一种高效的盐酸溴己新的生产方法与流程

[0001]
本发明属于生物医药技术领域，特别地，涉及一种高效的盐酸溴己新的生产方法。


背景技术：

[0002]
盐酸溴己新是一种粘痰溶解剂，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解，使痰液稀释，易于咳出。临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。盐酸溴己新制剂有口服片剂、溶液剂、气雾剂、注射液、冻干粉针剂、大输液等多种剂型。
[0003]
盐酸溴己新于上世纪六十年代由德国boehringer ingelheim开发，我国亦在七十年代上市，目前已收入中、欧、日等多国药典。
[0004]
我公司(江西亿友)2011年申报了盐酸溴己新原料药的生产注册文件并取得生产批件(批准文号为：国药准字h20143265)。当时生产工艺路线如下：
[0005]
从原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯出发，利用硼氢化钠-peg400系统进行还原得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)。其再与n-甲基环己胺进行脱水缩合反应得到盐酸溴己新粗品，最后用甲醇对其进行结晶得到终产品，反应路线如下：
[0006][0007]
然而该工艺存在生产成本高、不环保、收率低等诸多缺陷。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种高效的盐酸溴己新的生产方法，具体方案如下：
[0009]
根据本发明的一种盐酸溴己新的生产方法，包括以下步骤：
[0010]
(1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；
[0011]
(2)所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺反应、然后经成盐反应，
得到盐酸溴己新粗品；
[0012]
(3)所述盐酸溴己新粗品经纯化得到所述盐酸溴己新。
[0013]
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中，所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺经脱水缩合反应、然后经成盐反应，得到盐酸溴己新粗品。
[0014]
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)中，所述纯化为重结晶。
[0015]
根据本发明的一个实施方案，步骤(3)中，利用重结晶纯化后，还可以采用活性炭进行脱色。
[0016]
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的所述还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂。根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的所述还原剂为硼氢化钾。相比硼氢化钠和硼氢化锂，硼氢化钾相对更加稳定和安全，价格也更低。
[0017]
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(1)使用的溶剂为无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇。根据本发明的一个实施方案，步骤(1)使用的溶剂为无水乙醇。
[0018]
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中，将中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醛与所述溶剂混合，之后再分批缓慢加入所述还原剂；例如，分3批、分4批、分5批、分6批等。
[0019]
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的反应温度为20-60℃，例如20℃、30℃、40℃、50℃、55℃、60℃等。
[0020]
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的反应温度为40-50℃，例如40℃、43℃、45℃、48℃、50℃等。
[0021]
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)的反应时间约2-8小时，例如2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时等。
[0022]
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中，所述还原剂与3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的摩尔比为(0.25～1):1，例如(0.3-0.6):1，例如0.45:1。
[0023]
根据本发明的一个实施方案，步骤(1)中，所述溶剂与3,5-二溴-2-氨基苯甲醛的重量比为(2-5):1，例如2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等。
[0024]
根据本发明的一个实施方式，步骤(1)还原反应结束之后，在进行步骤(2)之前，还包括用以下步骤进行后处理：将还原反应的反应液冷却至0-10℃析晶、过滤、洗涤、干燥。
[0025]
根据本发明的一个实施方案，所述析晶例如在0℃、2℃、4℃、6℃、7℃、8℃、10℃下进行；所述过滤例如通过过滤漏斗过滤、抽滤、离心机甩滤等方式进行；所述洗涤例如洗涤至反应液呈中性或接近中性，例如ph约6、7、8；所述干燥例如通过风干、烘干、真空干燥等方式进行。
[0026]
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)是在酸和脱水剂的作用下进行脱水缩合。
[0027]
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的所述酸为甲酸、乙酸或丙酸。根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的所述酸为乙酸。
[0028]
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)的所述脱水剂为甲苯。
[0029]
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中，所述n-甲基环己胺与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(1.5-4):1，例如1.5:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.6:1、4:1等。
[0030]
根据本发明的一个实施方案，步骤(2)中，所述酸与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(1.5-4):1，例如1.5:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.6:1、
4:1等。
[0031]
根据本发明的一个实施方案，采用盐酸水溶液进行所述成盐反应。
[0032]
根据本发明的一个实施方案，所述盐酸水溶液的质量浓度为3％～38％，例如10％～38％、例如20％～38％、例如30％～38％、例如36％～38％、例如20％、22％、25％、28％、30％、32％、34％、36％、38％等。
[0033]
根据本发明的一个实施方案，所述盐酸水溶液与3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的摩尔比为(3-6):1，例如3:1、3.5:1、4:1、4.3:1、4.5:1、4.8:1、5:1、5.3:1、5.6:1、6:1等。
[0034]
根据本发明的一个实施方案，所述成盐反应过程中，还加入乙酸乙酯和水(例如饮用水、去离子水、纯净水等)以洗去成盐反应产生的杂质。
[0035]
根据本发明的一个实施方案，所述乙酸乙酯、水的用量无特殊要求，只要能较好地洗去反应溶液中的杂质即可。
[0036]
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)在回流条件下进行。
[0037]
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)的反应温度为140～200℃，例如140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃等。
[0038]
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)的反应温度为140～180℃，例如140℃、143℃、145℃、148℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、172℃、175℃、178℃、180℃等。
[0039]
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)的反应时间为20-40小时，例如20小时、22小时、25小时、27小时、30小时、33小时、35小时、38小时、40小时等。
[0040]
根据本发明的一个实施方案，所述脱水剂的用量为反应体系总质量的1-5％，例如1％、1.5％、2％、2.3％、2.5％、2.8％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％等。
[0041]
本发明中，“反应体系总重量”指的是未加入所述脱水剂之前、在反应容器中的所有物料(包括固体物料和液体物料例如溶剂)的总重量；此处步骤(2)中，反应容器中的所有物料为3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、n-甲基环己胺、酸和反应过程中产生的少量杂质。反应容器例如是反应器、烧瓶、反应釜等。根据本发明的一个实施方式，步骤(2)成盐反应结束之后，在进行步骤(3)之前，还包括用以下步骤进行后处理：将成盐反应的反应液冷却至0-10℃析晶、过滤、洗涤、干燥。
[0042]
根据本发明的一个实施方案，所述析晶例如在0℃、2℃、4℃、6℃、7℃、8℃、10℃下进行；所述过滤例如通过过滤漏斗过滤、抽滤、离心机甩滤等方式进行；所述洗涤例如洗涤至反应液呈中性或接近中性，例如ph约6、7、8；所述洗涤例如用水、有机溶剂(例如乙酸乙酯、丙酮等)进行；所述洗涤例如多次进行，例如先用水洗涤、再用有机溶剂(例如乙酸乙酯、丙酮等)洗涤等。所述干燥例如通过风干、烘干、真空干燥等方式进行。
[0043]
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)的重结晶溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)的重结晶溶剂为乙醇，例如95％(v/v)的乙醇。
[0044]
重结晶时，对于重结晶的时间没有特殊要求，使得到的盐酸溴己新的含量、纯度越高，则该时间越合适。根据本发明的一个实施方案，重结晶时间为1-4小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时等。
[0045]
重结晶时，对于重结晶溶剂的用量没有特殊要求，使得到的盐酸溴己新的含量、纯度越高，则该用量越合适。根据本发明的一个实施方案，重结晶溶剂的重量例如为盐酸溴己新粗品重量的10-30倍，例如10倍、12倍、15倍、18倍、20倍、23倍、25倍、28倍、30倍等。
[0046]
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)的重结晶析晶温度为-10～25℃，例如-10℃、-5℃、0℃、3℃、5℃、10℃、13℃、18℃、20℃、25℃等。
[0047]
根据本发明的一个实施方式，步骤(3)纯化结束之后，还包括用以下步骤进行后处理：将重结晶后的结晶料过滤、洗涤、干燥。
[0048]
根据本发明的一个实施方案，所述过滤例如通过过滤漏斗过滤、抽滤、离心机甩滤等方式进行；所述洗涤例如用乙醇、例如无水乙醇进行；所述干燥例如通过风干、烘干、真空干燥等方式进行。
[0049]
根据本发明的生产方法具有以下技术效果：
[0050]
(1)本发明以3,5-二溴-2-氨基苯甲醛作为起始物，使得反应过程更容易，减少了还原剂的用量，降低了反应温度，并提高了反应收率和产品纯度。
[0051]
(2)本发明不需要使用聚乙二醇，大大减小了后处理的难度，实现了溶剂的回收再利用，在保证环保要求的同时大大降低了生产成本。
[0052]
(3)本发明在缩合反应步骤中，加入甲苯作为共沸剂，提高了缩合反应的收率。
[0053]
(4)反应过程中用乙醇代替甲醇作为溶剂，提高了反应的安全性和环保性；使用乙醇进行重结晶，所得产品晶型未发生改变，还提高了反应的安全性和环保性。
[0054]
(5)本发明制备得到的产品杂质含量减少，产品的纯度和收率均明显提高。
附图说明
[0055]
图1为对照品盐酸溴己新的粉末衍射图；
[0056]
图2为新工艺xgyz-20180401(即x3-1)得到的盐酸溴己新的粉末衍射图；
[0057]
图3为旧工艺z-20180401(即j3-1)得到的盐酸溴己新的粉末衍射图。
具体实施方式
[0058]
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明涵盖了权利要求书范围内的所有可能的备选方案、改进方案和等效方案。下述实施例中未注明的具体技术或条件，均为常规技术或条件，或按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
[0059]
根据本发明的一种盐酸溴己新的生产方法，包括以下步骤：
[0060]
(1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；
[0061]
(2)所述中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺反应得到盐酸溴己新粗品；
[0062]
(3)所述盐酸溴己新粗品经纯化得到所述盐酸溴己新。
[0063]
根据本发明的一个实施方案，本发明的一种盐酸溴己新的生产方法包括以下步骤：
[0064]
(1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂还原，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；
[0065]
(2)3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺在酸和脱水剂的作用下脱水缩合以及成盐反应得到盐酸溴己新粗品；
[0066]
(3)所述盐酸溴己新粗品经过重结晶得到盐酸溴己新。
[0067]
根据本发明的盐酸溴己新的生产方法，其路线可以是：
[0068][0069]
根据本发明的一个实施方式，盐酸溴己新的生产方法包括如下步骤：
[0070]
(1)3,5-二溴-2-氨基苯甲醛经还原剂硼氢化钾还原，反应溶剂为乙醇，得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；
[0071]
(2)3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与n-甲基环己胺在乙酸和甲苯的作用下脱水缩合，并经成盐反应得到盐酸溴己新粗品；
[0072]
(3)所述盐酸溴己新粗品经95％乙醇重结晶得到盐酸溴己新。
[0073]
其路线可以是：
[0074][0075]
现有技术中合成盐酸溴己新是以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，并且以聚乙二醇作为溶剂，经还原反应得到中间体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇。然而，使用3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯作为起始原料，还原反应难度较大，对于反应条件要求苛刻，且还原剂用量大。由于聚乙二醇粘度较高、流动性较差，在反应过程中(尤其是放大反应中)容易发生搅拌无法进行和不能进行反应检测的问题，极大地影响了反应效率和收率；此外，聚乙二醇的极性强，沸点较高，难以通过萃取或蒸馏回收，对其进行后处理的难度极大，并且废溶剂的处理还给环保造成了很大压力。
[0076]
使用3,5-二溴-2-氨基苯甲醛作为起始原料，还原反应容易进行，并且还原剂的用量可以减少为原用量的1/6左右，显著提高了反应效率。本发明不需要使用聚乙二醇即可高收率地完成还原反应，大大减小了后处理的难度，实现了溶剂的回收再利用，在保证环保要求的同时大大降低了生产成本。
[0077]
本发明使用3,5-二溴-2-氨基苯甲醛、硼氢化钾和乙醇进行还原反应，降低了反应温度，同时还有效地提高了反应收率和产品纯度。
[0078]
在进行缩合反应时，采用甲苯作为共沸剂，可加快这一阶段反应分水速度，同时将乙酸和n-甲基环己胺溢流带回反应釜继续参与反应，提高了缩合反应的收率。
[0079]
使用乙醇进行重结晶，所得产品晶型未发生改变，还提高了反应的安全性和环保性。
[0080]
本发明制备得到的产品杂质含量减少，产品的纯度和收率均明显提高。
[0081]
实施例1(新工艺)
[0082]
1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的制备
[0083][0084]
在洗净烘干的1000l搪玻璃反应釜中投入无水乙醇240kg，3,5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，搅拌均匀后，缓慢分6次加入硼氢化钾9 kg，控制反应温度不超过50℃，搅拌反应3小时，tlc检查原料反应完全。反应完全后反应液放入2000l反应釜冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，放完后，用水洗涤物料至中性(用ph试纸检查)，甩干。将甩干的中间体放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2 cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷却、取出、称重。
[0085]
中试三批结果：
[0086][0087][0088]
2、盐酸溴己新粗品的制备
[0089][0090]
反应体系总重量指3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)、乙酸和n-甲基环己胺的质量总和。
[0091]
将3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)100kg加入到500l搪玻璃反应釜中，加入n-甲基环己胺108kg，再加入乙酸(冰醋酸)56kg，加入甲苯5.28kg。开启回流冷凝器管路上的阀
门和冷凝器冷却水阀门，开夹套导热油升温至143～148℃(油温)反应并分水12小时，保持甲苯溢流回反应釜；再每小时升5℃，升温到173～178℃(约6小时)，继续反应并分水12小时，直至基本没有液体滴出停止反应，共计反应约30h。及时分离并收集冷凝液，反应完成后将料液冷却并转移至1000l搪玻璃反应釜中。加入饮用水500kg，盐酸(36～38％)152kg，乙酸乙酯180kg，搅拌冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，用饮用水洗涤至中性(用ph试纸检查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗涤2～3次，甩干。将甩干的盐酸溴己新粗品放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于1.0％(共计5小时)，放冷、取出、称重。
[0092]
中试三批数据：
[0093][0094]
3、盐酸溴己新精制
[0095][0096][0097]
在干燥洁净的1000l搪玻璃反应釜内加入750kg 95％乙醇，开启蒸汽加热，开搅拌机，加入盐酸溴己新粗品50kg(当该物料投料不固定时，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，关闭反应釜人孔盖、锁紧，再打开冷凝器进出阀门后加热搅拌回流，加热至沸腾80
±
5℃(内温)回流保温脱色1小时，保温脱色完成后使料液通过钛棒过滤器，将料液循环过滤30分钟至滤液澄清透明；无漏碳后开启精密滤芯(孔径0.22um)过滤，将料液趁热输送进结晶罐。先打开冷凝器进出料阀门和冷凝器冷却水进出阀门，再打开结晶罐夹套蒸汽，升温料液温度至沸腾80
±
5℃(内温)，使收集的乙醇进入回收罐内，蒸出乙醇量约为1/2以上体积，停止加热，关闭夹套蒸汽，待冷凝器没有乙醇流出后，关闭冷却水。自然冷却至室温后，开启冷冻液阀门，冷却至0℃～5℃。将洁净的离心机滤袋装好，将结晶罐内的结晶料放到离心机进行甩滤，滤饼用8kg冷乙醇洗涤，甩干，置双锥回转真空干燥机中，物料不能超过料斗容积的2/3,关闭锁紧，开启真空阀门，真空度≤-0.08mpa，打开蒸阀门加热，80℃真空干燥3小时，至水分合格(≤0.5％)，关闭加热，再关闭真空，冷却、取出、称重并装料。中试数据：
[0098][0099]
实施例2(新工艺)
[0100]
1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的合成
[0101][0102]
在洗净烘干的1000l搪玻璃反应釜中投入无水乙醇240kg，3，5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，搅拌均匀后，缓慢分6次加入硼氢化钾12kg，控制反应温度为20℃，搅拌反应3小时，tlc检查原料反应完全。反应完全后反应液放入2000l反应釜冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，放完后，用水洗涤物料至中性(用ph试纸检查)，甩干。将甩干的中间体放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷却、取出、称重，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇100.20kg，收率99.5％。
[0103]
2、盐酸溴己新粗品的制备
[0104][0105]
将3，5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)100kg加入到500l搪玻璃反应釜中，加入n-甲基环己胺108kg，再加入乙酸56kg，加入甲苯13.2kg。开启回流冷凝器管路上的阀门和冷凝器冷却水阀门，开夹套导热油升温至143～148℃(油温)反应并分水12小时，保持甲苯溢流回反应釜；再每小时升5℃，升温到173～178℃(约6小时)，继续反应并分水12小时，直至基本没有液体滴出停止反应，共计反应约30h。及时分离并收集冷凝液，反应完成后将料液冷却并转移至1000l搪玻璃反应釜中。加入饮用水500kg，盐酸152kg，乙酸乙酯180kg，搅拌冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，用饮用水洗涤至中性(用ph试纸检查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗涤2～3次，甩干。将甩干的盐酸溴己新粗品放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于1.0％(共计5小时)，放冷、取出、称重，得到粗品119.3kg，收率82.7％。
[0106]
3、盐酸溴己新精制
[0107][0108]
在干燥洁净的1000l搪玻璃反应釜内加入750kg 95％乙醇，开启蒸汽加热，开搅拌机，加入盐酸溴己新粗品50kg(当该物料投料不固定时，其他物料的用量，按物料配比表折
算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，关闭反应釜人孔盖、锁紧，再打开冷凝器进出阀门后加热搅拌回流，加热至沸腾80
±
5℃(内温)回流保温脱色1小时，保温脱色完成后使料液通过钛棒过滤器，将料液循环过滤30分钟至滤液澄清透明；无漏碳后开启精密滤芯(孔径0.22um)过滤，将料液趁热输送进结晶罐。先打开冷凝器进出料阀门和冷凝器冷却水进出阀门，再打开结晶罐夹套蒸汽，升温料液温度至沸腾80
±
5℃(内温)，使收集的乙醇进入回收罐内，蒸出乙醇量约为1/2以上体积，停止加热，关闭夹套蒸汽，待冷凝器没有乙醇流出后，关闭冷却水。自然冷却至室温后，开启冷冻液阀门，冷却至0℃～5℃。将洁净的离心机滤袋装好，将结晶罐内的结晶料放到离心机进行甩滤，滤饼用8kg冷乙醇洗涤，甩干，置双锥回转真空干燥机中，物料不能超过料斗容积的2/3,关闭锁紧，开启真空阀门，真空度≤-0.08mpa，打开蒸阀门加热，80℃真空干燥3小时，至水分合格(≤0.5％)，关闭加热，再关闭真空，冷却、取出、称重并装料。中试数据：
[0109][0110]
实施例3(新工艺)
[0111]
1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的合成
[0112][0113]
在洗净烘干的1000l搪玻璃反应釜中投入无水乙醇240kg，3，5-二溴-2-氨基苯甲醛100kg，搅拌均匀后，缓慢分6次加入硼氢化钾6kg，控制反应温度为60℃，搅拌反应3小时，tlc检查原料反应完全。反应完全后反应液放入2000l反应釜冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，放完后，用水洗涤物料至中性(用ph试纸检查)，甩干。将甩干的中间体放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于0.5％(6h)，冷却、取出、称重，得到3,5-二溴-2-氨基苯甲醇100.34kg，收率99.62％。
[0114]
2、盐酸溴己新粗品的制备
[0115][0116]
将3，5-二溴-2-氨基苯甲醇(中间体)100kg加入到500l搪玻璃反应釜中，加入n-甲基环己胺108kg，再加入丙酸69kg，加入甲苯5.28kg。开启回流冷凝器管路上的阀门和冷凝器冷却水阀门，开夹套导热油升温至143～148℃(油温)反应并分水12小时，保持甲苯溢流
回反应釜；再每小时升5℃，升温到173～178℃(约6小时)，继续反应并分水12小时，直至基本没有液体滴出停止反应，共计反应约30h。及时分离并收集冷凝液，反应完成后将料液冷却并转移至1000l搪玻璃反应釜中。加入饮用水500kg，盐酸152kg，乙酸乙酯180kg，搅拌冷却至0～10℃析晶。将洁净的离心机滤袋装好，放料到离心机进行甩滤，用饮用水洗涤至中性(用ph试纸检查)，甩干后，再用乙酸乙酯200kg洗涤2～3次，甩干。将甩干的盐酸溴己新粗品放入清洁的不锈钢盘内，铺均匀，厚度1～2cm，摆放在烘干车架上，推入热风循环烘箱，关闭烘箱，开启电源升温至80℃，热风循环干燥烘至水分小于1.0％(共计5小时)，放冷、取出、称重，得到粗品118.9kg，收率82.4％。
[0117]
3、盐酸溴己新精制
[0118][0119]
在干燥洁净的1000l搪玻璃反应釜内加入750kg 95％乙醇，开启蒸汽加热，开搅拌机，加入盐酸溴己新粗品50kg(当该物料投料不固定时，其他物料的用量，按物料配比表折算)，完全溶解后加入活性碳1.50kg，关闭反应釜人孔盖、锁紧，再打开冷凝器进出阀门后加热搅拌回流，加热至沸腾80
±
5℃(内温)回流保温脱色1小时，保温脱色完成后使料液通过钛棒过滤器，将料液循环过滤30分钟至滤液澄清透明；无漏碳后开启精密滤芯(孔径0.22um)过滤，将料液趁热输送进结晶罐。先打开冷凝器进出料阀门和冷凝器冷却水进出阀门，再打开结晶罐夹套蒸汽，升温料液温度至沸腾80
±
5℃(内温)，使收集的乙醇进入回收罐内，蒸出乙醇量约为1/2以上体积，停止加热，关闭夹套蒸汽，待冷凝器没有乙醇流出后，关闭冷却水。自然冷却至室温后，开启冷冻液阀门，冷却至0℃～5℃。将洁净的离心机滤袋装好，将结晶罐内的结晶料放到离心机进行甩滤，滤饼用8kg冷乙醇洗涤，甩干，置双锥回转真空干燥机中，物料不能超过料斗容积的2/3,关闭锁紧，开启真空阀门，真空度≤-0.08mpa，打开蒸阀门加热，80℃真空干燥3小时，至水分合格(≤0.5％)，关闭加热，再关闭真空，冷却、取出、称重并装料。中试数据：
[0120][0121]
对比例1(旧工艺)
[0122]
1、3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(ii)
[0123]
将聚乙二醇(peg400，225kg)加入到500l搪瓷反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯(25.0kg，80.9mol)，搅拌混匀后,加热升温至40℃，1小时内分20次加入硼氢化钠(9.2kg，242.7mol)，体系自行升温至65℃，通过循环水稍冷却控制内温小于95℃，搅拌反应4小时，tlc跟踪原料反应完毕(硅胶gf
254
板，点样量约10ul，展开剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝4:1:1滴，原料rf:0.9，产品rf：0.4)。冷却至室温，处理：先加入水200l进行稀释，再将反应液搅拌下转移至含水380l的1000l搪瓷反应釜中，再用20l水冲洗反应釜加至析晶釜中，析出类白色固体。甩滤，滤饼用去离子水30l打浆两次，甩干后再用水25l
×
6洗涤至中性。80℃干燥过夜，得类白色固体3,5-二溴-2-氨基苯甲醇。
[0124]
批号投料量(i)中间体ii收率纯度j1-125.0kg20.5kg90.2％98.4％j1-225.0kg20.3kg89.3％98.1％j1-325.0kg20.6kg90.6％98.3％
[0125]
2、盐酸溴己新的合成(iii)
[0126]
将n-甲基环己胺(25.3kg，223.2mol)加入到500l不锈钢反应釜中，搅拌下加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醇(20.5kg，73.0mol)，再加入醋酸(11.3kg，186.0mol)，加热升温至170-175℃，脱水反应12小时(根据3,5-二溴-2-氨基苯甲醇的投料量计算约蒸馏出2.3kg液体)。冷却至室温,搅拌下依次加入水100l，将反应液转移至另一500l搪瓷釜，搅拌下依次加入盐酸25l和乙酸乙酯50l,析出大量固体。冷却下搅拌30分钟，甩滤，滤饼用水25l打浆洗涤三次，再用乙酸乙酯25l打浆洗涤两次，甩干。80℃干燥，称重，得灰白色固体盐酸溴己新粗品(iii)。
[0127]
批号中间体ii粗品收率j2-120.5kg20.1kg66.9％j2-220.3kg20.0kg67.1％j2-320.6kg19.6kg65.2％
[0128]
3、盐酸溴己新的精制
[0129]
将上述粗品加入到500l精制釜中，加入甲醇(330l)，加热回流溶解，冷却，加入活性炭(650g)，继续回流半小时，趁热压滤，滤液减压浓缩回收出约甲醇200l，0-5℃冰盐水冷却2小时析出固体。甩滤，滤饼用冷甲醇5l洗涤，甩干。80℃减压干燥过夜。
[0130]
批号投料量(ii)盐酸溴己新收率纯度j3-120.1kg15.4kg76.6％98.6％j3-220.0kg15.3kg76.5％98.5％j3-319.6kg15.1kg77.0％98.4％
[0131]
新旧工艺对比：
[0132]
(1)2-氨基-3,5二溴苯甲醇的合成
[0133][0134]
[0135]
(2)盐酸溴己新粗品
[0136][0137]
(3)盐酸溴己新精制
[0138][0139]
(4)晶型对比
[0140]
本品存在多晶型现象，新旧工艺分别采用95％乙醇和甲醇作为重结晶溶剂，新工艺xgyz-20180401(即x3-1)和旧工艺z-20180401(即j3-1)的粉末衍射图谱与对照品盐酸溴己新的图谱基本一致，未见明显差异。以上结果说明工艺变更前后的晶型一致。

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