一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法。


背景技术：

[0002]
2-氰基-4-氟吡啶是一种新型的含氟医药中间体，在医药领域有广泛的应用。目前2-氰基-4-氟吡啶的合成方法主要是以2-氰基-4-硝基吡啶为原料，经氟代脱硝反应制得。文献（tetrahedron letters，volume 51，issue 14，2010，pages 1906-1909）报道以2-氰基-4-硝基吡啶为原料，分别与氟化钾、四丁基氟化铵、无水四丁基氟化铵在微波促进下进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率分别为57%、小于5%、大于95%。文献（organic letters，volume 7，issue 4，2005，pages 577-579）报道使用市售四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率80%。专利（wo2009158011a1,2009）报道使用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，收率68%。四丁基氟化铵的含水量对氟代脱硝反应影响极大，完全不含水的四丁基氟化铵制备工艺非常复杂（j.am.chem.soc.2005,127,7,2050-2051）。氟化剂四丁基氟化铵分子量较大，作为氟代试剂使用的话，用量非常大，无法工业化生产。另外，经市场调研原料2-氰基-4-硝基吡啶价格非常昂贵，市售产品稀少。查阅文献发现2-氰基-4-硝基吡啶的合成主要是通过4-硝基-n-氧化物与氰化钾或三甲基氰硅烷反应制备得到，收率35-60%（journal of the american chemical society，volume 134，issue 47，2012，pages 19366-19369；us 20020198383a1）。进一步查阅文献发现4-硝基吡啶-n-氧化物主要是以吡啶为原料经氧化、混酸硝化制得（化学试剂，1998，20(4), 240～241）。由于2-氰基-4-硝基吡啶的制备涉及危险的硝化反应；使用剧毒的氰化物；收率低。所以导致2-氰基-4-硝基吡啶的价格极其昂贵。因此，以2-氰基-4-硝基吡啶为原料制备2-氰基-4-氟吡啶路线的原材料价格昂贵、无水四丁基氟化铵的制备工艺复杂，作为氟代剂用量大，该路线无法实现工业化生产。


技术实现要素：

[0003]
本发明的目的是提供一种原料易得、反应条件温和，操作简便、收率高，产品质量好，适合工业化生产的2-氰基-4-氟吡啶制备方法。为了实现发明目的，本发明所提供的2-氰基-4-氟吡啶的制备方法，方法包括以下步骤：（1）以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、氨水为原料，经氨解反应制得4-氯吡啶-2-甲酰胺；（2）在脱水剂的作用下，将4-氯吡啶-2-甲酰胺脱水得到2-氰基-4-氯吡啶；（3）2-氰基-4-氯吡啶经卤素交换反应得到2-氰基-4-氟吡啶。
[0004]
所述步骤（1）的具体反应方式为：将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯溶于有机溶剂a，在温度10～50℃和搅拌条件下滴加氨水，滴加完毕继续在温度10～50℃和搅拌条件下反应3～8小时，反应完毕后固液分离得4-氯吡啶-2-甲酰胺。氨水的滴加时间一般为30分钟。
[0005]
上述固液分离前最好先除去有机溶剂a,然后再进行固液分离。
[0006]
所述氨水的浓度为25-28%；所述有机溶剂a选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二
氧六环中的任意一种或二种以上的混合物；所述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯与nh3•
h2o的摩尔比为1：1.0～2.5。有机溶剂a的用量以将4-氯吡啶-2-甲酸甲酯完全溶解为底限。
[0007]
所述步骤（2）中，脱水剂为三氯氧磷、三氟乙酸酐和二氯亚砜中的任意一种；当脱水剂选用三氯氧磷或二氯亚砜时：将4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂混合，然后让4-氯吡啶-2-甲酰胺和脱水剂进行反应3～12小时，反应完毕，将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶，4-氯吡啶-2-甲酰胺和三氯氧磷反应的温度条件为90～100℃，4-氯吡啶-2-甲酰胺和二氯亚砜的温度条件为70～80℃，将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶前最好先脱除过量的脱水剂；当脱水剂选用三氟乙酸酐时：先将4-氯吡啶-2-甲酰胺溶于四氢呋喃、二氧六环中的任意一种溶剂或二种的混合溶剂中，在温度-10～0℃下，滴加三氟乙酸酐（滴加时间一般为30分钟），滴毕，-10～0℃温度下保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时；反应完毕，除去溶剂，然后将反应后产物倒入水中进行搅拌析晶，析晶结束进行固液分离得到2-氰基-4-氯吡啶。
[0008]
所述4-氯吡啶-2-甲酰胺与脱水剂的摩尔比为比为1：1.2～4.0。
[0009]
所述步骤（3）中卤素交换反应具体方式为：将2-氰基-4-氯吡啶、氟盐和催化剂加入有机溶剂b中，温度110～150℃下反应2～5小时，反应完毕后将反应液加入水中，然后加入有机萃取剂，进行搅拌萃取，萃取完毕后收集有机层，除去有机层中的有机萃取剂就得到2-氰基-4-氟吡啶。所述有机萃取剂为乙酸乙酯。
[0010]
所述氟盐为氟化钾、氟化钠、氟化钙和氟化铯中的任意一种或二种以上的混合物；有机溶剂b为二甲基亚砜、二甲基砜、n,n'-二甲基甲酰胺、n,n'-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮和环丁砜中的任意一种或二种以上的混合物；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四苯基溴化鏻和四乙基溴化铵中的任意一种或二种以上的混合物；2-氰基-4-氯吡啶与氟盐的摩尔比为1：1.1～3.0；2-氰基-4-氯吡啶与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.2。有机溶剂b的用量以将2-氰基-4-氯吡啶完全溶解为底限。
[0011]
除去有机层中的有机萃取剂后，最好再将萃取物加入1,2-二氯乙烷中进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶。
[0012]
本发明以4-氯吡啶-2-甲酸甲酯为原料、经酯的氨解反应、酰胺脱水反应、卤素交换反应制备2-氰基-4-氟吡啶。本发明制备的2-氰基-4-氟吡啶的结构式如下：；其合成路线如下所示：。
[0013]
现有技术的2-氰基-4-氟吡啶的合成主要是以2-氰基-4-硝基吡啶为原料与四丁基氟化铵进行氟代脱硝反应制备2-氰基-4-氟吡啶，存在原料2-氰基-4-硝基吡啶价格昂贵、四丁基氟化铵用量大，氟代脱硝反应受四丁基氟化铵水含量影响大、不适合工业化生产
等问题。本发明使用4-氯吡啶-2-甲酸甲酯为原料经酯的氨解反应得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，然后在脱水剂的作用下进行酰胺脱水反应得到2-氰基-4-氯吡啶，最后与氟盐进行卤素交换反应得到的2-氰基-4-氟吡啶，该方法原料易得，工艺简单、收率高，产品纯度高，适合大规模工业化生产。
附图说明
[0014]
图1为实施例1制备的产品的1h-nmr图。
具体实施方式
[0015]
实施例12-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：（1）在2l三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，823g甲醇，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，将140.2g（1.0mol）氨水（质量浓度25%）置于恒压滴液漏斗中，温度15～30℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕后继续在15～30℃下搅拌反应5～8小时；反应结束后减压蒸馏除去甲醇，再加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.6%，gc纯度99.1%；质谱分析：ms(ei) m/z: 156.0[m
+
]。
[0016]
（2）在1l三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，470g四氢呋喃，溶清后置于低温浴槽中，降温至-10～0℃，滴加126.0g（0.60mol）三氟乙酸酐，滴加时间20-30分钟，滴毕，-10～0℃保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时。反应完毕，除去四氢呋喃，加入260g水搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率87.6%，gc纯度98.3%；质谱分析：ms(ei) m/z: 138.0[m
+
]。
[0017]
（3）在1l三口瓶安装n2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶，16.1g（0.05mol）四丁基溴化铵，46.5g（0.80mol）干燥氟化钾，350g n,n'-二甲基甲酰胺，氮气保护，机械搅拌，升温至130～150℃保温反应2～3h。反应完毕将反应液降至室温后倒入680g水中，加入420g乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，将有机层中的乙酸乙酯脱除，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率81.3%，gc纯度99.5%；质谱分析：ms(ei) m/z: 122.0[m
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]。
[0018]
实施例22-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：（1）在2l三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、823g四氢呋喃，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，将150.2g（1.2mol）氨水（质量浓度28%）置于恒压滴液漏斗中，温度35～50℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕继续在温度35～50℃下搅拌反应3～5小时，反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃，然后加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率91.3%，gc纯度99.2%。
[0019]
（2）在1l三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌，向三口瓶中加入
78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺、306.6g（2.0mol）三氯氧磷，升温至90～100℃，搅拌反应3～8小时；反应完毕，减压蒸馏除去过量三氯氧磷，然后将反应产物倒入200g冰水混合物中，搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率88.3%，gc纯度98.6%。
[0020]
（3）在1l三口瓶安装n2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌和干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶、12.6g（0.03mol）四苯基溴化鏻、54.6g（1.30mol）干燥氟化钠、350g二甲基亚砜，氮气保护，机械搅拌，升温至120～140℃保温反应3～5小时。反应完毕，将反应液降至室温后倒入680g水中，然后加入420g乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕收集有机层，减压蒸馏除去有机层中的乙酸乙酯，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶完毕进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率80.6%，gc纯度99.6%。
[0021]
实施例32-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：（1）在2l三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯、400g乙醇和423g二氧六环，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯；将250.4g（2.0mol）氨水（质量浓度28%）置于恒压滴液漏斗中，温度30～45℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕，在30～45℃下搅拌反应3～4小时，反应结束，减压蒸馏除去乙醇和二氧六环，然后加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率91.7%，gc纯度99.2%。
[0022]
（2）在1l三口瓶安装温度计及套管，球形冷凝管、机械搅拌，向1l三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，212g（1.8mol）二氯亚砜，升温至70～80℃，反应8～12小时，反应完毕，减压蒸馏除去过量二氯亚砜，然后将反应倒入200g冰水混合物中，搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率88.8%，gc纯度98.5%。
[0023]
（3）在1l三口瓶安装n2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶、12.6g（0.03mol）四苯基溴化鏻、12.6g（0.06mol）四乙基溴化铵、91.1g（0.60mol）干燥氟化铯、150g二甲基砜、200g n-甲基吡咯烷酮，氮气保护，机械搅拌，升温至110～130℃保温反应2～4小时；反应完毕将反应液降至室温后倒入680g水中，然后加入420g乙酸乙酯进行萃取，萃取完毕收集有机层，减压蒸馏除去有机层中的乙酸乙酯，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶完毕进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率81.2%，gc纯度99.7%。
[0024]
实施例42-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：（1）在2l三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，823g异丙醇，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，将112.2g（0.8mol）氨水（质量浓度25%）置于恒压滴液漏斗中，温度10～30℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕后继续在10～30℃下搅拌反应3～6小时；反应结束后减压蒸馏除去甲醇，再加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.3%，gc纯度99.4%；质谱分析：ms(ei) m/z: 156.0[m
+
]。
[0025]
（2）在1l三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，470g二氧六环，溶清后置于低温浴槽中，降温至-10～0
℃，滴加210.0g（1.00mol）三氟乙酸酐，滴加时间20-30分钟，滴毕，-10～0℃保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时。反应完毕，除去四氢呋喃，加入260g水搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率87.7%，gc纯度98.5%；质谱分析：ms(ei) m/z: 138.0[m
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]。
[0026]
（3）在1l三口瓶安装n2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶，27.8g（0.10mol）四丁基氯化铵，117.2g（1.50mol）干燥氟化钙，390g环丁砜，氮气保护，机械搅拌，升温至130～140℃保温反应3～4h。反应完毕将反应液降至室温后倒入760g水中，加入440g乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，将有机层中的乙酸乙酯脱除，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率80.8%，gc纯度99.6%；质谱分析：ms(ei) m/z: 122.0[m
+
]。
[0027]
图1是实施例1制备的产品的1h nmr图，其表征的内容如下：1h nmr (cdcl3, 500 mhz)，δ: 8.72~8.75 (dd, 1h)，7.51~7.53 (dd, 1h)，7.33~7.36 (m, 1h)。
[0028]
根据质谱和核磁氢谱分析，实施例1的产品为2-氰基-4-氟吡啶，其结构式如下：。

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