一种3,14,15-三乙酰乌头宁碱的制备方法与流程

[0001]
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备3,14,15-三乙酰乌头宁碱的方法。


背景技术：

[0002]
生物碱中的乌头碱类某些物质具有强心作用，3,14,15-三乙酰乌头宁碱或以其为中间体开发的物质具有开发成抗心衰药物的前景。
[0003]
文献cn110066248报道了以乌头宁碱为原料，经乙酰化制备3,14,15-三乙酰乌头宁碱的方法，其方法是以吡啶作为溶剂与醋酐进行反应，经过包括硅胶柱层析分离的后处理方法得到3,14,15-三乙酰乌头宁碱。试验表明，其方法有原料不能完全转化、所用吡啶溶剂挥发性强毒性大、环境不友好、反应温度相对偏高的缺点，同时采用硅胶柱层析进行后处理纯化不利于放大生产和高效的工业化、生产效率低、过柱溶剂用量大、浓缩能耗高、操作麻烦、固废多等问题。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的是提供一种操作简捷、工业化易于实现、收率高、环保的 3,14,15-三乙酰乌头宁碱的制备方法。
[0005]
本发明的制备方法包括如下步骤：
[0006]
a.以乌头宁碱为原料，二氯甲烷为溶剂，醋酐为酰化剂，4-二甲氨基吡啶为催化剂，加热回流反应，待反应结束后降至室温；
[0007]
b.将步骤a所得反应后的溶液加水，碳酸钠或氨水调ph值，搅拌，分液，浓缩干有机层，再加入有机溶剂进行重结晶，得到3,14,15-三乙酰乌头宁碱。
[0008]
进一步的，所述的乌头宁碱与醋酐的摩尔比为1:5～15，优选摩尔比为1:7～ 10。
[0009]
进一步的，所述的乌头宁碱与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.02～0.2，优选乌头宁碱与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:0.05～0.2。
[0010]
进一步的，步骤a中所述加热回流反应的温度为30℃～45℃。
[0011]
进一步的，步骤b中所述ph值的范围为5～9，优选ph值的范围为6.5～ 7.5。
[0012]
更进一步的，步骤b中所述有机溶剂为乙酸乙酯与正己烷的混合溶剂或甲基叔丁基醚与正己烷的混合溶剂，所述乙酸乙酯与正己烷的体积比为1:3～8，所述的甲基叔丁基醚:正己烷的体积比为1:5～10。
[0013]
本发明的有益效果：
[0014]
1.反应条件温和：与专利文献cn110066248报道的合成方法相比，本发明采用二氯甲烷替代吡啶作为反应溶剂，使反应加热回流的温度由120多度降为40℃，反应条件变温和。
[0015]
2.更加绿色环保和环境友好：二氯甲烷替代有毒溶剂吡啶作为反应溶剂，加催化量的dmap催化剂后，更加绿色环保和环境友好。
[0016]
3.提高收率：制备方法收率较专利文献cn110066248报道的显著提高。
[0017]
4.利于工业化大规模生产：纯化过程简单，无需使用冗杂的硅胶柱层析，只需采用重结晶的方法进行提纯，有利于大规模的工业化生产。
具体实施方式
[0018]
下面的实施例是对本发明进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
[0019]
实施例1
[0020]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.76g,收率92.1％。反应步骤如下所示:
[0021][0022]
产品呈白色无定形粉末，分子式c31h47no12，易溶于甲醇、乙醇、吡啶、丙酮、二氯甲烷，溶于乙酸乙酯，不溶于正己烷、水。1h hmr(400mhz,cdcl3) δ:1.12(3h,t,j＝7.2hz,nch2ch3),2.06(3h,s,xoac),2.07(3h,s,xoac),2.17(3h,s, xoac),3.20(3h,s,xoch3),3.22(3h,s,xoch3),3.27(3h,s,xoch3),3.55(3h,s,xoch 3),4.65(1h,d,j＝5.2hz,h-14β),4.86(1h,t,j＝8.8hz,h-3β),5.24(1h,d,j＝6.0hz,h-15 β)。
[0023]
13c nmr(100mhz,cdcl3)δ:13.4(q),20.7(q),21.0(q),31.8(t),32.6(t),40.5(d), 42.0(s),44.5(d),45.5(d),47.4(t),48.9(t),49.5(d),49.5(s),56.1(q),57.7(q),58.6(q), 60.6(d),61.3(q),71.3(d),71.7(t),74.3(s),76.5(s),81.6(d),82.7(d),87.1(d),88.3(d), 170.1(s),170.8(s),173.3(s)。
[0024]
esi-ms m/z(％):626.2(100)[m+h+]。
[0025]
实施例2
[0026]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐4.8ml (50mmol),0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加 50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.14g,收率82.1％。
[0027]
实施例3
[0028]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐9.5ml (100mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.69g，收率90.9％。
[0029]
实施例4
[0030]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐14.1ml (150mmol)，4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.61g，收率89.7％。
[0031]
实施例5
[0032]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol)，4-二甲氨基吡啶0.06g(0.5mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.30g，收率84.7％。
[0033]
实施例6
[0034]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.02g(0.2mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用甲基叔丁基醚15ml、正己烷150ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱4.48g，收率71.6％。
[0035]
实施例7
[0036]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0g，加热回流反应8小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用甲基叔丁基醚15ml、正己烷150ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱3.48g，收率55.6％。
[0037]
实施例8
[0038]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.24g(2mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.68g，收率90.7％。
[0039]
实施例9
[0040]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝5左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.07g，收率81.0％。
[0041]
实施例10
[0042]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝9左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.17g，收率82.7％。
[0043]
实施例11
[0044]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷45ml进行
重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱4.8g，收率76.8％。
[0045]
实施例12
[0046]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用乙酸乙酯15ml、正己烷120ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.62g，收率89.8％。
[0047]
实施例13
[0048]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用甲基叔丁基醚15ml、正己烷75ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.28g，收率84.4％。
[0049]
实施例14
[0050]
在反应瓶中，加入5g(10mmol)乌头宁碱，加入二氯甲烷50ml，醋酐6.6ml (70mmol),4-二甲氨基吡啶0.1g(0.9mmol)，加热回流反应4小时，结束反应。降至室温，加50ml水，氨水调ph＝7左右，搅拌，分液，浓缩干有机层，再用甲基叔丁基醚15ml、正己烷150ml进行重结晶，过滤、烘干得3,14,15-三乙酰乌头宁碱5.48g，收率88.0％。

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