，tfa(1ml)的dcm(5ml)溶液20℃搅拌1h。减压浓缩，残余物溶于dcm(10ml)，再次减压浓缩。残余物加入碳酸钾(0.68g，4.96mmol)，化合物12a(0.19g，0.62mmol)和nmp(5ml)，80℃搅拌18h。反应液冷却至室温，加水(40ml)，ea萃取(20ml
×
2)。合并有机相，饱和食盐水(30ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物pre-tlc纯化得到化合物12b(18mg,5.47％)。ms:531(m+h)
+
。
[0343]
化合物12b(39mg，0.08mmol)，hcl/1,4-二氧六环(1ml，4m)的1,4-二氧六环溶液(2ml)20℃搅拌2h。减压浓缩。残余物分散在ea(10ml)中，搅拌5min。过滤得到化合物12(4mg，25.47％，盐酸盐)。ms:427(m+h)
+
。
[0344]
实施例13化合物13的合成
[0345][0346]
化合物7d(80mg，0.22mol)，diea(101mg，0.78mmol)和(4-甲基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸叔丁酯(200mg，0.88mmol)溶于dmso(5ml)，80℃搅拌，反应完全后冷却至室温，加水(20ml),ea萃取(20ml
×
2)。合并有机相，饱和食盐水洗(50ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物柱层析纯化得到化合物13a(120mg,100％)。ms:549(m+h)
+
。
[0347]
向化合物13a(120mg，0.22mmol)的1,4-二氧六环溶液(4ml)中加入hcl/1,4-二氧六环(5ml，4m)。室温下超声5min。反应完全后，减压浓缩，残余物ea(5ml)洗，得到化合物13(85mg，79.7％，盐酸盐)。ms:449(m+h)
+
。
[0348]
实施例14化合物14的合成
[0349][0350]
化合物12a(0.11g，0.36mmol)，(4-甲基哌啶-4-基)甲基胺基甲酸叔丁酯(0.25g，1.08mmol)，diea(93mg，0.72mmol)溶于dmso(10ml)中，加热到80℃搅拌17h。反应液冷却，加入水(50ml),ea(30ml
×
2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(60ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物pre-tlc纯化得到化合物14b(0.13g，72.43％)。ms:499(m+h)
+
。
[0351]
化合物14b(0.13g，0.26mmol)，tfa(1ml)的dcm溶液(5ml)20℃搅拌2h。减压浓缩，残余物加ea(10ml)，搅拌5分钟，过滤得到化合物14(25mg，18.76％，tfa盐)。ms:399(m+h)
+
。
[0352]
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358][0359]
药理试验
[0360]
实施例a.磷酸酶活性实验(单剂量抑制实验)
[0361]
实验方案：
[0362]
单剂量抑制活性检测，采用6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸盐(difmup)作为反应底物，shp2酶溶液(在反应液稀释到0.5nm)与dpeg8肽在反应液(60mm 4-羟乙基呱嗪乙磺酸(hepes)，ph7.2，75mm nacl，75mm kcl，1mm edta，0.05％tween 20，2mm二硫苏糖醇(dtt))中共同孵育30分钟来活化ptp。dmso(0.5％(v/v)或化合物(100nm)加入混合液中，继续在室
温下孵育30min。加入difmup(12μm，反应液总体积为100μl)，开始反应，室温下避光孵育30min后用2104-0020 envision xcite multilabel reader(perkinelmer)检测反应液的荧光强度(激发光340nm，发射光450nm)。每个剂量设三个复孔。dmso孔的荧光值设为100％，化合物处理孔用相对于对照孔的百分比来表示。本说明书中化合物对shp2的抑制活性见表1。
[0363]
表1
[0364]
实施例shp2抑制剂(％)实施例shp2抑制剂(％)3@0.1μm607@0.1μm798@0.1μm7610@0.1μm8120@0.1μm5729@0.1μm4731@0.1μm5332@0.1μm4934@0.1μm3735@0.1μm3038@0.1μm3040@0.1μm7142@0.1μm5843@0.1μm4358@0.1μm6172@0.1μm3174@0.1μm7575@0.1μm35
[0365]
实施例b.磷酸酶活性实验(ic50)
[0366]
ic50值检测，采用6,8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸盐(difmup)作为反应底物，shp2酶溶液(在反应液稀释到0.5nm)与dpeg8肽在反应液(60mm 4-羟乙基呱嗪乙磺酸(hepes)，ph7.2，75mm nacl，75mm kcl，1mm edta，0.05％tween 20，2mm二硫苏糖醇(dtt))中共同孵育30分钟来活化ptp。dmso[0.5％(v/v)]或化合物(浓度：0.3nm～1μm)加入混合液中，继续在室温下孵育30min。加入difmup(12μm，反应液总体积为100μl)，开始反应，室温下避光孵育30min后，用2104-0020 envision xcite multilabel reader(perkinelmer)检测反应液的荧光强度(激发光340nm，发射光450nm)。每个剂量设三个复孔。本说明书中化合物抑制shp2酶活性的ic50见表2。
[0367]
表2
[0368]
实施例ic
50
(nm)实施例ic
50
(nm)7@25.88@21.410@3040@40.674@8.3shp09984
[0369]
实施例c.细胞增殖实验
[0370]
收集对数生长期的kyse-520细胞，用含3％胎牛血清(fetal bovine serum，fbs)的rpmi-1640培养液调整浓度(1500cells/ml)，接种于96孔培养板内，100μl/孔。培养24小时后，加入含3％fbs的1640培养液配置的不同浓度的化合物，每个剂量设三个平行孔。第8天，每孔加入50μl mts/pms(吩嗪硫酸甲酯)(分别购自promega、sigma)的混合液(20:1)，按照试剂说明书(promega)检测吸光值。本说明书中化合物的ic50值见表3。
[0371]
表3
[0372]
实施例ic
50
((μm)实施例ic
50
((μm)
115.9472.17826.381112.041320.57743.38
[0373]
本发明提供的化合物优选配制成通过各种途径给药的药物组合物。最优选地，该药物组合物用于口服给药。这种药物组合物及其制备方法在本技术领域中是公知的，可参见如雷明顿：药学科学与实践(阿.詹纳罗等人编，第19版，麦克出版公司，1995)[remington:the science and practice of pharmacy(a.gennaro,et al,eds.,19th ed.,mack publishing co.,1995)]，结构式i所示化合物通常在很宽的剂量范围内有效。
[0374]
例如，每日剂量通常约为1mg至约200mg的总每日剂量，优选1mg至150mg总每日剂量，更优选1mg至50mg总每日剂量。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可以采用更大的剂量。上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。应该理解的是，实际给药的化合物的量将由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病症、选择的给药途径、给药的实际化合物或化合物组合、年龄、体重和患者的个体反应以及患者病症的严重程度。

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