一种多层组合结构的器官芯片的制作方法

[0001]
本实用新型属于器官芯片领域，具体公开了一种多层组合结构的器官芯片。


背景技术：

[0002]
近十年来，随着微流控技术与生物技术的交汇，基于微流控技术的组织器官培养所形成的器官芯片技术已经成为生物医学、药物研发等领域的热点之一。器官芯片技术可以通过对芯片内的空间以及流体等进行精确操控，从而实现在芯片内构建具有仿生结果的组织器官模块。目前，研究者已经研究出多种器官芯片，包括：肝、肠、肺、血管、血脑屏障（bbb）、肾等。因此，器官芯片技术的发展将有助于生物医学、药物研发等领域。
[0003]
然而，目前的器官芯片仍然以流体通道结构为主，因此在细胞接种过程中需要将细胞悬液注入到通道内。这种操作在一定呈上增加了使用者操作的难度，从而造成细胞接种不均匀、交叉污染等问题。此外，目前器官芯片主要还是以弹性材料pdms为主要材料，生产周期较长、成本较高，同时，芯片还需要打孔，插管等繁琐操作。


技术实现要素：

[0004]
针对以上不足，本实用新型公开了一种多层组合结构的器官芯片， 可以方便的在拆分状态下在底层和中间层单独进行细胞接种与短期静态培养，随后再进行组合培养，操作简单便捷。
[0005]
本实用新型的技术方案如下：
[0006]
一种多层组合结构的器官芯片，所述器官芯片由下往上至少包含三层组合结构，包括底层基底结构，至少数量为1的第一中间层和顶层盖子结构；所述底层基底结构与所述第一中间层结构均为有一定壁厚的无盖中空容器，所述顶层盖子结构由顶盖和顶盖下方的塞子构成；所述第一中间层可嵌套在所述底层基底结构上，并且底部形成第一培养空间；所述顶层盖子结构可通过塞子嵌套在所述第一中间层上，并在底部形成第二培养空间；所述底层基底结构的壁上对称开设有两条底层壁槽；所述第一中间层的壁上对称开设有第一中间层壁槽；所述第一中间层的顶部壁口部分有一圈大于其容器直径的第一环形结构；所述第一环形结构上开设有第一中间层通孔组，当第一中间层嵌套在所述底层基底结构上时，所述第一中间层通孔组可与所述底层壁槽连通；所述顶层盖子结构上的顶盖上开设有与所述第一中间层的第一中间层壁槽和所述第一中间层通孔组一一对应的顶盖通孔；当顶层盖子结构嵌套入所述第一中间层时，所述塞子进入所述第一中间层的容器中，所述顶盖密封所述第一中间层顶部，所述顶盖通孔分别与第一中间层壁槽和第一中间层通孔组连通。如此方案所述，本实用新型中所公开的器官芯片，可以方便的添加层数，进而可以灵活的改变同时培养的细胞数，同时，底层基底结构以及中间层的形状不应该被限制，其横截面可以为圆形或者矩形，或者其他形状，只要上下层保持形状相同，大小逐渐减小，即可实现本实用新型的目的；同时，所述流体通路，并非只能直接通过流体，亦可以通过软管等物穿过所述通孔进入所述培养空间来进行培养基的添加和减少，在本方案的基础上本领域技术人员可
以进行多种选择。
[0007]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述第一中间层之上还有第二中间层；所述第二中间层可嵌套于所述第一中间层上，并在底部形成第三培养空间；所述顶层盖子结构盖住所述第二中间层；所述第二中间层的壁上对称开设有第二中间层壁槽；所述第二中间层的顶部壁口部分有一圈大于其容器直径的第二环形结构；所述第二环形结构上开设有第二中间层通孔组一和第二中间层通孔组二；当第二中间层嵌套在所述第一中间层上时，所述第二中间层通孔组一与所述第一中间层的第一中间层壁槽连通，所述第二中间层通孔组二与所述第一中间层通孔组连通；当顶层盖子结构嵌套入所述第二中间层时，所述塞子进入所述第二中间层的容器中，所述顶盖密封所述第二中间层顶部，所述顶盖通孔分别与第二中间层壁槽和第二中间层通孔组一以及第二中间层通孔组二连通。
[0008]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述第二中间层之上还有第三中间层，所述第三中间层可嵌套于所述第二中间层上，并在底部形成第四培养空间；所述顶层盖子结构盖住所述第三中间层；所述第二中间层的壁上对称开设有第三中间层壁槽；所述第二中间层的顶部壁口部分有一圈大于其容器直径的第三环形结构；所述第三环形结构上开设有第三中间层通孔组一和第三中间层通孔组二以及第三中间层通孔组三；当第三中间层嵌套在所述第二中间层上时，所述第三中间层通孔组一与所述第二中间层的第二中间层壁槽连通，所述第三中间层通孔组二与所述第二中间层通孔组一连通，所述第三中间层通孔组三与所述第二中间层通孔组二连通；当顶层盖子结构嵌套入所述第三中间层时，所述塞子进入所述第三中间层的容器中，所述顶盖密封所述第三中间层顶部，所述顶盖通孔分别与第三中间层壁槽和第三中间层通孔组一、第三中间层通孔组二和第三中间层通孔组三连通。
[0009]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述底层基底结构和所述第一中间层的内径为0.5-5厘米，深度为1-5厘米，壁厚为0.5-5毫米；所述底层壁槽或第一中间层壁槽的宽度为0.5-1毫米，深度为0.2-1毫米；所述顶层盖子结构的底部塞子的外径为0.5-5厘米，深度为1-5厘米。
[0010]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述器官芯片整体为圆柱形，所述中间层底部为多孔膜结构。当中间底部使用多孔膜结构时，上下的培养空间可以进行物质流动和交换，在药物筛选时，可以充分的模拟人体中多器官多细胞环境，提高药物筛选的准确度。
[0011]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述多孔膜结构的孔径为0.22-10微米。所述多孔膜孔径可以根据所培养的上下层细胞进行自由选择。
[0012]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述器官芯片的制造材料选自pc、pmma、pet中的一种或多种。使用聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和涤纶树脂等高分子材料，可以通过3d打印来制备成型，制备方便，成本低。也可以通过开模进行注塑加工的方式进行芯片的生产。
[0013]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述底层基底结构100的底部为平面或为具有阵列微孔结构的表面；所述阵列微孔结构的孔径为100-1000微米，深度为100-1000微米。所述平面结构可以用于培养黏壁生长的细胞；所述微孔结构可以用于形成3d细胞球。
[0014]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，所述顶层盖子结构的顶盖通孔上设有接头；所述接头为鲁尔接头或宝塔样接头。使用接头连接顶盖通孔，方便连接管路以及蠕动泵等，进行精确的计算机控制下的灌注。
[0015]
进一步的，上述一种多层组合结构的器官芯片，当所述中间层的数量大于一时，每增加的一个中间层的外径与前一个中间层的内径相匹配，长度减少200-1000微米。新增的中间层与前一层间只要留出能够供细胞生长的空间即可，扩展性强。
[0016]
从上述技术方案可以得出，本实用新型具有如下有益效果：本实用新型公开了一种多层组合结构的器官芯片，实用新型所设计的多层结构的器官芯片不会改变现有细胞接种的操作习惯，可以采用先接种后组合的方法进行细胞培养，降低了操作的复杂性；同时，本实用新型所设计的多层结构的器官芯片采用硬质材料，适合快速生产，且成本低；此外，该芯片的设计灵活多变，可以满足多种器官联合培养的需求。
附图说明
[0017]
附图1为实施例1中一种多层组合结构的器官芯片的组装前的示意图；
[0018]
附图2 为实施例1中一种多层组合结构的器官芯片组装完成后的示意图；
[0019]
附图3为实施例1中一种多层组合结构的器官芯片中的中间层的俯视图；
[0020]
附图4为实施例2中一种多层组合结构的器官芯片的组装前的示意图，其中不包括顶层盖子结构；
[0021]
附图5为实施例2中一种多层组合结构的器官芯片的顶层盖子结构和第二中间层的结合图；
[0022]
附图6为实施例3中一种多层组合结构的器官芯片中第二中间层和第三中间层的结合图；
[0023]
其中：10第一培养空间、20第二培养空间、30第三培养空间、40第四培养空间、100底层基底结构、101底层壁槽、200顶层盖子结构、211顶盖通孔、210顶盖、220塞子、230接头、300第一中间层、301第一中间层壁槽、310第一环形结构、311第一中间层通孔组、400第二中间层、401第二中间层壁槽、410第二环形结构、411第二中间层通孔组一、412第二中间层通孔组二、500第三中间层、501第三中间层壁槽、510第三环形结构、511第三中间层通孔组一、512第三中间层通孔组二、513第三中间层通孔组三。
具体实施方式
[0024]
下面详细描述本实用新型的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本实用新型，而不能理解为对本实用新型的限制。
[0025]
在本实用新型的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本实用新型和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本实用新型的限制。
[0026]
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本实用新型的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。
[0027]
在本实用新型中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本实用新型中的具体含义。
[0028]
在本实用新型中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征之“上”或之“下”可以包括第一和第二特征直接接触，也可以包括第一和第二特征不是直接接触而是通过它们之间的另外的特征接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”包括第一特征在第二特征正上方和斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”包括第一特征在第二特征正下方和斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。
[0029]
实施例1
[0030]
如图1-3所示的一种多层组合结构的器官芯片，所述器官芯片由下往上包含三层组合结构，包括底层基底结构100，第一中间层300和顶层盖子结构200；所述底层基底结构100与所述第一中间层结构300均为有一定壁厚的无盖中空容器，所述顶层盖子结构200由顶盖210和顶盖210下方的塞子220构成；所述第一中间层300可嵌套在所述底层基底结构100上，并且底部形成第一培养空间10；所述顶层盖子结构200可通过塞子220嵌套在所述中间层300上，并在底部形成第二培养空间20；所述底层基底结构100的壁上对称开设有两条底层壁槽101；所述第一中间层300的壁上对称开设有第一中间层壁槽301；所述第一中间层300的顶部壁口部分有一圈大于其容器直径的第一环形结构310；所述第一环形结构310上开设有第一中间层通孔组311，当第一中间层300嵌套在所述底层基底结构100上时，所述第一中间层通孔组311可与所述底层壁槽101连通；所述顶层盖子结构200上的顶盖210上开设有与所述第一中间层300的第一中间层壁槽301和所述第一中间层通孔组311一一对应的顶盖通孔211；当顶层盖子结构200嵌套入所述第一中间层300时，所述塞子220进入所述第一中间层300的容器中，所述顶盖210密封所述第一中间层300顶部，所述顶盖通孔211分别与第一中间层壁槽301和第一中间层通孔组311连通。
[0031]
使用时：首先三层组合结构是分离状态的，分别在底层基底结构100的底部和第一中间层300的底部多孔膜两侧接种不同的细胞，待细胞粘附生长后，将底层基底结构100、中间层300、顶层盖子结构200进行组合；首先将中间层300套接在底层基底结构100上，使得中间层300的第一环形结构310上的第一中间层通孔组311对准底层基底结构100的底层壁槽101，随后再将顶层盖子结构200上的塞子220塞入所述中间层300中，使得顶盖210上的顶盖通孔211与中间层300的第一中间层壁槽301以及第一中间层通孔组311连通；也就是说底层基底结构100的底层壁槽101与第一中间层通孔组311连通后再连通顶盖通孔211，形成提供给第一培养空间10的一条进液的流体通路和一条出液的流体通路；同时中间层300的第一中间层壁槽301与顶层盖子结构200上的顶盖通孔211连通，形成第二培养空间20的一条进
液的流体通路和一条出液的流体通路；使得每个培养空间都可以独立的进液和出液。
[0032]
实施例2
[0033]
如图4-5所示的一种多层组合结构的器官芯片，在实施例1的结构的基础上，在所述第一中间层300之上还有第二中间层400；所述第二中间层400可嵌套于所述第一中间层300上，并在底部形成第三培养空间30；所述顶层盖子结构200盖住所述第二中间层400；所述第二中间层400的壁上对称开设有第二中间层壁槽401；所述第二中间层400的顶部壁口部分有一圈大于其容器直径的第二环形结构410；所述第二环形结构410上开设有第二中间层通孔组一411和第二中间层通孔组二412；当第二中间层400嵌套在所述第一中间层300上时，所述第二中间层通孔组一411与所述第一中间层300的第一中间层壁槽301连通，所述第二中间层通孔组二412与所述第一中间层通孔组311连通；当顶层盖子结构200嵌套入所述第二中间层400时，所述塞子220进入所述第二中间层400的容器中，所述顶盖210密封所述第二中间层400顶部，所述顶盖通孔211分别与第二中间层壁槽401和第二中间层通孔组一411以及第二中间层通孔组二412连通；优选的，所述顶层盖子结构200的顶盖通孔211上设有接头230；所述接头230为宝塔样接头。
[0034]
使用时：参考实施例1的使用方式，比实施例1多一个第三培养空间，可以同时培养3-5种细胞。
[0035]
实施例3
[0036]
如图6所示的一种多层组合结构的器官芯片，在实施例2的结构的基础上，所述第二中间层400之上还有第三中间层500，所述第三中间层500可嵌套于所述第二中间层400上，并在底部形成第四培养空间40；所述顶层盖子结构200盖住所述第三中间层500；所述第二中间层500的壁上对称开设有第三中间层壁槽501；所述第二中间层400的顶部壁口部分有一圈大于其容器直径的第三环形结构510；所述第三环形结构510上开设有第三中间层通孔组一511和第三中间层通孔组二512以及第三中间层通孔组三513；当第三中间层500嵌套在所述第二中间层400上时，所述第三中间层通孔组一511与所述第二中间层400的第二中间层壁槽401连通，所述第三中间层通孔组二512与所述第二中间层通孔组一411连通，所述第三中间层通孔组三513与所述第二中间层通孔组二412连通；当顶层盖子结构200嵌套入所述第三中间层500时，所述塞子220进入所述第三中间层500的容器中，所述顶盖210密封所述第三中间层500顶部，所述顶盖通孔211分别与第三中间层壁槽501和第三中间层通孔组一511、第三中间层通孔组二512和第三中间层通孔组三513连通；优选的，所述器官芯片整体为圆柱形，所述中间层底部为多孔膜结构；特别的，所述多孔膜结构的孔径为0.22微米；进一步的，所述器官芯片的制造材料为pmma；进一步的，所述底层基底结构100的底部为具有阵列微孔结构的表面；所述阵列微孔结构的平均孔径为500微米，平均深度为500微米。
[0037]
使用时：参考实施例1的使用方式，比实施例1多一个第三培养空间30和一个第四培养空间40，可以同时培养4-7种细胞。
[0038]
以上仅为本实用新型的较佳实施例而已，不能以此限定本实用新型的保护范围，即大凡依本实用新型权利要求书及实用新型内容所做的简单的等效变化与修改，皆仍属于本实用新型专利申请的保护范围。

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