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您当前的位置： S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法
2021-02-01 19:02:49|
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起点商标网 专利名称：S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，它属于有机化学技术领域，也属 于药物化学技术领域。
背景技术：
S-3-氨基奎宁二盐酸盐是手性配体的前体，由其可以合成手性配体用于不对称催化 中；它也是合成镇吐类药物的重要原料。镇吐药的合成自70年代以来， 一直是国内外医 药行业关注的焦点和研究的热点。文献(化工时刊，2005， 19 (2)， 12-13;及专利CN101161651A)报道的方法中以奎 宁酮盐酸盐为原料,与(R)-苯乙胺进行胺化反应，经NaBH4还原,再经10%Pd/C氢解脱节得 到产物(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐，此路线合成亚胺产率不高，分离纯化麻烦，并且在后面 反应过程中需要NaBH4还原和高压反应脱苄，操作复杂，路线长，影响收率和成本。另外 文献(US5290938A1)报道的方法中以3-氨基奎宁二盐酸盐为原料经衍生生成酰胺，然后用 手性酸拆分，将所得盐经水解，萃取制备S-3-氨基奎宁二盐酸盐，路线中采用了酰化，水 解过程，操作不便，且水解萃取率不高，影响收率及成本。所以，人们一直在寻找简单、 快速、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。发明内容本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低的S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备 方法。为了实现上述目的，本发明的技术方案是S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，是从 3-氨基奎宁二盐酸盐为原料经解析、拆分成盐、重结晶、解析、成盐、脱色、浓縮结晶得。本发明的方法可用下述过程表示<formula>formula see original document page 5</formula>S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1)在溶剂中，用有机碱或无机碱与3—氨基奎宁二盐酸盐反应游离出3—氨基奎宁， 在3-氨基奎宁中加入手性酸拆分剂，常温搅拌数分钟即有盐析出。溶剂与3—氨基奎宁二 盐酸盐(即底物)的摩尔比为5-15: 1，碱与3—氨基奎宁二盐酸盐(即底物)的摩尔比为l-3: 1;在室温反应1-2小时生成3 —氨基奎宁；之后加入手性酸拆分剂，0-5(TC搅拌反应1一5小时，成盐后过滤，滤饼用少量溶剂洗涤得S-3-氨基奎宁的手性酸盐固体I ， 母液待回收R构型物。反应式为<formula>formula see original document page 5</formula>2) 将所得的固体I用溶剂升温溶解，溶解温度为50—10(TC，溶解毕，降温至0-30 'C，过滤得固体II，母液待回收R-3-氨基奎宁。3) 固体n用溶剂溶解，加入碱，室温搅拌溶解，过滤去无机盐；母液减压浓縮得固体 III;碱与固体II的摩尔比为1-5: 1。4) 用有机溶剂溶解步骤3)所得的固体in，室温下通入氯化氢气体至pH=l后，在0-30x:下搅拌结晶，有白色固体析出，过滤得s-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品；5)将得到的S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品用醇和水的混合液，升温至80-IOO'C溶解， 加入活性碳，保温回流0.5-lh，趁热过滤，母液浓縮，析出S-3-氨基奎宁二盐酸盐。其 中醇与水的体积比为1-10: 1，活性碳的用量为S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品质量的5-10%。步骤1)所用溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇等碳原子数在5以下的脂肪醇、四氢呋喃或 乙腈以及这些溶剂与水(体积比为1-10:1)的混合溶液。步骤l)所用碱可以是有机碱、无机碱。有机碱为三乙胺、二乙胺等脂肪仲胺及叔胺， 无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸 盐。步骤l)所用的拆分剂是手性有机酸，如D-酒石酸、L一酒石酸、D—扁桃酸、L—扁桃 酸、D—樟脑磺酸、L一樟脑磺酸、D-二苯甲酰基酒石酸、L—二苯甲酰基酒石酸及D-酒石 酸或L—酒石酸的其它衍生物。步骤2)所述的溶剂是脂肪醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲 基甲酰胺，或脂肪醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺与水的混合液。步骤2)溶剂与固体I的摩尔比为5-10: 1，溶解温度为50_100°C,降温速度为3'C/小时，温度0-30°C。步骤3)所述碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、 醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙。步骤3)所用溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等d-8的脂肪醇或四氢呋喃、乙腈 或丙酮。步骤3)溶解时间为卜5小时。步骤4)结晶时间为卜3小时。步骤5)所用结晶溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等d-8的脂肪醇分别与水的混 合液，醇与水的体积比为1-10: 1，活性碳的用量为S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品重量的 5-10%，回流温度为50-100°C。采用本发明的方法可以分步从3—氨基奎宁二盐酸盐(I )拆分制备S—3-氨基奎 宁二盐酸盐(V)，不经衍生，在合适的溶剂中，直接用常见的手性酸拆分，拆分率在40 %以上，光学纯度在98%以上，方法简单、产率高、成本低，是一种从3—氨基奎宁二盐 酸盐(I )制备S—3-氨基奎宁二盐酸盐的有效简易方法，具有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容 不仅仅局限于下面的实施例。 实施例1:S—3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml甲醇，冰水浴冷却至0-5°C， 加入碳酸钾6.9g，加毕后室温搅拌lh，过滤除去无机盐氯化钾，5(TC搅拌下，向母液中加 入D—酒石酸7.3g，搅拌成盐lh，有大量固体析出，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤，干 燥得7,2g 。Mp: 213—215 °C，[a]D2°= - 35.0° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的重结晶，量取50ml甲醇置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至50。C，待盐完全溶 解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C /分钟，当温度降至(TC时，过滤得固体5.6g， 母液待回收另一种构型体。Mp: 215—217 °C， [a]D2。= -40.6° (C=l, H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —酒石酸盐溶于乙醇中，加入碳酸钾至p^9，搅拌1小时， 固体逐渐溶解,析出无机盐,过滤除去无机盐,母液减压浓縮至干。有固体析出，得S —3-氨 基奎宁2. 3g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将步骤3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH4， 0 'C搅拌结晶1小时,有大量固体析出，过滤得粗品3. 2g。 Mp: 313-315°C， [a ]D2。= -21.6。 (C=1,H20)。5) 将步骤4)中所得的粗品用体积比为8: l的甲醇水的混合液升温至回流溶解，加 入5%活性炭，回流搅拌0.5小时，趁热过滤，滤液减压蒸至二分之一冷却结晶析出白色固 体3. 0g。Mp: 313—315°C, [a ]D2°= —24. 1° (C=1，H20) 实施例2:S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现-1) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml无水乙醇，冰水浴冷却至0-5 °C，缓慢加碳酸氢钠8.5g，整个加入过程持续lh，加毕后室温搅拌1.5h，过滤除去无机 盐氯化钠，在3(TC搅拌下，向母液中加入D—樟脑磺酸12.8g，搅拌成盐2h，有固体析出， 过滤固体，固体用少量溶剂洗涤，干燥得9.9g Mp: 〉300°C, [a ]D2°= —49.5° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的重结晶，量取60ml无水乙醇置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至80。C，待盐 完全溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至5'C时，过滤 得固体7.8g，母液待回收另一种构型体。Mp: >300°C， [a]D2°= -57.3° (C=l， H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —樟脑磺酸盐溶于乙醇中，加入碳酸氢钠至pH=9，搅拌 1.5小时，固体逐渐溶解，析出无机盐,过滤除去无机盐，母液减压浓縮至干。得S—3-氨基 奎宁2. 4g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将步骤3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH4， l(TC下搅拌半小时，有大量固体析出，过滤得粗品3. 5g。 Mp: 312-315。C。 [a ]D20=-23. I0 (C=l， H20)。5) 将步骤4)中所得的粗品用体积比为6: l的丙醇水的混合液升温至回流溶解， 加入10%活性炭，回流搅拌l小时，趁热过滤，滤液减压蒸至二分之一冷却结晶析出白色 固体3. 2g。Mp: 314-316°C， [a ]D2°=—24. 10 (C=l， H20) 实施例3:S _3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现 1) S—3-氨基奎宁一L一二苯甲酰酒石酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml异丙醇，冰水浴冷却至0-5 °C,缓慢加醋酸钠8.3g，整个加入过程持续lh，加毕后室温搅拌2h，过滤除去无机盐氯化钠，在2(TC搅拌下，向母液中加入L一二苯甲酰酒石酸18.9g，搅拌成盐3h，有大量固 体析出，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤，干燥得14.0g Mp: 179-181°C， [a]D25=+1350 (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—二苯甲酰酒石酸盐的重结晶，量取70ml异丙醇置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至9(TC，待盐完 全溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至1(TC时，过滤， 干燥得固体10.7g克，母液待回收另一种构型体。Mp: 181-183。C， [a ]D25=+1450 (C=l, H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—二苯甲酰酒石酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —二苯甲酰酒石酸盐溶于乙醇中，加入碳酸钾至pH=9, 搅拌2. 5小时，固体逐渐溶解，析出无机盐，过滤除去无机盐,母液减压浓縮至干，得固体S 一3-氨基奎宁2. 6g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH=l, 20 'C搅拌2小时,有大量固体析出，过滤得粗品3. 7g。 Mp: 312—315°C， [a ]D25= —22.3° (C=l， H20)。5) 将4)中所得的粗品用体积比为4: 1的乙醇水的混合液升温回流溶解，加入 8%的活性炭，回流搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸至二分之一冷却结晶析出白色固体 3.4g。Mp: 313-315°C， [a ]D25=-23.80 (C=l， H20) 实施例4:S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐，150ml乙腈，冰水浴冷却至0-5°C，缓 慢加碳酸钾13.8g，整个加入过程持续lh，加毕后室温搅拌2h，过滤除去无机盐氯化钾， 在4(TC搅拌下，向母液中加入D—樟脑磺酸12.8g，搅拌成盐4h，有大量固体析出，过滤 固体，固体用少量溶剂洗涤，干燥得10.8g。Mp: >300°C， [a]D2°= -49,0 ° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的重结晶，量取80ml乙腈置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至回流，待盐完全 溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3"C/分钟，当温度降至15'C时，过滤的固 体8.1g，母液待回收另一种构型体。Mp: >300°C， [a]D2°= -55.7 ° (C=l， H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁_ D —樟脑磺酸盐溶于乙腈中，加入氢氧化钠至pH=9，搅拌3 小时，固体逐渐溶解，析出无机盐,过滤除去无机盐，母液减压浓縮至干。有固体析出，得S _3-氨基奎宁2.6g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH=l， 25 'C搅拌2.5小时，有大量固体析出，过滤的粗3.7g。 Mp: 312—315°C。 [a ]D2。=-22.4。 (C=l, H20)。5) 将4)中所得的粗品用体积比为2: 1的丁醇水混合液升温至回流溶解，加入6% 活性炭，回流搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸出二分之一溶剂冷却结晶析出白色固体 3.5g。Mp: 314—316。C， [a ]D2°=—24. 1。 (C=l， H20)。 实施例5:S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml四氢呋喃，冰水浴下缓慢加 碳酸钾20.8g，整个加入过程持续lh，室温反应2h。加毕后，过滤除去无机盐氯化钾，在 (TC搅拌下，向母液中加入D—酒石酸7.9g，搅拌成盐5h，有大量固体析出，过滤的固体， 固体用少量溶剂洗涤，干燥得7.9gMp: 213-215 。C，[a]D2。= - 35.8° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的重结晶， 量取90ml四氢呋喃置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至回流，待盐完全溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至25t时，过滤得固 体6.0g，母液待回收另一种构型体。Mp: 215—217 °C， [a]D2°= —43.6° (C=l， H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —酒石酸盐溶于乙醇中，加入醋酸钠至pH=9，搅拌4小时, 固体逐渐溶解，析出无机盐，过滤除去无机盐,母液减压浓縮至干。有固体析出，得S —3-氨 基奎宁2. 5g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解,过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至p^1， 25°C 搅拌结晶3小时，有大量固体析出，过滤的粗品3.6g。 Mp: 313—315°C， [a ]D2°= —23.7° (C=1，H20)。5) 将4)中所得的粗品用体积比为l: l的甲醇水升温至回流溶解，加入10%活性 炭，回流搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸出二分之一溶剂冷却结晶析出白色固体3.3g。Mp: 313. 1-315. 2°C， [a ]D20= -24. I0 (C=1，H20)。实施例6:S _3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁胺手性酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐和有机溶剂，摩尔比为1: 5，冰水浴下缓 慢加入碱，盐与碱摩尔比为1: 1，室温下搅拌lh，过滤除去盐，搅拌下向母液中加入拆 分剂，盐与拆分剂摩尔比为l: 1， (TC搅拌lh,有大量固体，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤。所用的有机溶剂为体积比为h 1的正丁醇和水的混合溶液，碱为碳酸钠，拆分剂为 D-扁桃酸2) S—3-氨基奎宁胺手性酸盐的重结晶，量取溶剂置于250ml单口瓶中，加入步骤l)所得盐，摩尔比为5: 1，升温待盐完全 溶解后停止加热，温度为80'C，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至(TC时， 过滤的固体，母液待回收另一种构型体。 所用有机溶剂为体积比为l: l的正丁醇和水的混合溶液3) S—3-氨基奎宁一D—扁桃酸盐的解析将步骤2)中得到的盐溶于有机溶剂中，加碱搅拌1小时，固体逐渐溶解，析出无机盐，过滤除去无机盐，母液减压浓縮至干。有固体析出，得S —3-氨基奎宁 所用有机溶剂为乙醇，碱为乙醇钠 4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解，过滤,在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH4， 25'C搅 拌结晶半小时，有大量固体析出，过滤得粗品。5)将4)中所得的粗品用适量甲醇水混合液，体积比为10:1，升温至回流溶 解，加入5%的活性炭，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液减压蒸出二分之一溶剂冷却结晶析 出白色固体。实施例7S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁胺手性酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐和有机溶剂，摩尔比为l: 15，缓慢加入 碱，盐与碱摩尔比为1: 3，常温搅拌lh，过滤除去盐，搅拌下向母液中加入拆分剂，摩 尔比为l: 1， 50'C搅拌成盐5h，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤。所用的有机溶剂为体积比为10: 1的四氢呋喃和水的混合液，碱为碳酸钠，拆分剂为D-樟脑磺酸2) S_3-氨基奎宁胺手性酸盐的重结晶， 量取溶剂置于250ml单口瓶中，加入步骤l)所得盐，摩尔比比5: 1，升温待盐完 全溶解后停止加热，温度为10(TC,缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至30 'C时，过滤的固体，母液待回收另一种构型体。所用溶剂为体积比为10: l的四氢呋喃和水的混合液3) S—3-氨基奎宁-D—酒石酸盐的解析将步骤2)中得到的盐溶于有机溶剂中，加碱搅拌5小时，固体逐渐溶解，析出无机盐， 过滤除去无机盐，母液减压浓缩至干。有固体析出，得S —3-氨基奎宁。 所用有机溶剂为甲醇，碱为碳酸钠4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用乙醇溶解,过滤,在冰冷却下向滤液中通入氯化氢气体至pH-l，搅 拌结晶3小时，有大量固体析出，过滤得粗品。5)将4)中所得的粗品用适量乙醇水混合液，体积比为l: 1，升温10(TC回流溶 解，加入10%的活性炭，回流搅拌lh，趁热过滤，滤液减压蒸出部分溶剂冷却结晶析出白 色固体。本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实 现本发明，在此就不一一列举实施例。
权利要求
1.S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，其特征在于由下述步骤实现1)在合适的溶剂中，用有机碱或无机碱与3-氨基奎宁二盐酸盐反应游离出3-氨基奎宁；在3-氨基奎宁中加入手性酸拆分剂，在0-50℃下搅拌1-5小时，成盐过滤得3-氨基奎宁胺手性酸盐固体I；2)将所得的固体I用溶剂升温溶解，溶解温度为50-100℃，溶解毕，降温至0-30℃，过滤得固体II；3)固体II用溶剂溶解，加入碱，室温搅拌溶解，过滤去无机盐；母液减压浓缩得固体III；碱与固体II的摩尔比为1-5∶1；4)用有机溶剂溶解上一步所得的固体III，室温下通入氯化氢气体至pH＝1后，在0-30℃下搅拌结晶，有白色固体析出，过滤得S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品；5)将得到的S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品用醇与水的混合液，升温至80-100℃溶解，加入活性碳，回流0.5-1h，趁热过滤，母液浓缩，析出S-3-氨基奎宁二盐酸盐；其中醇与水的体积比为1-10∶1，活性碳的用量为S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品质量的5-10％。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤l)中3-氨基奎宁二盐酸盐与有机 碱或无机碱的摩尔比是1: 1-3;所用的手性酸拆分剂为D-酒石酸、L一酒石酸、D —扁桃酸、L一扁桃酸、D—樟脑磺酸、L一樟脑磺酸、D-二苯甲酰基酒石酸或L一二苯甲酰基 酒石酸，或D-酒石酸的衍生物或L一酒石酸的衍生物。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤l)所用溶剂为脂肪醇、四氢 呋喃或乙腈，或脂肪醇、四氢呋喃或乙腈与水的混合液，脂肪醇、四氢呋喃或乙腈与水 的体积比为1-10:1。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于脂肪醇为甲醇、乙醇或丙醇。
5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤1)所用有机碱为脂肪仲胺或 叔胺；无机碱为碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐或碱金属或碱土金属的氢氧化物。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于有机碱为三乙胺或二乙胺；无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的溶剂是脂肪醇、四 氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，或脂肪醇、四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺 与水的混合液。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于脂肪醇为甲醇、乙醇或丙醇。
9. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤2)溶剂与固体I的摩尔比为5—10: 1;降温速度为3。C/小时。
10. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤3)所述碱是碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙；所用溶剂是C卜8的脂肪醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮。
11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于C卜8的脂肪醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
12. 根据权利要求l或2所述的S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3) 溶解时间为l-5小时；步骤4)通入氯化氢气体后搅拌结晶时间为1-3小时。
全文摘要
本发明涉及一种S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，从3-氨基奎宁二盐酸盐为原料经解析、拆分成盐、重结晶、解析、成盐、脱色、浓缩结晶得到S-3-氨基奎宁二盐酸盐。S-3-氨基奎宁二盐酸盐是制备帕诺司琼的重要原料。本发明以3-氨基奎宁二盐酸盐为原料，不经衍生，在合适的溶剂中，直接用手性酸拆分，拆分率在40％以上，光学纯度在98％以上。本发明合成方法简单，产物总收率可达35％以上，生产成本低，可用于工业化生产。
文档编号C07D453/00GK101613349SQ20091006336
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者徐维赟, 李学超, 申永存 申请人:武汉理工大学
技术领域：
本发明涉及一种S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，它属于有机化学技术领域，也属 于药物化学技术领域。
背景技术：
S-3-氨基奎宁二盐酸盐是手性配体的前体，由其可以合成手性配体用于不对称催化 中；它也是合成镇吐类药物的重要原料。镇吐药的合成自70年代以来， 一直是国内外医 药行业关注的焦点和研究的热点。文献(化工时刊，2005， 19 (2)， 12-13;及专利CN101161651A)报道的方法中以奎 宁酮盐酸盐为原料,与(R)-苯乙胺进行胺化反应，经NaBH4还原,再经10%Pd/C氢解脱节得 到产物(S)-3-氨基奎宁二盐酸盐，此路线合成亚胺产率不高，分离纯化麻烦，并且在后面 反应过程中需要NaBH4还原和高压反应脱苄，操作复杂，路线长，影响收率和成本。另外 文献(US5290938A1)报道的方法中以3-氨基奎宁二盐酸盐为原料经衍生生成酰胺，然后用 手性酸拆分，将所得盐经水解，萃取制备S-3-氨基奎宁二盐酸盐，路线中采用了酰化，水 解过程，操作不便，且水解萃取率不高，影响收率及成本。所以，人们一直在寻找简单、 快速、成本低的生产方法，从而降低生产成本，造福人类。发明内容本发明的目的是提供一种方法简单、产率高、成本低的S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备 方法。为了实现上述目的，本发明的技术方案是S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，是从 3-氨基奎宁二盐酸盐为原料经解析、拆分成盐、重结晶、解析、成盐、脱色、浓縮结晶得。本发明的方法可用下述过程表示<formula>formula see original document page 5</formula>S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1)在溶剂中，用有机碱或无机碱与3—氨基奎宁二盐酸盐反应游离出3—氨基奎宁， 在3-氨基奎宁中加入手性酸拆分剂，常温搅拌数分钟即有盐析出。溶剂与3—氨基奎宁二 盐酸盐(即底物)的摩尔比为5-15: 1，碱与3—氨基奎宁二盐酸盐(即底物)的摩尔比为l-3: 1;在室温反应1-2小时生成3 —氨基奎宁；之后加入手性酸拆分剂，0-5(TC搅拌反应1一5小时，成盐后过滤，滤饼用少量溶剂洗涤得S-3-氨基奎宁的手性酸盐固体I ， 母液待回收R构型物。反应式为<formula>formula see original document page 5</formula>2) 将所得的固体I用溶剂升温溶解，溶解温度为50—10(TC，溶解毕，降温至0-30 'C，过滤得固体II，母液待回收R-3-氨基奎宁。3) 固体n用溶剂溶解，加入碱，室温搅拌溶解，过滤去无机盐；母液减压浓縮得固体 III;碱与固体II的摩尔比为1-5: 1。4) 用有机溶剂溶解步骤3)所得的固体in，室温下通入氯化氢气体至pH=l后，在0-30x:下搅拌结晶，有白色固体析出，过滤得s-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品；5)将得到的S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品用醇和水的混合液，升温至80-IOO'C溶解， 加入活性碳，保温回流0.5-lh，趁热过滤，母液浓縮，析出S-3-氨基奎宁二盐酸盐。其 中醇与水的体积比为1-10: 1，活性碳的用量为S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品质量的5-10%。步骤1)所用溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇等碳原子数在5以下的脂肪醇、四氢呋喃或 乙腈以及这些溶剂与水(体积比为1-10:1)的混合溶液。步骤l)所用碱可以是有机碱、无机碱。有机碱为三乙胺、二乙胺等脂肪仲胺及叔胺， 无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸 盐。步骤l)所用的拆分剂是手性有机酸，如D-酒石酸、L一酒石酸、D—扁桃酸、L—扁桃 酸、D—樟脑磺酸、L一樟脑磺酸、D-二苯甲酰基酒石酸、L—二苯甲酰基酒石酸及D-酒石 酸或L—酒石酸的其它衍生物。步骤2)所述的溶剂是脂肪醇(如甲醇、乙醇、丙醇等)、四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲 基甲酰胺，或脂肪醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺与水的混合液。步骤2)溶剂与固体I的摩尔比为5-10: 1，溶解温度为50_100°C,降温速度为3'C/小时，温度0-30°C。步骤3)所述碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、 醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙。步骤3)所用溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等d-8的脂肪醇或四氢呋喃、乙腈 或丙酮。步骤3)溶解时间为卜5小时。步骤4)结晶时间为卜3小时。步骤5)所用结晶溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等d-8的脂肪醇分别与水的混 合液，醇与水的体积比为1-10: 1，活性碳的用量为S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品重量的 5-10%，回流温度为50-100°C。采用本发明的方法可以分步从3—氨基奎宁二盐酸盐(I )拆分制备S—3-氨基奎 宁二盐酸盐(V)，不经衍生，在合适的溶剂中，直接用常见的手性酸拆分，拆分率在40 %以上，光学纯度在98%以上，方法简单、产率高、成本低，是一种从3—氨基奎宁二盐 酸盐(I )制备S—3-氨基奎宁二盐酸盐的有效简易方法，具有工业实用价值。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容 不仅仅局限于下面的实施例。 实施例1:S—3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml甲醇，冰水浴冷却至0-5°C， 加入碳酸钾6.9g，加毕后室温搅拌lh，过滤除去无机盐氯化钾，5(TC搅拌下，向母液中加 入D—酒石酸7.3g，搅拌成盐lh，有大量固体析出，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤，干 燥得7,2g 。Mp: 213—215 °C，[a]D2°= - 35.0° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的重结晶，量取50ml甲醇置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至50。C，待盐完全溶 解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C /分钟，当温度降至(TC时，过滤得固体5.6g， 母液待回收另一种构型体。Mp: 215—217 °C， [a]D2。= -40.6° (C=l, H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —酒石酸盐溶于乙醇中，加入碳酸钾至p^9，搅拌1小时， 固体逐渐溶解,析出无机盐,过滤除去无机盐,母液减压浓縮至干。有固体析出，得S —3-氨 基奎宁2. 3g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将步骤3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH4， 0 'C搅拌结晶1小时,有大量固体析出，过滤得粗品3. 2g。 Mp: 313-315°C， [a ]D2。= -21.6。 (C=1,H20)。5) 将步骤4)中所得的粗品用体积比为8: l的甲醇水的混合液升温至回流溶解，加 入5%活性炭，回流搅拌0.5小时，趁热过滤，滤液减压蒸至二分之一冷却结晶析出白色固 体3. 0g。Mp: 313—315°C, [a ]D2°= —24. 1° (C=1，H20) 实施例2:S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现-1) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml无水乙醇，冰水浴冷却至0-5 °C，缓慢加碳酸氢钠8.5g，整个加入过程持续lh，加毕后室温搅拌1.5h，过滤除去无机 盐氯化钠，在3(TC搅拌下，向母液中加入D—樟脑磺酸12.8g，搅拌成盐2h，有固体析出， 过滤固体，固体用少量溶剂洗涤，干燥得9.9g Mp: 〉300°C, [a ]D2°= —49.5° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的重结晶，量取60ml无水乙醇置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至80。C，待盐 完全溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至5'C时，过滤 得固体7.8g，母液待回收另一种构型体。Mp: >300°C， [a]D2°= -57.3° (C=l， H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —樟脑磺酸盐溶于乙醇中，加入碳酸氢钠至pH=9，搅拌 1.5小时，固体逐渐溶解，析出无机盐,过滤除去无机盐，母液减压浓縮至干。得S—3-氨基 奎宁2. 4g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将步骤3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH4， l(TC下搅拌半小时，有大量固体析出，过滤得粗品3. 5g。 Mp: 312-315。C。 [a ]D20=-23. I0 (C=l， H20)。5) 将步骤4)中所得的粗品用体积比为6: l的丙醇水的混合液升温至回流溶解， 加入10%活性炭，回流搅拌l小时，趁热过滤，滤液减压蒸至二分之一冷却结晶析出白色 固体3. 2g。Mp: 314-316°C， [a ]D2°=—24. 10 (C=l， H20) 实施例3:S _3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现 1) S—3-氨基奎宁一L一二苯甲酰酒石酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml异丙醇，冰水浴冷却至0-5 °C,缓慢加醋酸钠8.3g，整个加入过程持续lh，加毕后室温搅拌2h，过滤除去无机盐氯化钠，在2(TC搅拌下，向母液中加入L一二苯甲酰酒石酸18.9g，搅拌成盐3h，有大量固 体析出，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤，干燥得14.0g Mp: 179-181°C， [a]D25=+1350 (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—二苯甲酰酒石酸盐的重结晶，量取70ml异丙醇置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至9(TC，待盐完 全溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至1(TC时，过滤， 干燥得固体10.7g克，母液待回收另一种构型体。Mp: 181-183。C， [a ]D25=+1450 (C=l, H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—二苯甲酰酒石酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —二苯甲酰酒石酸盐溶于乙醇中，加入碳酸钾至pH=9, 搅拌2. 5小时，固体逐渐溶解，析出无机盐，过滤除去无机盐,母液减压浓縮至干，得固体S 一3-氨基奎宁2. 6g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH=l, 20 'C搅拌2小时,有大量固体析出，过滤得粗品3. 7g。 Mp: 312—315°C， [a ]D25= —22.3° (C=l， H20)。5) 将4)中所得的粗品用体积比为4: 1的乙醇水的混合液升温回流溶解，加入 8%的活性炭，回流搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸至二分之一冷却结晶析出白色固体 3.4g。Mp: 313-315°C， [a ]D25=-23.80 (C=l， H20) 实施例4:S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐，150ml乙腈，冰水浴冷却至0-5°C，缓 慢加碳酸钾13.8g，整个加入过程持续lh，加毕后室温搅拌2h，过滤除去无机盐氯化钾， 在4(TC搅拌下，向母液中加入D—樟脑磺酸12.8g，搅拌成盐4h，有大量固体析出，过滤 固体，固体用少量溶剂洗涤，干燥得10.8g。Mp: >300°C， [a]D2°= -49,0 ° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的重结晶，量取80ml乙腈置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至回流，待盐完全 溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3"C/分钟，当温度降至15'C时，过滤的固 体8.1g，母液待回收另一种构型体。Mp: >300°C， [a]D2°= -55.7 ° (C=l， H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—樟脑磺酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁_ D —樟脑磺酸盐溶于乙腈中，加入氢氧化钠至pH=9，搅拌3 小时，固体逐渐溶解，析出无机盐,过滤除去无机盐，母液减压浓縮至干。有固体析出，得S _3-氨基奎宁2.6g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解，过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH=l， 25 'C搅拌2.5小时，有大量固体析出，过滤的粗3.7g。 Mp: 312—315°C。 [a ]D2。=-22.4。 (C=l, H20)。5) 将4)中所得的粗品用体积比为2: 1的丁醇水混合液升温至回流溶解，加入6% 活性炭，回流搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸出二分之一溶剂冷却结晶析出白色固体 3.5g。Mp: 314—316。C， [a ]D2°=—24. 1。 (C=l， H20)。 实施例5:S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐10g， 150ml四氢呋喃，冰水浴下缓慢加 碳酸钾20.8g，整个加入过程持续lh，室温反应2h。加毕后，过滤除去无机盐氯化钾，在 (TC搅拌下，向母液中加入D—酒石酸7.9g，搅拌成盐5h，有大量固体析出，过滤的固体， 固体用少量溶剂洗涤，干燥得7.9gMp: 213-215 。C，[a]D2。= - 35.8° (C=l， H20)。2) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的重结晶， 量取90ml四氢呋喃置于250ml单口瓶中，加入步骤1 )所得盐，升温至回流，待盐完全溶解后停止加热，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至25t时，过滤得固 体6.0g，母液待回收另一种构型体。Mp: 215—217 °C， [a]D2°= —43.6° (C=l， H20)。3) S—3-氨基奎宁一D—酒石酸盐的解析将所得的S —3-氨基奎宁一 D —酒石酸盐溶于乙醇中，加入醋酸钠至pH=9，搅拌4小时, 固体逐渐溶解，析出无机盐，过滤除去无机盐,母液减压浓縮至干。有固体析出，得S —3-氨 基奎宁2. 5g。4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解,过滤，在室温下向滤液中通入氯化氢气体至p^1， 25°C 搅拌结晶3小时，有大量固体析出，过滤的粗品3.6g。 Mp: 313—315°C， [a ]D2°= —23.7° (C=1，H20)。5) 将4)中所得的粗品用体积比为l: l的甲醇水升温至回流溶解，加入10%活性 炭，回流搅拌半小时，趁热过滤，滤液减压蒸出二分之一溶剂冷却结晶析出白色固体3.3g。Mp: 313. 1-315. 2°C， [a ]D20= -24. I0 (C=1，H20)。实施例6:S _3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁胺手性酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐和有机溶剂，摩尔比为1: 5，冰水浴下缓 慢加入碱，盐与碱摩尔比为1: 1，室温下搅拌lh，过滤除去盐，搅拌下向母液中加入拆 分剂，盐与拆分剂摩尔比为l: 1， (TC搅拌lh,有大量固体，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤。所用的有机溶剂为体积比为h 1的正丁醇和水的混合溶液，碱为碳酸钠，拆分剂为 D-扁桃酸2) S—3-氨基奎宁胺手性酸盐的重结晶，量取溶剂置于250ml单口瓶中，加入步骤l)所得盐，摩尔比为5: 1，升温待盐完全 溶解后停止加热，温度为80'C，缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至(TC时， 过滤的固体，母液待回收另一种构型体。 所用有机溶剂为体积比为l: l的正丁醇和水的混合溶液3) S—3-氨基奎宁一D—扁桃酸盐的解析将步骤2)中得到的盐溶于有机溶剂中，加碱搅拌1小时，固体逐渐溶解，析出无机盐，过滤除去无机盐，母液减压浓縮至干。有固体析出，得S —3-氨基奎宁 所用有机溶剂为乙醇，碱为乙醇钠 4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用甲醇溶解，过滤,在室温下向滤液中通入氯化氢气体至pH4， 25'C搅 拌结晶半小时，有大量固体析出，过滤得粗品。5)将4)中所得的粗品用适量甲醇水混合液，体积比为10:1，升温至回流溶 解，加入5%的活性炭，回流搅拌0.5h，趁热过滤，滤液减压蒸出二分之一溶剂冷却结晶析 出白色固体。实施例7S —3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，通过下述步骤实现1) S—3-氨基奎宁胺手性酸盐的制备向250ml单口瓶中加入3-氨基奎宁二盐酸盐和有机溶剂，摩尔比为l: 15，缓慢加入 碱，盐与碱摩尔比为1: 3，常温搅拌lh，过滤除去盐，搅拌下向母液中加入拆分剂，摩 尔比为l: 1， 50'C搅拌成盐5h，过滤固体，固体用少量溶剂洗涤。所用的有机溶剂为体积比为10: 1的四氢呋喃和水的混合液，碱为碳酸钠，拆分剂为D-樟脑磺酸2) S_3-氨基奎宁胺手性酸盐的重结晶， 量取溶剂置于250ml单口瓶中，加入步骤l)所得盐，摩尔比比5: 1，升温待盐完 全溶解后停止加热，温度为10(TC,缓慢降温，降温速率控制在3'C/分钟，当温度降至30 'C时，过滤的固体，母液待回收另一种构型体。所用溶剂为体积比为10: l的四氢呋喃和水的混合液3) S—3-氨基奎宁-D—酒石酸盐的解析将步骤2)中得到的盐溶于有机溶剂中，加碱搅拌5小时，固体逐渐溶解，析出无机盐， 过滤除去无机盐，母液减压浓缩至干。有固体析出，得S —3-氨基奎宁。 所用有机溶剂为甲醇，碱为碳酸钠4) S—3-氨基奎宁的成盐将3)中的固体物用乙醇溶解,过滤,在冰冷却下向滤液中通入氯化氢气体至pH-l，搅 拌结晶3小时，有大量固体析出，过滤得粗品。5)将4)中所得的粗品用适量乙醇水混合液，体积比为l: 1，升温10(TC回流溶 解，加入10%的活性炭，回流搅拌lh，趁热过滤，滤液减压蒸出部分溶剂冷却结晶析出白 色固体。本发明各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及所列举的各原料都能实 现本发明，在此就不一一列举实施例。
权利要求
1.S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，其特征在于由下述步骤实现1)在合适的溶剂中，用有机碱或无机碱与3-氨基奎宁二盐酸盐反应游离出3-氨基奎宁；在3-氨基奎宁中加入手性酸拆分剂，在0-50℃下搅拌1-5小时，成盐过滤得3-氨基奎宁胺手性酸盐固体I；2)将所得的固体I用溶剂升温溶解，溶解温度为50-100℃，溶解毕，降温至0-30℃，过滤得固体II；3)固体II用溶剂溶解，加入碱，室温搅拌溶解，过滤去无机盐；母液减压浓缩得固体III；碱与固体II的摩尔比为1-5∶1；4)用有机溶剂溶解上一步所得的固体III，室温下通入氯化氢气体至pH＝1后，在0-30℃下搅拌结晶，有白色固体析出，过滤得S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品；5)将得到的S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品用醇与水的混合液，升温至80-100℃溶解，加入活性碳，回流0.5-1h，趁热过滤，母液浓缩，析出S-3-氨基奎宁二盐酸盐；其中醇与水的体积比为1-10∶1，活性碳的用量为S-3-氨基奎宁二盐酸盐粗品质量的5-10％。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤l)中3-氨基奎宁二盐酸盐与有机 碱或无机碱的摩尔比是1: 1-3;所用的手性酸拆分剂为D-酒石酸、L一酒石酸、D —扁桃酸、L一扁桃酸、D—樟脑磺酸、L一樟脑磺酸、D-二苯甲酰基酒石酸或L一二苯甲酰基 酒石酸，或D-酒石酸的衍生物或L一酒石酸的衍生物。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤l)所用溶剂为脂肪醇、四氢 呋喃或乙腈，或脂肪醇、四氢呋喃或乙腈与水的混合液，脂肪醇、四氢呋喃或乙腈与水 的体积比为1-10:1。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于脂肪醇为甲醇、乙醇或丙醇。
5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤1)所用有机碱为脂肪仲胺或 叔胺；无机碱为碳酸盐、碳酸氢盐、醋酸盐或碱金属或碱土金属的氢氧化物。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于有机碱为三乙胺或二乙胺；无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的溶剂是脂肪醇、四 氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，或脂肪醇、四氢呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺 与水的混合液。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于脂肪醇为甲醇、乙醇或丙醇。
9. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤2)溶剂与固体I的摩尔比为5—10: 1;降温速度为3。C/小时。
10. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤3)所述碱是碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、醇钠、醇钾、氢化钠、氢化钾或氢化钙；所用溶剂是C卜8的脂肪醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮。
11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于C卜8的脂肪醇为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇。
12. 根据权利要求l或2所述的S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3) 溶解时间为l-5小时；步骤4)通入氯化氢气体后搅拌结晶时间为1-3小时。
全文摘要
本发明涉及一种S-3-氨基奎宁二盐酸盐的制备方法，从3-氨基奎宁二盐酸盐为原料经解析、拆分成盐、重结晶、解析、成盐、脱色、浓缩结晶得到S-3-氨基奎宁二盐酸盐。S-3-氨基奎宁二盐酸盐是制备帕诺司琼的重要原料。本发明以3-氨基奎宁二盐酸盐为原料，不经衍生，在合适的溶剂中，直接用手性酸拆分，拆分率在40％以上，光学纯度在98％以上。本发明合成方法简单，产物总收率可达35％以上，生产成本低，可用于工业化生产。
文档编号C07D453/00GK101613349SQ20091006336
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者徐维赟, 李学超, 申永存 申请人:武汉理工大学
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