一种巴洛沙韦中间体的合成新方法与流程

[0001]
本发明涉及有机化合物的合成技术领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的合成新方法。


背景技术：

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巴洛沙韦是由日本盐野义制药发现并与瑞士罗氏共同研发的一种新型cap依赖型核酸内切酶抑制剂抗流感药物，已被开发用于治疗甲型或乙型流感。与抑制感染宿主细胞释放病毒的神经氨酸酶抑制剂不同，巴洛沙韦通过抑制mrna合成的启动来阻断流感病毒增殖。2018年11月，美国食品药品监督管理局(fda)宣布批准抗流感新药巴洛沙韦酯上市，用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。这是近20年以来，fda批准的第一个具有新型作用机制的抗流感新药，极具市场前景。在日本，巴洛沙韦也处于甲型流感病毒h5n1亚型的临床前研究阶段。
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目前，巴洛沙韦中间体的合成方法主要是在最后一步关环合成吗啉环，然后再进行手性拆分，导致收率很低，原料浪费严重，成本增加（wo2017221869a1）。
[0004]
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cn110105372报道了一种制备消旋肼基吗啉的方法，以烯丙基-3-氧代吗啉-4-羧酸酯为原料，经水合肼反应得到中间体1，再经过硼氢化钠还原得到肼。反应式如下：。
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该方法原料不易的，而且用到大量的硼氢化钠原因，成本高，安全性差。
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专利cn 111018803a以3-吗啉酮和3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸作为起始原料制备(r)-7-苄氧基-3 ,4 ,12 ,12a-四氢-1h-[1 ,4]联氮[3 ,4-c]吡啶并[2 ,1-f][1 ,2 ,4]三嗪-6 ,8-二酮。
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该方法需要柱层析，使用的原料和催化剂价格昂贵，且关键步骤需要特殊设备进行氢化反应，该方法成本高且不适宜工业化生产。


技术实现要素：

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针对现有技术的不足，提供一种步骤简单，条件温和，环境比较友好的合成方法；更重要是原料价廉易得供应稳定，为降低巴洛沙韦的原料成本创造了有利条件，适宜工业化生产。
[0011]
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：一种巴洛沙韦中间体的合成新方法，包括以下步骤：步骤1：化合物2与氨基保护剂以及三乙胺反应，得到化合物3；步骤2：化合物3溶于甲醇与甲酸，加热至回流，添加nbs，反应得到化合物4；步骤3：化合物4在催化剂1作用下与boc肼反应，得到化合物5；步骤4：化合物5用d-酒石酸拆分，反应得到化合物6；步骤5：化合物6与化合物7，在催化剂2作用下反应得到巴洛沙韦中间体化合物1；。
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进一步地，所述步骤1、步骤2、步骤3、步骤4中反应溶剂为甲醇、甲酸、乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、苯、氯仿中的一种或多种。
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进一步地，所述步骤1中氨基保护剂的氨基保护基为烯丙基甲酰基、乙酰基、boc、苄基、苄氧羰基中的一种；所述步骤1中化合物2与氨基保护剂与三乙胺的摩尔比为1.0:1.0～3.0:1.0～3.0。
[0014]
进一步地，所述步骤1中反应的温度为-20℃～50℃；所述反应的时间为2～12小
时。
[0015]
优选地，所述步骤1中反应的温度为0℃～10℃；所述反应的时间为6～8小时。
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进一步地，所述步骤2中化合物3与nbs与甲醇与甲酸的摩尔比为1.0:1.0～3.0:10～100:1～5；所述反应的时间为1～10小时。
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进一步地，所述步骤3中化合物4与boc肼与催化剂1的摩尔比为1.0:1.0～3.0:0.1～0.5；所述催化剂1为四氯化锡、四氯化钛、三氯化铝、氯化锌中的一种或多种。
[0018]
进一步地，所述步骤3中反应的温度为-50℃～40℃；所述反应的时间为1～8小时。
[0019]
进一步地，所述步骤4中化合物4与d-酒石酸的摩尔比为1.0:1.0～3.0；所述反应的温度为20℃～80℃；所述反应的时间为1～5小时；所述反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
[0020]
进一步地，所述步骤5中化合物6与化合物7与催化剂2的摩尔比为 1.0:1.0～3.0:1.0～5.0；所述催化剂2为对甲苯磺酸、甲基磺酸、吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、吡啶甲磺酸盐中的一种或几种。
[0021]
进一步地，所述步骤5中反应的温度为20～80℃；反应时间为15～24小时；所述反应的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、dmf、dme、dmso、乙腈、甲苯、异丙醇中的一种或多种与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：本发明的巴洛沙韦中间体的合成方法，步骤简单，条件温和，环境比较友好，更重要是原料价廉易得供应稳定，成本低，为降低巴洛沙韦的原料成本创造了有利条件，产品收率高，纯度高；适宜工业化生产。
具体实施方式
[0022]
以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
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实施例1化合物3的制备：在2000ml四口烧瓶中，加入100.0g吗啉，348.45g三乙胺和700ml 四氢呋喃，降温至0℃后滴加207.53g氯甲酸烯丙酯，滴毕25℃反应过夜，gc中控反应完毕，浓缩回收四氢呋喃，加入800ml乙酸乙酯，400ml 5%稀盐酸洗涤两次，乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物3，淡黄色油状液体，收率94%。
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实施例2化合物4的制备：在5000ml四口烧瓶中，加入1900ml甲醇，100ml甲酸，100.00g化合物3，体系加热至回流，然后将124.76g nbs在5小时内分5次添加完毕，加毕继续回流3h，gc中控原料消失，体系降温，浓缩回收甲醇，加入1000ml 5%氢氧化钠溶液，然后用二氯甲烷萃取三次（1000mlx3），合并二氯甲烷，用无水硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，然后减压蒸馏收集馏分（顶温165℃，2mmhg），收率61.6%。
[0025]
实施例3化合物5的制备：在氮气保护下，80.01g化合物4溶于600ml乙腈，加入105.05g boc肼，干冰乙醇浴将体
系降温至-25℃，缓慢滴加51.80g四氯化锡，并于-25℃搅拌90分钟。中控反应完毕，将反应液倾倒于冰的碳酸氢钠水溶液中进行骤冷淬灭后，加入400ml二氯甲烷，于室温下进行搅拌，铺垫硅藻土过滤，滤液分层，然后水相用二氯甲烷萃取。饱和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收二氯甲烷，得到化合物5粗品，粗品用300ml叔丁基甲醚重结晶得到纯品为淡黄色固体，收率64%。
[0026]
实施例4化合物6的制备：在1000ml圆底烧瓶内，加入32.37gd-酒石酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55
°
c下加入50.00g化合物5，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出沉淀，抽滤得化合物1的d-酒石酸盐粗品。粗品用180ml甲醇重结晶，得到精制化合物1的d-酒石酸盐，收率为40.5%。将上步所得化合物1的d-酒石酸盐溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节ph值至11，用二氯甲烷（200ml，100ml，100ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水100ml，和盐水100ml各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得化合物1，收率为37.0%，ee值为99.5%。
[0027]
实施例5化合物1的制备：将7.25g化合物6溶于50ml dmf中，加入9.78g化合物7和21.69g对甲苯磺酸，60℃反应过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，干燥。减压浓缩得到黄色油状物，加入甲醇重结晶，得到白色固体。收率为79.5%，ee值为99.4%。
[0028]
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

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