一种抗病毒穿心莲内酯衍生物及其制备方法与流程

[0001]
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗病毒穿心莲内酯衍生物及其制备方法。


背景技术：

[0002]
病毒是病原微生物中最小的一种，在细胞内繁殖，其核心是核糖核酸(rna)或脱氧核糖核酸(dna)，外壳是蛋白质，不具有细胞结构。目前，临床上治疗病毒感染的主要方法是使用广谱抗病毒类药物和免疫调节剂，例如，阿昔洛韦、利巴韦林、聚肌胞苷酸和盐酸金刚烷胺等。多数抗病毒药物都是病毒聚合酶抑制剂，主要用于抵抗或破坏病毒感染的途径，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、增强宿主抗病毒能力等。从目前的临床所用或即将应用的抗病毒药物来看，虽然这类西药是安全的，但由于病毒结构简单，且蛋白含量较少，长期使用这类抗病毒药物，会形成较强的耐药性，导使临床常用的抗病毒药物的治疗效果受到限制。
[0003]
近年来的研究已经表明，一些天然产物提取物及其衍生物具有抗病毒作用，这些提取物除了具备西药的抗病毒的作用外，还能够降低在使用过程中的副作用。
[0004]
穿心莲内酯是天然植物穿心莲的有效成分，具有清热解毒、消炎止痛之功效，对细菌性与病毒性上呼吸道感染有特殊的疗效，被誉为天然的抗生素药物。对穿心莲内酯及其衍生物在抗病毒方面的特性，人们对此已经展开了大量研究和探讨。例如以穿心莲内酯二琥珀酸半酯钾钠盐为活性成分的“炎琥宁”、以穿心莲内酯二琥珀酸半酯为活性成分的“穿琥宁”。由于这些生物制剂都是钾盐，长期服用此药物会使血清钾过高，对心肌有抑制作用，同时还会使心肌兴奋，使心跳在收缩期停止。因此，亟需寻找一种抗病毒效果更好、副作用较少的的药物。


技术实现要素：

[0005]
针对上述存在问题，本发明提供了一种抗病毒的穿心莲内酯衍生物，其具有式(i)分子结构：
[0006][0007]
本发明的另一个目的在于提供一种抗病毒穿心莲内酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
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将穿心莲内酯溶解于有机溶剂中，在温度5～10℃下反应4～6h，加入n,n'-羰基二咪唑，tlc检测反应完成，减压回收溶剂，加入无水乙醇，搅拌、过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，收集洗脱液浓缩，用乙酸乙酯萃取浓缩液，结晶，过滤、真空干燥干燥，即得目标产物；
[0009]
所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醚或四氯化碳；
[0010]
所述n,n'-羰基二咪唑用量为所述穿心莲内酯用量的30％；
[0011]
所述洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合液，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1。
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根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
[0013]
将穿心莲内酯溶解于四氢呋喃中，在温度5～10℃下反应4～6h，加入n,n'-羰基二咪唑，tlc检测反应完成，减压回收溶剂，加入无水乙醇，搅拌、过滤，滤液在体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，收集洗脱液浓缩，用乙酸乙酯萃取浓缩液，结晶，过滤、真空干燥干燥，即得目标产物。
[0014]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
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(1)本发明通过将穿心莲内酯和n,n'-羰基二咪唑反应得到一种新型的抗病毒穿心莲内酯衍生物，由于咪唑基团易溶于水，因此得到的化合物的水溶性会显著提高，从而提高化合物的生物利用度；病理实验表明，穿心莲内酯衍生物能够明显降低病毒小鼠的肺炎，且治疗效果与利巴韦林相当，比穿心莲内酯表现出的抗肺炎病毒活性更好。
[0016]
(2)本发明所提供的穿心莲内酯衍生物，制备方法简单、原料易得、收率高、操作条件温和，可以方便地制备出穿心莲内酯衍生物，适合工业化生产。
附图说明
[0017]
图1：实施例4抗病毒的穿心莲内酯衍生物及其制备方法的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
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为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
[0019]
实施例1
[0020]
在100ml的单口瓶中，加入20g穿心莲内酯，在氮气保护下加入40ml四氢呋喃，搅拌溶解，调节温度至5℃，分批加入6g n,n'-羰基二咪唑，回流反应4～6h，tlc检测反应完成，停止反应，60℃减压浓缩回收溶剂，再加入无水乙醇，搅拌溶解、过滤，滤液在体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩，再用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯萃取液，结晶，过滤，真空干燥得到目标产物，收率为79.34％。
[0021]
实施例2
[0022]
在100ml的单口瓶中，加入20g穿心莲内酯，在氮气保护下加入40ml四氢呋喃，搅拌溶解，调节温度至7℃，分批加入6g n,n'-羰基二咪唑，回流反应4～6h，tlc检测反应完成，停止反应，60℃减压浓缩回收溶剂，再加入无水乙醇，搅拌溶解、过滤，滤液在体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩，再用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯萃取液，结晶，过滤，真空干燥得到目标产物，收率为80.56％。
[0023]
实施例3
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在100ml的单口瓶中，加入20g穿心莲内酯，在氮气保护下加入40ml四氢呋喃，搅拌溶解，调节温度至9℃，分批加入6g n,n'-羰基二咪唑，回流反应4～6h，tlc检测反应完成，停止反应，60℃减压浓缩回收溶剂，再加入无水乙醇，搅拌溶解、过滤，滤液在体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩，再用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯萃取液，结晶，过滤，真空干燥得到目标产物，收率为80.77％。
[0025]
实施例4
[0026]
在100ml的单口瓶中，加入20g穿心莲内酯，在氮气保护下加入40ml四氢呋喃，搅拌溶解，调节温度至10℃，分批加入6g n,n'-羰基二咪唑，回流反应4～6h，tlc检测反应完成，停止反应，60℃减压浓缩回收溶剂，再加入无水乙醇，搅拌溶解、过滤，滤液在体积比为石油醚:乙酸乙酯＝2:1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩，再用乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯萃取液，结晶，过滤，真空干燥得到目标产物，收率为81.04％。
[0027]
实施例5本发明化合物的水溶性测试
[0028]
称取0.1g实施例1～4化合物于试管中，加入纯化水10.0ml，室温下每隔5min振摇30秒，30min后观察溶解情况，记录溶剂用量，将实验结果折算为标准溶解度(25℃)，测试结果见表1。
[0029]
表1实施例1～4化合物溶解度与收率
[0030][0031]
结果表明，与穿心莲内酯相比，本发明的穿心莲内酯衍生物的水溶性有显著提高；对比实施例1～4可知，随着反应温度条件升高，其溶解度越高；当反应温度控制在10℃时，其溶解度达到0.40mg/ml，为上述4组实施例中的最高溶解度。
[0032]
核磁共振氢谱检测：
[0033]
上述实施例1-4组中，依次将不同组别的样品放入样品管中，用注射器取0.5mlcdcl3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求每组样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，分别得到核磁共振氢谱图；其中，最具代表性的实施例4的核磁共振氢谱检测结果见如图1。
[0034]
实验例6本发明的衍生物抗病毒作用
[0035]
受试动物：小鼠，昆明种，spf级，雌雄兼用，体重用14+1g。
[0036]
实验组：小鼠体内试验采用的药物是实施例1～4穿心莲内酯衍生物，每只灌喂给药0.5ml，每日一次。
[0037]
阳性对照组：利巴韦林，按照0.88g/kg灌喂给药，每只0.5ml，每日一次。
[0038]
病毒：流感病毒亚甲型fm1，-70℃保存备用。
[0039]
步骤：取小鼠按体重随机分成7组，分别为正常对照组(对照组1)、病毒对照组(对照组2)、利巴韦林对照组(对照组3)、穿心莲内酯组(对照组4)、实验组。除正常对照组外，将小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个ld
50
流感病毒液滴鼻感染，每只0.5ml。感染前一天开始灌喂给药，每天一次，每次0.5ml/只，连续5天，对照组在同等条件下蒸馏水灌喂，第6天称取小鼠体重解剖，摘取全肺称重，计算肺指数值，并按照下列公式求出肺指数抑制率：
[0040]
肺指数抑制率＝(病毒对照组肺指数均值-实验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值
×
100％。结果如表2所示，数据采用组间t检验进行统计学处理。
[0041]
表2本发明的衍生物对流感小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用
[0042][0043][0044]
表2结果表明：穿心莲内酯衍生物能够明显降低病毒小鼠的肺炎，且治疗效果与利巴韦林相当，比穿心莲内酯表现出更好的抗肺炎病毒活性；对比实施例1～4可知，随着反应温度的升高，实施例4的穿心莲内酯衍生物表现出相对最好的抗病毒活性，说明当反应温度控制在10℃时，所制备的穿心莲内酯衍生物的结构比较稳定，使其发挥出相对最好的生物活性。总之，本发明的化合物对制备新型抗病毒药物具有很大的前景。

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