一种2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法与流程

[0001]
本发明涉及有机合成、精细化学品、医药中间体技术领域，具体涉及一种2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法。


背景技术：

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2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇(cas号1456707-65-5)，是合成阿莫罗芬的重要中间体。阿莫罗芬作为一种现代意义上的抗真菌类药物，能够显著抑制次麦角类固醇转化为麦角甾醇过程当中所必须的异构酶元素以及还原酶元素。在此基础之上，势必会导致次麦角类醇的大量蓄积，由此也就使得麦角类固醇相对而言得到了极大的减少与控制，从而发挥对真菌的杀伤目的。更为关键的一点在于：阿莫罗芬被证实能够造成患者体内异常几丁质沉积作用下所导致真菌的生长障碍问题，发挥其相对于琥珀细胞色素c还原酶以及nadh(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶)在内的细胞活性，表现出了良好的体外药理活性及应用价值。
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2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇作为合成阿莫罗芬的关键中间体，只需一步就可转化为最终目标分子阿莫罗芬。因此，研究2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成是开发阿莫罗芬合成工艺的重点所在。对于2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法，已有文献报道，如chemical communications,50(8),978-980和cn 103288768。但是这些方法往往需要使用昂贵的钯催化剂或者原子经济性较差的叶立德试剂，因此不适宜大规模的工业化生产。本发明提供一种操作简便，试剂廉价易得的合成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的方法。


技术实现要素：

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本发明的目的在于针对现有技术的不足之处，提供一种2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法。
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本发明解决上述问题的技术方案为：一种2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法，具体包括以下步骤：
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第一步，丙醛在脱水剂的存在下，与伯胺r
1-nh2反应生成化合物a，具体反应式如下：
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所述伯胺r
1-nh2，其中烷基r1选自芳基，带有直链、支链、或者环状的烷基，如苯基、取代苯基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环戊基、环己基、环辛基；
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第二步，在碱存在下，化合物a和化合物b发生反应，再经酸性水解生成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛，具体反应式如下：
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所述化合物b的结构中，x选自cl、br、i中的一种；
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第三步，在还原剂存在下，2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛被还原为2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇，具体反应式如下：
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所述还原剂选自nabh4、lialh4中的一种。
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本发明具有有益效果：
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本发明提供了一种2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法，该方法仅需3步，无需使用昂贵的钯催化剂或者原子经济性较差的叶立德试剂，操作简便，试剂廉价易得，适用于工业化生产。
具体实施方式
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实施例1
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一种2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法，具体包括以下步骤：
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第一步，室温下，在氮气保护下，向叔丁胺(7.3g,100mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入脱水剂无水硫酸镁(10g)，接着，慢慢滴加丙醛(5.8g,100mmol)，滴加完毕继续搅拌反应2小时。反应结束后，整个溶液经硅藻土过滤，并用50ml二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液和洗涤液，浓缩得目标产物n-叔丁基丙亚胺，无需纯化，可直接用于下一步反应，反应式如下：
[0020][0021]
第二步，n-叔丁基丙亚胺和1-氯甲基-4-叔戊基苯合成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛，0摄氏度下，向二异丙基胺基锂(100mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中，加入n-叔丁基丙亚胺(11.3g,100mmol)，半小时后，再加入1-氯甲基-4-叔戊基苯(19.7g,100mmol)。所得反应体系在0摄氏度下搅拌2小时，然后继续在室温搅拌3小时。最后，加入10％的草酸水溶液(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相，干燥、浓缩得2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛，无需纯化，可直接用于下一步反应，反应式如下：
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第三步，0摄氏度下，向2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛(21.8g，100mmol)的甲醇(200ml)溶液中，分批加入nabh4(1.1g,30mmol)，所得反应体系在0摄氏度下搅拌1小时，然后继续在室温搅拌3小时。最后，加入10％的盐酸水溶液(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取
水相，收集有机相，干燥、浓缩得出产品，经减压精馏得2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇，产率91％。
[0024]
实施例2
[0025]
一种2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇的合成方法，具体包括以下步骤：
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第一步，室温下，在氮气保护下，苯胺(9.3g,100mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入脱水剂分子筛(10g)，接着，慢慢滴加丙醛(5.8g,100mmol)，滴加完毕继续搅拌反应2小时。反应结束后，整个溶液经硅藻土过滤，并用50ml二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液和洗涤液，浓缩得目标产物n-叔丁基苯亚胺，无需纯化，可直接用于下一步反应，，反应式如下：
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第二步，n-叔丁基苯亚胺和1-溴甲基-4-叔戊基苯合成2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛，0摄氏度下，向双(三甲基硅基)胺基锂(100mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中，加入n-叔丁基苯亚胺(13.3g,100mmol)，半小时后，再加入1-溴甲基-4-叔戊基苯(24.1g,100mmol)。所得反应体系在0摄氏度下搅拌2小时，然后继续在室温搅拌3小时。最后，加入10％的草酸水溶液(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相，干燥、浓缩得2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛，无需纯化，可直接用于下一步反应，反应式如下：
[0029][0030]
第三步，0摄氏度下，向2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醛(21.8g，100mmol)的甲醇(200ml)溶液中，分批加入nabh4(1.1g,30mmol)，所得反应体系在0摄氏度下搅拌1小时，然后继续在室温搅拌3小时。最后，加入10％的盐酸水溶液(200ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相，收集有机相，干燥、浓缩得出产品，经减压精馏得2-甲基-3-(4-叔戊基苯基)丙醇，产率91％。
[0031]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

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