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2021-02-01 19:02:25|
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起点商标网 专利名称：杂环环胺衍生物的制作方法
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本发明涉及下式Ⅰ的杂环环胺衍生物以及这类化合物的药用盐。式Ⅰ化合物是胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和Alzheimer病的患者的记忆力。
早老性痴呆病(Alzheimer病)与在识别功能(包括记忆在内)中起着基本作用的基本前脑的胆碱能神经元的退化有关。参见Becker等人的Drug Development Research，12，163-195(1988)。这种退化的结果，患此病的患者在乙酰胆碱的合成、胆碱乙酰转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面明显下降。
已经知道，乙酰胆碱酯酶抑制剂能有效地提高胆碱能活性，和有效地改善Alzheimer患者的记忆力。通过抑制乙酰胆碱酯酶，这类化合物提高了神经传递质乙酰胆碱在脑中的含量，从而增强了记忆力。上述Becker等人的报道，随着胆碱酯酶抑制作用而来的行为改变似乎多与脑中乙酰胆碱的预定峰值含量相一致。他们也讨论了三种已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂-毒扁豆碱、metrifonate和四氢氨基吖啶。
本发明涉及下式化合物
其中R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷氧基，苄氧基，苯氧基，羟基，苯基，苄基，囟素，硝基，氰基，COR5，-COOR5，-CONHR5，-NR5R6，-NR5COR6，-OCONR5R6，-NHCOOR5，可任意被1-3个氟原子取代的(C1-C6)烷基，SOpCH2-苯基或SOp(C1-C6)烷基，其中p是0，1或2;吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基;2-噁唑基，2-噻唑基和苯磺酰胺;其中所述苯氧基、苄氧基、苯基、苄基和苯磺酰胺基的苯基部分，所述吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基的噻吩基部分以及所述2-噁唑基和2-噻唑基的噁唑基和噻唑基部分可任意被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基;
或者R1和R2连接到相邻的碳原子上且当X是氧、硫或NR4(其中R4是氢或(C1-C4烷基)时与所连的碳原子一起形成下式基团
其中J是氧，硫或NR4，“a”是1或2，R3是氢或(C1-C6)烷基且Q是氧，硫，NH，CHCH3，C(CH3)2，-CH＝CH-，或(CH2)p，其中1是一个1-3的整数;
X是氧，硫，-CH＝CH-，-CH＝N-，-N＝CH-，-N＝N-，或NR4，其中R4是氢或(C1-C4)烷基;
Y是-(CH2)m-，-CH＝CH(CH2)n-，-NR4(CH2)m-，或-O(CH2)m-，其中R4定义如上，n是一个0-3的整数，m是一个1-3的整数;
R5和R6各独立地选自氢，(C1-C6)烷基，苯基或苄基，其中所述苯基和苄基的苯基部分可任意被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，碘，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，氰基，硝基和羟基，或者NR5R6一起形成4-8元环，其中该环的一个原子是氮，另一个原子是碳，氧或氮(如吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，哌嗪基或N-甲基哌嗪基)，或者NR5COR6一起形成4-8元环内酰胺;
M是-CH-或氮原子;
L是苯基，苯基-(C1-C6)烷基，肉桂基或吡啶甲基，其中所述苯基或苯基-(C1-C6)烷基的苯基部分可任意被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基羰基，-OCONR5R6，-NHCOOR5或囟素;或者L是下式基团;
其中b是一个1-4的整数，R13和R14独立地选自氢，(C1-C4)烷基，囟素和苯基，E和F独立地选自-CH-和氮，且G是氧，硫或NR4，其中R4定义如上，条件是当E和F均为氮时，R13和R14之一不存在;以及R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连到与氮相邻的碳上。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的药用酸加成盐。这类药用酸加成盐的例子是盐酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、洒石酸、二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸的盐。
本发明还涉及抑制胆碱酯酶的药物组合物，它含有式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐和药用载体。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物中胆碱酯酶的方法，它包括给哺乳动物服用能有效地抑制胆碱酯酶的量的式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐。
本发明还涉及一种提高哺乳动物的记忆力或治疗或防治早老性痴呆病(Alzheimer病)的方法，它包括给哺乳动物服用能有效地提高记忆力或治疗或防治早老性痴呆病(Alzheimer病)的量的式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐。
本发明还涉及下式化合物
其中W是离去基;J是一个0-2的整数;R10是氮保护基;且R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连接到与氮相邻的碳相邻的碳上。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。
本发明还涉及下式化合物
其中R1、R2、R7、R8、X、Y和M定义如上，R11是氢或氮保护基。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。
本发明还涉及下式化合物
其中R1，R2，R7，R8和L定义如上，Y′是-CH＝CH-(CH2)n-或-(CH2)m-。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。
这里所用的术语“哺乳动物”包括人。
这里所用的术语“囟素”包括氯，溴，碘或氟。
这里所用的术语“烷基”除非另外说明，包括具有直链、支链或环的部分或其组合的饱和一价烃基。
这里所用的术语“(C1-C4)烷基羰基”指的是下式取代基
其中R15是(C1-C4)烷基。
这里所用的术语“(C1-C4)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C4)烷氧基。
这里所用的术语“(C1-C6)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C6)烷氧基。
这里所用的术语“(C1-C6)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C6)烷基。
本发明优选化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中X是氧或硫，Y是-CH2-，-CH2-CH2-，M是-CH-且L是苄基，R1和R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR5R6，或NR5COR6，R3是氢或(C1-C6)烷基，J是氧或硫，且Q是CH(CH3)，CH(CH3)2，-CH＝CH或(CH2)p，以及这样的化合物的药用盐。
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-苯磺酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-(4-吗啉基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
1-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑;
4-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉;
6-羟基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-溴-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-氰基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氧基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氨基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔2-(1-苯基甲基-4-哌啶基)乙氨基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-1，2-苯并异噁唑;
反式-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙烯基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-1，2-苯并异噁唑;
5，7-二氢-7-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-7-乙基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-氯-5-噻吩甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-甲基-4-噻唑甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(3-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(4-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-5，6，8-三氢-7H-异噁唑并〔4，5-g〕喹啉-7-酮;
6，8-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7H-吡咯并〔5，4-g〕-1，2-苯并异噁唑-7-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔5，4-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1H-吲唑;
以及这类化合物的药用盐。
其它式Ⅰ化合物的例子有6-苯基氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-(2-噻唑基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-(2-噁唑基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-吡咯烷基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-哌啶基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5，7-二氢-5，5-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7-正丙基-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7-异丙基-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6-苯基甲基砜-1，2-苯并异噁唑;
1-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1H-吲唑;以及3-〔〔1-苯基甲基-4-哌啶基〕甲基〕-1，2-苯并异噁唑。
式Ⅰ化合物可具有旋光中心，因此可以不同的异构形式存在。本发明包括这类式Ⅰ化合物的所有立体异构体，包括它们的混合物在内。
以下反应方案说明了式Ⅰ化合物和某些用于合成式Ⅰ化合物的原料的制备。除非另外注明，在以下反应方案和以下进行的讨论中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R13，R14，E，G，X，Y，M，L，a，b，l，m，n，p和结构式Ⅰ，A，B和K定义如上。
以下讨论中引用的所有文章、书籍、专利和专利申请均结合入本文，供参考。
方案1
方案2
方案4
方案1说明了其中Y是-(CH2)m-且M是-CH-的式Ⅰ化合物的制备。方案1中规定了这些化合物，以下称作式Ⅰ-A化合物(其中L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团的化合物)和式Ⅰ-B化合物(其中L是苯基或肉桂基的化合物)。
参照方案1，式Ⅰ-A化合物可通过以下方法制备在存在式Ⅲ烷基化剂(其中R10是氮保护基且W是离去基)或以后加入该烷基化剂条件下，用碱使式Ⅱ化合物脱质子化。当R10是氮保护基时，该反应得到式Ⅳ中间体。然后将该中间体脱保护，得到游离碱或其盐形式的式Ⅵ的仲哌啶，之后，用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)将这种游离碱或盐烷基化。
合适的离去基(W)的例子是甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯化物，碘化物和溴化物。合适的氮保护基(R10)的例子是酰胺类，如N-甲酰基和N-乙酰基，以及氨基甲酸酯，如叔丁氧基氨基甲酸酯(BOC)。优选的氮保护基是BOC。适用于制备式Ⅳ化合物的合适的碱包括强碱，如二异丙基氨化锂(LDA)，正丁基锂，S-丁基锂，和六甲基二硅叠氮化锂(或钠或钾)(Li HMDS，NaHMDS，或KHMDS)。优选的是LDA和S-丁基锂。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应一般在极性、非质子性溶剂〔如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃(THF)〕中进行。温度可在约-78℃-约30℃之间。最好在约-78℃的THF中进行此反应。
通常，式Ⅱ化合物是在式Ⅲ化合物存在下脱质子化的。但是，当式Ⅱ化合物具有一个以上的酸性质子时，优选先进行脱质子化步骤，然后立刻迅速地加入式Ⅲ的烷基化剂。
按照本领域专业人员公知的方法，可从式Ⅳ化合物脱除保护基(R10)以形成相应的式Ⅵ化合物。例如，当R10是BOC或另一氨基甲酸酯时，可用溴化氢(气或液)、氯化氢(气或液)或三氟乙酸之类的酸脱除保护基。在使用三氟乙酸的情况下，可加入叔丁基阳离子清除剂，如苯硫基甲烷。当用酸作脱保护剂时，可得到式Ⅵ化合物的酸加成盐，而不是这种化合物的游离碱。合适的溶剂有非极性溶剂，如二氯甲烷，以及极性溶剂，如乙醚、乙酸乙酯、二噁烷、醇(如甲醇或乙醇)和水。温度可在约-20℃～约溶剂的回流温度的范围内。优先选用约0℃的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(其中可加有或没有苯硫基甲烷)。
另外，当R10是BOC时，也可以在芳胺或叔胺碱(如2，6-二甲基吡啶或三乙胺)存在下，用三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯衍生物(如三甲基甲硅烷基-，三乙基甲硅烷基-，或叔丁基二甲基甲烷烷基-三氟甲磺酸酯)脱除该保护基。此反应的合适的溶剂有非极性溶剂，如二氯甲烷和极性非质子性溶剂，如THF、乙醚或DMF。温度可在约-20℃-室温。优先选用约0℃-约室温温度的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和2，6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液。
使以上述游离碱或盐形式得到的式Ⅵ的中间体仲哌啶与2-10当量的碱反应，然后再与式WL的烷基化剂反应(其中W定义如上，L是苯基-(C1-C6)烷基、吡啶甲基或式K基团)。合适的碱有叔胺，如三乙胺和二异丙基乙基胺，芳胺，如吡啶和二甲氨基吡啶，和金属碳酸盐，如碳酸氢钠、或碳酸钾或钠或铯。当W是氯化物时，可加入碘化物催化剂(碘化钾或碘化四正丁铵)。合适的溶剂有非极性溶剂，如二氯甲烷和极性溶剂，如二甲基甲酰胺、THF、乙腈、丙酮、二噁烷和醇，如甲醇或乙醇。最好在室温及三乙胺的二氯甲烷溶液存在下，或室温及碳酸钠的二甲基甲酰胺溶液存在下进行该烷基化。
另外，当式Ⅵ的中间体仲哌啶是在脱除保护基后以盐的形式得到的时，可将其脱质子化为游离胺，方法是将它溶解或悬浮在合适的溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)中，使其与碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠或钾水溶液混合，和用传统的提取技术从有机层中回收游离胺。然后，在上述条件下，使用1-2当量合适的碱，用合适的式WL烷基化剂对该游离胺进行烷基化。
可按照本领域公知的方法制备式Ⅱ原料。当X是氧时，可通过按以下文献介绍的类似方法制备3-甲基-1，2-苯并异噁唑原料〔Wunsch等人Adv.Heterocycl.Chem.，1967，8，277;Smalley，R.K.，Adv.Heterocycl.Chem.1981，29，2;和Thakar等人，Indian J.Chem.1977，15B，1058)。通过在合适的碱(如氢氧化钾或氢氧化钠，乙酸钠或吡啶，优选氢氧化钾或乙酸钠水溶液)存在下，在极性溶剂(如甲醇，乙醇或水，优选乙醇)中，在约室温-约120℃的温度下，使合适的邻-羟基苯乙酮与羟胺盐酸盐反应，将其转化成相应的肟。然后，将该肟与合适的烷基化剂(如乙酸酐)进行乙酰化反应，使其转化为相应的乙酸肟。此反应的温度范围可在约室温-溶剂的回流温度。优选80℃-130℃。
在大气压或减压(如约0.01mmHg-约760mmHg)下，将纯净的乙酸肟在约125℃-约200℃下加热可进行闭环反应，形成苯并异噁唑环。闭环反应最好在合适的碱(如吡啶)中在回流温度下加热乙酸肟来进行;也可以在若干当量的合适的碱(如吡啶或2，6-二甲基吡啶)存在下，在极性溶剂〔如DMF或DMSO(二甲亚砜)〕中，将乙酸肟在约130℃下加热来进行。
另外，闭环反应也可以直接从肟进行，即在芳胺如吡啶存在下与酰氯或磺酰氯(如草酰氯或硫酰氯)反应(见Kalkote等人，Aust.J.Chem.1977，30，1847)。合适的溶剂包括极性溶剂，如乙醚或THF。温度可在约0℃-约室温之间。另一种闭环方法涉及在极性溶剂(如甲醇)中，在约室温-约100℃的温度下，用1当量或1当量以下的碱(如氢氧化钾)处理肟(见Crabbe等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1973，2220)。
当X是硫时，起始物3-甲基-1，2-苯并异噻唑可按照上述苯并异噁唑介绍的类似方法从邻-甲基硫代苯乙酮制备(见Mckinnon等人，Can.J.Chem，1988，66，1405及其中引用的文献)。邻-甲基硫苯乙酮转化成相应的肟，且闭环反应可直接通过与合适的酰化剂(如乙酸酐)在碱(如吡啶)中反应而进行。反应温度可在约室温-约130℃，优选约120℃。
当X是NR4(其中R4是氢)时，起始物3-甲基-1H-吲唑可按照以下文献介绍的方法制备(Behr等人的“吡唑，吡唑啉，吡唑烷，吲唑，和稠合环”，杂环化合物，R.H.Wiley，Ed.，1967，289;Bartsch等人，J.Heterocycl.Chem.，1984，21，1063;Hannig等人，Pharmazie 1976，31，535;Barton等人，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1982，450;Ruechardt等人，Liebigs Ann.Chem.1980，908;以及Rees等人，J.Chem.Soc.D，1971，827)。3-甲基-1H-吲唑的N-烷基化(X是NR4，其中R4是(C1-C4)烷基)可按照以下文献介绍的方法进行〔见Behr等人，“吡唑，吡唑啉，吡唑烷，吲唑和稠合环”，杂环化合物，R.H.Wiley，Ed.，1967，309;Palmer等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅱ，1975，1695;和Claramunt等人，Heterocycles 1985，23，2895〕。
当X是-CH＝CH-时，起始物1-甲基异喹啉可按照Bischler-Napieralksi或Pictet-Spengler的方法制备(见Organic Reactions，Vol.Ⅵ，Chapters 2和3，pp.74-190，John Wiley和Sons，New York，1951)。
当X是-N＝CH-时，起始物4-甲基喹唑啉可按照以下文献介绍的方法制备(Byford等人，Indian J.Chem.1988，27B，396;Higashino，T.，Chem.Pharm.Bull.，1962，10，1043;和Uff等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1986，2295。
当X是-CH＝N-时，起始物1-甲基-2，3-二氮杂萘可按照以下文献介绍的方法制备(见Kant等人，J.Heterocycl.Chem.，1985，22，1065和其中引用的文献;Acheson等人，J.Chem.Soc.C，1966，2218;以及Gabriel等人，Chem.Ber 1897，30，3022)。
当X是-N＝N-时，起始物4-甲基-1，2，3-苯并三嗪可按照以下文献介绍的方法制备(见Adger等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1975，31;Boulton等人，Ibid，1988，1509;和Rees等人，J.Chem.Soc.D，1971，828。
当R1和R2之中的一个或两个为NH2时，式Ⅱ的起始物可从相应的NHAc前体(Ac＝乙酰基)通过酸水解制备。该酸水解可用盐酸水溶液在约50℃-约120℃的温度下进行。优选在1N盐酸中加热回流(约120℃)。相应的NHBz(Bz＝苯甲酰基)或NHSO2C6H5化合物可从相应的氨基衍生物通过与合适的苯甲酰氯或苯磺酰氯在碱(如三乙胺，吡啶，或二甲基氨基吡啶)存在下反应而制备。合适的溶剂有二氯甲烷，THF，乙醚，或二甲基甲酰胺。温度可在约-20℃-约80℃之间。当R1和R2之中的一个或两个为NHBz时，优先选用室温下的三乙胺/二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液。当R1和R2之中的一个或两个为NHSO2Ph时，优先选用0℃的吡啶的二氯甲烷溶液。
式Ⅱ的环二烷基氨基化合物〔即其中R1和R2之一或之二为NR5R6(NR5R6一起成环)的化合物〕也可从相应的氨基衍生物，通过在合适的碱〔如三乙胺或二异丙基乙胺(Hunig碱)〕存在下，在合适的非极性溶剂(如甲苯或二甲苯)中，用合适的下式双囟化物试剂烷基化而制备，
其中各A独立地为溴化物或氯化物且B是氧或(CH2)q，其中q是0-2。该烷基化反应一般在约室温-约150℃的温度下进行。最好在Hunig碱存在下，在甲苯中，在约120℃(回流温度)下进行烷基化反应(见Verboom等人，J.Org.Chem.1984，49，269)。
另外，这些环状二烷基氨基衍生物可通过用合适的环胺亲核置换芳族氟化物而制备。该反应用的合适的溶剂包括极性质子惰性溶剂，如二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈，吡啶和六甲基磷酰胺。优选乙腈和吡啶。该反应可在碱存在下进行，所述碱的例子有叔胺或芳胺(如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶或二甲氨基吡啶)，优选吡啶或三乙胺。反应温度可在约室温-约160℃，优选约80℃-约160℃。
当R1和R2与连接它们的碳一起形成下式基团
且X是氧或硫时，式Ⅱ的起始物可按照仅为其中R1和R2形成式A基团情况的下列方法而制备。
首先，在Lewis酸如氯化铝、四氯化钛或三氟化硼醚合物，优选氯化铝存在下，用酰基化剂如乙酰氯或乙酸酐、优选乙酰氯对相应的式Ⅶ化合物(其中X″是甲氧基或甲硫醚)进行Friedel-Crafts酰化反应，制备其中X′是羟基、硫醇或甲硫醚的式Ⅷ化合物。合适的溶剂包括二硫化碳、1，2-二氯乙烷和硝基苯。优选二硫化碳和1，2-二氯乙烷。一般来说，该反应进行的温度为约室温-约200℃，最好约50℃-约100℃。
另外，通过Fries重排相应的式Ⅶ化合物(其中X″是乙酰氧基)也可得到其中X′是羟基的式Ⅷ化合物。式Ⅶ化合物和Lewis酸(如氯化铝，三氟化硼醚合物或四氯化钛)的混合物在无溶剂或存在溶剂(如硝基苯或1，2-二氯乙烷)的条件下，在约80℃-200℃的温度下加热。Fries重排优选在氯化铝存在下于170-190℃下进行。
由前述方法得到的式Ⅷ化合物通过上面对1，2-苯并异噁唑和1，2-苯并异噻唑介绍的方法可转化成相应的式Ⅱ起始物。
参照方案1，式Ⅲ化合物可采用本领域公知的方法从相应的化合物(其中W是羟基)制备。例如，在碱如吡啶或咪唑存在下，在非极性溶剂如苯或甲苯中，在约室温-约130℃的温度下，使羟基对应物与碘和三苯膦反应，可制备其中W是碘化物的式Ⅲ化合物。反应最好在苯中，在吡啶存在下，及约90℃(回流温度)下进行。
式Ⅰ-B化合物可通过在存在式Ⅲ烷基化剂(其中R10是苯基或肉桂基，W定义如上)或以后加入该烷基化剂的条件下用碱使式Ⅱ化合物脱质子化而制备。合适的和优选的碱、溶剂和条件与上述制备式Ⅳ化合物的情况类似。
方案2说明了借助醛醇型缩合反应制备其中Y是-CH＝CH(CH2)n-的式Ⅰ化合物。这些化合物在方案2中做了规定，以下称作式Ⅰ-C化合物。参照方案2，式Ⅸ化合物(其中R9是氢)用碱脱质子化，然后立刻迅速地加入式Ⅹ醛。合适的碱和溶剂与上述方案1中第一个反应的相同。反应温度可在约-78℃-约室温之间。最好使用二异丙基氨化锂、在THF中和约-78℃的温度下进行反应，并让反应混合物温热至室温。
如果形成中间体醇，可在标准酸性条件下，使用酸(如稀盐酸，对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓，优选对甲苯磺酸)，在溶剂(如苯，甲苯，THF或二氯甲烷)中，在约0℃-约130℃的温度下，将该中间体醇脱水成烯烃。最好在约80℃(回流温度)的苯中，用共沸除水的方法脱水。也可以在约室温-约80℃的温度下，在二氯甲烷或苯中用Burgess试剂(
)处理进行脱水。
另外，也可将中间体醇转化成良好的离去基如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，然后用合适的碱消除。可在标准条件下，在碱(如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶)存在下，使醇与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应来制备甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。合适的溶剂有二氯甲烷和THF，以二氯甲烷为佳。温度可在约0℃-约60℃之间，优选约0℃-约室温之间。然后，在合适的溶剂(如苯，二氯甲烷或THF，最好是苯或二氯甲烷)中，在约0℃-约100℃、优选约室温-约100℃的温度下，用碱(如重氮双环十一烷或重氮双环壬烷)进行脱除反应以形成烯烃。
采用式Ⅸ化合物(其中R9是溴，氯或碘)的Wittig反应也可制备式Ⅰ-C化合物。按照该方法，在非极性溶剂(如苯，甲苯或二甲苯，优选甲苯)中，在约室温-约150℃、优选约80℃-约120℃的温度下，将式Ⅸ化合物用三苯膦进行处理，使其转化成它的鏻盐。然后，可将该鏻盐用强碱(如氢化钠，叔丁醇钾，氢化钾或正丁基锂)在合适的溶剂(如乙醚或THF)中脱质子化，温度为约0℃-约80℃。脱质子化反应最好在约室温下在THF中用氢化钠进行。
方案2′说明了式Ⅰ化合物的另一种制法，其中X是氧或NR4，Y是(CH2)m或-CH＝CH(CH2)n且M是碳(即-CH-)。这些化合物在方案2′中做了规定，以下称作式Ⅰ-F化合物(其中Y是-CH＝CH(CH2)n′且n′是一个0-3的整数)和式Ⅰ-G化合物(其中Y是(CH2)m且n′是0-1的整数)。参照方案2′，式Ⅰ-F化合物的制法是用合适的碱将式ⅩⅤ化合物脱质子化，然后加入式ⅩⅥ醛，从而得到式ⅩⅦ中间体。然后，将该中间体与合适的胺反应以转化成式Ⅰ-F化合物。
用于制备式ⅩⅦ化合物的合适的碱包括二异丙基氨化锂，六甲基二硅叠氮化锂或钠或钾，或正丁基锂，优选二异丙基氨化锂或六甲基二硅叠氮化锂。式ⅩⅤ化合物与式ⅩⅥ化合物的反应一般在极性质子惰性溶剂如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中进行。温度可在-78℃-80℃之间。该反应最好在-78℃的THF中进行，并使反应混合物升到室温。
然后，通过在碱〔如氢氧化钠或钾，碳酸钠或钾，醇钠或钾(甲醇或乙醇钠或钾)，优选氢氧化钠或钾〕存在下与胺(如肼或羟胺)反应，从式ⅩⅦ中间体得到式Ⅰ-F化合物。某些情况下(当胺是肼时)，可能没必要加碱。该反应用的合适的溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，水，或当胺是肼时，肼本身可用作溶剂。温度可在50℃-120℃之间。最好在120℃(回流温度)使ⅩⅦ与肼反应，或在100℃的乙醇/水中使式ⅩⅦ与羟胺和氢氧化钾反应。与羟胺反应之后，可分离出所得的中间体肟，然后按照上述制备起始物3-甲基1，2-苯并噁唑的合适和优选条件环化成式Ⅰ-F化合物。
通过还原式ⅩⅦ中间体得到式ⅩⅧ化合物，由此可制备式Ⅰ-G化合物。然后，使式ⅩⅦ中间体与胺反应，得到式Ⅰ-G化合物。在催化剂(如钯-炭，氧化铂，或铑-钯，优选氧化铂)存在下，在极性溶剂(如乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醇，或乙酸，优选乙醇)中，将式ⅩⅦ中间体用氢气还原，得到式ⅩⅧ中间体。压力可在大气压-50psi，优选40-50psi且温度在室温-80℃之间，优选室温。
然后，按照上述从式ⅩⅦ中间体制备式Ⅰ-F化合物的合适的和优选的条件，从式ⅩⅧ中间体得到式Ⅰ-G化合物。
方案3说明了制备式Ⅰ化合物(其中Y是-O(CH2)m-或NR4(CH2)m)的方法。这些化合物在方案3中做了规定，以下称作式Ⅰ-D化合物。参照方案3，通过使式Ⅺ化合物(其中R12是氯或溴)与式Ⅻ亲核试剂(其中Z是-NHR4或-OH)反应，可制备式Ⅰ-D化合物。当Y是NR4(CH2)m(即Z是-NHR4)时，一般使式Ⅻ胺与合适的式Ⅺ化合物在无溶剂或极性溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，THF或吡啶)中反应。优选的溶剂是DMSO和DMF。可加入酸接收剂，如重氮双环十一烷、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺或金属碳酸盐，如碳酸钾或钠或铯。优选的金属碳酸盐是碳酰钾。反应温度可在约室温-约160℃，优选约100℃-约160℃。
当Y是O(CH2)m(即Z是-OH)时，形成醇盐阴离子，且这种阴离子与式Ⅺ化合物反应。按照该方法，醇(Ⅻ)用合适的碱脱质子化，之后，加入合适的式Ⅺ化合物并加热该混合物。
合适的碱的例子是钠、氢化钠和氢化钾，以氢化钠为佳。合适的溶剂包括THF、DMF和DMSO，以THF和DMF为佳。该反应一般在约40℃-约160℃下进行，优选约60℃-约160℃的反应温度。
另外，通过使式Ⅺ化合物与式ⅩⅨ亲核试剂(其中Z和R10定义如上)反应，也可制备式Ⅰ-D化合物。该反应得到式ⅩⅩ中间体，然后将这种中间体脱质子化，得到游离碱或其盐形式的式ⅩⅪ仲哌啶，之后，这种游离碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)烷基化。
式Ⅺ化合物与式ⅩⅨ亲核试剂反应的合适和优选的碱、溶剂和条件与式Ⅺ化合物与式Ⅻ亲核试剂反应来制备式Ⅰ-D化合物所介绍的情况类似。式ⅩⅩ和ⅩⅪ化合物转化制备式Ⅰ-D化合物的合适和优选的碱、溶剂和条件与方案1中式Ⅳ和Ⅵ化合物转化制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况类似。
方案4说明制备式Ⅰ化合物(其中Y是-(CH2)m-且M是氮)的方法。这些化合物在方案4中做了规定，以下称作式Ⅰ-E化合物。参照方案4，式ⅩⅢ化合物(其中R12是氯，溴或碘)与式ⅩⅣ化合物反应。该反应可在酸接收剂(如吡啶，2，6-二甲基吡啶或金属碳酸盐(如碳酸氢钠或碳酸钠或钾)存在下进行。当R12是氯或溴时，可加入催化量的置换促进剂。合适的置换促进剂的例子是碘化钠、碘化钾或碘化四正丁铵。一般来说，该反应可在非极性溶剂(如甲苯或二甲苯)或在极性溶剂(如THF，DMF或DMSO)、优选在二甲苯或DMF中进行，反应温度为约室温-约160℃，优选约90℃-160℃。
方案5说明了式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ中X是-N＝CH-且M是碳(即-CH)。这些化合物在方案5中做了规定，以下称作式Ⅰ-H化合物。参照方案5，式Ⅱ′化合物可用第一等量的碱脱质子化，然后加入甲硅烷基化试剂(三甲基甲硅烷基氯)。依次用第二等量的同样的碱脱质子化，然后加入式Ⅲ的烷基化剂和合适的处理剂，得到式Ⅳ′中间体。然后，将该中间体按方案Ⅰ介绍的方法脱保护，得到游离碱或该游离碱的盐形式的式Ⅵ′仲哌啶，之后，将这种游离碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基，或式K基团)烷基化。
用于式Ⅱ′化合物脱质子化的合适的碱、溶剂和温度与上述方案Ⅰ中第一个反应介绍的情况相同，优选在0℃-室温的温度下和用LDA于THF的溶液进行脱质子化。在加入第一等量的碱之后，加入甲硅烷基化剂，如三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯，优选三甲基甲硅烷基氯。然后，加入第二等量的同样的碱，再加入式Ⅲ的烷基化剂。之后，在酸性条件下，在室温下将粗的反应混合物与稀盐酸搅拌30-60分钟，以脱除三甲基甲硅烷基。然后，将粗的反应混合物用碳酸钠水溶液或氢氧化钠或钾水溶液(优选氢氧化钠水溶液)调成碱性，并采用常规的萃取技术，用有机溶剂萃取式Ⅳ′中间体。式Ⅳ′中间体转变成式Ⅰ-H化合物的合适和优选的条件与方案Ⅰ中制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况相同。
方案6说明了制备式Ⅰ化合物的方法，其中Y是(CH2)m，M是碳(即-CH-)，J是硫且Q是CHCH3、C(CH3)2、-CH＝CH或(CH2)l。这些化合物在方案6中做了规定，以下称作式Ⅰ-Ⅰ化合物。参照方案6，式Ⅰ-Ⅰ化合物可从相应的式Ⅳ″化合物(其中J是氧)制备，方法是与硫化磷反应以得到式ⅩⅫ中间体。然后，将该中间体用方案Ⅰ中介绍的方法脱保护以得到呈游离碱或该游离碱的盐形式的式Ⅵ″仲哌啶，之后，将这种游离碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上且L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)烷基化。
式Ⅳ″化合物转化成式ⅩⅫ中间体的反应是在非极性溶剂(如苯，甲苯或二甲苯)中采用硫化磷，如五硫化二磷(P2S5)或Lawesson试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物]进行的。温度可在50℃-160℃。优选在80℃于甲苯中采用Lawesson试剂。式ⅩⅫ中间体转变为式Ⅰ-Ⅰ化合物的合适和优选的条件与方案1中制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况相同。
方案7说明了制备式Ⅰ化合物，其中Y是(CH)m，M是碳(即，-CH-)且R3是(C1-C6)烷基。这些化合物在方案7中做了规定，以下称作式Ⅰ-J化合物。参照方案7，式Ⅰ-J化合物可从相应的式Ⅳ″′化合物(其中R3是氢)制备，即先用碱脱质子化，然后加入合适的烷基化剂(优选合适的(C1-C6)烷基氯、溴或碘)以得到式ⅩⅩⅢ中间体。然后，按方案1中介绍的方法使中间体脱保护，得到呈游离碱或该游离碱的盐形式的式Ⅵ″′仲哌啶，之后，将这种碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)烷基化。
使式Ⅳ″′化合物转化成式ⅩⅩⅢ化合物用的合适的碱包括氢化钠、氢化钾、二异丙基氨化锂或正丁基锂，优选氢化钠。反应一般在极性质子惰性溶剂(如四氢呋喃，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷)中进行，且温度可在-78℃-80℃之间。反应最好在室温下于二甲基甲酰胺中进行。使式ⅩⅩⅢ中间体转化成式Ⅰ-J化合物用的合适的和优选的条件与方案1中制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况相同。
另外，也可从相应的式Ⅰ-A′化合物(其中L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团且R3是氢)或Ⅰ-B′化合物(其中L是苯基或肉桂基且R3是氢)直接制备式Ⅰ-J化合物。式Ⅰ-A′和Ⅰ-B′化合物按照方案1中制备化合物Ⅰ-A和Ⅰ-B所介绍的方法制备。使式Ⅰ-A′和Ⅰ-B′化合物转化成式Ⅰ-J化合物所用的合适和优选的碱、溶剂和条件与上述制备式ⅩⅩⅢ化合物所介绍的相同。
当R1和R2中的一个或两个为OH时，式Ⅰ化合物可从相应的-OMe前体开始，用Lewis酸(如三氯化铝，三氯化硼，三溴化硼)或质子酸(如盐酸或氢溴酸水溶液)进行脱烷基化而制备。适用于与Lewis酸的反应的溶剂包括非极性溶剂，如苯、甲苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。温度可在-78℃-120℃之间。优选在100-120℃(回流温度)下的氢溴酸水溶液(48%)。
当R1和R2之中的一个或两个为NH2时，式Ⅰ化合物可从相应的NHAc前体(Ac＝乙酰基)开始，通过在上述形成式Ⅱ起始物(其中R1和R2之中的一个或两个为NH2)介绍的合适的和优选的条件下进行酸水解而制备。相应的腈(-CN)化合物可从相应的氨基化合物开始，利用使氨基化合物与亚硝酸(由盐酸水溶液和亚硝酸钠制取)反应、然后中和并加入CuCN的重氮盐形成反应而制备。合适的溶剂包括极性质子溶剂(如水)或与非极性溶剂(如苯，甲苯或二甲基)的两相混合物。可加入碱(如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，或氢氧化钾)直至pH为7进行中和。温度可在-20℃～60℃的范围内。优先选择在0℃水中进行重氮盐形成反应，用碳酸钠中和，将重氮盐加到CuCN水溶液和甲苯的两相混合物(0℃)中，然后加热到50℃。
当R1和R2之一或之二是甲酰胺(-CONH2)时，式Ⅰ化合物可从相应的腈(-CN)前体开始，通过在极性溶剂(如水，甲醇，乙醇，或叔丁醇)中与碱(如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化四甲基铵)反应而制备。温度可在室温-120℃之间。优选85-100℃的氢氧化钾的叔丁醇溶液。
式Ⅰ化合物(式Ⅰ-A-Ⅰ-J化合物除外)可通过本领域专业人员已知的方法，从上述方法和其它已知方法进行制备。
在上述各反应中，压力并不严格。但约0.5-3个大气压的压力比较合适，从方便的角度看，优选常压(一般约1个大气压)。另外，对于那些优选的温度随反应的特定化合物的不同而变化的反应，不特别指出优选温度。对于这类反应，特定反应物的优选温度可通过用薄层色谱法监测反应确定。
式Ⅰ化合物及其药用盐(以下称作“本发明的活性化合物”)可通过不同方法给药，例如以胶囊或片剂的形式口服、以无菌溶液或悬浮液的形式肠胃外给药以及在某些情况下，以溶液的形式静脉注射。本发明游离碱化合物可以其药用酸加成盐的形式配制和给药。
本发明活性化合物的日剂量一般为平均成年人约1-300mg/天，而且可以单剂或多剂量形式给药。
当本发明的活性化合物用于肠胃外给药而掺入到溶液或悬浮液中时，其浓度为至少1wt%、优选约4-70wt%(以单位总重计)。肠胃外剂量单位一般含有约5-100mg活性化合物。
本发明的活性化合物可与惰性稀释剂或可食用载体一起口服，或者封装在明胶胶囊或压制成片剂。这种制剂含有至少0.5%活性化合物，但浓度可依具体形式的不同而变化，可在约4-70wt%(以单位总重计)。口服计量单位一般含有1.0mg-300mg活性化合物。
本发明活性化合物的胆碱酯酶抑制活性可通过大量的标准生物或药理试验测定。一种这样的测定胆碱酯酶抑制性的方法在Ellman等人的“A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinestersae Activity”(Biochem.Pharm.1，88，(1961)中做了介绍。
以下用实施例进一步说明本发明。但可以理解，本发明不受这些实施例的具体细节的限制。熔点未做校正。质子核磁共振谱(1H NMR)和C13核磁共振谱(C13NMR)是在氘代氯仿(CDCl3)的溶液中进行测定，除非另外注明，峰位以百万分之份数(ppm)表达。峰形以下述形式表示S，单峰;d，双重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;br，宽峰。频率(J)以Hz表示。二异丙基氨化锂的1M溶液是新制备的，方法是将正丁基锂(1.6-2.5M的己烷溶液)加到二异丙胺的四氢呋喃溶液(0℃)中。
实施例13-[2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)1，4-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-乙基酯将异3-哌啶甲酸乙酯(20.0g，0.127mol)和三乙胺(17.8ml，0.127mol)在1∶1二噁烷-H2O(1.2L)中的溶液冷至0℃。15分钟后，加入叔丁氧羰基酐(35.2g，0.161mol)，使所得混合物温热至室温过夜。该混合物用乙酸乙酯提取(4次)，合并的有机层用1N盐酸、水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到淡橙色油状物。经过Kugelrhor蒸馏(0.05乇，80～90℃)，得到标题的氨基甲酸酯(30.69g，94%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，3.97-4.05(m，2H)，2.80(br t，2H，J-11.6Hz)，2.40(tt，1H，J＝11.0Hz，J＝3.9Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).
b)4-羟甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将氢化铝锂(4.3g，0.114mol)加入到步骤a)形成的氨基甲酸酯(26.57g，0.103mol)于四氢呋喃(THF)(1L)中的冷溶液中(0℃)中。30分钟后，移走冰浴，将该混合物在室温下搅拌过夜。小心地加入硫酸钠+水合物直至停止放出气体。搅拌1小时后，通过硅藻土垫板过滤该温合物，并浓缩滤液。重结晶(乙醚/己烷)后得到标题醇(20.67g，93%)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ4.04-4.26(m，2H)，3.49(d，2H，J＝6.4Hz)，2.70(brt，2H，J＝12.0Hz)，1.6-1.73(m，3H)，1.47(s，9H)，1.15(ddd，2H，J＝23.2Hz，J＝12.0Hz，J＝4.3Hz).
c)4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将三苯基膦(31.0g，0.119mol)加入碘(29.0g，0.114mol)于苯(1L)中的混合物中。5分钟后，加入吡啶(18.5ml，0.228mol)，接着加入在步骤b)形成的醇(20.5g，0.095mol)。将所得混合物加热回流1.5小时。将冷却的反应混合物过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠(Na2S2O3)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶层析法(10%→20%乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题碘化物(28.5g，92%)，为透明油状物。冷却后，得到白色固体。
M.p.58-59℃.
1H-NMR(CDCl3)δ4.09(br d，2H，J＝13.1Hz)，3.08(d，2H，J＝6.5Hz)，2.66(br t，2H，J＝13.1Hz)，1.80(br d，2H，J＝12.9Hz)，1.52-1.64(m，1H)，1.43(s，9H)，1.11(ddd，2H，J＝24.7Hz，J＝12.7Hz，J＝4.3Hz).
d)4-〔2-〔1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1二甲基乙基)酯将3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.410g，3.08mmol)和在步骤c)形成的碘化物(1.05g，3.23mmol)于无水THF(3.2ml)中的混合物冷至-78℃。滴加新制备的1M二异丙基氨化锂(LDA)(3.1ml，3.1mmol)，并将所得的黄橙色溶液在-78℃下搅拌25分钟。加入饱和氯化铵，并用乙酸乙酸提取(3次)该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(10%→20%乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.430g，42%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49-7.55(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)，4.09(m，2H)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，2.66(br t，2H，J＝13.0Hz)，1.71-1.84(m，4H)，1.47-1.53(m，1H)，1.43(s，9H)，1.14(ddd，2H，J＝24.5Hz，J-12.1Hz，J＝4.1Hz).
e)3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐将三氟乙酸(TFA)(7ml)滴加到在步骤d)形成的哌啶(0.50g，1.51mmol)于二氯甲烷(7ml)中的冷溶液(℃)中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物，通过用甲苯浓缩两次而除去过量的TFA。将粗产物再溶于二氯甲烷(10ml)，然后加入三乙胺(0.42ml，3.01mmol)和苯基溴(0.18ml，1.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜(15小时)。该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(50%乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.350g，73%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.108g，0.930mmol)于乙醚(20ml)中的溶液加入所述游离碱(0.297g，0.926mmol)于乙醚(20ml)中的溶液。收集所形成的白色固体并用乙醚漂洗。产率0.35g，87%。
M.p.146.4-147.6℃.
EIMS(no parent)319.1，303.1，185.2，172.1，91.11H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝8，1H)，7.51-7.52(m，2H)，7.37-7.49(m，5H)，7.25-7.32(m，1H)，6.30(s，2H)，4.16(s，2H)，3.45-3.51(m，2H)，2.98(t，J＝7.4，2H)，2.60-2.70(m，2H)，1.84-1.95(m，4H)，1.60-1.82(m，3H).
13C NMR δ 169.5，163.0，157.7，135.8，131.1，130.1，130.0，129.3，128.5，123.5，121.3，121.1，110.0，60.6，52.1，32.8，28.8，22.1.
IR(KBr)2944，2927，2921，2499-2518(broad)，2329-2388(broad)，1583，1517，1473，1458，1445，1438，1383，1360，782cm-1.
Calc′d for C21H24N2O·C4H4O4C，68.79;H，6.47;N，6.42.FoundC，68.80;H，6.35;N，6.27.
实施例25-甲基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔5-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用3，5-二甲基-1，2-苯并异噁唑(0.500g，3.40mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.20g，3.74mmol)和1M二异丙基氨化锂(LDA)(3.74ml，3.74mmol)于无水THF(5ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.910g，78%)，为清彻油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.40(m，3H)，4.04-4.11(m，2H)，2.94(t，2H，J＝7.8Hz)，2.64(br t，2H，J＝12.3Hz)，2.43(s，3H)，1.70-1.99(m，4H)，1.42(s，9H)，1.41-1.55(m，1H)，1.13(ddd，2H，J＝24.4Hz，J＝12.0Hz，J＝4.1Hz).
b)5-甲基-3-〔2-〔1-苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.910g，2.64mmol)和TFA(13ml)在二氯甲烷(CH2Cl2)(13ml)中的溶液、三乙胺(3.7ml，26.4mmol)和苄基溴(0.32ml，2.69mmol)于二氯甲烷(CH2Cl2)(20ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.56g，63%)，为透明油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.20g，1.72mmol)于乙醚(Et2O)(10ml)中的溶液加入所述游离碱(0.56g，1.67mmol)于Et2O(40ml)中的溶液中。收集所形成的白色固体并用Et2O漂洗。产率0.70g，93%。
M.p.149-151℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.43(m，8H)，6.32(s，2H)，4.17(s，2H)，3.51(br d，J＝11.6，2H)，2.96(t，J＝7.3，2H)，2.66(br t，J＝10.8，2H)，2.45(s，3H)，1.60-1.97(m，7H).
13C NMR δ 169.4，161.6，157.3，135.7，133.2，131.6，131.0，130.1，129.3，128.4，121.4，120.2，60.6，52.0，32.8，32.7，28.7，22.0，21.1.
IR(KBr)2934，2848，2499，2362，1701，1617，1572，1487，1454，1357cm-1.
EIMS(no parent)333.1，317.2，185.1，172.1，91.1(base).
Calc′d for C22H26N2O·C4H4O4C，69.32;H，6.71;N，6.22.FoundC，69.18;H，6.48;N，6.08.
实施例35，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔5，6-二甲基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用3，5，6-三甲基-1，2-苯并异噁唑(0.600g，3.73mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸、1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.30g，4.10mmol)、和1M LDA(4.10ml，4.10mmol)于无水THF(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(1.04g，78%)，为透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.27(s，1H)，4.04-4.10(m，2H)，2.93(t，2H，J＝7.8Hz)，2.64(br t，2H，J＝11.9Hz)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.70-1.80(m，4H)，1.43(s，9H)，1.43-1.51(m，1H)，1.13(ddd，2H，J＝24.3Hz，J＝12.3Hz，J＝4.2Hz).
b)5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(1.04g，2.90mmol)和TFA(16ml)于CH2Cl2(16ml)中的溶液、三乙胺(4.2ml，29.0mmol)和苄基溴(0.36ml，3.03mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.53g，52%)，为透明的油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.18g，1.55mmol)于Et2O(10ml)中的溶液加入所述游离碱(0.53g，1.52mmol)于Et2O(25ml)中的溶液中。收集所形成的白色固体并用Et2O漂洗。产率0.65g，92%。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.41(m，7H)，6.32(s，2H)，4.17(s，2H)，3.51(br d，J＝11.8，2H)2.95(t，J＝7.2，2H)2.65(br t，J＝11.7，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.59-1.96(m，7H).
13C NMR δ 169.4，162.3，157.1，140.2，135.7，132.6，131.1，130.1，129.3，128.3，120.3，119.2，110.0，60.6，52.0，32.7，28.7，22.0，20.9，19.9.
EIMS 347.2，331.1，185.1，172.1，91.1，(base)IR(KBr)2949，2914，2512，2420，1580，1476，1456，1449，1358cm-1.
Calc′d for C23H28N2O·C4H4O4·1/4H2OC，69.14;H，6.93;N，5.97.FoundC，69.27;H，6.83;N，5.91.
实施例45-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用5-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.32g，1.96mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.70g，2.15mmol)、和1M LDA(2.0ml，2.0mmol)于无水THF(2ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.62g，87%)，为透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝9.1Hz)，7.17(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.5Hz)，6.96(d，1H，J＝2.4Hz)，4.09-4.16(m，2H)，3.87(s，3H)，2.99(t，2H，J＝7.8Hz)，2.69(br t，2H，J＝12.3Hz)，1.74-1.85(m，4H)，1.46-1.64(m，1H)，1.46(s，9H)，1.17(ddd，2H，J＝22.3Hz，J＝12.2Hz，J＝4.2Hz).
b)5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.58g，1.61mmol)和TFA(7ml)于CH2Cl2(7ml)中的溶液、三乙胺(0.50ml，3.6mmol)和苄基溴(0.195ml，1.64mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.27g，48%)，为透明的油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.080g，0.69mmol)于Et2O(10ml)中的溶液加入所述液离碱(0.24g，0.68mmol)于Et2O(20ml)中的溶液中。收集所形成的白色固体并用Et2O漂洗。产率0.29g，91%。
M.p.143.5-145℃1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.42(m，6H)，7.13(dd，J1＝9.1，J2＝2.5，1H)，6.92(d，J＝2.4，1H)，6.30(s，2H)，4.17(s，2H)，3.83(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，2.94(t，J＝7.3，2H)，2.60-2.80(m，2H)，1.60-1.96(m，7H).
13C NMR δ 169.4，158.4，157.6，156.3，135.8，131.0，130.0，129.2，128.4，121.5，120.3，110.6，101.1，60.5，56.0，52.0，32.7，32.5，28.7，22.0.
IR(KBr)2942，2927，2916，2518，2366，1616，1572，1544，1521，1480，1454，1443，1384，1357，1220cm-1.
EIMS 349.2，333.2，318.1，259.1，185.1，172.1，91.1(base).
Calc′d for C22H26N2O2·C4H4O4C，66.94;H，6.48;N，6.00.FoundC，67.21;H，6.52;N，5.94.
实施例56-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基)乙基)-1，2-苯并异噁唑
a)4-〔2-〔6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用6-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并异唑(0.32g，1.96mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.70g，2.15mmol)、和1M LDA(2.0ml，2.0mmol)于无水THF(3ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.57g，80%)，为白色固体。
M.p.95-96℃1H-NMR(CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99(d，1H，J＝2.1Hz)6.91(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.1Hz)，4.08-4.11(m，2H)，3.89(s，3H)，2.97(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68(br t，2H，J＝12.7Hz)，1.72-1.84(m，4H)，1.46-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.16(ddd，2H，J＝24.6Hz，J＝12.3Hz，J＝4.3Hz).
b)6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.49g，1.36mmol)和TFA(7ml)于CH2Cl2(7ml)中的溶液、三乙胺(0.85ml，6.1mmol)和苄基溴(0.165ml，1.39mmol)于CH2Cl2(8ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.265g，55%)，为白色固体。
M.p.90.5-91.5℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝8.7，1H)，7.21-7.33(m，5H)，6.98(d，J＝1.8，1H)，6.90(dd，J1＝8.7，J2＝2.0，1H)，3.88(s，3H)，3.50(s，2H)，2.88-2.98(m，4H)，1.96(br t，J＝10.6，2H)，1.74-1.83(m，4H)，1.27-1.34(m，3H).
13C NMR δ 164.8，162.0，158.3，138.4，129.2，128.1，126.9，121.4，115.0，113.8，92.6，63.4，55.7，53.7，35.3，34.3，32.6，22.6.
IR(KBr)2924，2913，2797，2758，1625，1608，1276，1196，1154，734cm-1.
EIMS 349.2，333.6，259.1，185.1，172.1，91.0(base).
Calc′d for C22H26N2O2C，75.40;H，7.48;N，7.99.FoundC，75.52;H，7.63;N，7.94.
实施例67-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐
a)4-〔2-〔7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用7-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.30g，1.84mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.60g，1.85mmol)、和1M LDA(1.9ml，1.9mmol)于无水THF(2ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.41g，62%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.19(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝2.2Hz)，3.98-4.07(m，2H)，3.98(s，3H)，2.95(t，2H，J＝7.8Hz)，2.62(br t，2H，J＝12.2Hz)，1.67-1.78(m，4H)，1.40-1.48(m，1H)，1.40(s，9H)，1.10(ddd，2H，J＝24.5Hz，J＝12.5Hz，J＝4.3Hz).
b)7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.40g，1.11mmol)和TFA(6ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液，三乙胺(0.34ml，2.44mmol)和苄基溴(0.14ml，1.18mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.080g，21%)，为透明的油状物。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.025g，0.213mmol)于乙醇(Et OH)(2ml)中的溶液加入所述游离碱(0.071g，0.203mmol)于Et2O(10ml)中的溶液中。浓缩至4-5ml后，有白色/桃红色固体沉淀出来。收集该固体并用Et2O漂洗。产率0.065g，69%。M.p 138-139℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.41(m，7H)，7.19(d，J＝7.7，1H)，6.59(s，2H)，3.97(s，3H)，3.65(s，2H)，2.90-3.01(m，4H)，2.18(br t，J＝10.8，2H)，1.67-1.77(m，4H)，1.26-1.32(m，3H).
13C NMR δ 166.6，158.8，152.4，144.0，136.5，134.4，129.4，128.3，127.5，124.9，122.9，113.2，111.4，61.5，56.2，52.6，34.3，33.4，30.7，22.0.
HRMS Calc′d(free base)350.1992.Found350.1984.
IR(KBr)1705，1531，1266，756，642cm-1.
Calc′d for C22H26N2O2·C4H4O4C，66.94;H，6.48;N，6.00.FoundC，66.76;H，6.31;N，5.61.
实施例76-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑半富马酸盐
a)4-〔2-〔6-乙酰氨基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将新制备的1M LDA(11.0ml，11.0mmol)快速滴加到6-N-乙酰基-3-甲基苯并异噁唑(1.0g，5.26mmol)于THF(50ml)的冷溶液(-78℃)中。加完以后立即全部一次加入4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.71g，5.26mmol)于THF(8ml)中的溶液。将所得黄-橙色溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵(NH4Cl)，并用乙酸乙酯(EtOAc)提取(3次)该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并浓缩。
通过硅胶快速层析法(20%→50% EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(1.56g，76%)，为白色固体。
M.p.142-143℃1H-NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.05(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝1.5Hz)，4.06(br d，2H，J＝11.5Hz)，2.94(t，2H，J＝7.8Hz)，2.66(br t，2H，J＝11.8Hz)，2.20(s，3H)，1.69-1.80(m，4H)，1.41-1.47(m，1H)，1.44(s，9H)，1.12(ddd，2H，J＝23.8Hz，J＝12.0Hz，J＝3.9Hz).
b)6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐将三氟乙酸(TFA)(4ml)滴加到在步骤a)形成的哌啶(0.40g，1.03mmol)于CH2Cl2(8ml)中的冷溶液(0℃)中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物，通过用甲苯浓缩两次除去过量的TFA。将粗产物再溶于CH2Cl2(10ml)中，并加入三乙胺(1.44ml，10.3mmol)和苄基溴(0.184ml，1.55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→10% MeOH/CH2Cl2)进行层析，得到标题化合物(游离碱)(0.270g，69%)，为白色固体。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.091g，0.788mmol)于乙醇(EtOH)(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.270g，0.716mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液中。浓缩后，所得固体用EtOH重结晶，得到白色针状物。产率0.17g，48%。
M.p.225-226℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.5)，7.25-7.36(m，6H)，6.59(s，2H)，3.54(s，2H)，2.83-2.96(m，4H)，2.10(s，3H)，2.01(br t，2H，J＝11.1)，1.69-1.73(m，4H)，1.20-1.28(m，3H).
Calc′d for C23H27N3O2·1/2C4H4O4·1/4H2OC，68.24;H，6.76;N，9.55.FoundC，68.35;H，6.63;N，9.35.
实施例86-氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
将6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑(0.30g，0.79mmol)于1N HCl(10ml)中的混合物加热回流30分钟。用10% NaOH使冷却的反应混合物成为碱性，并用EtOAc提取(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(游离碱)(0.259g，98%)，为油状物。
如下制备单马来酸盐，方法是将马来酸(0.099g，0.85mmol)于EtOH(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.26g，0.77mmol)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中。浓缩后，用Et2O研制所得残留物，得到白色固体。产率;0.29g，64%。
M.p.173.0-173.5℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.41-7.47(m，6H)，6.58-6.63(m，2H)，6.06(s，2H)，5.87(br s，2H)，4.26(s，2H)，3.29-3.38(m，2H)，2.80-2.95(m，4H)，1.90(br d，J＝12.5，2H)1.25-1.80(m，5H).
13C NMR(DMSO-d6)167.4，164.8，157.4，151.9，136.0，131.2，130.1，129.5，128.9，121.9，112.8，110.7，90.9，59.3，51.5，32.6，32.6，28.6，21.6.
EIMS(no parent)289，268，218，190(base).
IR(KBr)3483，3384，2929，2526，1633，1619，1582，1515，1474，1459，1438，1389，1379，1359，877，702cm-1.
Calc′d for C21H25N2O·C4H4O4C，66.50;H，6.47;N，9.31.FoundC，66.49;H，6.43;N，9.22.
实施例96-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)6-苯甲酰胺-3-甲基-1，2-苯并异噁唑将苯甲酰氯(0.56ml，4.82mmol)加入6-氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑(0.70g，4.72mmol)、三乙胺(1.35ml，9.69mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)于CH2Cl2(30ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该非均匀混合物浓缩，收集所得固体并用水和乙醚洗涤，空气干燥，得到标题化合物(1.02g，86%)，为灰白色固体。通过用EtOA重结晶纯化少量的样品，得到纯白色絮片体。
M.p.213-214℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.30(s，1H)，7.98(d，2H，J＝6.9Hz)，7.80(d，1H，J＝8.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.52-7.63(m，3H)，2.53(s，3H).
b)4-〔2-〔6-苯甲酰胺-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤a)形成的苯甲酰胺(1.0g，3.96mmol)、1M LDA(7.95ml，7.95mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.30g，4.00mmol)于无水THF(50ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。通过层析法(30%→50% EtOAc/己烷)纯化后，得到标题化合物(1.54g，87%)，为淡黄色固体。通过重结晶(CH2Cl2/Et2O)纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.177-178.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7.4Hz)，7.39-7.53(m，5H)，4.03(br d，2H，J＝12.7Hz)，2.92(t，2H，J＝8.0Hz)，2.50-2.73(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.40-1.45(m，1H)，1.41(s，9H)，1.13(ddd，2H，J＝24.0Hz，J＝12.2Hz，J＝3.8Hz).
c)6-苯甲酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐将三氟乙酸(TFA)(8.4ml)滴加到在步骤b)形成的哌啶(0.70g，1.56mmol)于CH2Cl2(10ml)中的冷溶液(0℃)中，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物，通过用甲苯浓缩两次除去过量的TFA。将粗产物溶于THF(10ml)中，加入三乙胺(2.1ml，15.1mmol)，接着加入苄基溴(0.21ml，1.77mmol)。所得混合物用乙酸乙酯稀释并在室温下搅拌过液。该混合物然后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(30%EtOAc/CH2Cl2→100%EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.280g，41%)，为浅黄色固体。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.081g，0.702mmol)于EtOH(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.280g，0.638mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液中。浓缩后，所得固体用EtOH/CH2Cl2重结晶，得到白色固体。产率0.208g，59%。
M.p.181.5-183.0℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.31(s，1H)，7.98(d，J＝7.2，2H)，7.85(d，J＝8.6，1H)，7.48-7.71(m，9H)，6.03(s，2H)，4.25(br s，2H)，3.20-3.60(m，4H)，2.89-3.02(t，@2.99，J＝7.5 and m，4H)，1.40-1.97(m，7H).
13C NMR(DMSO-d6)δ167.2，166.2，163.0，158.1，141.5，135.9，134.6，132.0，131.2，129.5，128.9，128.5，127.8，121.9，117.01，116.8，99.9，59.5，51.7，32.8，32.5，28.8，21.7.
EIMS 439.2，422.2(100)，383，348，293，185.
IR(KBr)2934，2919，1657，1610，1579，1536，1499，1491，1462，1453，1352cm-1.
Calc′d for C28H29N3O2·C4H4O4C，69.17;H，5.99;N，7.56.FoundC，68.81;H，5.90;N，7.49.
实施例106-苯磺酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑富马酸盐
a)6-苯磺酰胺-3-甲基-1，2-苯并异噁唑将苯磺酰氯(0.528ml，4.14mmol)加入6-氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.613g，4.14mmol)和吡啶(0.670ml，8.28mmol)于CH2Cl2(30ml)中的冷溶液(0℃)中。1.3小时后，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。分离出有机层并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶闪层析法(5% EtOAC/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.867g，83%)，为白色固体。
M.p.183-184℃.
1H-NMR(CDCl3)δ10.9(br s，1H)，7.84(d，2H，J＝6.7Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.34(d，1H，J＝1.5Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝1.7Hz)，2.52(s，3H).
b)4-[2-[6-苯磺酰胺-1，2-苯并异噁唑-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的苯磺酰胺(0.60g，2.08mmol)IM LDA(4.58ml，4.58mmol)、和4-碘四基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.813g，2.50mmol)于无水THF(70ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌10-15分钟。通过层析法(20%→40%EtOAc/己烷)纯化后，得到标题化合物(0.997g，99%)，为白色泡沫体。
M.p.66-67℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(dd，2H，J＝8.3Hz，J＝1.6Hz)，7.35-7.57(m，6H)，7.02(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝1.6Hz)，4.11(br d，2H，J＝13.2Hz)，2.94(t，2H，J＝7.4Hz)，2.68(br t，2H，J＝12.8Hz)，1.71-1.77(m，4H)，1.46(s，9H)，1.46-1.55(m，1H)，1.15(ddd，2H，J＝23.6Hz，J＝11.7Hz，J＝3.9Hz).
c)6-苯磺酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑富马酸盐将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.30ml，6.76mmol)滴加到在步骤b)形成的哌啶(0.819g，1.69mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.59ml，5.07mmol)于CH2Cl2(17ml)中的溶液(0℃)中。1.5小时后，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。过滤收集所形成的白色沉淀物，将其再溶于pH为2水中。该酸性的水层用CH2Cl2(2次)和EtOAc(1次)提取。合并所有的有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。将所得粗的白色固体悬浮在THF(30ml)和DMF(50ml)中，加入三乙胺(0.40ml，2.86mmol)和苄基溴(0.22ml，1.86mmol)。将所得非均匀混合物在室温下搅拌24小时(随着时间的增长，得到了更均匀的混合物)。将该混合物浓缩，在残留物中加入CH2Cl2。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→5%Me OH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)0.334g，49%)，为白色泡沫体。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.040g，0.345mmol)于EtOH(3ml)中的溶液加入所述游离碱(0.150g，0.315mmol)于CH2Cl2(6ml)中的溶液中。浓缩后，用Et2O研制所得残留物，得到白色固体。产率0.151g，81%。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝7.0)，7.70(d，1H，J＝8.6)，7.51-7.60(m，3H)，7.27-7.32(m，6H)，7.07(dd，1H，J1＝8.6，J2＝1.6)，6.59(s，2H)，3.55(s，2H)，2.82-2.90(m，4H)，2.03(br t，2H，J＝11.5)，1.61-1.70(m，4H)，1.20-1.25(m，3H).
实施例116-(4-吗啉基)-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑
a)3-甲基-6-(4-吗啉基)-1，2-苯并异噁唑将6-氨基-3-[2-[1-[(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.230g，1.55mmol)β，β′-二溴乙醚(0.397g，1.71mmol)和二异丙基乙胺(Hunig碱，0.648ml，3.72mmol)的甲苯(2.5ml)溶液的混合物在120℃下加热15小时。将该反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。以同样的方式用6-氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.050g，0.34mmol，以及0.150g，1.01mmol)再进行另外两个单独的反应。将三个反应的粗产物合并，通过硅胶快速层析(1%Me OH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.499g，79%综合产率)，为浅黄色固体。通过重结晶(EtOAc/己烷)进一步纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.138.5-139.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz)，6.90(d，1H，J-1.9Hz)，3.88(t，4H，J＝4.9Hz)，3.27(t，4H，J＝4.8Hz)，2.52(s，3H).
b)4-[2-[6-(4-吗啉基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的步骤，但使用在步骤a)形成的吗啉代衍生物(0.369g，1.69mmol)、IM LDA(1.86ml，1.86mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.605g，1.86mmol)于无水THF(8ml)中的溶液。用上述吗啉代衍生物(0.100g，0.46mmol)还进行另一个反应。将两个反应的粗产物合并，通过层析法(5%→40%EtOAc/己烷)纯化后，得到标题化合物(0.477g，53%)，为白色固体。通过重结晶(EtOAc/乙烷)进一步纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.164-165℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝8.6Hz)，6.92-6.97(m，2H)，4.02-4.15(m，2H)，3.89(t，4H，J＝4.9Hz)，3.27(t，4H，J＝4.9Hz)，2.95(t，2H，J-7.8Hz)，2.7(br t，2H，J＝12.1Hz)，1.74-1.80(m，4H)，1.46-1.56(m，1H)，1.46(s，9H)，1.10-1.22(m，2H).
c)6-(4-吗啉基)-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑将三氟乙酸(TFA)(5ml)加入在步骤b)形成的哌啶(0.40g，0.96mmol)和苯硫基甲烷(1.13ml，9.60mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物并在残留物中加1N氢氧化钠(NaOH)。水层用EtOAc提取(2次)，合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得黄色油状物再溶于CH2Cl2(10ml)中，加入三乙胺(0.267ml，1.92mmol)和苄基溴(0.148ml，1.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→10%Me OH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.285g，73%)，为白色固体。通过重结晶(EtOH)进一步纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.129-130℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，J＝8.7，1H)，7.23-7.30(m，5H)，6.89-6.93(m，2H)，3.87(t，J＝4.8，4H)，3.47(s，2H)，3.25(t，J＝4.8，4H)，2.85-2.94(m，4H)，1.92(br t，J＝10.8，2H)，1.72-1.79(m，4H)，1.21-1.31(m，3H).
13C NMR 165，158，153.4，138.8，129.2，128.1，126.9，121.3，113.3，94.5，66.7，63.5，53.7，49.1，35.3，34.4，32.1，22.7.
IR(KBr)3020，2920，1950，1895，1815，1722，1620，1450，1250，1122，738cm-1.
Calc′d for C25H31N3O2C，74.04;H，7.70;N，10.36.FoundC，73.75;H，7.69;N，10.36.
实施例125，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐
a)5-乙酰基-1，3-二氢-6-羟基-2H-吲哚-2-酮将乙酰氯(4.09ml，0.0575mol)加入三氯化铝(AlCl3)(35.36g，0.265mol)于二硫化碳(CS2)(25ml)中的淤浆中。2-3分钟后，加入6-甲氧基羟吲哚(7.22g，0.0442mol)。将所得混合物加热回流2.5小时(随着时间的增长，出现黑色焦油)。倾析出过量的溶剂，向残留物中小心地加入冰水。将所得混合物搅拌过夜。收集所得的浅黄色固体，用水洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(7.32g，87%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，10.8(s，1H)，7.70(s，1H)，6.30(s，1H)，3.40(s，2H)，2.54(s，3H).
b)5-乙酰基-1，3-二氢-6-羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟将羟胺盐酸盐(8.26g，0.119mol)和三水合乙酸钠(16.9g，0.124mol)的水溶液加入在步骤a)形成的酮(9.88g，0.0517mol)于EtOH(600ml)中的混合物中。将所得混合物加热回流20小时。过滤该热的反应混合物，用EtOH漂洗所收集的固体。干燥后，得到标题化合物(10.11g，95%)，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.4(s，1H)，10.5(s，1H)，7.29(s，1H)，6.35(s，1H)，3.38(s，2H)，2.20(s，3H).
c)5-乙酰基-1，3-二氢-6-羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟乙酸酯将在步骤b)形成的肟(7.15g，34.7mmol)于乙酐(55ml)中的非均匀混合物在80℃下加热2小时。将冷却的反应混合物过滤并用水漂洗所收集的固体。干燥后，得到标题化合物(4.67g，54%)，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，10.6(s，1H)，7.35(s，1H)，6.44(s，1H)，3.41(s，2H)，2.37(s，3H)，2.21(s，3H).
d)5，7-二氢-3-甲基-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮将在步骤c)形成的乙酸肟酯(4.48g，18.0mmol)和吡啶(14.6ml，180mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(660ml)中的混合物在125-130℃下加热4小时。将冷却的反应混合物倒在水上并用EtOAc提取(4次)。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析(50% EtOAc/己烷→100% EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(2.20g，65%)，为浅黄-橙色固体。
M.p.(EtOAc)264-265℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.60(s，1H)，6.98(s，1H)，3.57(s，2H)，2.47(s，3H).
e)4-〔2-〔5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，使用在步骤d)形成的苯并异噁唑(2.33g，12.4mmol)、1M LDA(40.9ml，40.9mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(4.42g，13.6mmol)于无水THF(500ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4小时。通过层析法(20%→30% EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，得到回收的原料(0.210g，9%)和标题化合物(2.75g，58%)，为灰白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.44(s，1H)，7.03(s，1H)，4.08-4.14(m，2H)，3.63(s，2H)，2.97(t，2H，J＝7.8Hz)，2.69(br t，2H，J＝12.8Hz)，1.74-1.84(m，4H)，1.46-1.55(m，1H)，1.46(s，9H)，1.18(ddd，2H，J＝24.4Hz，J＝12.1Hz，J＝4.3Hz).
f)5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐将三氟乙酸(TFA)(3.3ml)滴加到在步骤e)形成的哌啶(0.50g，1.30mmol)于CH2Cl2(13ml)中的冷溶液(0℃)中。30分钟后，将该混合物浓缩并通过用甲苯浓缩(2至3次)除去过量的TFA。将粗残留物溶于DMF(12.5ml)并加入碳酸钠(Na2CO3)(0.689g，6.50mmol)和苄基溴(0.186ml，1.56mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将残留物溶于二氯甲烷并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→10%甲醇/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.343g，70%)，为白色固体。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.061g，0.528mmol)于乙醇(EtOH)(1ml)中的溶液加入所述游离碱(0.180g，0.48mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。浓缩后，通过用异丙醇重结晶纯化该盐，得到灰白色固体。产率0.173g，73%。
M.p.194-195℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(s，5H)，7.00(s，1H)，6.03(s，1H)，4.24(br s，2H)，3.58(s，2H)，3.25-3.38(m，2H)，2.94(t，2H，J＝7.6)，2.81-2.97(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，1.62-1.76(m，2H)，1.30-1.60(m，3H).
Calc′d for C23H25N3O2·C4H4O4C，65.97;H，5.95;N，8.55.FoundC，65.98;H，6.04;N，8.54.
实施例131-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉马来酸盐
a)4-〔2-〔1-异喹啉基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，使用1-甲基异喹啉(0.50g，3.49mmol)、1M LDA(4.2ml，4.2mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.2g，3.84mmol)于无水THF(45ml)中的溶液，所不同的是，在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌1.75小时。通过层析法(30% EtOAc/甲苯)进行纯化，得到标题化合物(0.784g，66%)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H，J＝5.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62(t，1H，J＝7.1Hz)，7.54(t，1H，J＝7.1Hz)，7.46(d，1H，J＝5.7Hz)，4.08(br s，2H)，3.25-3.30(m，2H)，2.67(br t，2H，J＝12.3Hz)，1.73-1.81(m，4H)，1.49-1.63(m，1H)，1.42(s，9H)，1.17(ddd，2H，J＝24.6Hz，J＝12.1Hz，J＝3.8Hz).
b)1-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)形成的哌啶(0.713g，2.10mmol)和TFA(7ml)于CH2Cl2(14ml)中的溶液、三乙胺(2.9ml，21.0mmol)和苄基溴(0.275ml，2.31mmol)于CH2Cl2(60ml)中的溶液。纯化(CH2Cl2→5% MeOH/OH/CH2Cl2)后，得到标题化合物(游离碱)(0.26g，38%)，为浅黄色油状物。
如下制备单马来酸盐，方法是将马来酸(0.10g，0.867mmol)于EtOH(3ml)中的溶液加入所述游离碱(0.26g，0.788mmol)于CH2Cl2(7ml)中的溶液中。浓缩后，通过重结晶〔冷10℃)EtOAc〕纯化该盐，得到灰白色的固体。产率0.195g，56%。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，1H，J＝5.7)，8.26(d，1H，J＝8.3)，7.97(d，1H，J＝8.1)，7.77(t，1H，J＝7.4)，7.66-7.71(m，2H)，7.49(s，5H)，6.05(s，2H)，4.28(br s，2H)，3.27-3.32(m，2H)，2.87-2.90(m，2H)，1.76-2.03(m，6H)，1.55-1.69(m，1H)，1.33-1.46(m，2H).
实施例143-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑马来酸盐
a)4-〔2-〔1，2-苯并异噻唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，使用3-甲基-1，2-苯并异噻唑(0.50g，3.55mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.20g，3.69mmol)、和1M二异丙基氨化锂(LDA)(3.35ml，3.35mmol)于无水THF(100ml)中的溶液，纯化后，得到标题化合物(0.582g，50%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91-7.96(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，4.05-4.14(m，2H)，3.15(t，2H，J＝7.9Hz)，2.69(br t，2H，J＝12.1Hz)，1.74-1.88(m，4H)，1.46-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29-1.10(m，2H).
b)3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，使用在步骤a)形成的哌啶(0.102g，0.29mmol)和三氟乙酸(TFA)(0.75ml)于二氯甲烷(CH2Cl2)(3ml)中的溶液、和三乙胺(0.202ml，1.45mmol)和苄基溴(0.038ml，0.32mmol)于二氯甲烷(CH2Cl2)(3ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.058g，62%)，为透明的油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.020g，0.17mmol)于EtOH(3ml)中的溶液加入所述游离碱(0.058g，0.17mmol)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中。将所得混合物浓缩并用Et2O研制残留物。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.077g，96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14-8.21(m，2H)，7.63(t，J＝7.4，1H)，7.50-7.55(m，6H)，6.04(s，2H)，4.26(br s，2H)，3.35(br s，2H)，3.15(t，J＝7.6，2H)，2.80-2.92(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.54-1.65(m，1H)，1.35-1.45(m，2H).
M.p.175-176℃.
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.3，166.2，151.6，136.0，134.2，131.2，130.1，129.5，128.9，127.9，124.9，123.6，120.6，59.4，51.6，32.5，33.5，28.9，27.8.
IR(KBr)3030，2910，2350，1700，1575，1445，1350cm-1.
EIMS336.2(M+，free base)，319.1，245.1，185.1，172.1，91.0(base).
Anal.Calcd.for C21H24N2S·C4H4O4C，66.35;H，6.24;N，6.19.FoundC，66.21;H，5.93;N，6.03.
实施例154-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉马来酸盐
a)4-〔2-〔1，3-喹唑啉-4-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯在0℃下，将新制得的1M LDA(4.2ml，4.2mmol)加入4-甲基-1，3-喹唑啉(0.60g，4.2mmol)于THF(35ml)中的溶液中。向所得的黄色溶液中，加入净三甲基甲硅烷基氯(0.53ml，4.2mmol)。移去冰浴并将该反应混合物搅拌3分钟。将该混合物再次冷至0℃，加入第二份等量的1M LDA(4.2ml，4.2mmol)。然后，加入4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.49g，4.6mmol)于THF(10ml)中的溶液，在0℃下搅拌1小时。加入稀HCl(1N)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入1N NaOH使该反应混合物成为碱性，用EtOAc提取该混合物。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(20→50%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.466g，33%)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.7Hz)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(t，1H，J＝7.8Hz)，7.65(t，1H，J＝7.7Hz)，4.08-4.17(m，2H)，3.32(t，2H，J＝8.3Hz)，2.72(br t，2H，J＝12.1Hz)，1.78-1.90(m，4H)，1.57-1.59(m，1H)，1.47(s，9H)，1.18-1.29(m，2H).
b)4-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)制得的哌啶(0.429g，1.26mmol)和TFA(3.2ml)于CH2Cl2(13ml)中的溶液、和三乙胺(0.88ml，6.3mmol)和苄基溴(0.17ml，1.39mmol)于CH2Cl2(22ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→10% MeOH-CH Cl)纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.179g，43%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.052g，0.45mmol)于Et2O(10ml)的溶液加入所述游离碱(0.135g，0.41mmol)于Et2O(200ml)中的溶液中。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.103g，56%)。
M.p.121-122℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98-8.01(m，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.43(s，5H)，6.02(s，2H)，4.08(br s，2H)，3.32(t，2H，J＝7.7Hz)，3.15-3.35(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.30-1.60(m，3H).
IR(KBr)3037，2923，1705，1571，1386cm-1.
EIMS331(M+，free base)，318，248，143，77(base).
Anal.Calcd.for C22H25N3·C4H4O4C，69.78;H，6.53;N，9.39.FoundC，69.46;H，6.61;N，9.26.
实施例166-羟基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑
将6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑(0.11g，0.288mmol)于48%HBr水溶液(10ml)中的混合物在110℃下加热16小时。通过加饱和NaHCO3使该混合物成为碱性并用CH2Cl2提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(3→6% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.055g，57%)，为白色固体。
M.p.148-149℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(br s，1H)，7.27-7.37(m，6H)，6.74-6.80(m，2H)，3.63(s，2H)，3.04(br d，2H，J＝10.8Hz)，2.88(t，2H，J＝7.7Hz)，2.05-2.20(m，2H)，1.65-1.95(m，4H)，1.30-1.60(m，3H).
IR(KBr)3080，3040，2945，1624，1437，1384cm-1.
EIMS336.2(M+)，319.2，255.0，185.1，91.1(base).
HRMS calcd.for C21H24N2O2336.18382.Found336.18187.
实施例176-溴-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔6-溴-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，使用6-溴-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(1.02g，4.81mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.72g，5.29mmol)、和1M LDA(5.30ml，5.30mmol)于无水THF(40ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。纯化后，得到标题化合物(0.697g，35%)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.52(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45(d，1H，J＝7.2Hz)，4.11(br d，2H，J＝14.3Hz)，3.02(t，2H，J＝7.2Hz)，2.70(dt，2H，J＝12.9Hz，J＝3.6Hz)，1.70-1.85(m，4H)，1.49(s，9H)，1.45-1.55(m，1H)，1.09-1.29(m，2H).
b)6-溴-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，使用在步骤a)形成的哌啶(0.398g，0.972mmol)和TFA(4ml)于CH2Cl2(26ml)中的溶液、和三乙胺(1.6ml，11.8mmol)和苄基溴(0.155ml，1.3mmol)于CH2Cl2(12ml)中的溶液。用上述哌啶(0.102g，0.249mmol)还进行另一个反应。将两个反应的粗产物合并，纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.021g，4%)，为褐色固体。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.023g，0.198mmol)于EtOH(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.072g，0.18mmol)于CH2Cl2(6ml)中的溶液中。浓缩后，残留物用EtOH重结晶，得到标题化合物(0.035g，38%)，为白色固体。
M.p.156.8-157.5℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(s，5H)，6.03(s，2H)，4.23(br s，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.02(t，2H，J＝7.5Hz)，2.80-2.95(m，2H)，1.88-2.00(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.30-1.60(m，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.2，162.8，158.6，136.0，131.1，129.5，128.9，127.0，124.0，123.7，120.6，113.1，59.6，51.9，32.7，28.9，21.6.
EIMS398(M+)，381，309，252，200，185(base)，172，91.
HRMS calc′d for C21H23BrN2O398.0994.Found398.0941.
实施例186-氰基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑
将NaNO2(0.112 G，1.62mmol)于H2O(4ml)中的溶液加入6-氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.534g，1.59mmol)于保持在0℃的20%HCl(20ml)中。通过小心地加入固体Na2CO3将所得混合物中和至pH为7。将中和的混合物分批加入充分搅拌的甲苯(75ml)、冰和新制备的CuCN溶液(Organic Synthesis，Coll.Vol.I，p.514;CuSO40.318g，1.99mmol)的混合物中。将所得混合物在0℃下保持30分钟，然后在室温下保持2小时，最后，在50℃下加热5分钟。该混合物用乙酸乙酯提取，有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(3% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.236 G，43%)，为浅橙色固体。将少量样品重结晶(EtOH-己烷)，得到标题化合物，为灰白色固体。
M.p.113-114.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24-7.33(m，5H)，3.51(s，2H)，3.04(t，2H，J＝7.9Hz)，2.92(br d，2H，J＝11.2Hz)，1.97(br t，2H，J＝10.7Hz)，1.74-1.85(m，4H)，1.26-1.40(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ161.7，158.8，129.2，128.2，127.0，126.3，125.1，122.5，118.1，114.5，113.2，63.4，53.6，35.2，34.0，32.0，22.6.
IR(CHCl3)2830，2720，2160，1600，1425，1385cm-1.
FABMS346(M++1)，309，275，239，155，119(base).
HRMS calc′d for C22H23N3O345.1842.Found345.1826.
实施例196-甲酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-吡啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑
将粉末的KOH(0.150g，2.68mmol)加入6-氰基-3-[2-1-〔(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.250g，0.724mmol)于t-BuOH(10ml)中的混合物中。将所得混合物在85℃下加热20分钟。将冷却的反应混合物倒在盐水上并用CH2Cl2提取。有机相用10%NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过重结晶(EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物10.114g，43%)，为白色固体。
M.p.181-182℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(br s，1H，-NH)，8.15(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(br s，1H-NH)，7.22-7.31(m，5H)，3.42(s，2H)，3.02(t，2H，J＝7.8Hz)，2.78(br d，2H，J＝11.5Hz)，1.87(br t，2H，J＝10.9Hz)，1.69-1.73(m，4H)，1.22-1.26(m，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.1，162.0，158.9，138.9，136.3，128.7，126.8，126.8，123.3，122.9，122.0，108.7，62.5，53.2，34.9，33.7，31.6，22.0.
FABMS346[(M++1)，base]，321，272，185，172.
实施例203-〔(1-苯甲基-4-哌啶基)甲氧基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐
a)4-[(1，2-苯并异噁唑-3-基)氧甲基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将NaH(60%矿物油分散体，0.941g，23.53mmol)分批加入4-羟甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(4，82g，22.41mmol)于0℃DMF(220ml)中的溶液中。10分钟后，将该反应混合物温热至室温并加入3-氯-1，2-苯并异噁唑(3.44g，22.41mmol)。将所得混合物在115℃下加热16小时。该反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤(4次)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(10%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(4.16g，56%)，为白色固体。
M.p.103-104.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝7.9Hz)，7.48-7.54(m，1H)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22-7.27(m，1H)，4.28(d，2H，J＝6.5Hz)，4.16(br d，2H，J＝13.3Hz)，2.75(dt，2H，J＝13.2Hz，J＝2.6Hz)，2.04-2.13(m，1H)，1.83(br d，2H，J＝13.7Hz)，1.45(s，9H)，1.30(ddd，2H，J＝24.9Hz，J＝12.5Hz，J＝4.2Hz).
b)3-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲氧基]-1，2-苯并异噁唑富马酸盐将三氟乙酸(TFA)(10ml)滴加到在步骤a)形成的哌啶(0.827g，2.49mmol)于0℃的CH2Cl2(25ml)的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物浓缩，通过用甲苯浓缩除去过量的TFA。将残留物分配在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物(0.192g，0.827mmol)溶于CH2Cl2(8ml)中，加入三乙胺(0.58ml，4.13mmol)，接着加入苄基溴(0.128ml，1.07mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜(18小时)。该反应混合物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(5%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.199g，25%)，为灰白色固体。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.074g，0.633mmol)溶于最少量EtOH中的溶液加入所述游离碱(0.186g，0.58mmol)于CH2Cl2(6ml)中的溶液中。浓缩后，通过重结晶(EtOH-Et2O)纯化该粗盐，得到标题化合物(0.134g，53%)，为灰白色固体。
M.p.163-164℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61-7.69(m，2H)，7.26-7.41(m，6H)，6.60(s，2H)，4.28(d，2H，J＝6.4Hz)，3.65(s，2H)，2.97(br d，2H，J＝11.4Hz)，2.20(br t，2H，J＝11.7Hz)，1.90-2.05(m，1H)，1.81(brd，2H，J＝12.8Hz)，1.38-1.49(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ166.5，166.1，163.3，137.0，134.3，131.1，129.3，128.3，127.3，123.6，120.8，113.5，110.3，74.2，61.7，52.2，34.7，27.6.
IR(KBr)2980，2550，1706，1650，1616，1573，1447，1374cm-1.
EIMS305，185，172，91(base).
HRMS calc′d.for C20H22N2O2(freebase)322.1682.Found322.1719.
Anal.Calc′d.for C20H22N2O2·C4H4O4·0.75H2OC，63.78;H，6.13;N，6.20.FoundC，63.88;H，5.85;N，6.14.
实施例213-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲氨基]-1，2-苯并异噁唑
将3-氯-1，2-苯并异噁唑(0.238g，1.55mmol)、4-氨基甲基-1-苯甲基哌啶(0.316g，1.55mmol)和K2CO3(0.214g，1.55mmol)于DMSO(10ml)中的混合物在150℃下加热20小时。冷却的反应混合物用EtOAc(75ml)稀释并将其倒在H2O(200ml)上。分离出有机相并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得的棕色油状物通过硅胶快速层析法(4% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.084g，17%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44-7.50(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16-7.31(m，6H)，4.35-4.42(m，1H，-NH-)，3.51(s，2H)，3.33(t，2H，J＝6.2Hz)，2.92(br d，2H，J＝11.5Hz)，1.99(t，2H，J＝11.6Hz)，1.77(br d，2H，J＝12.7Hz)，1.75-1.80(m，1H)，1.33-1.45(m，2H).
13C-NMR(CDCl3)δ162.8，158.6，137.8，129.8，129.3，128.2，127.2，122.1，119.7，116.2，110.1，63.2，53.3，49.4，35.2，29.9，29.7.
IR(KBr)3290，2924，2852，1614，1564，1450，1365cm1.
EIMS321(M+)，230，201，185，172，91(base).
HRMS calc′d.for C20H23N3O321.1842.Found321.1825.
实施例223-[2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙氨基]-1，2-苯并异噁唑
按照实施例21中所述的方法，使用3-氯-1，2-苯并异噁唑(0.682g，4.4mmol)，4-氨基乙基-1-苯甲基哌啶(0.970g，4.44mmol)、和K2CO3(0.614g，4.44mmol)于DMSO(30ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.231g，15%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.54(m，2H)，7.24-7.40(m，6H)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，4.40(brt，1H，J＝5.5Hz)，3.52(s，2H)，3.45(dt，2H，J＝7.4Hz，J＝6.0Hz)，2.91(brd，2H，J＝11.8Hz)，1.99(brt，2H，J＝11.2Hz)，1.62-1.73(m，4H)，1.37-1.52(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ162.7，158.6，137.8，129.8，129.4，128.2，127.1，122.1，119.8，116.3，110.0，63.3，53.6，41.5，36.1，33.4，32.0.
EIMS335(M+)，244，199，186，172，91(base).
HRMS calc′d.for C21H25N3O335.1998.Found335.1909.
实施例233-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-(2-乙氧基-2-氧化次乙基)-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将三乙基膦酰基乙酸酯(3.1ml，15.69mmol)于新蒸馏的1，2-二甲氧基(DME，12.5ml)中的溶液加入NaH(60%矿物油分散体，0.75g，18.18mmol)于DME(6.5ml)中的淤浆中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，加入4-酮基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(2.5g，12.55mmol)于DME(12.5ml)中的溶液。搅拌过夜(15小时)后，将该混合物浓缩。所得残留物通过硅胶快速层析法(5→20%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(3.06g，91%)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ5.71(s，1H)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，3.45-3.53(m，4H)，2.94(t，2H，J＝5.7Hz)，2.28(t，2H，J＝5.6Hz)，1.48(s，9H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz).
b)4-乙氧羰基甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将在步骤a)制得的烯烃(3.05g，11.3mmol)和10%Pd/c(1.2g，1.13mmol)于EtOH(50ml)中的混合物在50psi的帕尔振动器中氢化1.5小时。通过硅藻土垫板过滤该混合物，浓缩滤液，得到标题化合物(3.07g，定量的)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，4.05-4.12(m，2H)，2.72(br dt，2H，J＝12.1Hz，J＝2.8Hz)，2.23(d，2H，J＝7.2Hz)，1.85-1.95(m，1H)，1.61-1.66(m，2H)，1.45(s，9H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.05-1.23(m，2H).
c)4-羟乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例16中所述的方法，使用在步骤b)制得的酯(3.06g，11.3mmol)和氢化铝锂(0.47g，12.4mmol)于THF(105ml)中的溶液。通过硅胶快速层析法(50%EtOAc-己烷)进行纯化，得到未反应的原料(0.73g，24%)和标题化合物(1.74g，68%)，为无白色油状物。
1H-NMR(CDCl3)4.07(br d，2H，J＝14.1Hz)，3.71(t，2H，J＝6.5Hz)，2.69(brt，2H，J＝12.5Hz)，1.50-1.70(m，6H)，1.45(s，9H)，1.05-1.15(m，2H).
d)4-碘乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1c中所述的方法，使用在步骤c)制得的醇(1.74g，7.59mmol)、三苯基膦(2.49g，9.49mmol)、碘(2.31g，9.11mmol)和吡啶(1.5ml，18.2mmol)于苯(50ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(2.27g，98%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.09(br d，2H，J＝11.4Hz)，3.22(t，2H，J＝7.3Hz)，2.70(brt，2H，J＝12.5Hz)，1.78(q，2H，J＝6.9Hz)，1.47-1.68(m，3H)，1.46(s，9H)，1.12(ddd，2H，J＝24.3Hz)，J＝12.9Hz，J＝4.3Hz).
e)4-[3-[1，2-苯并异噁唑-3-基]丙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，使用3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.412g，3.09mmol)、在步骤d)制得的碘(1.15g，3.4mmol)和1M LDA(3.4ml，3.4mmol)于THF(8ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.694g，65%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.57(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，4.08(brd，2H，J＝12.5Hz)，2.99(t，2H，J＝7.6Hz)，2.66(brt，2H，J＝12.0Hz)，1.86-1.92(m，2H)，1.63-1.68(m，4H)，1.45(s，9H)，1.36-1.45(m，1H)，1.06-1.12(m，2H).
f)3-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤e)制得的哌啶(0.544g，1.58mmol)和TFA(4ml)于CH2Cl2(16ml)中的溶液、和三乙胺(1.1ml，7.9mmol)和苄基溴(0.21ml，1.74mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液反应7.25小时。通过层析法(2→5% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.285g，54%)，为浅黄色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.109g，0.94mmol)溶于最少量的EtOH中的溶液加入所述游离碱(0.285g，0.85mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。浓缩后，所得残留物通过重结晶(EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(0.292g，76%)，为灰白色固体。
M.p.134.5-135.5.
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61-7.72(m，2H)，7.47(s，5H)，7.38(t，1H，J＝7.3Hz)，6.04(s，2H)，4.26(br s，2H)，3.22-3.45(m，2H)，2.99(t，2H，J＝7.4Hz)，2.70-2.96(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.40-1.65(m，1H)，1.20-1.40(m，4H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.2，162.2，158.4，135.8，131.2，130.3，129.5，128.9，123.5，122.1，121.2，109.7，59.3，51.7，34.8，32.6，28.9，24.5，24.1.
IR(KBr)2942，1705，1581，1460，1359cm-1.
EIMS334(M+，free base)，243，202，173(base)，91.
Anal.calc′d.for C22H26N2O·C4H4O4C，69.31;H，6.71;N，6.22.FoundC，69.11;H，6.64;N，6.46.
实施例24反式-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
将NaH(60%矿物油分散体，0.10g，2.5mmol)加入3-三苯基磷鎓甲基-1，2-苯并异噁唑溴化物(1.19g，2.51mmol)于THF(10ml)中的混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入4-甲醛-1-苯甲基哌啶(0.51g，2.51mmol)于THF(2ml)中的溶液。将所得混合物搅拌4小时并过滤。浓缩滤液并将残留物在乙醚和H2O之间分配。将分离出的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(40%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.483g，60%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.194g，1.67mmol)溶于最少量的EtOH中的溶液加入所述游离碱(0.483g，1.52mmol)于Et2O(25ml)中的溶液中。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.581g，88%)。
M.p.174-175℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(t，1H，J＝8.2Hz)，7.41-7.55(m，6H)，6.96(br dd，1H，J＝16.5Hz，J＝5.6Hz)，6.78(d，1H，J＝16.5Hz)，6.08(s，2H)，4.33(s，2H)，3.32-3.39(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，2.50-2.70(m，1H)，2.06(br d，2H，J＝12.6Hz)，1.60-1.90(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.3，162.7，154.9，142.7，135.9，131.2，130.4，130.2，129.5，128.9，124.2，122.7，119.4，116.5，109.9，59.2，51.0，36.2，27.8.
IR(KBr)3035，2944，1708，1588，1472，1360cm-1.
EIMS3.18(M+，free base)，201，227，172，91(base).
Anal.Calc′d.for C21H22N2O·C4H4O4C，69.11;H，6.03;N，6.45.FoundC，69.04;H，6.27;N，6.38.
实施例253-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑二盐酸盐
将3-(2-氯乙基)-1，2-苯并异噁唑(0.55g，3.03mmol)和N-苄基哌啶(1.06ml，6.06mmol)于二甲苯(4ml)中的混合物在150℃下加热4.75小时。该冷却的混合物用CH2Cl2稀释并用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(80% EtOAc-己烷→100% EtOAc)进行纯化，得到标题化合物游离碱(0.337g，35%)，为浅黄色油状物。
如下制备二盐酸盐，方法是将过量的氯化氢通过所述游离碱(0.337g，1.05mmol)于Et2O(50ml)中的溶液鼓泡。过滤收集所形成的白色固体，得到标题化合物(0.259g，63%)。
M.p.233-234℃.
1H-NMR(D2O)δ7.79(d，1H，J＝8.0Hz)，7.53-7.69(m，2H)，7.50(s，5H)，7.40(ddd，1H，J＝7.9Hz，J＝6.6Hz，J＝1.3Hz)，4.47(s，2H)，3.82(t，2H，J＝7.5Hz)，3.60-3.80(m，8H)，3.55(t，2H，J＝7.5Hz).
13C-NMR(D2O)δ165.5，158.0，134.1，133.6，132.4，130.3，127.1，124.4，123.2，112.8，63.4，56.6，51.8，51.0，23.2.
IR(KBr)2989，1608，1436，1375cm-1.
EIMS321(M+，free base)，256，189，91(base).
Anal.Calc′d.for C20H23N3O·2HClC，60.92;H，6.39;N，10.66.FoundC，60.64;H，6.57;N，10.42.
实施例265，7-二氢-7-甲基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮甲磺酸盐
将NaH(60%矿物油分散体，0.048g，1.2mmol)加入5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6酮(0.374g，1.0mmol)于室温的DMF(10ml)中的溶液中。停止放出氢气后，加入甲基碘(0.093ml，1.5mmol)，将所得混合物搅拌5.5小时。加入饱和NH4Cl和H2O(＞50ml)。该反应混合物用CH2Cl2提取，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→3% MeOHCH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.056g，14%)，为灰白色泡沫体。
如下制备甲磺酸盐，方法是将甲磺酸(0.009ml，0.144mmol)加入所述游离碱(0.056g，0.044mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中。浓缩后，所得残留物用Et2O研制，得到标题化合物(0.049g，70%)，为灰白色固体。
M.p.164-165℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)7.69(s，1H)，7.49(s，5H)，7.32(s，1H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，3.35(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.18(s，3H)，2.85-2.99(m，4H)，2.30(s，3H)，1.95(br d，2H，J＝12.9Hz)，1.66-1.80(m，2H)，1.45-1.60(m，1H)，1.35-1.44(m，2H).
EIMS389(M+，free base)，298，217，200，185(base)，172.
HRMS Calc′d.for C24H27N3O2·CH3SO3H389.2104.Found389.2075.
实施例275，7-二氢-7-乙基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮甲磺酸盐
按照实施例26中所述的方法，但使用5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮(0.374g，1.0mmol)、NaH(0.068g，1.7mmol)、和乙基碘(0.16ml，2.0mmol)于DMF(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.076g，19%)，为浅黄色油状物。
如下制备甲磺酸盐，方法是将甲磺酸(0.007ml，0.112mmol)加入所述游离碱(0.045g，0.112mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中。浓缩后，所得残留物用Et2O研制，得到标题化合物(0.042g，75%)，为灰白色固体(吸湿的)。
M.p.～162℃(dec at＞60℃)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.48(s，5H)，7.39(s，1H)，4.27(s，2H)，3.77(br q，2H，J＝7.1Hz)，3.64(s，2H)，3.34-3.39(m，2H)，2.92-2.98(m，4H)，2.30(s，3H)，1.94(br d，2H，J＝12.8Hz)，1.66-1.78(m，2H)，1.30-1.60(m，3H)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz).
13C-NMR(DMSO-d6)174.5，163.2，158.1，147.0，131.4，131.0，129.8，129.6，128.9，121.2，117.0，115.2，90.0，59.3，51.6，34.5，34.4，33.0，32.6，28.5，21.6，12.3.
IR(KBr)2934，1716，1630，1605，1466，1330cm-1.
EIMS 403(M+，free base)，386，312，185(base)，172.
HRMS Calc′d.for C25H29N3O2·CH3SO3H403.22605.Found403.22761.
实施例285，7-二氢-3-[2-[1-(2-氯-5-噻吩甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f介绍的工序，使用4-〔2-〔5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.328g，0.851mmol)和TFA(2ml)于CH2Cl2(8ml)中的溶液。仅将一部分粗盐用于烷基化步骤Na2CO3(0.175g，.66mmol)和2-氯-5-氯甲基噻吩(0.048ml，0.40mmol)于DMF(3ml)中的溶液。纯化(2-4%MeOH-CH2Cl2)后，得到标题化合物(0.0514g，43%)，为白色固体。
M.p.202-204℃(dec)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.62(s，1H)，6.97(s，1H)，6.92(d，1H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，J＝3.7Hz)，3.57(s，2H)，3.55(s，2H)，2.81-2.93(m，4H)，1.91(br t，2H，J＝10.7Hz)，1.61-1.71(m，4H)，1.11-1.23(m，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ176.7，162.9，158.3，146.5，142.8，127.0，126.1，125.1，123.2，117.1，115.1，90.1，57.0，53.0，35.0，34.8，33.9，31.6，21.9.
IR(KBr)3174，2950，1702，1631，1453，1330cm-1.
EIMS398，382，350，322，236，172，91，81(base).
HRMS calc′d.for C21H22ClN3O2S415.1122.Found415.1085.
Anal.Calc′d.for C21H22ClN3O2S·0.5H2OC，59.36;H，5.46;N，9.89.FoundC，59.21;H，5.12;N，9.65.
实施例295，7-二氢-3-[2-[1-(2-甲基-4-噻吩甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f中所述的方法，使用4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.367g，0.952mmol)和TFA(2.5ml)于CH2Cl2(10ml)中的溶液、和Na2CO3(1.01g，9，52mmol)和4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(0.210g，1.142mmol)于DMF(10ml)中的溶液。通过层析法(4% MeOH-EtOAc)进行纯化，接着进行重结晶(EtOAc-己烷)，得到标题化合物(0.074g，20%)，为白色固体。
M.p.172-173℃(dec.)1H-NMR(CDCl3)δ9.40(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.05(s，1H)，7.02(s，1H)，3.72(s，2H)，3.61(s，2H)，3.07(brd，2H，J＝11.3Hz)，2.93(t，2H，J＝7.8Hz)，2.69(s，3H)，2.15(brt，2H，J＝10.8Hz)，1.76-1.85(m，4H)，1.42-1.55(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ177.4，166.0，163.6，158.3，151.7，145.1，122.2，116.9，116.8，116.3，91.5，57.8，53.4，35.4，34.8，34.0，31.2，22.5，19.2.
IR(KBr)3101，3015，2938，2924，1713，1633，1456，1328cm-1.
EIMS396(M+)，379，284，267，206(base).
HRMS calc′d.for C21H24N4O2S396.1621.Found396.1631.
实施例303-[2-[1-(3-溴苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f中所述的方法，但使用4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.50g，1.30mmol)和TFA(3ml)于CH2Cl2(12ml)中的溶液、和Na2CO3(0.689g，6.5mmol)和3-溴苄基溴(0.46g，1.84mmol)于DMF(20ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→5%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.314g，53%)，为浅黄色固体。重结晶(EtOAc)，两次)，得到白色固体(0.076g，13%)。
M.p.173-174℃.
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.7Hz)，7.23(d，1H，J＝7.9Hz)，7.16(t，1H，J＝7.7Hz)，7.00(s，1H)，3.61(s，2H)，3.46(s，2H)，2.86-2.96(m，4H)，1.90-2.02(m，2H)，1.70-1.85(m，4H)，1.30-1.42(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ177.1，163.5，158.4，144.7，132.0，130.1，129.8，127.8，122.3，122.0，116.9，116.5，91.5，62.6，53.6，35.3，35.2，34.3，31.9，22.6.
实施例313-[2-[1-(4-溴苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f中所述的方法，但使用4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.50g，1.3mmol)和TFA(3ml)和4-溴苄基溴(0.39g，1.56mmol)于DMF(15ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→5%MeOHCH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.415g，70%)，为灰白色固体。
M.p.177-178℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.98(br s，1H)，7.37-7.40(m，3H)，7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.99(s，1H)，3.60(s，2H)，3.42(s，2H)，2.87-2.94(m，4H)，1.94(brt，2H，J＝10.5Hz)，1.65-1.80(m，4H)，1.20-1.35(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ178.1，163.5，158.4，145.2，137.3，131.2，130.8，122.2，120.7，116.7，116.3，91.5，62.5，53.5，35.5，35.2，34.2，31.9，22.5.
实施例325，7-二氢-3-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
a)4-[3-[5，7-二氢-6H-吡咯[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]丙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用5，7-二氢-3-甲基-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6H-酮(0.13g，0.69mmol)、1M LDA(2.8ml，2.8mmol)、和4-碘乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.233g，0.69mmol)于无水THF(14ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4小时。通过层析法(10%→50%EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到回收的原料(0.031g，24%)和标题化合物(0.129g，47%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.42(s，1H)，7.04(s，1H)，4.06(brd，2H，J＝14.5Hz)，3.62(s，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(dt，2H，J＝13.0Hz，J＝2.0Hz)，1.81-187(m，2H)，1.65(brd，2H，J＝12.3Hz)，1.44(s，9H)，1.34-1.43(m，3H)，1.09-1.20(m，2H).
b)5，7-二氢-3-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮按照实施例12f中所述的方法，但使用在步骤a)制得的哌啶(0.114g，0.29mmol)和TFA(1.5ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液、和Na2CO3(0.154g，1.45mmol)和苄基溴(0.042ml，0.35mmol)于DMF(5ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→5% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.070g，62%)，为白色泡沫固体。重结晶(CH2Cl2)后得到白色固体(0.054g，48%)。
M.p.164-166℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.73(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.99(s，1H)，3.61(s，2H)，3.56(s，2H)，2.86-2.97(m，4H)，1.97-2.05(m，2H)，1.76-1.88(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.26-1.38(m，5H).
13C-NMR(CDCl3)177.7，163.6，158.3，145.2，129.5，128.3，127.3，122.2，116.8，116.4，91.6，63.2，53.6，36.1，35.5，35.3，31.9，25.4，25.0.
IR(KBr)3150，3096，2930，1705，1634，1495，1345cm-1.
EIMS 389(M+)，372，298，202，172，108，91(base).
HRMS calc′d.for C24H27N3O389.2104.Found389.2107.
实施例333-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，6，8-三氢-7H-异噁唑并[4，5-g]喹啉-7-酮
a)6-乙酰基-3，4-二氢-7-羟基-2H-喹啉-2-酮将乙酰氯(2.0ml，28.1mmol)加入3，4-二氢-7-甲氧基-2H-喹啉-2-酮(1.99g，11.2mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中的混合物中。将所得的混合物冷至0℃并分批加入AlCl3(6.0g，44.98mmol)。将该混合物加热回流2小时。将该反应混合物小心地倒在冰-水上，搅拌最少1小时(至过夜)，并用CH2Cl2提取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.89g，82%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.4(s，1H)，10.4(s，1H)，7.74(s，1H)，6.38(s，1H)，2.86(t，2H，J＝7.4Hz)，2.56(s，3H)，2.46-2.56(m，2H).
b)6-乙酰基-3，4-二氢-7-羟基-2H-喹啉-2-酮，6-肟将羟胺盐酸盐(1.47g，21.2mmol)和三水合乙酸钠(3.0g，22.1mmol)的水溶液加入在步骤a)制得的酮(1.89g，9.2mmol)于EtOH(100ml)中的混合物中。将所得混合物加热回流4小时。将该反应混合物浓缩，所得残留物与水一起搅拌。过滤收集所得的固体，用EtOH和Et2O漂洗，得到标题化合物。(1.67g，82%)，为灰白色固体。
M.p.286.5-287.7℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.7(s，1H)，11.3(s，1H)，10.1(s，1H)，7.28(s，1H)，6.37(s，1H)，2.81(t，2H，J＝7.5Hz)，2.43(t，2H，J＝7.5Hz)，2.21(s，3H).
c)6-乙酰基-3，4-二氢-7-羟基-2H-喹啉-2-酮，6-肟乙酸酯将在步骤b)制得的肟(1.67g，7.57mmol)于乙酸酐(13ml)中的非均匀混合物在80℃下加热1.5小时。将该反应混合物浓缩，通过用甲苯浓缩除去过量的乙酸酐。干燥后，得到标题化合物(1.7g，86%)，为灰白固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，10.2(s，1H)，7.36(s，1H)，6.44(s，1H)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，2.45(t，2H，J＝7.5Hz)，2.38(s，3H)，2.22(s，3H).
d)5，6，8-三氢-7H-异噁唑[4，5-g]喹啉-7-酮将在步骤c)制取的肟乙酸酯(1.58g，6.02mmol)和吡啶(4.9ml，60.2mmol)于DMF(75ml)中的混合物在125～130℃下加热2小时。将该反应混合物真空浓缩，所得残留物通过重结晶(EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(0.80g，66%)，为浅黄色固体。
M.p.309-311℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62(s，1H)，7.02(s，1H)，2.99(t，2H，J＝7.4Hz)，2.49-2.53(m，2H)，2.47(s，3H).
e)4-[2-[5，6，8-三氢-7H-异噁唑[4，5-g]喹啉-7-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.47g，2.3mmol)、1M LDA(8.1ml，8.1mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.75g，2.3mmol)于无水THF(150ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌3.5小时。按同样的方式用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.206g，1.02mmol)再进行另一个反应。将两个反应的粗产物合并，通过层析法(EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(0.72g，54%)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67(s，1H)，7.02(s，1H)，3.93(brd，2H，J＝13.4Hz)，2.89-3.31(m，4H)，2.57-2.75(brm，2H)，2.49-2.53(m，2H)，1.64-1.72(m，4H)，1.38(s，9H)，1.36-1.50(m，1H)，1.01-1.16(m，2H).
f)3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，6，8-三氢-7H-异噁唑(4，5-g)喹啉-7-酮按照实施例12f中所述的方法，但使用在步骤e)制得的哌啶(0.55g，1.37mmol)和TFA(3.5ml)于CH2Cl2(14ml)中的溶液、和Na2CO3(0.758g，7.14mmol)和苄基溴(0.23ml，1.93mmol)于DMF(14ml)中的溶液。通过层析法(5-30% MeOH-CH2Cl2)纯化后，得到标题化合物(0.23g，43%)，为白色固体。样品可用EtOAc-MeOH重结晶。
M.p.164.4-165.9℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.37(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.36(m，5H)，7.01(s，1H)，3.55(s，2H)，3.09(t，2H，J＝7.4Hz)，2.91-2.97(m，4H)，2.70(t，2H，J＝7.4Hz)，2.01(brt，2H，J＝10.3Hz)，1.75-1.80(m，4H)，1.39-1.50(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)170.6，162.0，158.2，141.1，140.9，128.7，128.2，126.8，121.2，120.3，115.7，94.6，62.5，53.2，34.9，33.8，31.6，30.2，24.8，21.9.
IR(KBr)3172，3088，2921，1694，1631，1447，1381cm-1.
EIMS 389(M+)，388，372，298，185，172，91(base).
HRMS Calc′d.for C24H27N3O2389.2104.Found389.2102.
实施例34
6，8-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-7H-吡咯并[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮
a)5-乙酰基-1，3-二氢-4-羟基-2H-吲哚-2-酮将放入磨损形烧瓶的4-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.876g，4.58mmol)和AlCl3(1.83g，13.7mmol)的紧密混合物浸入预热至190℃的油浴中并加热1小时。将冰-水小心地加入该冷却的反应混合物中并搅拌1.5小时。加入浓HCl并用EtOAc提取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(1→3% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题的化合物(0.441g，50%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，10.8(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，6.49(d，1H，J＝8.4Hz)，3.41(s，2H)，2.57(s，3H).
b)5-乙酰基-1，3-二氢-4羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟按照实施例33b中所述的方法，但使用在步骤a)制得的酮(0.40g，2.09mmol)、NH2OH盐酸盐(0.29g，4.18mmol)的水溶液、和三水合NaOAc(0.569g，4.18mmol)于EtOH(32ml)中的溶液。3小时后，用水稀释该混合物并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.436g，定量)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.4(s，1H)，10.4(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.2Hz)，6.41 9d，1H，8.3Hz)，3.34(s，2H)，2.22(s，3H).
c)5-乙酰基-1，3-二氢-4-羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟乙酸酯按照实施例33c中所述的方法，但使用在步骤b)制得的肟(0.392g，1.9mmol)于Ac2O(10ml)中的溶液。通过在H2O中搅拌所得固体，使拌其不含任何前一步骤的无机盐。过滤和干燥，得到标题化合物(0.417g，88%)，为带红-粉红色的固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，10.6(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.2Hz)，6.49(d，1H，J＝8.2Hz)，3.40(s，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).
d)6，8-二氢-3-甲基-7H-吡咯[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮按照实施例33d中所述的方法，但使用在步骤c)制得的肟乙酸酯(0.334g，1.35mmol)和吡啶(0.55ml，6.75mmol)于DMF(25ml)中的溶液。处理后，所得残留物通过硅胶快速层析法(50→75%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.086g，34%)，为白色固体。
M.p.259-260℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，3.73(s，2H)，2.49(s，3H).
e)4-[2-[6，8-二氢-7H-吡咯并[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮)-3-基]乙基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.040g，0.213mmol)、1M LDA(0.85ml，0.85mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.078g，1.234mmol)于无水THF(20ml)1中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4小时。通过层析法(25→45% EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.042g，51%)为浅黄色固体。
1-NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，4.08-4.14(m，2H)，3.78(s，2H)，2.99(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68(brt，2H，J＝12.1Hz)，1.73-1.84(m，4H)，1.46-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.17(ddd，2H，J＝23.2Hz，J＝12.1Hz，J＝4.3Hz).
f)6，8-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基-7H-吡咯并[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮按照实施12f中所述的方法，但使用在步骤a)制得的哌啶(0.042g，0.109mmol)和TFA(1.5ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液、和Na2CO3(0.058g，0.545mmol)和芳基溴(0.016ml，0.131mmol)于DMF(6ml)中的溶液。通过层析法(1-10%MeOH-CH2Cl2)纯化后，得到标题化合物(0.018g，44%)，为灰白色固体。
M.p.188-189℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，3.77(s，2H)，3.56(s，2H)，2.93-2.99(m，4H)，2.02(brt，2H，J＝10.7Hz)，1.75-1.79(m，4H)，1.26-1.39(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ177.2，158.9，158.5，145.0，129.4，128.3，127.2，121.5，117.9，107.1，105.1，63.2，53.5，35.1，34.1，33.8，31.7，29.7，22.5.
实施例355.7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
a)6-乙酰基-1，3-二氢-5-羟基-2H-吲哚-2-酮按照实施例33a中所述的方法，但使用1，3-二氢-5-甲氧基-2H-吲哚-2-酮(4.4g，26.96mmol)、乙酰氯(4.8ml，67.41mmol)、和AlCl3(14.4g，107.8mmol)于1，2-二氯乙烷(210ml)中的溶液反应6小时。在水处理和过夜搅拌后，得到沉淀物。过滤收集该黄色固体并干燥，得到标题化合物(2.7g，52%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，10.4(s，1H)，7.12(s，1H)，6.89(s，1H)，3.54(s，2H)，2.61(s，3H).
b)6-乙酰基-1，3-二氢-5-羟基-2H-吲哚-2-酮，6-肟按照实施例33b中所述的方法，但使用在步骤a)制得的酮(2.7g，14.4mmol)、NH2OH盐酸盐(2.26g，32.5mmol)的水溶液和三水合NaOAc(4.6g，33.9mmol)于EtOH(155ml)中的溶液，得到标题化合物(2.7g，93%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.5(s，1H)，11.3(s，1H)，10.2(s，1H)，6.81(s，1H)，6.78(s，1H)，3.44(s，2H)，2.22(s，3H).
c)6-乙酰基-1，3-二氢-5-羟基-2H-吲哚-2-酮，6-肟乙酸酯按照实施例33c中所述的步骤，但使用在步骤b)制得的肟(2.7g，13.1mmol)于Ac2O(65ml)中的溶液反应3小时，得到标题化合物(2.93g，90%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，10.2(s，1H)，6.86(s，1H)，6.81(s，1H)，3.48(s，2H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H).
d)5，7-二氢-3-甲基-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮按照实施例33d中所述的方法，但使用在步骤c)制得的肟乙酸酯(2.75g，10.97mmol)和吡啶(8.9ml，109.7mmol)于DMF(110ml)中的溶液。真空浓缩后，所得残留物通过硅胶快速层析法(2%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.245g，12%)，为青黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.58(s，1H)，7.03(s，1H)，3.63(s，2H)，2.50(s，3H).
e)4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.152g，0.808mmol)、1M LDA(3.2ml，3.2mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.315g，0.970mmol)于无水THF(30ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4.5小时。通过层析法(50%EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到分别是原料和标题化合物的不可分离的混合物(0.153g，1.6∶1)，为浅黄色软固体。在另一个实验中，得到了较好的比例(原料/标题化合物→1∶3)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.45(s，1H)，7.05(s，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.69(s，2H)，2.96(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68(brt，2H，J＝11.8Hz)，1.72-1.82(m，4H)，1.45(s，9H)，1.43-1.53(m，1H)，1.15(ddd，2H，J＝23.6Hz，J＝12.1Hz，J＝4.0Hz).
f)5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮按照实施例12f中所述的方法，但使用在步骤a)制得的混合物(0.153g)和TFA(1.5ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液。在烷基化步骤中仅使用一部分粗盐混合物(0.081g)Na2CO3(0.041g，0.388mmol)和芳基溴(0.012ml，0.101mmol)于DMF(6ml)中的溶液。注意对于该烷基化步骤，用氩充分使溶剂(DMF)脱气并省去用饱和NaHCO3处理(用盐水代替)。纯化(2-6%MeOH-CH2Cl2)后，得到标题化合物(0.018g，基于所需原料的百分比为60%)为浅黄色固体。
M.p.204.5-205.5℃(dec).
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27-7.33(m，5H)，6.99(s，1H)，3.68(s，2H)，3.50-3.52(m，2H)，2.90-2.99(m，4H)，1.92-2.05(m，2H)，1.70-1.80(m，4H)，1.30-1.40(m，3H).
实施例363-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲唑马来酸盐
a)1-(2-氟苯基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙酮将六甲基二硅叠氮化锂(1M，14.5ml，14.5mmol)加入邻氟苯乙酮(2.0g，14.5mmol)于-78℃的THF(100ml)中的溶液中。用30-60分钟的时间使所得混合物温热至-20℃，然后再冷至-78℃。加入4-甲醛-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(2.94g，14.5mmol)于THF(20ml)中的溶液。将该混合物在-78℃下保持30分钟，然后使其温热至室温并搅拌40分钟。加入饱和NH4Cl并用EtOAc提取该反应混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(30→50%EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到黄色油状物(2.14g)、′H-NMR表明是化合物(两个主要化合物)的混合物。不打算作进一步的纯化。如此原样用于下一个步骤。
将一部分上面制得的混合物(0.661g)和PtO2(0.070g，0.31mmol)于EtOH中在帕尔摇动器中在48psi下氢化2小时。通过硅藻土垫板过滤该混合物并浓缩滤液。用上述混合物(1.00g)再进行另一个反应。将这些反应的粗产物合并，通过硅胶闪层析法(1→3%MeOH-CH2Cl2，然后30%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.192g，总共5.3%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(dt，1H，J＝7.6Hz，J＝1.8Hz)，7.47-7.56(m，1H)，7.09-7.33(m，7H)，3.49(s，2H)，2.95-3.03(m，2H)，2.89(brd，2H，J＝11.4Hz)，1.94(brt，2H，J＝11.1Hz)，1.63-1.77(m，4H)，1.24-1.39(m，3H).
EIMS325(M+)，202，188，172，91，66(base).
b)3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲唑马来酸盐将在步骤a)制得的酮(0.178g，0.55mmol)于无水肼(10ml)中的混合物加热回流3小时。将该反应混合物冷却，加入H2O，并用CH2Cl2提取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶径向层析法(CH2Cl2→10%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.047g，27%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.010g，0.085mmol)于Et2O(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.027g，0.085mmol)于Et2O(75ml)中的溶液中。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.014g，38%)。
M.p.151.5-152.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44-7.47(m，6H)，7.31(t，1H，J＝7.3Hz)，7.06(t，1H，J＝7.4Hz)，6.02(s，2H)，4.24(br s，2H)，2.93(t，2H，J＝7.6Hz)，1.90-2.00(m，2H)，1.60-1.80(m，3H)，1.30-1.50(m，4H).
权利要求
1.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法
其中R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷氧基，苄氧基，苯氧基，羟基，苯基，苄基，囟素，硝基，氰基，COR5，-COOR5，-CONHR5，-NR5R6，-NR5COR6，-OCONR5R6，-NHCOOR5，可任意被1-3个氟原子取代的(C1-C6)烷基；SOpCH2-苯基或SOp(C1-C6)烷基，其中p是0，1或2；吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基；2-噁唑基，2-噻唑基和苯磺酰胺；其中所述苯氧基、苄氧基、苯基、苄基和苯磺酰胺基的苯基部分，所述吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基的吡啶基和噻吩基部分和所述2-噁唑基和2-噻唑基的噁唑基和噻唑基部分可任意被1个或2个独立地选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基的取代基取代；或R1和R2当与相邻的碳原子连接时和当X是氧、硫或NR4(其中R4是氢或(C1-C4)烷基)时与它们所连的碳原子一起可形成下式基团
其中J是氧，硫或NR4，“a”是1或2，R3是氢或(C1-C6)烷基且Q是氧，硫，NH，CHCH3，C(CH3)2，-CH=CH-，或(CH2)l，其中1是一个1-3的整数；X是氧，硫，-CH=CH-，-CH=N-，-N=CH-，-N=N-，或NR4其中R4是氢或(C1-C4)烷基；m是一个1-3个整数；R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连到与氮相邻的碳上；L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶基甲基，或式K基团；该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，X，M，R7，和R8定义如上)与式WL化合物(其中W是离去基团且L定义如上)反应；以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-A化合物与药用盐反应。
2.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，m，R7和R8按权利要求1中定义;L是苯基或肉桂基;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，和X定义按权利要求1中定义)与下式化合物
(其中W，m，R7和R8按权利要求1中定义，R10是上述定义的L)反应;以及(b)任意选择地使由此得到式Ⅰ-B化合物与药用盐反应。
3.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，R7和R8按权利要求1中定义，n是1个0-3的整数;M是氮或-CH-;L是苯基，肉桂基，苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基，或式K基团;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2和X按权利要求1中定义)，R9是氢或囟素与下式化合物
(其中R7和R8按权利要求1中定义，且n、M和L定义如上);以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-C化合物与药用盐反应。
4.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，R7，R8和L按权利要求1中定义;M按权利要求3中定义;Y是-(CH2)m-，-CH＝CH(CH2)n-，-NR4(CH2)m-或-O(CH2)m-，其中R4定义如上，n是一个0-3的整数，m是一个1-3的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2和X按权利要求1中定义，R12是囟素)与下式化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，M和L按权利要求3中定义，Z是OH或NHR4，其中R4是氢或(C1-C4)烷基;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-D化合物与药用盐反应。
5.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，R7和R8按权利要求1中定义;M和L按权利要求3中定义;Y按权利要求4中定义;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，X，R7和R8按权利要求1中定义，M按权利要求3中定义，Y按权利要求4中定义)与式WL(其中W和L按权利要求1中定义)的化合物反应，以及(b)任意选择地使如此制得的式Ⅰ-D的化合物与药用盐反应。
6.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，m，R7和R8按权利要求1中定义;L按权利要求3中定义;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，X按权利要求1中定义，R12是囟素)与下式化合物
其中R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-E化合物与药用盐反应。
7.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义;X是氧或NR4，其中R4按权利要求4中定义;n′是一个0-3的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义，且n′定义如上)与肼或羟胺反应;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-F化合物与药用盐反应。
8.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，R7，和R8按权利要求1中定义;L按权利要求3中定义;X按权利要求7中定义;n′是一个0-1的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义，n′定义如上)与肼或羟胺反应，以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-G化合物与药用盐反应。
9.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，m，R7，R8和L按权利要求1中定义;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，m，R7和R8按权利要求1中定义)与式WL化合物(其中W和L按权利要求1中定义)反应;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-H化合物与药用盐反应。
10.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中m，R7，R8和L按权利要求1中定义;X和J是氧，硫，或NR4，其中R4按权利要求4中定义;Q是氧，硫，NH，CHCH3，C(CH3)2，-CH＝CH-，或(CH2)p，其中1是一个1-3的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，X，J和Q定义如上)与式WL(其中W和L如权利要求1中定义)的化合物反应;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-J的化合物与药用盐反应
11.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中m，R7和R8按权利要求1中定义;L按权利要求3中定义;X、J和Q按权利要求10中定义;该方法包括(a)使下式的化合物
(其中m，R7，R8和L按权利要求1中定义，X、J和Q按权利要求10中定义)或下式的化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求2中定义，X、J和Q按权利要求10中定义)与式(C1-C4)烷基-W(其中W按权利要求1中定义)的烷基化试剂反应;以及(b)任意选择地使如此制得的式Ⅰ-J的化合物与药用盐反应。
12.一种制备下式的化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中m，R7，R8和L按权利要求1中定义;X和Q按权利要求10中定义;R3是(C1-C6)烷基;该方法包括(a)使下式的化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，X和Q按权利要求10中定义，R3如上定义)与式WL(其中W和L按权利要求1中定义)的化合物反应;以及(b)任意选择地使如此制得的式Ⅰ-Ⅰ化合物与药用盐反应。
13.按照前述权利要求中任一项的方法，其中X是硫或氧，Y是-CH2-CH2-或-CH2-，M是-CH-，L是苄基，R1和R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR5R6或NR5COR6，R3是氢或(C1-C6)烷基，J是氧或硫，Q是CH(CH3)、CH(CH3)2、-CH＝CH或(CH2)p。
14.按照前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物选自下列3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-苯磺酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-(4-吗啉基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;1-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑;4-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉;6-羟基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-溴-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-氰基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氧基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氨基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔2-(1-苯基甲基-4-哌啶基)乙氨基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-1，2-苯并异噁唑;反式-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙烯基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-1，2-苯并异噁唑;5，7-二氢-7-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-7-乙基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-氯-5-噻吩甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-甲基-4-噻唑甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(3-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(4-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-5，6，8-三氢-7H-异噁唑并〔4，5-g〕喹啉-7-酮;6，8-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7H-吡咯并〔5，4-g〕-1，2-苯并异噁唑-7-酮;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔5，4-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1H-吲唑;和这些化合物的药用盐。
15.按照前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物选自下列3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐;5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐;5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐;6-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异唑马来酸盐;6-苯磺酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐;以及1-〔2-(1-苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉马来酸盐。
全文摘要
公开了下式I化合物，其中R
文档编号C07DGK1065267SQ92102178
公开日1992年10月14日 申请日期1992年3月27日 优先权日1991年3月28日
发明者A·维拉洛波斯, A·A·内格尔, 陈梁玉凭 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及下式Ⅰ的杂环环胺衍生物以及这类化合物的药用盐。式Ⅰ化合物是胆碱酯酶抑制剂，可用于提高患有痴呆和Alzheimer病的患者的记忆力。
早老性痴呆病(Alzheimer病)与在识别功能(包括记忆在内)中起着基本作用的基本前脑的胆碱能神经元的退化有关。参见Becker等人的Drug Development Research，12，163-195(1988)。这种退化的结果，患此病的患者在乙酰胆碱的合成、胆碱乙酰转移酶活性、乙酰胆碱酯酶活性和胆碱吸收方面明显下降。
已经知道，乙酰胆碱酯酶抑制剂能有效地提高胆碱能活性，和有效地改善Alzheimer患者的记忆力。通过抑制乙酰胆碱酯酶，这类化合物提高了神经传递质乙酰胆碱在脑中的含量，从而增强了记忆力。上述Becker等人的报道，随着胆碱酯酶抑制作用而来的行为改变似乎多与脑中乙酰胆碱的预定峰值含量相一致。他们也讨论了三种已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂-毒扁豆碱、metrifonate和四氢氨基吖啶。
本发明涉及下式化合物
其中R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷氧基，苄氧基，苯氧基，羟基，苯基，苄基，囟素，硝基，氰基，COR5，-COOR5，-CONHR5，-NR5R6，-NR5COR6，-OCONR5R6，-NHCOOR5，可任意被1-3个氟原子取代的(C1-C6)烷基，SOpCH2-苯基或SOp(C1-C6)烷基，其中p是0，1或2;吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基;2-噁唑基，2-噻唑基和苯磺酰胺;其中所述苯氧基、苄氧基、苯基、苄基和苯磺酰胺基的苯基部分，所述吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基的噻吩基部分以及所述2-噁唑基和2-噻唑基的噁唑基和噻唑基部分可任意被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基;
或者R1和R2连接到相邻的碳原子上且当X是氧、硫或NR4(其中R4是氢或(C1-C4烷基)时与所连的碳原子一起形成下式基团
其中J是氧，硫或NR4，“a”是1或2，R3是氢或(C1-C6)烷基且Q是氧，硫，NH，CHCH3，C(CH3)2，-CH＝CH-，或(CH2)p，其中1是一个1-3的整数;
X是氧，硫，-CH＝CH-，-CH＝N-，-N＝CH-，-N＝N-，或NR4，其中R4是氢或(C1-C4)烷基;
Y是-(CH2)m-，-CH＝CH(CH2)n-，-NR4(CH2)m-，或-O(CH2)m-，其中R4定义如上，n是一个0-3的整数，m是一个1-3的整数;
R5和R6各独立地选自氢，(C1-C6)烷基，苯基或苄基，其中所述苯基和苄基的苯基部分可任意被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟，氯，溴，碘，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，氰基，硝基和羟基，或者NR5R6一起形成4-8元环，其中该环的一个原子是氮，另一个原子是碳，氧或氮(如吡咯烷基，哌啶基，吗啉代，哌嗪基或N-甲基哌嗪基)，或者NR5COR6一起形成4-8元环内酰胺;
M是-CH-或氮原子;
L是苯基，苯基-(C1-C6)烷基，肉桂基或吡啶甲基，其中所述苯基或苯基-(C1-C6)烷基的苯基部分可任意被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基羰基，-OCONR5R6，-NHCOOR5或囟素;或者L是下式基团;
其中b是一个1-4的整数，R13和R14独立地选自氢，(C1-C4)烷基，囟素和苯基，E和F独立地选自-CH-和氮，且G是氧，硫或NR4，其中R4定义如上，条件是当E和F均为氮时，R13和R14之一不存在;以及R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连到与氮相邻的碳上。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的药用酸加成盐。这类药用酸加成盐的例子是盐酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、洒石酸、二对甲苯酰酒石酸和扁桃酸的盐。
本发明还涉及抑制胆碱酯酶的药物组合物，它含有式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐和药用载体。
本发明还涉及一种抑制哺乳动物中胆碱酯酶的方法，它包括给哺乳动物服用能有效地抑制胆碱酯酶的量的式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐。
本发明还涉及一种提高哺乳动物的记忆力或治疗或防治早老性痴呆病(Alzheimer病)的方法，它包括给哺乳动物服用能有效地提高记忆力或治疗或防治早老性痴呆病(Alzheimer病)的量的式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐。
本发明还涉及下式化合物
其中W是离去基;J是一个0-2的整数;R10是氮保护基;且R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连接到与氮相邻的碳相邻的碳上。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。
本发明还涉及下式化合物
其中R1、R2、R7、R8、X、Y和M定义如上，R11是氢或氮保护基。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。
本发明还涉及下式化合物
其中R1，R2，R7，R8和L定义如上，Y′是-CH＝CH-(CH2)n-或-(CH2)m-。这些化合物可用作合成式Ⅰ化合物的中间体。
这里所用的术语“哺乳动物”包括人。
这里所用的术语“囟素”包括氯，溴，碘或氟。
这里所用的术语“烷基”除非另外说明，包括具有直链、支链或环的部分或其组合的饱和一价烃基。
这里所用的术语“(C1-C4)烷基羰基”指的是下式取代基
其中R15是(C1-C4)烷基。
这里所用的术语“(C1-C4)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C4)烷氧基。
这里所用的术语“(C1-C6)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C6)烷氧基。
这里所用的术语“(C1-C6)烷氧羰基”指的是上面式Ⅴ取代基，其中R15是(C1-C6)烷基。
本发明优选化合物是这样的式Ⅰ化合物，其中X是氧或硫，Y是-CH2-，-CH2-CH2-，M是-CH-且L是苄基，R1和R2是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR5R6，或NR5COR6，R3是氢或(C1-C6)烷基，J是氧或硫，且Q是CH(CH3)，CH(CH3)2，-CH＝CH或(CH2)p，以及这样的化合物的药用盐。
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-苯磺酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-(4-吗啉基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
1-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑;
4-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉;
6-羟基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-溴-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-氰基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氧基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氨基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔2-(1-苯基甲基-4-哌啶基)乙氨基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-1，2-苯并异噁唑;
反式-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙烯基〕-1，2-苯并异噁唑;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-1，2-苯并异噁唑;
5，7-二氢-7-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-7-乙基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-氯-5-噻吩甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-甲基-4-噻唑甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(3-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(4-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-5，6，8-三氢-7H-异噁唑并〔4，5-g〕喹啉-7-酮;
6，8-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7H-吡咯并〔5，4-g〕-1，2-苯并异噁唑-7-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔5，4-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1H-吲唑;
以及这类化合物的药用盐。
其它式Ⅰ化合物的例子有6-苯基氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-(2-噻唑基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-(2-噁唑基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-吡咯烷基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
6-哌啶基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;
5，7-二氢-5，5-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7-正丙基-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7-异丙基-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;
3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6-苯基甲基砜-1，2-苯并异噁唑;
1-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1H-吲唑;以及3-〔〔1-苯基甲基-4-哌啶基〕甲基〕-1，2-苯并异噁唑。
式Ⅰ化合物可具有旋光中心，因此可以不同的异构形式存在。本发明包括这类式Ⅰ化合物的所有立体异构体，包括它们的混合物在内。
以下反应方案说明了式Ⅰ化合物和某些用于合成式Ⅰ化合物的原料的制备。除非另外注明，在以下反应方案和以下进行的讨论中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R13，R14，E，G，X，Y，M，L，a，b，l，m，n，p和结构式Ⅰ，A，B和K定义如上。
以下讨论中引用的所有文章、书籍、专利和专利申请均结合入本文，供参考。
方案1
方案2
方案4
方案1说明了其中Y是-(CH2)m-且M是-CH-的式Ⅰ化合物的制备。方案1中规定了这些化合物，以下称作式Ⅰ-A化合物(其中L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团的化合物)和式Ⅰ-B化合物(其中L是苯基或肉桂基的化合物)。
参照方案1，式Ⅰ-A化合物可通过以下方法制备在存在式Ⅲ烷基化剂(其中R10是氮保护基且W是离去基)或以后加入该烷基化剂条件下，用碱使式Ⅱ化合物脱质子化。当R10是氮保护基时，该反应得到式Ⅳ中间体。然后将该中间体脱保护，得到游离碱或其盐形式的式Ⅵ的仲哌啶，之后，用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)将这种游离碱或盐烷基化。
合适的离去基(W)的例子是甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯化物，碘化物和溴化物。合适的氮保护基(R10)的例子是酰胺类，如N-甲酰基和N-乙酰基，以及氨基甲酸酯，如叔丁氧基氨基甲酸酯(BOC)。优选的氮保护基是BOC。适用于制备式Ⅳ化合物的合适的碱包括强碱，如二异丙基氨化锂(LDA)，正丁基锂，S-丁基锂，和六甲基二硅叠氮化锂(或钠或钾)(Li HMDS，NaHMDS，或KHMDS)。优选的是LDA和S-丁基锂。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应一般在极性、非质子性溶剂〔如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃(THF)〕中进行。温度可在约-78℃-约30℃之间。最好在约-78℃的THF中进行此反应。
通常，式Ⅱ化合物是在式Ⅲ化合物存在下脱质子化的。但是，当式Ⅱ化合物具有一个以上的酸性质子时，优选先进行脱质子化步骤，然后立刻迅速地加入式Ⅲ的烷基化剂。
按照本领域专业人员公知的方法，可从式Ⅳ化合物脱除保护基(R10)以形成相应的式Ⅵ化合物。例如，当R10是BOC或另一氨基甲酸酯时，可用溴化氢(气或液)、氯化氢(气或液)或三氟乙酸之类的酸脱除保护基。在使用三氟乙酸的情况下，可加入叔丁基阳离子清除剂，如苯硫基甲烷。当用酸作脱保护剂时，可得到式Ⅵ化合物的酸加成盐，而不是这种化合物的游离碱。合适的溶剂有非极性溶剂，如二氯甲烷，以及极性溶剂，如乙醚、乙酸乙酯、二噁烷、醇(如甲醇或乙醇)和水。温度可在约-20℃～约溶剂的回流温度的范围内。优先选用约0℃的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(其中可加有或没有苯硫基甲烷)。
另外，当R10是BOC时，也可以在芳胺或叔胺碱(如2，6-二甲基吡啶或三乙胺)存在下，用三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯衍生物(如三甲基甲硅烷基-，三乙基甲硅烷基-，或叔丁基二甲基甲烷烷基-三氟甲磺酸酯)脱除该保护基。此反应的合适的溶剂有非极性溶剂，如二氯甲烷和极性非质子性溶剂，如THF、乙醚或DMF。温度可在约-20℃-室温。优先选用约0℃-约室温温度的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和2，6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液。
使以上述游离碱或盐形式得到的式Ⅵ的中间体仲哌啶与2-10当量的碱反应，然后再与式WL的烷基化剂反应(其中W定义如上，L是苯基-(C1-C6)烷基、吡啶甲基或式K基团)。合适的碱有叔胺，如三乙胺和二异丙基乙基胺，芳胺，如吡啶和二甲氨基吡啶，和金属碳酸盐，如碳酸氢钠、或碳酸钾或钠或铯。当W是氯化物时，可加入碘化物催化剂(碘化钾或碘化四正丁铵)。合适的溶剂有非极性溶剂，如二氯甲烷和极性溶剂，如二甲基甲酰胺、THF、乙腈、丙酮、二噁烷和醇，如甲醇或乙醇。最好在室温及三乙胺的二氯甲烷溶液存在下，或室温及碳酸钠的二甲基甲酰胺溶液存在下进行该烷基化。
另外，当式Ⅵ的中间体仲哌啶是在脱除保护基后以盐的形式得到的时，可将其脱质子化为游离胺，方法是将它溶解或悬浮在合适的溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)中，使其与碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠或钾水溶液混合，和用传统的提取技术从有机层中回收游离胺。然后，在上述条件下，使用1-2当量合适的碱，用合适的式WL烷基化剂对该游离胺进行烷基化。
可按照本领域公知的方法制备式Ⅱ原料。当X是氧时，可通过按以下文献介绍的类似方法制备3-甲基-1，2-苯并异噁唑原料〔Wunsch等人Adv.Heterocycl.Chem.，1967，8，277;Smalley，R.K.，Adv.Heterocycl.Chem.1981，29，2;和Thakar等人，Indian J.Chem.1977，15B，1058)。通过在合适的碱(如氢氧化钾或氢氧化钠，乙酸钠或吡啶，优选氢氧化钾或乙酸钠水溶液)存在下，在极性溶剂(如甲醇，乙醇或水，优选乙醇)中，在约室温-约120℃的温度下，使合适的邻-羟基苯乙酮与羟胺盐酸盐反应，将其转化成相应的肟。然后，将该肟与合适的烷基化剂(如乙酸酐)进行乙酰化反应，使其转化为相应的乙酸肟。此反应的温度范围可在约室温-溶剂的回流温度。优选80℃-130℃。
在大气压或减压(如约0.01mmHg-约760mmHg)下，将纯净的乙酸肟在约125℃-约200℃下加热可进行闭环反应，形成苯并异噁唑环。闭环反应最好在合适的碱(如吡啶)中在回流温度下加热乙酸肟来进行;也可以在若干当量的合适的碱(如吡啶或2，6-二甲基吡啶)存在下，在极性溶剂〔如DMF或DMSO(二甲亚砜)〕中，将乙酸肟在约130℃下加热来进行。
另外，闭环反应也可以直接从肟进行，即在芳胺如吡啶存在下与酰氯或磺酰氯(如草酰氯或硫酰氯)反应(见Kalkote等人，Aust.J.Chem.1977，30，1847)。合适的溶剂包括极性溶剂，如乙醚或THF。温度可在约0℃-约室温之间。另一种闭环方法涉及在极性溶剂(如甲醇)中，在约室温-约100℃的温度下，用1当量或1当量以下的碱(如氢氧化钾)处理肟(见Crabbe等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1973，2220)。
当X是硫时，起始物3-甲基-1，2-苯并异噻唑可按照上述苯并异噁唑介绍的类似方法从邻-甲基硫代苯乙酮制备(见Mckinnon等人，Can.J.Chem，1988，66，1405及其中引用的文献)。邻-甲基硫苯乙酮转化成相应的肟，且闭环反应可直接通过与合适的酰化剂(如乙酸酐)在碱(如吡啶)中反应而进行。反应温度可在约室温-约130℃，优选约120℃。
当X是NR4(其中R4是氢)时，起始物3-甲基-1H-吲唑可按照以下文献介绍的方法制备(Behr等人的“吡唑，吡唑啉，吡唑烷，吲唑，和稠合环”，杂环化合物，R.H.Wiley，Ed.，1967，289;Bartsch等人，J.Heterocycl.Chem.，1984，21，1063;Hannig等人，Pharmazie 1976，31，535;Barton等人，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1982，450;Ruechardt等人，Liebigs Ann.Chem.1980，908;以及Rees等人，J.Chem.Soc.D，1971，827)。3-甲基-1H-吲唑的N-烷基化(X是NR4，其中R4是(C1-C4)烷基)可按照以下文献介绍的方法进行〔见Behr等人，“吡唑，吡唑啉，吡唑烷，吲唑和稠合环”，杂环化合物，R.H.Wiley，Ed.，1967，309;Palmer等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅱ，1975，1695;和Claramunt等人，Heterocycles 1985，23，2895〕。
当X是-CH＝CH-时，起始物1-甲基异喹啉可按照Bischler-Napieralksi或Pictet-Spengler的方法制备(见Organic Reactions，Vol.Ⅵ，Chapters 2和3，pp.74-190，John Wiley和Sons，New York，1951)。
当X是-N＝CH-时，起始物4-甲基喹唑啉可按照以下文献介绍的方法制备(Byford等人，Indian J.Chem.1988，27B，396;Higashino，T.，Chem.Pharm.Bull.，1962，10，1043;和Uff等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1986，2295。
当X是-CH＝N-时，起始物1-甲基-2，3-二氮杂萘可按照以下文献介绍的方法制备(见Kant等人，J.Heterocycl.Chem.，1985，22，1065和其中引用的文献;Acheson等人，J.Chem.Soc.C，1966，2218;以及Gabriel等人，Chem.Ber 1897，30，3022)。
当X是-N＝N-时，起始物4-甲基-1，2，3-苯并三嗪可按照以下文献介绍的方法制备(见Adger等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1975，31;Boulton等人，Ibid，1988，1509;和Rees等人，J.Chem.Soc.D，1971，828。
当R1和R2之中的一个或两个为NH2时，式Ⅱ的起始物可从相应的NHAc前体(Ac＝乙酰基)通过酸水解制备。该酸水解可用盐酸水溶液在约50℃-约120℃的温度下进行。优选在1N盐酸中加热回流(约120℃)。相应的NHBz(Bz＝苯甲酰基)或NHSO2C6H5化合物可从相应的氨基衍生物通过与合适的苯甲酰氯或苯磺酰氯在碱(如三乙胺，吡啶，或二甲基氨基吡啶)存在下反应而制备。合适的溶剂有二氯甲烷，THF，乙醚，或二甲基甲酰胺。温度可在约-20℃-约80℃之间。当R1和R2之中的一个或两个为NHBz时，优先选用室温下的三乙胺/二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液。当R1和R2之中的一个或两个为NHSO2Ph时，优先选用0℃的吡啶的二氯甲烷溶液。
式Ⅱ的环二烷基氨基化合物〔即其中R1和R2之一或之二为NR5R6(NR5R6一起成环)的化合物〕也可从相应的氨基衍生物，通过在合适的碱〔如三乙胺或二异丙基乙胺(Hunig碱)〕存在下，在合适的非极性溶剂(如甲苯或二甲苯)中，用合适的下式双囟化物试剂烷基化而制备，
其中各A独立地为溴化物或氯化物且B是氧或(CH2)q，其中q是0-2。该烷基化反应一般在约室温-约150℃的温度下进行。最好在Hunig碱存在下，在甲苯中，在约120℃(回流温度)下进行烷基化反应(见Verboom等人，J.Org.Chem.1984，49，269)。
另外，这些环状二烷基氨基衍生物可通过用合适的环胺亲核置换芳族氟化物而制备。该反应用的合适的溶剂包括极性质子惰性溶剂，如二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈，吡啶和六甲基磷酰胺。优选乙腈和吡啶。该反应可在碱存在下进行，所述碱的例子有叔胺或芳胺(如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶或二甲氨基吡啶)，优选吡啶或三乙胺。反应温度可在约室温-约160℃，优选约80℃-约160℃。
当R1和R2与连接它们的碳一起形成下式基团
且X是氧或硫时，式Ⅱ的起始物可按照仅为其中R1和R2形成式A基团情况的下列方法而制备。
首先，在Lewis酸如氯化铝、四氯化钛或三氟化硼醚合物，优选氯化铝存在下，用酰基化剂如乙酰氯或乙酸酐、优选乙酰氯对相应的式Ⅶ化合物(其中X″是甲氧基或甲硫醚)进行Friedel-Crafts酰化反应，制备其中X′是羟基、硫醇或甲硫醚的式Ⅷ化合物。合适的溶剂包括二硫化碳、1，2-二氯乙烷和硝基苯。优选二硫化碳和1，2-二氯乙烷。一般来说，该反应进行的温度为约室温-约200℃，最好约50℃-约100℃。
另外，通过Fries重排相应的式Ⅶ化合物(其中X″是乙酰氧基)也可得到其中X′是羟基的式Ⅷ化合物。式Ⅶ化合物和Lewis酸(如氯化铝，三氟化硼醚合物或四氯化钛)的混合物在无溶剂或存在溶剂(如硝基苯或1，2-二氯乙烷)的条件下，在约80℃-200℃的温度下加热。Fries重排优选在氯化铝存在下于170-190℃下进行。
由前述方法得到的式Ⅷ化合物通过上面对1，2-苯并异噁唑和1，2-苯并异噻唑介绍的方法可转化成相应的式Ⅱ起始物。
参照方案1，式Ⅲ化合物可采用本领域公知的方法从相应的化合物(其中W是羟基)制备。例如，在碱如吡啶或咪唑存在下，在非极性溶剂如苯或甲苯中，在约室温-约130℃的温度下，使羟基对应物与碘和三苯膦反应，可制备其中W是碘化物的式Ⅲ化合物。反应最好在苯中，在吡啶存在下，及约90℃(回流温度)下进行。
式Ⅰ-B化合物可通过在存在式Ⅲ烷基化剂(其中R10是苯基或肉桂基，W定义如上)或以后加入该烷基化剂的条件下用碱使式Ⅱ化合物脱质子化而制备。合适的和优选的碱、溶剂和条件与上述制备式Ⅳ化合物的情况类似。
方案2说明了借助醛醇型缩合反应制备其中Y是-CH＝CH(CH2)n-的式Ⅰ化合物。这些化合物在方案2中做了规定，以下称作式Ⅰ-C化合物。参照方案2，式Ⅸ化合物(其中R9是氢)用碱脱质子化，然后立刻迅速地加入式Ⅹ醛。合适的碱和溶剂与上述方案1中第一个反应的相同。反应温度可在约-78℃-约室温之间。最好使用二异丙基氨化锂、在THF中和约-78℃的温度下进行反应，并让反应混合物温热至室温。
如果形成中间体醇，可在标准酸性条件下，使用酸(如稀盐酸，对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓，优选对甲苯磺酸)，在溶剂(如苯，甲苯，THF或二氯甲烷)中，在约0℃-约130℃的温度下，将该中间体醇脱水成烯烃。最好在约80℃(回流温度)的苯中，用共沸除水的方法脱水。也可以在约室温-约80℃的温度下，在二氯甲烷或苯中用Burgess试剂(
)处理进行脱水。
另外，也可将中间体醇转化成良好的离去基如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，然后用合适的碱消除。可在标准条件下，在碱(如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶)存在下，使醇与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应来制备甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。合适的溶剂有二氯甲烷和THF，以二氯甲烷为佳。温度可在约0℃-约60℃之间，优选约0℃-约室温之间。然后，在合适的溶剂(如苯，二氯甲烷或THF，最好是苯或二氯甲烷)中，在约0℃-约100℃、优选约室温-约100℃的温度下，用碱(如重氮双环十一烷或重氮双环壬烷)进行脱除反应以形成烯烃。
采用式Ⅸ化合物(其中R9是溴，氯或碘)的Wittig反应也可制备式Ⅰ-C化合物。按照该方法，在非极性溶剂(如苯，甲苯或二甲苯，优选甲苯)中，在约室温-约150℃、优选约80℃-约120℃的温度下，将式Ⅸ化合物用三苯膦进行处理，使其转化成它的鏻盐。然后，可将该鏻盐用强碱(如氢化钠，叔丁醇钾，氢化钾或正丁基锂)在合适的溶剂(如乙醚或THF)中脱质子化，温度为约0℃-约80℃。脱质子化反应最好在约室温下在THF中用氢化钠进行。
方案2′说明了式Ⅰ化合物的另一种制法，其中X是氧或NR4，Y是(CH2)m或-CH＝CH(CH2)n且M是碳(即-CH-)。这些化合物在方案2′中做了规定，以下称作式Ⅰ-F化合物(其中Y是-CH＝CH(CH2)n′且n′是一个0-3的整数)和式Ⅰ-G化合物(其中Y是(CH2)m且n′是0-1的整数)。参照方案2′，式Ⅰ-F化合物的制法是用合适的碱将式ⅩⅤ化合物脱质子化，然后加入式ⅩⅥ醛，从而得到式ⅩⅦ中间体。然后，将该中间体与合适的胺反应以转化成式Ⅰ-F化合物。
用于制备式ⅩⅦ化合物的合适的碱包括二异丙基氨化锂，六甲基二硅叠氮化锂或钠或钾，或正丁基锂，优选二异丙基氨化锂或六甲基二硅叠氮化锂。式ⅩⅤ化合物与式ⅩⅥ化合物的反应一般在极性质子惰性溶剂如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中进行。温度可在-78℃-80℃之间。该反应最好在-78℃的THF中进行，并使反应混合物升到室温。
然后，通过在碱〔如氢氧化钠或钾，碳酸钠或钾，醇钠或钾(甲醇或乙醇钠或钾)，优选氢氧化钠或钾〕存在下与胺(如肼或羟胺)反应，从式ⅩⅦ中间体得到式Ⅰ-F化合物。某些情况下(当胺是肼时)，可能没必要加碱。该反应用的合适的溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，水，或当胺是肼时，肼本身可用作溶剂。温度可在50℃-120℃之间。最好在120℃(回流温度)使ⅩⅦ与肼反应，或在100℃的乙醇/水中使式ⅩⅦ与羟胺和氢氧化钾反应。与羟胺反应之后，可分离出所得的中间体肟，然后按照上述制备起始物3-甲基1，2-苯并噁唑的合适和优选条件环化成式Ⅰ-F化合物。
通过还原式ⅩⅦ中间体得到式ⅩⅧ化合物，由此可制备式Ⅰ-G化合物。然后，使式ⅩⅦ中间体与胺反应，得到式Ⅰ-G化合物。在催化剂(如钯-炭，氧化铂，或铑-钯，优选氧化铂)存在下，在极性溶剂(如乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醇，或乙酸，优选乙醇)中，将式ⅩⅦ中间体用氢气还原，得到式ⅩⅧ中间体。压力可在大气压-50psi，优选40-50psi且温度在室温-80℃之间，优选室温。
然后，按照上述从式ⅩⅦ中间体制备式Ⅰ-F化合物的合适的和优选的条件，从式ⅩⅧ中间体得到式Ⅰ-G化合物。
方案3说明了制备式Ⅰ化合物(其中Y是-O(CH2)m-或NR4(CH2)m)的方法。这些化合物在方案3中做了规定，以下称作式Ⅰ-D化合物。参照方案3，通过使式Ⅺ化合物(其中R12是氯或溴)与式Ⅻ亲核试剂(其中Z是-NHR4或-OH)反应，可制备式Ⅰ-D化合物。当Y是NR4(CH2)m(即Z是-NHR4)时，一般使式Ⅻ胺与合适的式Ⅺ化合物在无溶剂或极性溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，THF或吡啶)中反应。优选的溶剂是DMSO和DMF。可加入酸接收剂，如重氮双环十一烷、吡啶、二甲基吡啶、三乙胺或金属碳酸盐，如碳酸钾或钠或铯。优选的金属碳酸盐是碳酰钾。反应温度可在约室温-约160℃，优选约100℃-约160℃。
当Y是O(CH2)m(即Z是-OH)时，形成醇盐阴离子，且这种阴离子与式Ⅺ化合物反应。按照该方法，醇(Ⅻ)用合适的碱脱质子化，之后，加入合适的式Ⅺ化合物并加热该混合物。
合适的碱的例子是钠、氢化钠和氢化钾，以氢化钠为佳。合适的溶剂包括THF、DMF和DMSO，以THF和DMF为佳。该反应一般在约40℃-约160℃下进行，优选约60℃-约160℃的反应温度。
另外，通过使式Ⅺ化合物与式ⅩⅨ亲核试剂(其中Z和R10定义如上)反应，也可制备式Ⅰ-D化合物。该反应得到式ⅩⅩ中间体，然后将这种中间体脱质子化，得到游离碱或其盐形式的式ⅩⅪ仲哌啶，之后，这种游离碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)烷基化。
式Ⅺ化合物与式ⅩⅨ亲核试剂反应的合适和优选的碱、溶剂和条件与式Ⅺ化合物与式Ⅻ亲核试剂反应来制备式Ⅰ-D化合物所介绍的情况类似。式ⅩⅩ和ⅩⅪ化合物转化制备式Ⅰ-D化合物的合适和优选的碱、溶剂和条件与方案1中式Ⅳ和Ⅵ化合物转化制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况类似。
方案4说明制备式Ⅰ化合物(其中Y是-(CH2)m-且M是氮)的方法。这些化合物在方案4中做了规定，以下称作式Ⅰ-E化合物。参照方案4，式ⅩⅢ化合物(其中R12是氯，溴或碘)与式ⅩⅣ化合物反应。该反应可在酸接收剂(如吡啶，2，6-二甲基吡啶或金属碳酸盐(如碳酸氢钠或碳酸钠或钾)存在下进行。当R12是氯或溴时，可加入催化量的置换促进剂。合适的置换促进剂的例子是碘化钠、碘化钾或碘化四正丁铵。一般来说，该反应可在非极性溶剂(如甲苯或二甲苯)或在极性溶剂(如THF，DMF或DMSO)、优选在二甲苯或DMF中进行，反应温度为约室温-约160℃，优选约90℃-160℃。
方案5说明了式Ⅰ化合物的制备方法，式Ⅰ中X是-N＝CH-且M是碳(即-CH)。这些化合物在方案5中做了规定，以下称作式Ⅰ-H化合物。参照方案5，式Ⅱ′化合物可用第一等量的碱脱质子化，然后加入甲硅烷基化试剂(三甲基甲硅烷基氯)。依次用第二等量的同样的碱脱质子化，然后加入式Ⅲ的烷基化剂和合适的处理剂，得到式Ⅳ′中间体。然后，将该中间体按方案Ⅰ介绍的方法脱保护，得到游离碱或该游离碱的盐形式的式Ⅵ′仲哌啶，之后，将这种游离碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基，或式K基团)烷基化。
用于式Ⅱ′化合物脱质子化的合适的碱、溶剂和温度与上述方案Ⅰ中第一个反应介绍的情况相同，优选在0℃-室温的温度下和用LDA于THF的溶液进行脱质子化。在加入第一等量的碱之后，加入甲硅烷基化剂，如三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯，优选三甲基甲硅烷基氯。然后，加入第二等量的同样的碱，再加入式Ⅲ的烷基化剂。之后，在酸性条件下，在室温下将粗的反应混合物与稀盐酸搅拌30-60分钟，以脱除三甲基甲硅烷基。然后，将粗的反应混合物用碳酸钠水溶液或氢氧化钠或钾水溶液(优选氢氧化钠水溶液)调成碱性，并采用常规的萃取技术，用有机溶剂萃取式Ⅳ′中间体。式Ⅳ′中间体转变成式Ⅰ-H化合物的合适和优选的条件与方案Ⅰ中制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况相同。
方案6说明了制备式Ⅰ化合物的方法，其中Y是(CH2)m，M是碳(即-CH-)，J是硫且Q是CHCH3、C(CH3)2、-CH＝CH或(CH2)l。这些化合物在方案6中做了规定，以下称作式Ⅰ-Ⅰ化合物。参照方案6，式Ⅰ-Ⅰ化合物可从相应的式Ⅳ″化合物(其中J是氧)制备，方法是与硫化磷反应以得到式ⅩⅫ中间体。然后，将该中间体用方案Ⅰ中介绍的方法脱保护以得到呈游离碱或该游离碱的盐形式的式Ⅵ″仲哌啶，之后，将这种游离碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上且L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)烷基化。
式Ⅳ″化合物转化成式ⅩⅫ中间体的反应是在非极性溶剂(如苯，甲苯或二甲苯)中采用硫化磷，如五硫化二磷(P2S5)或Lawesson试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物]进行的。温度可在50℃-160℃。优选在80℃于甲苯中采用Lawesson试剂。式ⅩⅫ中间体转变为式Ⅰ-Ⅰ化合物的合适和优选的条件与方案1中制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况相同。
方案7说明了制备式Ⅰ化合物，其中Y是(CH)m，M是碳(即，-CH-)且R3是(C1-C6)烷基。这些化合物在方案7中做了规定，以下称作式Ⅰ-J化合物。参照方案7，式Ⅰ-J化合物可从相应的式Ⅳ″′化合物(其中R3是氢)制备，即先用碱脱质子化，然后加入合适的烷基化剂(优选合适的(C1-C6)烷基氯、溴或碘)以得到式ⅩⅩⅢ中间体。然后，按方案1中介绍的方法使中间体脱保护，得到呈游离碱或该游离碱的盐形式的式Ⅵ″′仲哌啶，之后，将这种碱或盐用式WL化合物(其中W定义如上，L是苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团)烷基化。
使式Ⅳ″′化合物转化成式ⅩⅩⅢ化合物用的合适的碱包括氢化钠、氢化钾、二异丙基氨化锂或正丁基锂，优选氢化钠。反应一般在极性质子惰性溶剂(如四氢呋喃，二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷)中进行，且温度可在-78℃-80℃之间。反应最好在室温下于二甲基甲酰胺中进行。使式ⅩⅩⅢ中间体转化成式Ⅰ-J化合物用的合适的和优选的条件与方案1中制备式Ⅰ-A化合物所介绍的情况相同。
另外，也可从相应的式Ⅰ-A′化合物(其中L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶甲基或式K基团且R3是氢)或Ⅰ-B′化合物(其中L是苯基或肉桂基且R3是氢)直接制备式Ⅰ-J化合物。式Ⅰ-A′和Ⅰ-B′化合物按照方案1中制备化合物Ⅰ-A和Ⅰ-B所介绍的方法制备。使式Ⅰ-A′和Ⅰ-B′化合物转化成式Ⅰ-J化合物所用的合适和优选的碱、溶剂和条件与上述制备式ⅩⅩⅢ化合物所介绍的相同。
当R1和R2中的一个或两个为OH时，式Ⅰ化合物可从相应的-OMe前体开始，用Lewis酸(如三氯化铝，三氯化硼，三溴化硼)或质子酸(如盐酸或氢溴酸水溶液)进行脱烷基化而制备。适用于与Lewis酸的反应的溶剂包括非极性溶剂，如苯、甲苯、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。温度可在-78℃-120℃之间。优选在100-120℃(回流温度)下的氢溴酸水溶液(48%)。
当R1和R2之中的一个或两个为NH2时，式Ⅰ化合物可从相应的NHAc前体(Ac＝乙酰基)开始，通过在上述形成式Ⅱ起始物(其中R1和R2之中的一个或两个为NH2)介绍的合适的和优选的条件下进行酸水解而制备。相应的腈(-CN)化合物可从相应的氨基化合物开始，利用使氨基化合物与亚硝酸(由盐酸水溶液和亚硝酸钠制取)反应、然后中和并加入CuCN的重氮盐形成反应而制备。合适的溶剂包括极性质子溶剂(如水)或与非极性溶剂(如苯，甲苯或二甲基)的两相混合物。可加入碱(如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，或氢氧化钾)直至pH为7进行中和。温度可在-20℃～60℃的范围内。优先选择在0℃水中进行重氮盐形成反应，用碳酸钠中和，将重氮盐加到CuCN水溶液和甲苯的两相混合物(0℃)中，然后加热到50℃。
当R1和R2之一或之二是甲酰胺(-CONH2)时，式Ⅰ化合物可从相应的腈(-CN)前体开始，通过在极性溶剂(如水，甲醇，乙醇，或叔丁醇)中与碱(如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化四甲基铵)反应而制备。温度可在室温-120℃之间。优选85-100℃的氢氧化钾的叔丁醇溶液。
式Ⅰ化合物(式Ⅰ-A-Ⅰ-J化合物除外)可通过本领域专业人员已知的方法，从上述方法和其它已知方法进行制备。
在上述各反应中，压力并不严格。但约0.5-3个大气压的压力比较合适，从方便的角度看，优选常压(一般约1个大气压)。另外，对于那些优选的温度随反应的特定化合物的不同而变化的反应，不特别指出优选温度。对于这类反应，特定反应物的优选温度可通过用薄层色谱法监测反应确定。
式Ⅰ化合物及其药用盐(以下称作“本发明的活性化合物”)可通过不同方法给药，例如以胶囊或片剂的形式口服、以无菌溶液或悬浮液的形式肠胃外给药以及在某些情况下，以溶液的形式静脉注射。本发明游离碱化合物可以其药用酸加成盐的形式配制和给药。
本发明活性化合物的日剂量一般为平均成年人约1-300mg/天，而且可以单剂或多剂量形式给药。
当本发明的活性化合物用于肠胃外给药而掺入到溶液或悬浮液中时，其浓度为至少1wt%、优选约4-70wt%(以单位总重计)。肠胃外剂量单位一般含有约5-100mg活性化合物。
本发明的活性化合物可与惰性稀释剂或可食用载体一起口服，或者封装在明胶胶囊或压制成片剂。这种制剂含有至少0.5%活性化合物，但浓度可依具体形式的不同而变化，可在约4-70wt%(以单位总重计)。口服计量单位一般含有1.0mg-300mg活性化合物。
本发明活性化合物的胆碱酯酶抑制活性可通过大量的标准生物或药理试验测定。一种这样的测定胆碱酯酶抑制性的方法在Ellman等人的“A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinestersae Activity”(Biochem.Pharm.1，88，(1961)中做了介绍。
以下用实施例进一步说明本发明。但可以理解，本发明不受这些实施例的具体细节的限制。熔点未做校正。质子核磁共振谱(1H NMR)和C13核磁共振谱(C13NMR)是在氘代氯仿(CDCl3)的溶液中进行测定，除非另外注明，峰位以百万分之份数(ppm)表达。峰形以下述形式表示S，单峰;d，双重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;br，宽峰。频率(J)以Hz表示。二异丙基氨化锂的1M溶液是新制备的，方法是将正丁基锂(1.6-2.5M的己烷溶液)加到二异丙胺的四氢呋喃溶液(0℃)中。
实施例13-[2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)1，4-哌啶二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯4-乙基酯将异3-哌啶甲酸乙酯(20.0g，0.127mol)和三乙胺(17.8ml，0.127mol)在1∶1二噁烷-H2O(1.2L)中的溶液冷至0℃。15分钟后，加入叔丁氧羰基酐(35.2g，0.161mol)，使所得混合物温热至室温过夜。该混合物用乙酸乙酯提取(4次)，合并的有机层用1N盐酸、水和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到淡橙色油状物。经过Kugelrhor蒸馏(0.05乇，80～90℃)，得到标题的氨基甲酸酯(30.69g，94%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.11(q，2H，J＝7.2Hz)，3.97-4.05(m，2H)，2.80(br t，2H，J-11.6Hz)，2.40(tt，1H，J＝11.0Hz，J＝3.9Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz).
b)4-羟甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将氢化铝锂(4.3g，0.114mol)加入到步骤a)形成的氨基甲酸酯(26.57g，0.103mol)于四氢呋喃(THF)(1L)中的冷溶液中(0℃)中。30分钟后，移走冰浴，将该混合物在室温下搅拌过夜。小心地加入硫酸钠+水合物直至停止放出气体。搅拌1小时后，通过硅藻土垫板过滤该温合物，并浓缩滤液。重结晶(乙醚/己烷)后得到标题醇(20.67g，93%)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ4.04-4.26(m，2H)，3.49(d，2H，J＝6.4Hz)，2.70(brt，2H，J＝12.0Hz)，1.6-1.73(m，3H)，1.47(s，9H)，1.15(ddd，2H，J＝23.2Hz，J＝12.0Hz，J＝4.3Hz).
c)4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将三苯基膦(31.0g，0.119mol)加入碘(29.0g，0.114mol)于苯(1L)中的混合物中。5分钟后，加入吡啶(18.5ml，0.228mol)，接着加入在步骤b)形成的醇(20.5g，0.095mol)。将所得混合物加热回流1.5小时。将冷却的反应混合物过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠(Na2S2O3)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶层析法(10%→20%乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题碘化物(28.5g，92%)，为透明油状物。冷却后，得到白色固体。
M.p.58-59℃.
1H-NMR(CDCl3)δ4.09(br d，2H，J＝13.1Hz)，3.08(d，2H，J＝6.5Hz)，2.66(br t，2H，J＝13.1Hz)，1.80(br d，2H，J＝12.9Hz)，1.52-1.64(m，1H)，1.43(s，9H)，1.11(ddd，2H，J＝24.7Hz，J＝12.7Hz，J＝4.3Hz).
d)4-〔2-〔1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1二甲基乙基)酯将3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.410g，3.08mmol)和在步骤c)形成的碘化物(1.05g，3.23mmol)于无水THF(3.2ml)中的混合物冷至-78℃。滴加新制备的1M二异丙基氨化锂(LDA)(3.1ml，3.1mmol)，并将所得的黄橙色溶液在-78℃下搅拌25分钟。加入饱和氯化铵，并用乙酸乙酸提取(3次)该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(10%→20%乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.430g，42%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49-7.55(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)，4.09(m，2H)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)，2.66(br t，2H，J＝13.0Hz)，1.71-1.84(m，4H)，1.47-1.53(m，1H)，1.43(s，9H)，1.14(ddd，2H，J＝24.5Hz，J-12.1Hz，J＝4.1Hz).
e)3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐将三氟乙酸(TFA)(7ml)滴加到在步骤d)形成的哌啶(0.50g，1.51mmol)于二氯甲烷(7ml)中的冷溶液(℃)中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物，通过用甲苯浓缩两次而除去过量的TFA。将粗产物再溶于二氯甲烷(10ml)，然后加入三乙胺(0.42ml，3.01mmol)和苯基溴(0.18ml，1.51mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜(15小时)。该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(50%乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.350g，73%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.108g，0.930mmol)于乙醚(20ml)中的溶液加入所述游离碱(0.297g，0.926mmol)于乙醚(20ml)中的溶液。收集所形成的白色固体并用乙醚漂洗。产率0.35g，87%。
M.p.146.4-147.6℃.
EIMS(no parent)319.1，303.1，185.2，172.1，91.11H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝8，1H)，7.51-7.52(m，2H)，7.37-7.49(m，5H)，7.25-7.32(m，1H)，6.30(s，2H)，4.16(s，2H)，3.45-3.51(m，2H)，2.98(t，J＝7.4，2H)，2.60-2.70(m，2H)，1.84-1.95(m，4H)，1.60-1.82(m，3H).
13C NMR δ 169.5，163.0，157.7，135.8，131.1，130.1，130.0，129.3，128.5，123.5，121.3，121.1，110.0，60.6，52.1，32.8，28.8，22.1.
IR(KBr)2944，2927，2921，2499-2518(broad)，2329-2388(broad)，1583，1517，1473，1458，1445，1438，1383，1360，782cm-1.
Calc′d for C21H24N2O·C4H4O4C，68.79;H，6.47;N，6.42.FoundC，68.80;H，6.35;N，6.27.
实施例25-甲基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔5-甲基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用3，5-二甲基-1，2-苯并异噁唑(0.500g，3.40mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.20g，3.74mmol)和1M二异丙基氨化锂(LDA)(3.74ml，3.74mmol)于无水THF(5ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.910g，78%)，为清彻油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.40(m，3H)，4.04-4.11(m，2H)，2.94(t，2H，J＝7.8Hz)，2.64(br t，2H，J＝12.3Hz)，2.43(s，3H)，1.70-1.99(m，4H)，1.42(s，9H)，1.41-1.55(m，1H)，1.13(ddd，2H，J＝24.4Hz，J＝12.0Hz，J＝4.1Hz).
b)5-甲基-3-〔2-〔1-苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.910g，2.64mmol)和TFA(13ml)在二氯甲烷(CH2Cl2)(13ml)中的溶液、三乙胺(3.7ml，26.4mmol)和苄基溴(0.32ml，2.69mmol)于二氯甲烷(CH2Cl2)(20ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.56g，63%)，为透明油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.20g，1.72mmol)于乙醚(Et2O)(10ml)中的溶液加入所述游离碱(0.56g，1.67mmol)于Et2O(40ml)中的溶液中。收集所形成的白色固体并用Et2O漂洗。产率0.70g，93%。
M.p.149-151℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.43(m，8H)，6.32(s，2H)，4.17(s，2H)，3.51(br d，J＝11.6，2H)，2.96(t，J＝7.3，2H)，2.66(br t，J＝10.8，2H)，2.45(s，3H)，1.60-1.97(m，7H).
13C NMR δ 169.4，161.6，157.3，135.7，133.2，131.6，131.0，130.1，129.3，128.4，121.4，120.2，60.6，52.0，32.8，32.7，28.7，22.0，21.1.
IR(KBr)2934，2848，2499，2362，1701，1617，1572，1487，1454，1357cm-1.
EIMS(no parent)333.1，317.2，185.1，172.1，91.1(base).
Calc′d for C22H26N2O·C4H4O4C，69.32;H，6.71;N，6.22.FoundC，69.18;H，6.48;N，6.08.
实施例35，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔5，6-二甲基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用3，5，6-三甲基-1，2-苯并异噁唑(0.600g，3.73mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸、1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.30g，4.10mmol)、和1M LDA(4.10ml，4.10mmol)于无水THF(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(1.04g，78%)，为透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.32(s，1H)，7.27(s，1H)，4.04-4.10(m，2H)，2.93(t，2H，J＝7.8Hz)，2.64(br t，2H，J＝11.9Hz)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.70-1.80(m，4H)，1.43(s，9H)，1.43-1.51(m，1H)，1.13(ddd，2H，J＝24.3Hz，J＝12.3Hz，J＝4.2Hz).
b)5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(1.04g，2.90mmol)和TFA(16ml)于CH2Cl2(16ml)中的溶液、三乙胺(4.2ml，29.0mmol)和苄基溴(0.36ml，3.03mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.53g，52%)，为透明的油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.18g，1.55mmol)于Et2O(10ml)中的溶液加入所述游离碱(0.53g，1.52mmol)于Et2O(25ml)中的溶液中。收集所形成的白色固体并用Et2O漂洗。产率0.65g，92%。
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.41(m，7H)，6.32(s，2H)，4.17(s，2H)，3.51(br d，J＝11.8，2H)2.95(t，J＝7.2，2H)2.65(br t，J＝11.7，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.59-1.96(m，7H).
13C NMR δ 169.4，162.3，157.1，140.2，135.7，132.6，131.1，130.1，129.3，128.3，120.3，119.2，110.0，60.6，52.0，32.7，28.7，22.0，20.9，19.9.
EIMS 347.2，331.1，185.1，172.1，91.1，(base)IR(KBr)2949，2914，2512，2420，1580，1476，1456，1449，1358cm-1.
Calc′d for C23H28N2O·C4H4O4·1/4H2OC，69.14;H，6.93;N，5.97.FoundC，69.27;H，6.83;N，5.91.
实施例45-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用5-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.32g，1.96mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.70g，2.15mmol)、和1M LDA(2.0ml，2.0mmol)于无水THF(2ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.62g，87%)，为透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝9.1Hz)，7.17(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝2.5Hz)，6.96(d，1H，J＝2.4Hz)，4.09-4.16(m，2H)，3.87(s，3H)，2.99(t，2H，J＝7.8Hz)，2.69(br t，2H，J＝12.3Hz)，1.74-1.85(m，4H)，1.46-1.64(m，1H)，1.46(s，9H)，1.17(ddd，2H，J＝22.3Hz，J＝12.2Hz，J＝4.2Hz).
b)5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.58g，1.61mmol)和TFA(7ml)于CH2Cl2(7ml)中的溶液、三乙胺(0.50ml，3.6mmol)和苄基溴(0.195ml，1.64mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.27g，48%)，为透明的油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.080g，0.69mmol)于Et2O(10ml)中的溶液加入所述液离碱(0.24g，0.68mmol)于Et2O(20ml)中的溶液中。收集所形成的白色固体并用Et2O漂洗。产率0.29g，91%。
M.p.143.5-145℃1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.42(m，6H)，7.13(dd，J1＝9.1，J2＝2.5，1H)，6.92(d，J＝2.4，1H)，6.30(s，2H)，4.17(s，2H)，3.83(s，3H)，3.46-3.51(m，2H)，2.94(t，J＝7.3，2H)，2.60-2.80(m，2H)，1.60-1.96(m，7H).
13C NMR δ 169.4，158.4，157.6，156.3，135.8，131.0，130.0，129.2，128.4，121.5，120.3，110.6，101.1，60.5，56.0，52.0，32.7，32.5，28.7，22.0.
IR(KBr)2942，2927，2916，2518，2366，1616，1572，1544，1521，1480，1454，1443，1384，1357，1220cm-1.
EIMS 349.2，333.2，318.1，259.1，185.1，172.1，91.1(base).
Calc′d for C22H26N2O2·C4H4O4C，66.94;H，6.48;N，6.00.FoundC，67.21;H，6.52;N，5.94.
实施例56-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基)乙基)-1，2-苯并异噁唑
a)4-〔2-〔6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用6-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并异唑(0.32g，1.96mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.70g，2.15mmol)、和1M LDA(2.0ml，2.0mmol)于无水THF(3ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.57g，80%)，为白色固体。
M.p.95-96℃1H-NMR(CDCl3)δ7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99(d，1H，J＝2.1Hz)6.91(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.1Hz)，4.08-4.11(m，2H)，3.89(s，3H)，2.97(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68(br t，2H，J＝12.7Hz)，1.72-1.84(m，4H)，1.46-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.16(ddd，2H，J＝24.6Hz，J＝12.3Hz，J＝4.3Hz).
b)6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.49g，1.36mmol)和TFA(7ml)于CH2Cl2(7ml)中的溶液、三乙胺(0.85ml，6.1mmol)和苄基溴(0.165ml，1.39mmol)于CH2Cl2(8ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.265g，55%)，为白色固体。
M.p.90.5-91.5℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝8.7，1H)，7.21-7.33(m，5H)，6.98(d，J＝1.8，1H)，6.90(dd，J1＝8.7，J2＝2.0，1H)，3.88(s，3H)，3.50(s，2H)，2.88-2.98(m，4H)，1.96(br t，J＝10.6，2H)，1.74-1.83(m，4H)，1.27-1.34(m，3H).
13C NMR δ 164.8，162.0，158.3，138.4，129.2，128.1，126.9，121.4，115.0，113.8，92.6，63.4，55.7，53.7，35.3，34.3，32.6，22.6.
IR(KBr)2924，2913，2797，2758，1625，1608，1276，1196，1154，734cm-1.
EIMS 349.2，333.6，259.1，185.1，172.1，91.0(base).
Calc′d for C22H26N2O2C，75.40;H，7.48;N，7.99.FoundC，75.52;H，7.63;N，7.94.
实施例67-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐
a)4-〔2-〔7-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，但使用7-甲氧基-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.30g，1.84mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.60g，1.85mmol)、和1M LDA(1.9ml，1.9mmol)于无水THF(2ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.41g，62%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12-7.19(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝6.5Hz，J＝2.2Hz)，3.98-4.07(m，2H)，3.98(s，3H)，2.95(t，2H，J＝7.8Hz)，2.62(br t，2H，J＝12.2Hz)，1.67-1.78(m，4H)，1.40-1.48(m，1H)，1.40(s，9H)，1.10(ddd，2H，J＝24.5Hz，J＝12.5Hz，J＝4.3Hz).
b)7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的哌啶(0.40g，1.11mmol)和TFA(6ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液，三乙胺(0.34ml，2.44mmol)和苄基溴(0.14ml，1.18mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.080g，21%)，为透明的油状物。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.025g，0.213mmol)于乙醇(Et OH)(2ml)中的溶液加入所述游离碱(0.071g，0.203mmol)于Et2O(10ml)中的溶液中。浓缩至4-5ml后，有白色/桃红色固体沉淀出来。收集该固体并用Et2O漂洗。产率0.065g，69%。M.p 138-139℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.41(m，7H)，7.19(d，J＝7.7，1H)，6.59(s，2H)，3.97(s，3H)，3.65(s，2H)，2.90-3.01(m，4H)，2.18(br t，J＝10.8，2H)，1.67-1.77(m，4H)，1.26-1.32(m，3H).
13C NMR δ 166.6，158.8，152.4，144.0，136.5，134.4，129.4，128.3，127.5，124.9，122.9，113.2，111.4，61.5，56.2，52.6，34.3，33.4，30.7，22.0.
HRMS Calc′d(free base)350.1992.Found350.1984.
IR(KBr)1705，1531，1266，756，642cm-1.
Calc′d for C22H26N2O2·C4H4O4C，66.94;H，6.48;N，6.00.FoundC，66.76;H，6.31;N，5.61.
实施例76-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑半富马酸盐
a)4-〔2-〔6-乙酰氨基-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将新制备的1M LDA(11.0ml，11.0mmol)快速滴加到6-N-乙酰基-3-甲基苯并异噁唑(1.0g，5.26mmol)于THF(50ml)的冷溶液(-78℃)中。加完以后立即全部一次加入4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.71g，5.26mmol)于THF(8ml)中的溶液。将所得黄-橙色溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵(NH4Cl)，并用乙酸乙酯(EtOAc)提取(3次)该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并浓缩。
通过硅胶快速层析法(20%→50% EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(1.56g，76%)，为白色固体。
M.p.142-143℃1H-NMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.05(s，1H)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝1.5Hz)，4.06(br d，2H，J＝11.5Hz)，2.94(t，2H，J＝7.8Hz)，2.66(br t，2H，J＝11.8Hz)，2.20(s，3H)，1.69-1.80(m，4H)，1.41-1.47(m，1H)，1.44(s，9H)，1.12(ddd，2H，J＝23.8Hz，J＝12.0Hz，J＝3.9Hz).
b)6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐将三氟乙酸(TFA)(4ml)滴加到在步骤a)形成的哌啶(0.40g，1.03mmol)于CH2Cl2(8ml)中的冷溶液(0℃)中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物，通过用甲苯浓缩两次除去过量的TFA。将粗产物再溶于CH2Cl2(10ml)中，并加入三乙胺(1.44ml，10.3mmol)和苄基溴(0.184ml，1.55mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→10% MeOH/CH2Cl2)进行层析，得到标题化合物(游离碱)(0.270g，69%)，为白色固体。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.091g，0.788mmol)于乙醇(EtOH)(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.270g，0.716mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液中。浓缩后，所得固体用EtOH重结晶，得到白色针状物。产率0.17g，48%。
M.p.225-226℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.5)，7.25-7.36(m，6H)，6.59(s，2H)，3.54(s，2H)，2.83-2.96(m，4H)，2.10(s，3H)，2.01(br t，2H，J＝11.1)，1.69-1.73(m，4H)，1.20-1.28(m，3H).
Calc′d for C23H27N3O2·1/2C4H4O4·1/4H2OC，68.24;H，6.76;N，9.55.FoundC，68.35;H，6.63;N，9.35.
实施例86-氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕-乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
将6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑(0.30g，0.79mmol)于1N HCl(10ml)中的混合物加热回流30分钟。用10% NaOH使冷却的反应混合物成为碱性，并用EtOAc提取(2次)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(游离碱)(0.259g，98%)，为油状物。
如下制备单马来酸盐，方法是将马来酸(0.099g，0.85mmol)于EtOH(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.26g，0.77mmol)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中。浓缩后，用Et2O研制所得残留物，得到白色固体。产率;0.29g，64%。
M.p.173.0-173.5℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ7.41-7.47(m，6H)，6.58-6.63(m，2H)，6.06(s，2H)，5.87(br s，2H)，4.26(s，2H)，3.29-3.38(m，2H)，2.80-2.95(m，4H)，1.90(br d，J＝12.5，2H)1.25-1.80(m，5H).
13C NMR(DMSO-d6)167.4，164.8，157.4，151.9，136.0，131.2，130.1，129.5，128.9，121.9，112.8，110.7，90.9，59.3，51.5，32.6，32.6，28.6，21.6.
EIMS(no parent)289，268，218，190(base).
IR(KBr)3483，3384，2929，2526，1633，1619，1582，1515，1474，1459，1438，1389，1379，1359，877，702cm-1.
Calc′d for C21H25N2O·C4H4O4C，66.50;H，6.47;N，9.31.FoundC，66.49;H，6.43;N，9.22.
实施例96-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)6-苯甲酰胺-3-甲基-1，2-苯并异噁唑将苯甲酰氯(0.56ml，4.82mmol)加入6-氨基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑(0.70g，4.72mmol)、三乙胺(1.35ml，9.69mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)于CH2Cl2(30ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该非均匀混合物浓缩，收集所得固体并用水和乙醚洗涤，空气干燥，得到标题化合物(1.02g，86%)，为灰白色固体。通过用EtOA重结晶纯化少量的样品，得到纯白色絮片体。
M.p.213-214℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.30(s，1H)，7.98(d，2H，J＝6.9Hz)，7.80(d，1H，J＝8.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.52-7.63(m，3H)，2.53(s，3H).
b)4-〔2-〔6-苯甲酰胺-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤a)形成的苯甲酰胺(1.0g，3.96mmol)、1M LDA(7.95ml，7.95mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.30g，4.00mmol)于无水THF(50ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。通过层析法(30%→50% EtOAc/己烷)纯化后，得到标题化合物(1.54g，87%)，为淡黄色固体。通过重结晶(CH2Cl2/Et2O)纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.177-178.5℃1H-NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7.4Hz)，7.39-7.53(m，5H)，4.03(br d，2H，J＝12.7Hz)，2.92(t，2H，J＝8.0Hz)，2.50-2.73(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)，1.40-1.45(m，1H)，1.41(s，9H)，1.13(ddd，2H，J＝24.0Hz，J＝12.2Hz，J＝3.8Hz).
c)6-苯甲酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐将三氟乙酸(TFA)(8.4ml)滴加到在步骤b)形成的哌啶(0.70g，1.56mmol)于CH2Cl2(10ml)中的冷溶液(0℃)中，将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物，通过用甲苯浓缩两次除去过量的TFA。将粗产物溶于THF(10ml)中，加入三乙胺(2.1ml，15.1mmol)，接着加入苄基溴(0.21ml，1.77mmol)。所得混合物用乙酸乙酯稀释并在室温下搅拌过液。该混合物然后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(30%EtOAc/CH2Cl2→100%EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.280g，41%)，为浅黄色固体。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.081g，0.702mmol)于EtOH(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.280g，0.638mmol)于CH2Cl2(20ml)中的溶液中。浓缩后，所得固体用EtOH/CH2Cl2重结晶，得到白色固体。产率0.208g，59%。
M.p.181.5-183.0℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.31(s，1H)，7.98(d，J＝7.2，2H)，7.85(d，J＝8.6，1H)，7.48-7.71(m，9H)，6.03(s，2H)，4.25(br s，2H)，3.20-3.60(m，4H)，2.89-3.02(t，@2.99，J＝7.5 and m，4H)，1.40-1.97(m，7H).
13C NMR(DMSO-d6)δ167.2，166.2，163.0，158.1，141.5，135.9，134.6，132.0，131.2，129.5，128.9，128.5，127.8，121.9，117.01，116.8，99.9，59.5，51.7，32.8，32.5，28.8，21.7.
EIMS 439.2，422.2(100)，383，348，293，185.
IR(KBr)2934，2919，1657，1610，1579，1536，1499，1491，1462，1453，1352cm-1.
Calc′d for C28H29N3O2·C4H4O4C，69.17;H，5.99;N，7.56.FoundC，68.81;H，5.90;N，7.49.
实施例106-苯磺酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑富马酸盐
a)6-苯磺酰胺-3-甲基-1，2-苯并异噁唑将苯磺酰氯(0.528ml，4.14mmol)加入6-氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.613g，4.14mmol)和吡啶(0.670ml，8.28mmol)于CH2Cl2(30ml)中的冷溶液(0℃)中。1.3小时后，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。分离出有机层并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶闪层析法(5% EtOAC/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.867g，83%)，为白色固体。
M.p.183-184℃.
1H-NMR(CDCl3)δ10.9(br s，1H)，7.84(d，2H，J＝6.7Hz)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52-7.63(m，3H)，7.34(d，1H，J＝1.5Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝1.7Hz)，2.52(s，3H).
b)4-[2-[6-苯磺酰胺-1，2-苯并异噁唑-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤a)中形成的苯磺酰胺(0.60g，2.08mmol)IM LDA(4.58ml，4.58mmol)、和4-碘四基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.813g，2.50mmol)于无水THF(70ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌10-15分钟。通过层析法(20%→40%EtOAc/己烷)纯化后，得到标题化合物(0.997g，99%)，为白色泡沫体。
M.p.66-67℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(dd，2H，J＝8.3Hz，J＝1.6Hz)，7.35-7.57(m，6H)，7.02(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝1.6Hz)，4.11(br d，2H，J＝13.2Hz)，2.94(t，2H，J＝7.4Hz)，2.68(br t，2H，J＝12.8Hz)，1.71-1.77(m，4H)，1.46(s，9H)，1.46-1.55(m，1H)，1.15(ddd，2H，J＝23.6Hz，J＝11.7Hz，J＝3.9Hz).
c)6-苯磺酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑富马酸盐将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.30ml，6.76mmol)滴加到在步骤b)形成的哌啶(0.819g，1.69mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.59ml，5.07mmol)于CH2Cl2(17ml)中的溶液(0℃)中。1.5小时后，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。过滤收集所形成的白色沉淀物，将其再溶于pH为2水中。该酸性的水层用CH2Cl2(2次)和EtOAc(1次)提取。合并所有的有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。将所得粗的白色固体悬浮在THF(30ml)和DMF(50ml)中，加入三乙胺(0.40ml，2.86mmol)和苄基溴(0.22ml，1.86mmol)。将所得非均匀混合物在室温下搅拌24小时(随着时间的增长，得到了更均匀的混合物)。将该混合物浓缩，在残留物中加入CH2Cl2。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→5%Me OH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)0.334g，49%)，为白色泡沫体。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.040g，0.345mmol)于EtOH(3ml)中的溶液加入所述游离碱(0.150g，0.315mmol)于CH2Cl2(6ml)中的溶液中。浓缩后，用Et2O研制所得残留物，得到白色固体。产率0.151g，81%。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝7.0)，7.70(d，1H，J＝8.6)，7.51-7.60(m，3H)，7.27-7.32(m，6H)，7.07(dd，1H，J1＝8.6，J2＝1.6)，6.59(s，2H)，3.55(s，2H)，2.82-2.90(m，4H)，2.03(br t，2H，J＝11.5)，1.61-1.70(m，4H)，1.20-1.25(m，3H).
实施例116-(4-吗啉基)-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑
a)3-甲基-6-(4-吗啉基)-1，2-苯并异噁唑将6-氨基-3-[2-[1-[(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.230g，1.55mmol)β，β′-二溴乙醚(0.397g，1.71mmol)和二异丙基乙胺(Hunig碱，0.648ml，3.72mmol)的甲苯(2.5ml)溶液的混合物在120℃下加热15小时。将该反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。以同样的方式用6-氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.050g，0.34mmol，以及0.150g，1.01mmol)再进行另外两个单独的反应。将三个反应的粗产物合并，通过硅胶快速层析(1%Me OH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.499g，79%综合产率)，为浅黄色固体。通过重结晶(EtOAc/己烷)进一步纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.138.5-139.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz)，6.90(d，1H，J-1.9Hz)，3.88(t，4H，J＝4.9Hz)，3.27(t，4H，J＝4.8Hz)，2.52(s，3H).
b)4-[2-[6-(4-吗啉基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的步骤，但使用在步骤a)形成的吗啉代衍生物(0.369g，1.69mmol)、IM LDA(1.86ml，1.86mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.605g，1.86mmol)于无水THF(8ml)中的溶液。用上述吗啉代衍生物(0.100g，0.46mmol)还进行另一个反应。将两个反应的粗产物合并，通过层析法(5%→40%EtOAc/己烷)纯化后，得到标题化合物(0.477g，53%)，为白色固体。通过重结晶(EtOAc/乙烷)进一步纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.164-165℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝8.6Hz)，6.92-6.97(m，2H)，4.02-4.15(m，2H)，3.89(t，4H，J＝4.9Hz)，3.27(t，4H，J＝4.9Hz)，2.95(t，2H，J-7.8Hz)，2.7(br t，2H，J＝12.1Hz)，1.74-1.80(m，4H)，1.46-1.56(m，1H)，1.46(s，9H)，1.10-1.22(m，2H).
c)6-(4-吗啉基)-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑将三氟乙酸(TFA)(5ml)加入在步骤b)形成的哌啶(0.40g，0.96mmol)和苯硫基甲烷(1.13ml，9.60mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。减压除去挥发物并在残留物中加1N氢氧化钠(NaOH)。水层用EtOAc提取(2次)，合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得黄色油状物再溶于CH2Cl2(10ml)中，加入三乙胺(0.267ml，1.92mmol)和苄基溴(0.148ml，1.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→10%Me OH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.285g，73%)，为白色固体。通过重结晶(EtOH)进一步纯化少量样品，得到白色固体。
M.p.129-130℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，J＝8.7，1H)，7.23-7.30(m，5H)，6.89-6.93(m，2H)，3.87(t，J＝4.8，4H)，3.47(s，2H)，3.25(t，J＝4.8，4H)，2.85-2.94(m，4H)，1.92(br t，J＝10.8，2H)，1.72-1.79(m，4H)，1.21-1.31(m，3H).
13C NMR 165，158，153.4，138.8，129.2，128.1，126.9，121.3，113.3，94.5，66.7，63.5，53.7，49.1，35.3，34.4，32.1，22.7.
IR(KBr)3020，2920，1950，1895，1815，1722，1620，1450，1250，1122，738cm-1.
Calc′d for C25H31N3O2C，74.04;H，7.70;N，10.36.FoundC，73.75;H，7.69;N，10.36.
实施例125，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐
a)5-乙酰基-1，3-二氢-6-羟基-2H-吲哚-2-酮将乙酰氯(4.09ml，0.0575mol)加入三氯化铝(AlCl3)(35.36g，0.265mol)于二硫化碳(CS2)(25ml)中的淤浆中。2-3分钟后，加入6-甲氧基羟吲哚(7.22g，0.0442mol)。将所得混合物加热回流2.5小时(随着时间的增长，出现黑色焦油)。倾析出过量的溶剂，向残留物中小心地加入冰水。将所得混合物搅拌过夜。收集所得的浅黄色固体，用水洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(7.32g，87%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，10.8(s，1H)，7.70(s，1H)，6.30(s，1H)，3.40(s，2H)，2.54(s，3H).
b)5-乙酰基-1，3-二氢-6-羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟将羟胺盐酸盐(8.26g，0.119mol)和三水合乙酸钠(16.9g，0.124mol)的水溶液加入在步骤a)形成的酮(9.88g，0.0517mol)于EtOH(600ml)中的混合物中。将所得混合物加热回流20小时。过滤该热的反应混合物，用EtOH漂洗所收集的固体。干燥后，得到标题化合物(10.11g，95%)，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.4(s，1H)，10.5(s，1H)，7.29(s，1H)，6.35(s，1H)，3.38(s，2H)，2.20(s，3H).
c)5-乙酰基-1，3-二氢-6-羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟乙酸酯将在步骤b)形成的肟(7.15g，34.7mmol)于乙酐(55ml)中的非均匀混合物在80℃下加热2小时。将冷却的反应混合物过滤并用水漂洗所收集的固体。干燥后，得到标题化合物(4.67g，54%)，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，10.6(s，1H)，7.35(s，1H)，6.44(s，1H)，3.41(s，2H)，2.37(s，3H)，2.21(s，3H).
d)5，7-二氢-3-甲基-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮将在步骤c)形成的乙酸肟酯(4.48g，18.0mmol)和吡啶(14.6ml，180mmol)于二甲基甲酰胺(DMF)(660ml)中的混合物在125-130℃下加热4小时。将冷却的反应混合物倒在水上并用EtOAc提取(4次)。合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析(50% EtOAc/己烷→100% EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(2.20g，65%)，为浅黄-橙色固体。
M.p.(EtOAc)264-265℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.60(s，1H)，6.98(s，1H)，3.57(s，2H)，2.47(s，3H).
e)4-〔2-〔5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，使用在步骤d)形成的苯并异噁唑(2.33g，12.4mmol)、1M LDA(40.9ml，40.9mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(4.42g，13.6mmol)于无水THF(500ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4小时。通过层析法(20%→30% EtOAc/CH2Cl2)进行纯化，得到回收的原料(0.210g，9%)和标题化合物(2.75g，58%)，为灰白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.44(s，1H)，7.03(s，1H)，4.08-4.14(m，2H)，3.63(s，2H)，2.97(t，2H，J＝7.8Hz)，2.69(br t，2H，J＝12.8Hz)，1.74-1.84(m，4H)，1.46-1.55(m，1H)，1.46(s，9H)，1.18(ddd，2H，J＝24.4Hz，J＝12.1Hz，J＝4.3Hz).
f)5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮马来酸盐将三氟乙酸(TFA)(3.3ml)滴加到在步骤e)形成的哌啶(0.50g，1.30mmol)于CH2Cl2(13ml)中的冷溶液(0℃)中。30分钟后，将该混合物浓缩并通过用甲苯浓缩(2至3次)除去过量的TFA。将粗残留物溶于DMF(12.5ml)并加入碳酸钠(Na2CO3)(0.689g，6.50mmol)和苄基溴(0.186ml，1.56mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将残留物溶于二氯甲烷并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→10%甲醇/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.343g，70%)，为白色固体。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.061g，0.528mmol)于乙醇(EtOH)(1ml)中的溶液加入所述游离碱(0.180g，0.48mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。浓缩后，通过用异丙醇重结晶纯化该盐，得到灰白色固体。产率0.173g，73%。
M.p.194-195℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(s，5H)，7.00(s，1H)，6.03(s，1H)，4.24(br s，2H)，3.58(s，2H)，3.25-3.38(m，2H)，2.94(t，2H，J＝7.6)，2.81-2.97(m，2H)，1.86-1.96(m，2H)，1.62-1.76(m，2H)，1.30-1.60(m，3H).
Calc′d for C23H25N3O2·C4H4O4C，65.97;H，5.95;N，8.55.FoundC，65.98;H，6.04;N，8.54.
实施例131-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉马来酸盐
a)4-〔2-〔1-异喹啉基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，使用1-甲基异喹啉(0.50g，3.49mmol)、1M LDA(4.2ml，4.2mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.2g，3.84mmol)于无水THF(45ml)中的溶液，所不同的是，在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌1.75小时。通过层析法(30% EtOAc/甲苯)进行纯化，得到标题化合物(0.784g，66%)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.38(d，1H，J＝5.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62(t，1H，J＝7.1Hz)，7.54(t，1H，J＝7.1Hz)，7.46(d，1H，J＝5.7Hz)，4.08(br s，2H)，3.25-3.30(m，2H)，2.67(br t，2H，J＝12.3Hz)，1.73-1.81(m，4H)，1.49-1.63(m，1H)，1.42(s，9H)，1.17(ddd，2H，J＝24.6Hz，J＝12.1Hz，J＝3.8Hz).
b)1-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)形成的哌啶(0.713g，2.10mmol)和TFA(7ml)于CH2Cl2(14ml)中的溶液、三乙胺(2.9ml，21.0mmol)和苄基溴(0.275ml，2.31mmol)于CH2Cl2(60ml)中的溶液。纯化(CH2Cl2→5% MeOH/OH/CH2Cl2)后，得到标题化合物(游离碱)(0.26g，38%)，为浅黄色油状物。
如下制备单马来酸盐，方法是将马来酸(0.10g，0.867mmol)于EtOH(3ml)中的溶液加入所述游离碱(0.26g，0.788mmol)于CH2Cl2(7ml)中的溶液中。浓缩后，通过重结晶〔冷10℃)EtOAc〕纯化该盐，得到灰白色的固体。产率0.195g，56%。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，1H，J＝5.7)，8.26(d，1H，J＝8.3)，7.97(d，1H，J＝8.1)，7.77(t，1H，J＝7.4)，7.66-7.71(m，2H)，7.49(s，5H)，6.05(s，2H)，4.28(br s，2H)，3.27-3.32(m，2H)，2.87-2.90(m，2H)，1.76-2.03(m，6H)，1.55-1.69(m，1H)，1.33-1.46(m，2H).
实施例143-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑马来酸盐
a)4-〔2-〔1，2-苯并异噻唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，使用3-甲基-1，2-苯并异噻唑(0.50g，3.55mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.20g，3.69mmol)、和1M二异丙基氨化锂(LDA)(3.35ml，3.35mmol)于无水THF(100ml)中的溶液，纯化后，得到标题化合物(0.582g，50%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.91-7.96(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，4.05-4.14(m，2H)，3.15(t，2H，J＝7.9Hz)，2.69(br t，2H，J＝12.1Hz)，1.74-1.88(m，4H)，1.46-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29-1.10(m，2H).
b)3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，使用在步骤a)形成的哌啶(0.102g，0.29mmol)和三氟乙酸(TFA)(0.75ml)于二氯甲烷(CH2Cl2)(3ml)中的溶液、和三乙胺(0.202ml，1.45mmol)和苄基溴(0.038ml，0.32mmol)于二氯甲烷(CH2Cl2)(3ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.058g，62%)，为透明的油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.020g，0.17mmol)于EtOH(3ml)中的溶液加入所述游离碱(0.058g，0.17mmol)于CH2Cl2(3ml)中的溶液中。将所得混合物浓缩并用Et2O研制残留物。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.077g，96%)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14-8.21(m，2H)，7.63(t，J＝7.4，1H)，7.50-7.55(m，6H)，6.04(s，2H)，4.26(br s，2H)，3.35(br s，2H)，3.15(t，J＝7.6，2H)，2.80-2.92(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.54-1.65(m，1H)，1.35-1.45(m，2H).
M.p.175-176℃.
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.3，166.2，151.6，136.0，134.2，131.2，130.1，129.5，128.9，127.9，124.9，123.6，120.6，59.4，51.6，32.5，33.5，28.9，27.8.
IR(KBr)3030，2910，2350，1700，1575，1445，1350cm-1.
EIMS336.2(M+，free base)，319.1，245.1，185.1，172.1，91.0(base).
Anal.Calcd.for C21H24N2S·C4H4O4C，66.35;H，6.24;N，6.19.FoundC，66.21;H，5.93;N，6.03.
实施例154-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉马来酸盐
a)4-〔2-〔1，3-喹唑啉-4-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯在0℃下，将新制得的1M LDA(4.2ml，4.2mmol)加入4-甲基-1，3-喹唑啉(0.60g，4.2mmol)于THF(35ml)中的溶液中。向所得的黄色溶液中，加入净三甲基甲硅烷基氯(0.53ml，4.2mmol)。移去冰浴并将该反应混合物搅拌3分钟。将该混合物再次冷至0℃，加入第二份等量的1M LDA(4.2ml，4.2mmol)。然后，加入4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.49g，4.6mmol)于THF(10ml)中的溶液，在0℃下搅拌1小时。加入稀HCl(1N)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入1N NaOH使该反应混合物成为碱性，用EtOAc提取该混合物。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(20→50%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.466g，33%)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.7Hz)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(t，1H，J＝7.8Hz)，7.65(t，1H，J＝7.7Hz)，4.08-4.17(m，2H)，3.32(t，2H，J＝8.3Hz)，2.72(br t，2H，J＝12.1Hz)，1.78-1.90(m，4H)，1.57-1.59(m，1H)，1.47(s，9H)，1.18-1.29(m，2H).
b)4-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤a)制得的哌啶(0.429g，1.26mmol)和TFA(3.2ml)于CH2Cl2(13ml)中的溶液、和三乙胺(0.88ml，6.3mmol)和苄基溴(0.17ml，1.39mmol)于CH2Cl2(22ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→10% MeOH-CH Cl)纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.179g，43%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.052g，0.45mmol)于Et2O(10ml)的溶液加入所述游离碱(0.135g，0.41mmol)于Et2O(200ml)中的溶液中。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.103g，56%)。
M.p.121-122℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.98-8.01(m，2H)，7.72-7.78(m，1H)，7.43(s，5H)，6.02(s，2H)，4.08(br s，2H)，3.32(t，2H，J＝7.7Hz)，3.15-3.35(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.30-1.60(m，3H).
IR(KBr)3037，2923，1705，1571，1386cm-1.
EIMS331(M+，free base)，318，248，143，77(base).
Anal.Calcd.for C22H25N3·C4H4O4C，69.78;H，6.53;N，9.39.FoundC，69.46;H，6.61;N，9.26.
实施例166-羟基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑
将6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑(0.11g，0.288mmol)于48%HBr水溶液(10ml)中的混合物在110℃下加热16小时。通过加饱和NaHCO3使该混合物成为碱性并用CH2Cl2提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(3→6% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.055g，57%)，为白色固体。
M.p.148-149℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(br s，1H)，7.27-7.37(m，6H)，6.74-6.80(m，2H)，3.63(s，2H)，3.04(br d，2H，J＝10.8Hz)，2.88(t，2H，J＝7.7Hz)，2.05-2.20(m，2H)，1.65-1.95(m，4H)，1.30-1.60(m，3H).
IR(KBr)3080，3040，2945，1624，1437，1384cm-1.
EIMS336.2(M+)，319.2，255.0，185.1，91.1(base).
HRMS calcd.for C21H24N2O2336.18382.Found336.18187.
实施例176-溴-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-〔2-〔6-溴-1，2-苯并异噁唑-3-基〕乙基〕-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，使用6-溴-3-甲基-1，2-苯并异噁唑(1.02g，4.81mmol)、4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(1.72g，5.29mmol)、和1M LDA(5.30ml，5.30mmol)于无水THF(40ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌1.5小时。纯化后，得到标题化合物(0.697g，35%)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.52(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45(d，1H，J＝7.2Hz)，4.11(br d，2H，J＝14.3Hz)，3.02(t，2H，J＝7.2Hz)，2.70(dt，2H，J＝12.9Hz，J＝3.6Hz)，1.70-1.85(m，4H)，1.49(s，9H)，1.45-1.55(m，1H)，1.09-1.29(m，2H).
b)6-溴-3-〔2-〔1-(苯甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，使用在步骤a)形成的哌啶(0.398g，0.972mmol)和TFA(4ml)于CH2Cl2(26ml)中的溶液、和三乙胺(1.6ml，11.8mmol)和苄基溴(0.155ml，1.3mmol)于CH2Cl2(12ml)中的溶液。用上述哌啶(0.102g，0.249mmol)还进行另一个反应。将两个反应的粗产物合并，纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.021g，4%)，为褐色固体。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.023g，0.198mmol)于EtOH(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.072g，0.18mmol)于CH2Cl2(6ml)中的溶液中。浓缩后，残留物用EtOH重结晶，得到标题化合物(0.035g，38%)，为白色固体。
M.p.156.8-157.5℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(s，5H)，6.03(s，2H)，4.23(br s，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.02(t，2H，J＝7.5Hz)，2.80-2.95(m，2H)，1.88-2.00(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.30-1.60(m，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.2，162.8，158.6，136.0，131.1，129.5，128.9，127.0，124.0，123.7，120.6，113.1，59.6，51.9，32.7，28.9，21.6.
EIMS398(M+)，381，309，252，200，185(base)，172，91.
HRMS calc′d for C21H23BrN2O398.0994.Found398.0941.
实施例186-氰基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑
将NaNO2(0.112 G，1.62mmol)于H2O(4ml)中的溶液加入6-氨基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.534g，1.59mmol)于保持在0℃的20%HCl(20ml)中。通过小心地加入固体Na2CO3将所得混合物中和至pH为7。将中和的混合物分批加入充分搅拌的甲苯(75ml)、冰和新制备的CuCN溶液(Organic Synthesis，Coll.Vol.I，p.514;CuSO40.318g，1.99mmol)的混合物中。将所得混合物在0℃下保持30分钟，然后在室温下保持2小时，最后，在50℃下加热5分钟。该混合物用乙酸乙酯提取，有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(3% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.236 G，43%)，为浅橙色固体。将少量样品重结晶(EtOH-己烷)，得到标题化合物，为灰白色固体。
M.p.113-114.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24-7.33(m，5H)，3.51(s，2H)，3.04(t，2H，J＝7.9Hz)，2.92(br d，2H，J＝11.2Hz)，1.97(br t，2H，J＝10.7Hz)，1.74-1.85(m，4H)，1.26-1.40(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ161.7，158.8，129.2，128.2，127.0，126.3，125.1，122.5，118.1，114.5，113.2，63.4，53.6，35.2，34.0，32.0，22.6.
IR(CHCl3)2830，2720，2160，1600，1425，1385cm-1.
FABMS346(M++1)，309，275，239，155，119(base).
HRMS calc′d for C22H23N3O345.1842.Found345.1826.
实施例196-甲酰胺-3-[2-[1-(苯甲基)-4-吡啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑
将粉末的KOH(0.150g，2.68mmol)加入6-氰基-3-[2-1-〔(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑(0.250g，0.724mmol)于t-BuOH(10ml)中的混合物中。将所得混合物在85℃下加热20分钟。将冷却的反应混合物倒在盐水上并用CH2Cl2提取。有机相用10%NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过重结晶(EtOAc-己烷)纯化粗产物，得到标题化合物10.114g，43%)，为白色固体。
M.p.181-182℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(br s，1H，-NH)，8.15(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(br s，1H-NH)，7.22-7.31(m，5H)，3.42(s，2H)，3.02(t，2H，J＝7.8Hz)，2.78(br d，2H，J＝11.5Hz)，1.87(br t，2H，J＝10.9Hz)，1.69-1.73(m，4H)，1.22-1.26(m，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.1，162.0，158.9，138.9，136.3，128.7，126.8，126.8，123.3，122.9，122.0，108.7，62.5，53.2，34.9，33.7，31.6，22.0.
FABMS346[(M++1)，base]，321，272，185，172.
实施例203-〔(1-苯甲基-4-哌啶基)甲氧基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐
a)4-[(1，2-苯并异噁唑-3-基)氧甲基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将NaH(60%矿物油分散体，0.941g，23.53mmol)分批加入4-羟甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(4，82g，22.41mmol)于0℃DMF(220ml)中的溶液中。10分钟后，将该反应混合物温热至室温并加入3-氯-1，2-苯并异噁唑(3.44g，22.41mmol)。将所得混合物在115℃下加热16小时。该反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤(4次)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(10%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(4.16g，56%)，为白色固体。
M.p.103-104.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝7.9Hz)，7.48-7.54(m，1H)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz)，7.22-7.27(m，1H)，4.28(d，2H，J＝6.5Hz)，4.16(br d，2H，J＝13.3Hz)，2.75(dt，2H，J＝13.2Hz，J＝2.6Hz)，2.04-2.13(m，1H)，1.83(br d，2H，J＝13.7Hz)，1.45(s，9H)，1.30(ddd，2H，J＝24.9Hz，J＝12.5Hz，J＝4.2Hz).
b)3-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲氧基]-1，2-苯并异噁唑富马酸盐将三氟乙酸(TFA)(10ml)滴加到在步骤a)形成的哌啶(0.827g，2.49mmol)于0℃的CH2Cl2(25ml)的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。将该混合物浓缩，通过用甲苯浓缩除去过量的TFA。将残留物分配在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物(0.192g，0.827mmol)溶于CH2Cl2(8ml)中，加入三乙胺(0.58ml，4.13mmol)，接着加入苄基溴(0.128ml，1.07mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜(18小时)。该反应混合物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(5%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.199g，25%)，为灰白色固体。
如下制备富马酸盐，方法是将富马酸(0.074g，0.633mmol)溶于最少量EtOH中的溶液加入所述游离碱(0.186g，0.58mmol)于CH2Cl2(6ml)中的溶液中。浓缩后，通过重结晶(EtOH-Et2O)纯化该粗盐，得到标题化合物(0.134g，53%)，为灰白色固体。
M.p.163-164℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61-7.69(m，2H)，7.26-7.41(m，6H)，6.60(s，2H)，4.28(d，2H，J＝6.4Hz)，3.65(s，2H)，2.97(br d，2H，J＝11.4Hz)，2.20(br t，2H，J＝11.7Hz)，1.90-2.05(m，1H)，1.81(brd，2H，J＝12.8Hz)，1.38-1.49(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ166.5，166.1，163.3，137.0，134.3，131.1，129.3，128.3，127.3，123.6，120.8，113.5，110.3，74.2，61.7，52.2，34.7，27.6.
IR(KBr)2980，2550，1706，1650，1616，1573，1447，1374cm-1.
EIMS305，185，172，91(base).
HRMS calc′d.for C20H22N2O2(freebase)322.1682.Found322.1719.
Anal.Calc′d.for C20H22N2O2·C4H4O4·0.75H2OC，63.78;H，6.13;N，6.20.FoundC，63.88;H，5.85;N，6.14.
实施例213-[(1-苯甲基-4-哌啶基)甲氨基]-1，2-苯并异噁唑
将3-氯-1，2-苯并异噁唑(0.238g，1.55mmol)、4-氨基甲基-1-苯甲基哌啶(0.316g，1.55mmol)和K2CO3(0.214g，1.55mmol)于DMSO(10ml)中的混合物在150℃下加热20小时。冷却的反应混合物用EtOAc(75ml)稀释并将其倒在H2O(200ml)上。分离出有机相并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。所得的棕色油状物通过硅胶快速层析法(4% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.084g，17%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.44-7.50(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16-7.31(m，6H)，4.35-4.42(m，1H，-NH-)，3.51(s，2H)，3.33(t，2H，J＝6.2Hz)，2.92(br d，2H，J＝11.5Hz)，1.99(t，2H，J＝11.6Hz)，1.77(br d，2H，J＝12.7Hz)，1.75-1.80(m，1H)，1.33-1.45(m，2H).
13C-NMR(CDCl3)δ162.8，158.6，137.8，129.8，129.3，128.2，127.2，122.1，119.7，116.2，110.1，63.2，53.3，49.4，35.2，29.9，29.7.
IR(KBr)3290，2924，2852，1614，1564，1450，1365cm1.
EIMS321(M+)，230，201，185，172，91(base).
HRMS calc′d.for C20H23N3O321.1842.Found321.1825.
实施例223-[2-[(1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙氨基]-1，2-苯并异噁唑
按照实施例21中所述的方法，使用3-氯-1，2-苯并异噁唑(0.682g，4.4mmol)，4-氨基乙基-1-苯甲基哌啶(0.970g，4.44mmol)、和K2CO3(0.614g，4.44mmol)于DMSO(30ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.231g，15%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.54(m，2H)，7.24-7.40(m，6H)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，4.40(brt，1H，J＝5.5Hz)，3.52(s，2H)，3.45(dt，2H，J＝7.4Hz，J＝6.0Hz)，2.91(brd，2H，J＝11.8Hz)，1.99(brt，2H，J＝11.2Hz)，1.62-1.73(m，4H)，1.37-1.52(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ162.7，158.6，137.8，129.8，129.4，128.2，127.1，122.1，119.8，116.3，110.0，63.3，53.6，41.5，36.1，33.4，32.0.
EIMS335(M+)，244，199，186，172，91(base).
HRMS calc′d.for C21H25N3O335.1998.Found335.1909.
实施例233-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
a)4-(2-乙氧基-2-氧化次乙基)-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将三乙基膦酰基乙酸酯(3.1ml，15.69mmol)于新蒸馏的1，2-二甲氧基(DME，12.5ml)中的溶液加入NaH(60%矿物油分散体，0.75g，18.18mmol)于DME(6.5ml)中的淤浆中。将所得混合物在室温下搅拌1小时，加入4-酮基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(2.5g，12.55mmol)于DME(12.5ml)中的溶液。搅拌过夜(15小时)后，将该混合物浓缩。所得残留物通过硅胶快速层析法(5→20%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(3.06g，91%)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ5.71(s，1H)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，3.45-3.53(m，4H)，2.94(t，2H，J＝5.7Hz)，2.28(t，2H，J＝5.6Hz)，1.48(s，9H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz).
b)4-乙氧羰基甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯将在步骤a)制得的烯烃(3.05g，11.3mmol)和10%Pd/c(1.2g，1.13mmol)于EtOH(50ml)中的混合物在50psi的帕尔振动器中氢化1.5小时。通过硅藻土垫板过滤该混合物，浓缩滤液，得到标题化合物(3.07g，定量的)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，J＝7.0Hz)，4.05-4.12(m，2H)，2.72(br dt，2H，J＝12.1Hz，J＝2.8Hz)，2.23(d，2H，J＝7.2Hz)，1.85-1.95(m，1H)，1.61-1.66(m，2H)，1.45(s，9H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.05-1.23(m，2H).
c)4-羟乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例16中所述的方法，使用在步骤b)制得的酯(3.06g，11.3mmol)和氢化铝锂(0.47g，12.4mmol)于THF(105ml)中的溶液。通过硅胶快速层析法(50%EtOAc-己烷)进行纯化，得到未反应的原料(0.73g，24%)和标题化合物(1.74g，68%)，为无白色油状物。
1H-NMR(CDCl3)4.07(br d，2H，J＝14.1Hz)，3.71(t，2H，J＝6.5Hz)，2.69(brt，2H，J＝12.5Hz)，1.50-1.70(m，6H)，1.45(s，9H)，1.05-1.15(m，2H).
d)4-碘乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1c中所述的方法，使用在步骤c)制得的醇(1.74g，7.59mmol)、三苯基膦(2.49g，9.49mmol)、碘(2.31g，9.11mmol)和吡啶(1.5ml，18.2mmol)于苯(50ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(2.27g，98%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.09(br d，2H，J＝11.4Hz)，3.22(t，2H，J＝7.3Hz)，2.70(brt，2H，J＝12.5Hz)，1.78(q，2H，J＝6.9Hz)，1.47-1.68(m，3H)，1.46(s，9H)，1.12(ddd，2H，J＝24.3Hz)，J＝12.9Hz，J＝4.3Hz).
e)4-[3-[1，2-苯并异噁唑-3-基]丙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例1d中所述的方法，使用3-甲基-1，2-苯并异噁唑(0.412g，3.09mmol)、在步骤d)制得的碘(1.15g，3.4mmol)和1M LDA(3.4ml，3.4mmol)于THF(8ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(0.694g，65%)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝8.0Hz)，7.54-7.57(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，4.08(brd，2H，J＝12.5Hz)，2.99(t，2H，J＝7.6Hz)，2.66(brt，2H，J＝12.0Hz)，1.86-1.92(m，2H)，1.63-1.68(m，4H)，1.45(s，9H)，1.36-1.45(m，1H)，1.06-1.12(m，2H).
f)3-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐按照实施例1e中所述的方法，但使用在步骤e)制得的哌啶(0.544g，1.58mmol)和TFA(4ml)于CH2Cl2(16ml)中的溶液、和三乙胺(1.1ml，7.9mmol)和苄基溴(0.21ml，1.74mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液反应7.25小时。通过层析法(2→5% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.285g，54%)，为浅黄色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.109g，0.94mmol)溶于最少量的EtOH中的溶液加入所述游离碱(0.285g，0.85mmol)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中。浓缩后，所得残留物通过重结晶(EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(0.292g，76%)，为灰白色固体。
M.p.134.5-135.5.
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61-7.72(m，2H)，7.47(s，5H)，7.38(t，1H，J＝7.3Hz)，6.04(s，2H)，4.26(br s，2H)，3.22-3.45(m，2H)，2.99(t，2H，J＝7.4Hz)，2.70-2.96(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)，1.40-1.65(m，1H)，1.20-1.40(m，4H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.2，162.2，158.4，135.8，131.2，130.3，129.5，128.9，123.5，122.1，121.2，109.7，59.3，51.7，34.8，32.6，28.9，24.5，24.1.
IR(KBr)2942，1705，1581，1460，1359cm-1.
EIMS334(M+，free base)，243，202，173(base)，91.
Anal.calc′d.for C22H26N2O·C4H4O4C，69.31;H，6.71;N，6.22.FoundC，69.11;H，6.64;N，6.46.
实施例24反式-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]-1，2-苯并异噁唑马来酸盐
将NaH(60%矿物油分散体，0.10g，2.5mmol)加入3-三苯基磷鎓甲基-1，2-苯并异噁唑溴化物(1.19g，2.51mmol)于THF(10ml)中的混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入4-甲醛-1-苯甲基哌啶(0.51g，2.51mmol)于THF(2ml)中的溶液。将所得混合物搅拌4小时并过滤。浓缩滤液并将残留物在乙醚和H2O之间分配。将分离出的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(40%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.483g，60%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.194g，1.67mmol)溶于最少量的EtOH中的溶液加入所述游离碱(0.483g，1.52mmol)于Et2O(25ml)中的溶液中。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.581g，88%)。
M.p.174-175℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(t，1H，J＝8.2Hz)，7.41-7.55(m，6H)，6.96(br dd，1H，J＝16.5Hz，J＝5.6Hz)，6.78(d，1H，J＝16.5Hz)，6.08(s，2H)，4.33(s，2H)，3.32-3.39(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，2.50-2.70(m，1H)，2.06(br d，2H，J＝12.6Hz)，1.60-1.90(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ167.3，162.7，154.9，142.7，135.9，131.2，130.4，130.2，129.5，128.9，124.2，122.7，119.4，116.5，109.9，59.2，51.0，36.2，27.8.
IR(KBr)3035，2944，1708，1588，1472，1360cm-1.
EIMS3.18(M+，free base)，201，227，172，91(base).
Anal.Calc′d.for C21H22N2O·C4H4O4C，69.11;H，6.03;N，6.45.FoundC，69.04;H，6.27;N，6.38.
实施例253-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1，2-苯并异噁唑二盐酸盐
将3-(2-氯乙基)-1，2-苯并异噁唑(0.55g，3.03mmol)和N-苄基哌啶(1.06ml，6.06mmol)于二甲苯(4ml)中的混合物在150℃下加热4.75小时。该冷却的混合物用CH2Cl2稀释并用H2O洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(80% EtOAc-己烷→100% EtOAc)进行纯化，得到标题化合物游离碱(0.337g，35%)，为浅黄色油状物。
如下制备二盐酸盐，方法是将过量的氯化氢通过所述游离碱(0.337g，1.05mmol)于Et2O(50ml)中的溶液鼓泡。过滤收集所形成的白色固体，得到标题化合物(0.259g，63%)。
M.p.233-234℃.
1H-NMR(D2O)δ7.79(d，1H，J＝8.0Hz)，7.53-7.69(m，2H)，7.50(s，5H)，7.40(ddd，1H，J＝7.9Hz，J＝6.6Hz，J＝1.3Hz)，4.47(s，2H)，3.82(t，2H，J＝7.5Hz)，3.60-3.80(m，8H)，3.55(t，2H，J＝7.5Hz).
13C-NMR(D2O)δ165.5，158.0，134.1，133.6，132.4，130.3，127.1，124.4，123.2，112.8，63.4，56.6，51.8，51.0，23.2.
IR(KBr)2989，1608，1436，1375cm-1.
EIMS321(M+，free base)，256，189，91(base).
Anal.Calc′d.for C20H23N3O·2HClC，60.92;H，6.39;N，10.66.FoundC，60.64;H，6.57;N，10.42.
实施例265，7-二氢-7-甲基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮甲磺酸盐
将NaH(60%矿物油分散体，0.048g，1.2mmol)加入5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6酮(0.374g，1.0mmol)于室温的DMF(10ml)中的溶液中。停止放出氢气后，加入甲基碘(0.093ml，1.5mmol)，将所得混合物搅拌5.5小时。加入饱和NH4Cl和H2O(＞50ml)。该反应混合物用CH2Cl2提取，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(CH2Cl2→3% MeOHCH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.056g，14%)，为灰白色泡沫体。
如下制备甲磺酸盐，方法是将甲磺酸(0.009ml，0.144mmol)加入所述游离碱(0.056g，0.044mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中。浓缩后，所得残留物用Et2O研制，得到标题化合物(0.049g，70%)，为灰白色固体。
M.p.164-165℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)7.69(s，1H)，7.49(s，5H)，7.32(s，1H)，4.28(s，2H)，3.64(s，2H)，3.35(br d，2H，J＝11.6Hz)，3.18(s，3H)，2.85-2.99(m，4H)，2.30(s，3H)，1.95(br d，2H，J＝12.9Hz)，1.66-1.80(m，2H)，1.45-1.60(m，1H)，1.35-1.44(m，2H).
EIMS389(M+，free base)，298，217，200，185(base)，172.
HRMS Calc′d.for C24H27N3O2·CH3SO3H389.2104.Found389.2075.
实施例275，7-二氢-7-乙基-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮甲磺酸盐
按照实施例26中所述的方法，但使用5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮(0.374g，1.0mmol)、NaH(0.068g，1.7mmol)、和乙基碘(0.16ml，2.0mmol)于DMF(10ml)中的溶液。纯化后，得到标题化合物(游离碱)(0.076g，19%)，为浅黄色油状物。
如下制备甲磺酸盐，方法是将甲磺酸(0.007ml，0.112mmol)加入所述游离碱(0.045g，0.112mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中。浓缩后，所得残留物用Et2O研制，得到标题化合物(0.042g，75%)，为灰白色固体(吸湿的)。
M.p.～162℃(dec at＞60℃)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(s，1H)，7.48(s，5H)，7.39(s，1H)，4.27(s，2H)，3.77(br q，2H，J＝7.1Hz)，3.64(s，2H)，3.34-3.39(m，2H)，2.92-2.98(m，4H)，2.30(s，3H)，1.94(br d，2H，J＝12.8Hz)，1.66-1.78(m，2H)，1.30-1.60(m，3H)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz).
13C-NMR(DMSO-d6)174.5，163.2，158.1，147.0，131.4，131.0，129.8，129.6，128.9，121.2，117.0，115.2，90.0，59.3，51.6，34.5，34.4，33.0，32.6，28.5，21.6，12.3.
IR(KBr)2934，1716，1630，1605，1466，1330cm-1.
EIMS 403(M+，free base)，386，312，185(base)，172.
HRMS Calc′d.for C25H29N3O2·CH3SO3H403.22605.Found403.22761.
实施例285，7-二氢-3-[2-[1-(2-氯-5-噻吩甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f介绍的工序，使用4-〔2-〔5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.328g，0.851mmol)和TFA(2ml)于CH2Cl2(8ml)中的溶液。仅将一部分粗盐用于烷基化步骤Na2CO3(0.175g，.66mmol)和2-氯-5-氯甲基噻吩(0.048ml，0.40mmol)于DMF(3ml)中的溶液。纯化(2-4%MeOH-CH2Cl2)后，得到标题化合物(0.0514g，43%)，为白色固体。
M.p.202-204℃(dec)1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，7.62(s，1H)，6.97(s，1H)，6.92(d，1H，J＝3.7Hz)，6.80(d，1H，J＝3.7Hz)，3.57(s，2H)，3.55(s，2H)，2.81-2.93(m，4H)，1.91(br t，2H，J＝10.7Hz)，1.61-1.71(m，4H)，1.11-1.23(m，3H).
13C-NMR(DMSO-d6)δ176.7，162.9，158.3，146.5，142.8，127.0，126.1，125.1，123.2，117.1，115.1，90.1，57.0，53.0，35.0，34.8，33.9，31.6，21.9.
IR(KBr)3174，2950，1702，1631，1453，1330cm-1.
EIMS398，382，350，322，236，172，91，81(base).
HRMS calc′d.for C21H22ClN3O2S415.1122.Found415.1085.
Anal.Calc′d.for C21H22ClN3O2S·0.5H2OC，59.36;H，5.46;N，9.89.FoundC，59.21;H，5.12;N，9.65.
实施例295，7-二氢-3-[2-[1-(2-甲基-4-噻吩甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f中所述的方法，使用4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.367g，0.952mmol)和TFA(2.5ml)于CH2Cl2(10ml)中的溶液、和Na2CO3(1.01g，9，52mmol)和4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(0.210g，1.142mmol)于DMF(10ml)中的溶液。通过层析法(4% MeOH-EtOAc)进行纯化，接着进行重结晶(EtOAc-己烷)，得到标题化合物(0.074g，20%)，为白色固体。
M.p.172-173℃(dec.)1H-NMR(CDCl3)δ9.40(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.05(s，1H)，7.02(s，1H)，3.72(s，2H)，3.61(s，2H)，3.07(brd，2H，J＝11.3Hz)，2.93(t，2H，J＝7.8Hz)，2.69(s，3H)，2.15(brt，2H，J＝10.8Hz)，1.76-1.85(m，4H)，1.42-1.55(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ177.4，166.0，163.6，158.3，151.7，145.1，122.2，116.9，116.8，116.3，91.5，57.8，53.4，35.4，34.8，34.0，31.2，22.5，19.2.
IR(KBr)3101，3015，2938，2924，1713，1633，1456，1328cm-1.
EIMS396(M+)，379，284，267，206(base).
HRMS calc′d.for C21H24N4O2S396.1621.Found396.1631.
实施例303-[2-[1-(3-溴苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f中所述的方法，但使用4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.50g，1.30mmol)和TFA(3ml)于CH2Cl2(12ml)中的溶液、和Na2CO3(0.689g，6.5mmol)和3-溴苄基溴(0.46g，1.84mmol)于DMF(20ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→5%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.314g，53%)，为浅黄色固体。重结晶(EtOAc)，两次)，得到白色固体(0.076g，13%)。
M.p.173-174℃.
1H-NMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.7Hz)，7.23(d，1H，J＝7.9Hz)，7.16(t，1H，J＝7.7Hz)，7.00(s，1H)，3.61(s，2H)，3.46(s，2H)，2.86-2.96(m，4H)，1.90-2.02(m，2H)，1.70-1.85(m，4H)，1.30-1.42(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ177.1，163.5，158.4，144.7，132.0，130.1，129.8，127.8，122.3，122.0，116.9，116.5，91.5，62.6，53.6，35.3，35.2，34.3，31.9，22.6.
实施例313-[2-[1-(4-溴苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
按照实施例12f中所述的方法，但使用4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.50g，1.3mmol)和TFA(3ml)和4-溴苄基溴(0.39g，1.56mmol)于DMF(15ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→5%MeOHCH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.415g，70%)，为灰白色固体。
M.p.177-178℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.98(br s，1H)，7.37-7.40(m，3H)，7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.99(s，1H)，3.60(s，2H)，3.42(s，2H)，2.87-2.94(m，4H)，1.94(brt，2H，J＝10.5Hz)，1.65-1.80(m，4H)，1.20-1.35(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ178.1，163.5，158.4，145.2，137.3，131.2，130.8，122.2，120.7，116.7，116.3，91.5，62.5，53.5，35.5，35.2，34.2，31.9，22.5.
实施例325，7-二氢-3-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
a)4-[3-[5，7-二氢-6H-吡咯[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]丙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用5，7-二氢-3-甲基-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6H-酮(0.13g，0.69mmol)、1M LDA(2.8ml，2.8mmol)、和4-碘乙基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.233g，0.69mmol)于无水THF(14ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4小时。通过层析法(10%→50%EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到回收的原料(0.031g，24%)和标题化合物(0.129g，47%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.42(s，1H)，7.04(s，1H)，4.06(brd，2H，J＝14.5Hz)，3.62(s，2H)，2.91(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(dt，2H，J＝13.0Hz，J＝2.0Hz)，1.81-187(m，2H)，1.65(brd，2H，J＝12.3Hz)，1.44(s，9H)，1.34-1.43(m，3H)，1.09-1.20(m，2H).
b)5，7-二氢-3-[3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙基]-6H-吡咯并[4，5-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮按照实施例12f中所述的方法，但使用在步骤a)制得的哌啶(0.114g，0.29mmol)和TFA(1.5ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液、和Na2CO3(0.154g，1.45mmol)和苄基溴(0.042ml，0.35mmol)于DMF(5ml)中的溶液。通过层析法(CH2Cl2→5% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.070g，62%)，为白色泡沫固体。重结晶(CH2Cl2)后得到白色固体(0.054g，48%)。
M.p.164-166℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.73(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.24-7.34(m，5H)，6.99(s，1H)，3.61(s，2H)，3.56(s，2H)，2.86-2.97(m，4H)，1.97-2.05(m，2H)，1.76-1.88(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.26-1.38(m，5H).
13C-NMR(CDCl3)177.7，163.6，158.3，145.2，129.5，128.3，127.3，122.2，116.8，116.4，91.6，63.2，53.6，36.1，35.5，35.3，31.9，25.4，25.0.
IR(KBr)3150，3096，2930，1705，1634，1495，1345cm-1.
EIMS 389(M+)，372，298，202，172，108，91(base).
HRMS calc′d.for C24H27N3O389.2104.Found389.2107.
实施例333-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，6，8-三氢-7H-异噁唑并[4，5-g]喹啉-7-酮
a)6-乙酰基-3，4-二氢-7-羟基-2H-喹啉-2-酮将乙酰氯(2.0ml，28.1mmol)加入3，4-二氢-7-甲氧基-2H-喹啉-2-酮(1.99g，11.2mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中的混合物中。将所得的混合物冷至0℃并分批加入AlCl3(6.0g，44.98mmol)。将该混合物加热回流2小时。将该反应混合物小心地倒在冰-水上，搅拌最少1小时(至过夜)，并用CH2Cl2提取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.89g，82%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.4(s，1H)，10.4(s，1H)，7.74(s，1H)，6.38(s，1H)，2.86(t，2H，J＝7.4Hz)，2.56(s，3H)，2.46-2.56(m，2H).
b)6-乙酰基-3，4-二氢-7-羟基-2H-喹啉-2-酮，6-肟将羟胺盐酸盐(1.47g，21.2mmol)和三水合乙酸钠(3.0g，22.1mmol)的水溶液加入在步骤a)制得的酮(1.89g，9.2mmol)于EtOH(100ml)中的混合物中。将所得混合物加热回流4小时。将该反应混合物浓缩，所得残留物与水一起搅拌。过滤收集所得的固体，用EtOH和Et2O漂洗，得到标题化合物。(1.67g，82%)，为灰白色固体。
M.p.286.5-287.7℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.7(s，1H)，11.3(s，1H)，10.1(s，1H)，7.28(s，1H)，6.37(s，1H)，2.81(t，2H，J＝7.5Hz)，2.43(t，2H，J＝7.5Hz)，2.21(s，3H).
c)6-乙酰基-3，4-二氢-7-羟基-2H-喹啉-2-酮，6-肟乙酸酯将在步骤b)制得的肟(1.67g，7.57mmol)于乙酸酐(13ml)中的非均匀混合物在80℃下加热1.5小时。将该反应混合物浓缩，通过用甲苯浓缩除去过量的乙酸酐。干燥后，得到标题化合物(1.7g，86%)，为灰白固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.0(s，1H)，10.2(s，1H)，7.36(s，1H)，6.44(s，1H)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，2.45(t，2H，J＝7.5Hz)，2.38(s，3H)，2.22(s，3H).
d)5，6，8-三氢-7H-异噁唑[4，5-g]喹啉-7-酮将在步骤c)制取的肟乙酸酯(1.58g，6.02mmol)和吡啶(4.9ml，60.2mmol)于DMF(75ml)中的混合物在125～130℃下加热2小时。将该反应混合物真空浓缩，所得残留物通过重结晶(EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(0.80g，66%)，为浅黄色固体。
M.p.309-311℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62(s，1H)，7.02(s，1H)，2.99(t，2H，J＝7.4Hz)，2.49-2.53(m，2H)，2.47(s，3H).
e)4-[2-[5，6，8-三氢-7H-异噁唑[4，5-g]喹啉-7-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.47g，2.3mmol)、1M LDA(8.1ml，8.1mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.75g，2.3mmol)于无水THF(150ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌3.5小时。按同样的方式用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.206g，1.02mmol)再进行另一个反应。将两个反应的粗产物合并，通过层析法(EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(0.72g，54%)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67(s，1H)，7.02(s，1H)，3.93(brd，2H，J＝13.4Hz)，2.89-3.31(m，4H)，2.57-2.75(brm，2H)，2.49-2.53(m，2H)，1.64-1.72(m，4H)，1.38(s，9H)，1.36-1.50(m，1H)，1.01-1.16(m，2H).
f)3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-5，6，8-三氢-7H-异噁唑(4，5-g)喹啉-7-酮按照实施例12f中所述的方法，但使用在步骤e)制得的哌啶(0.55g，1.37mmol)和TFA(3.5ml)于CH2Cl2(14ml)中的溶液、和Na2CO3(0.758g，7.14mmol)和苄基溴(0.23ml，1.93mmol)于DMF(14ml)中的溶液。通过层析法(5-30% MeOH-CH2Cl2)纯化后，得到标题化合物(0.23g，43%)，为白色固体。样品可用EtOAc-MeOH重结晶。
M.p.164.4-165.9℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.37(s，1H)，7.38(s，1H)，7.22-7.36(m，5H)，7.01(s，1H)，3.55(s，2H)，3.09(t，2H，J＝7.4Hz)，2.91-2.97(m，4H)，2.70(t，2H，J＝7.4Hz)，2.01(brt，2H，J＝10.3Hz)，1.75-1.80(m，4H)，1.39-1.50(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)170.6，162.0，158.2，141.1，140.9，128.7，128.2，126.8，121.2，120.3，115.7，94.6，62.5，53.2，34.9，33.8，31.6，30.2，24.8，21.9.
IR(KBr)3172，3088，2921，1694，1631，1447，1381cm-1.
EIMS 389(M+)，388，372，298，185，172，91(base).
HRMS Calc′d.for C24H27N3O2389.2104.Found389.2102.
实施例34
6，8-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-7H-吡咯并[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮
a)5-乙酰基-1，3-二氢-4-羟基-2H-吲哚-2-酮将放入磨损形烧瓶的4-乙酰氧基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.876g，4.58mmol)和AlCl3(1.83g，13.7mmol)的紧密混合物浸入预热至190℃的油浴中并加热1小时。将冰-水小心地加入该冷却的反应混合物中并搅拌1.5小时。加入浓HCl并用EtOAc提取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(1→3% MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题的化合物(0.441g，50%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，10.8(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，6.49(d，1H，J＝8.4Hz)，3.41(s，2H)，2.57(s，3H).
b)5-乙酰基-1，3-二氢-4羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟按照实施例33b中所述的方法，但使用在步骤a)制得的酮(0.40g，2.09mmol)、NH2OH盐酸盐(0.29g，4.18mmol)的水溶液、和三水合NaOAc(0.569g，4.18mmol)于EtOH(32ml)中的溶液。3小时后，用水稀释该混合物并用EtOAc提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.436g，定量)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.4(s，1H)，10.4(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.2Hz)，6.41 9d，1H，8.3Hz)，3.34(s，2H)，2.22(s，3H).
c)5-乙酰基-1，3-二氢-4-羟基-2H-吲哚-2-酮，5-肟乙酸酯按照实施例33c中所述的方法，但使用在步骤b)制得的肟(0.392g，1.9mmol)于Ac2O(10ml)中的溶液。通过在H2O中搅拌所得固体，使拌其不含任何前一步骤的无机盐。过滤和干燥，得到标题化合物(0.417g，88%)，为带红-粉红色的固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，10.6(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.2Hz)，6.49(d，1H，J＝8.2Hz)，3.40(s，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H).
d)6，8-二氢-3-甲基-7H-吡咯[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮按照实施例33d中所述的方法，但使用在步骤c)制得的肟乙酸酯(0.334g，1.35mmol)和吡啶(0.55ml，6.75mmol)于DMF(25ml)中的溶液。处理后，所得残留物通过硅胶快速层析法(50→75%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.086g，34%)，为白色固体。
M.p.259-260℃(dec).
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，3.73(s，2H)，2.49(s，3H).
e)4-[2-[6，8-二氢-7H-吡咯并[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮)-3-基]乙基-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.040g，0.213mmol)、1M LDA(0.85ml，0.85mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.078g，1.234mmol)于无水THF(20ml)1中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4小时。通过层析法(25→45% EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.042g，51%)为浅黄色固体。
1-NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，4.08-4.14(m，2H)，3.78(s，2H)，2.99(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68(brt，2H，J＝12.1Hz)，1.73-1.84(m，4H)，1.46-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)，1.17(ddd，2H，J＝23.2Hz，J＝12.1Hz，J＝4.3Hz).
f)6，8-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基-7H-吡咯并[5，4-g]-1，2-苯并异噁唑-7-酮按照实施12f中所述的方法，但使用在步骤a)制得的哌啶(0.042g，0.109mmol)和TFA(1.5ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液、和Na2CO3(0.058g，0.545mmol)和芳基溴(0.016ml，0.131mmol)于DMF(6ml)中的溶液。通过层析法(1-10%MeOH-CH2Cl2)纯化后，得到标题化合物(0.018g，44%)，为灰白色固体。
M.p.188-189℃.
1H-NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23-7.33(m，5H)，6.94(d，1H，J＝8.2Hz)，3.77(s，2H)，3.56(s，2H)，2.93-2.99(m，4H)，2.02(brt，2H，J＝10.7Hz)，1.75-1.79(m，4H)，1.26-1.39(m，3H).
13C-NMR(CDCl3)δ177.2，158.9，158.5，145.0，129.4，128.3，127.2，121.5，117.9，107.1，105.1，63.2，53.5，35.1，34.1，33.8，31.7，29.7，22.5.
实施例355.7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮
a)6-乙酰基-1，3-二氢-5-羟基-2H-吲哚-2-酮按照实施例33a中所述的方法，但使用1，3-二氢-5-甲氧基-2H-吲哚-2-酮(4.4g，26.96mmol)、乙酰氯(4.8ml，67.41mmol)、和AlCl3(14.4g，107.8mmol)于1，2-二氯乙烷(210ml)中的溶液反应6小时。在水处理和过夜搅拌后，得到沉淀物。过滤收集该黄色固体并干燥，得到标题化合物(2.7g，52%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，10.4(s，1H)，7.12(s，1H)，6.89(s，1H)，3.54(s，2H)，2.61(s，3H).
b)6-乙酰基-1，3-二氢-5-羟基-2H-吲哚-2-酮，6-肟按照实施例33b中所述的方法，但使用在步骤a)制得的酮(2.7g，14.4mmol)、NH2OH盐酸盐(2.26g，32.5mmol)的水溶液和三水合NaOAc(4.6g，33.9mmol)于EtOH(155ml)中的溶液，得到标题化合物(2.7g，93%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.5(s，1H)，11.3(s，1H)，10.2(s，1H)，6.81(s，1H)，6.78(s，1H)，3.44(s，2H)，2.22(s，3H).
c)6-乙酰基-1，3-二氢-5-羟基-2H-吲哚-2-酮，6-肟乙酸酯按照实施例33c中所述的步骤，但使用在步骤b)制得的肟(2.7g，13.1mmol)于Ac2O(65ml)中的溶液反应3小时，得到标题化合物(2.93g，90%)，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，10.2(s，1H)，6.86(s，1H)，6.81(s，1H)，3.48(s，2H)，2.37(s，3H)，2.22(s，3H).
d)5，7-二氢-3-甲基-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮按照实施例33d中所述的方法，但使用在步骤c)制得的肟乙酸酯(2.75g，10.97mmol)和吡啶(8.9ml，109.7mmol)于DMF(110ml)中的溶液。真空浓缩后，所得残留物通过硅胶快速层析法(2%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(0.245g，12%)，为青黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.58(s，1H)，7.03(s，1H)，3.63(s，2H)，2.50(s，3H).
e)4-[2-[5，7-二氢-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮-3-基]乙基]-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯按照实施例7a中所述的方法，但使用在步骤d)制得的苯并异噁唑(0.152g，0.808mmol)、1M LDA(3.2ml，3.2mmol)、和4-碘甲基-1-哌啶甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.315g，0.970mmol)于无水THF(30ml)中的溶液，所不同的是在加完反应试剂后，将该混合物在-78℃下搅拌4.5小时。通过层析法(50%EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到分别是原料和标题化合物的不可分离的混合物(0.153g，1.6∶1)，为浅黄色软固体。在另一个实验中，得到了较好的比例(原料/标题化合物→1∶3)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.45(s，1H)，7.05(s，1H)，4.05-4.15(m，2H)，3.69(s，2H)，2.96(t，2H，J＝7.8Hz)，2.68(brt，2H，J＝11.8Hz)，1.72-1.82(m，4H)，1.45(s，9H)，1.43-1.53(m，1H)，1.15(ddd，2H，J＝23.6Hz，J＝12.1Hz，J＝4.0Hz).
f)5，7-二氢-3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-6H-吡咯并[5，4-f]-1，2-苯并异噁唑-6-酮按照实施例12f中所述的方法，但使用在步骤a)制得的混合物(0.153g)和TFA(1.5ml)于CH2Cl2(6ml)中的溶液。在烷基化步骤中仅使用一部分粗盐混合物(0.081g)Na2CO3(0.041g，0.388mmol)和芳基溴(0.012ml，0.101mmol)于DMF(6ml)中的溶液。注意对于该烷基化步骤，用氩充分使溶剂(DMF)脱气并省去用饱和NaHCO3处理(用盐水代替)。纯化(2-6%MeOH-CH2Cl2)后，得到标题化合物(0.018g，基于所需原料的百分比为60%)为浅黄色固体。
M.p.204.5-205.5℃(dec).
1H-NMR(CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27-7.33(m，5H)，6.99(s，1H)，3.68(s，2H)，3.50-3.52(m，2H)，2.90-2.99(m，4H)，1.92-2.05(m，2H)，1.70-1.80(m，4H)，1.30-1.40(m，3H).
实施例363-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲唑马来酸盐
a)1-(2-氟苯基)-3-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]丙酮将六甲基二硅叠氮化锂(1M，14.5ml，14.5mmol)加入邻氟苯乙酮(2.0g，14.5mmol)于-78℃的THF(100ml)中的溶液中。用30-60分钟的时间使所得混合物温热至-20℃，然后再冷至-78℃。加入4-甲醛-1-哌啶甲酸，1-(1，1-二甲基乙基)酯(2.94g，14.5mmol)于THF(20ml)中的溶液。将该混合物在-78℃下保持30分钟，然后使其温热至室温并搅拌40分钟。加入饱和NH4Cl并用EtOAc提取该反应混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶快速层析法(30→50%EtOAc-CH2Cl2)进行纯化，得到黄色油状物(2.14g)、′H-NMR表明是化合物(两个主要化合物)的混合物。不打算作进一步的纯化。如此原样用于下一个步骤。
将一部分上面制得的混合物(0.661g)和PtO2(0.070g，0.31mmol)于EtOH中在帕尔摇动器中在48psi下氢化2小时。通过硅藻土垫板过滤该混合物并浓缩滤液。用上述混合物(1.00g)再进行另一个反应。将这些反应的粗产物合并，通过硅胶闪层析法(1→3%MeOH-CH2Cl2，然后30%EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.192g，总共5.3%)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(dt，1H，J＝7.6Hz，J＝1.8Hz)，7.47-7.56(m，1H)，7.09-7.33(m，7H)，3.49(s，2H)，2.95-3.03(m，2H)，2.89(brd，2H，J＝11.4Hz)，1.94(brt，2H，J＝11.1Hz)，1.63-1.77(m，4H)，1.24-1.39(m，3H).
EIMS325(M+)，202，188，172，91，66(base).
b)3-[2-[1-(苯甲基)-4-哌啶基]乙基]-1H-吲唑马来酸盐将在步骤a)制得的酮(0.178g，0.55mmol)于无水肼(10ml)中的混合物加热回流3小时。将该反应混合物冷却，加入H2O，并用CH2Cl2提取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶径向层析法(CH2Cl2→10%MeOH-CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(游离碱)(0.047g，27%)，为无色油状物。
如下制备马来酸盐，方法是将马来酸(0.010g，0.085mmol)于Et2O(5ml)中的溶液加入所述游离碱(0.027g，0.085mmol)于Et2O(75ml)中的溶液中。过滤收集所得的白色固体，得到标题化合物(0.014g，38%)。
M.p.151.5-152.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz)，7.44-7.47(m，6H)，7.31(t，1H，J＝7.3Hz)，7.06(t，1H，J＝7.4Hz)，6.02(s，2H)，4.24(br s，2H)，2.93(t，2H，J＝7.6Hz)，1.90-2.00(m，2H)，1.60-1.80(m，3H)，1.30-1.50(m，4H).
权利要求
1.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法
其中R1和R2独立地选自氢，(C1-C6)烷氧基，苄氧基，苯氧基，羟基，苯基，苄基，囟素，硝基，氰基，COR5，-COOR5，-CONHR5，-NR5R6，-NR5COR6，-OCONR5R6，-NHCOOR5，可任意被1-3个氟原子取代的(C1-C6)烷基；SOpCH2-苯基或SOp(C1-C6)烷基，其中p是0，1或2；吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基；2-噁唑基，2-噻唑基和苯磺酰胺；其中所述苯氧基、苄氧基、苯基、苄基和苯磺酰胺基的苯基部分，所述吡啶基甲氧基或噻吩基甲氧基的吡啶基和噻吩基部分和所述2-噁唑基和2-噻唑基的噁唑基和噻唑基部分可任意被1个或2个独立地选自囟素、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、氰基、硝基和羟基的取代基取代；或R1和R2当与相邻的碳原子连接时和当X是氧、硫或NR4(其中R4是氢或(C1-C4)烷基)时与它们所连的碳原子一起可形成下式基团
其中J是氧，硫或NR4，“a”是1或2，R3是氢或(C1-C6)烷基且Q是氧，硫，NH，CHCH3，C(CH3)2，-CH=CH-，或(CH2)l，其中1是一个1-3的整数；X是氧，硫，-CH=CH-，-CH=N-，-N=CH-，-N=N-，或NR4其中R4是氢或(C1-C4)烷基；m是一个1-3个整数；R7和R8独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基和(C1-C6)烷氧基，条件是所述(C1-C6)烷氧基不连到与氮相邻的碳上；L是苯基-(C1-C6)烷基，吡啶基甲基，或式K基团；该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，X，M，R7，和R8定义如上)与式WL化合物(其中W是离去基团且L定义如上)反应；以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-A化合物与药用盐反应。
2.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，m，R7和R8按权利要求1中定义;L是苯基或肉桂基;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，和X定义按权利要求1中定义)与下式化合物
(其中W，m，R7和R8按权利要求1中定义，R10是上述定义的L)反应;以及(b)任意选择地使由此得到式Ⅰ-B化合物与药用盐反应。
3.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，R7和R8按权利要求1中定义，n是1个0-3的整数;M是氮或-CH-;L是苯基，肉桂基，苯基(C1-C6)烷基，吡啶甲基，或式K基团;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2和X按权利要求1中定义)，R9是氢或囟素与下式化合物
(其中R7和R8按权利要求1中定义，且n、M和L定义如上);以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-C化合物与药用盐反应。
4.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，R7，R8和L按权利要求1中定义;M按权利要求3中定义;Y是-(CH2)m-，-CH＝CH(CH2)n-，-NR4(CH2)m-或-O(CH2)m-，其中R4定义如上，n是一个0-3的整数，m是一个1-3的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2和X按权利要求1中定义，R12是囟素)与下式化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，M和L按权利要求3中定义，Z是OH或NHR4，其中R4是氢或(C1-C4)烷基;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-D化合物与药用盐反应。
5.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，R7和R8按权利要求1中定义;M和L按权利要求3中定义;Y按权利要求4中定义;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，X，R7和R8按权利要求1中定义，M按权利要求3中定义，Y按权利要求4中定义)与式WL(其中W和L按权利要求1中定义)的化合物反应，以及(b)任意选择地使如此制得的式Ⅰ-D的化合物与药用盐反应。
6.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，X，m，R7和R8按权利要求1中定义;L按权利要求3中定义;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，X按权利要求1中定义，R12是囟素)与下式化合物
其中R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-E化合物与药用盐反应。
7.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义;X是氧或NR4，其中R4按权利要求4中定义;n′是一个0-3的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义，且n′定义如上)与肼或羟胺反应;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-F化合物与药用盐反应。
8.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，R7，和R8按权利要求1中定义;L按权利要求3中定义;X按权利要求7中定义;n′是一个0-1的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求3中定义，n′定义如上)与肼或羟胺反应，以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-G化合物与药用盐反应。
9.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中R1，R2，m，R7，R8和L按权利要求1中定义;该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，m，R7和R8按权利要求1中定义)与式WL化合物(其中W和L按权利要求1中定义)反应;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-H化合物与药用盐反应。
10.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中m，R7，R8和L按权利要求1中定义;X和J是氧，硫，或NR4，其中R4按权利要求4中定义;Q是氧，硫，NH，CHCH3，C(CH3)2，-CH＝CH-，或(CH2)p，其中1是一个1-3的整数;该方法包括(a)使下式化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，X，J和Q定义如上)与式WL(其中W和L如权利要求1中定义)的化合物反应;以及(b)任意选择地使由此得到的式Ⅰ-J的化合物与药用盐反应
11.一种制备下式化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中m，R7和R8按权利要求1中定义;L按权利要求3中定义;X、J和Q按权利要求10中定义;该方法包括(a)使下式的化合物
(其中m，R7，R8和L按权利要求1中定义，X、J和Q按权利要求10中定义)或下式的化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，L按权利要求2中定义，X、J和Q按权利要求10中定义)与式(C1-C4)烷基-W(其中W按权利要求1中定义)的烷基化试剂反应;以及(b)任意选择地使如此制得的式Ⅰ-J的化合物与药用盐反应。
12.一种制备下式的化合物或其药用酸加成盐的方法，
其中m，R7，R8和L按权利要求1中定义;X和Q按权利要求10中定义;R3是(C1-C6)烷基;该方法包括(a)使下式的化合物
(其中m，R7和R8按权利要求1中定义，X和Q按权利要求10中定义，R3如上定义)与式WL(其中W和L按权利要求1中定义)的化合物反应;以及(b)任意选择地使如此制得的式Ⅰ-Ⅰ化合物与药用盐反应。
13.按照前述权利要求中任一项的方法，其中X是硫或氧，Y是-CH2-CH2-或-CH2-，M是-CH-，L是苄基，R1和R2是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、NR5R6或NR5COR6，R3是氢或(C1-C6)烷基，J是氧或硫，Q是CH(CH3)、CH(CH3)2、-CH＝CH或(CH2)p。
14.按照前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物选自下列3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-乙酰氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-氨基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-苯磺酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-(4-吗啉基)-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;1-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噻唑;4-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，3-喹唑啉;6-羟基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-溴-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-氰基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;6-甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氧基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔(1-苯基甲基-4-哌啶基)甲氨基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔2-(1-苯基甲基-4-哌啶基)乙氨基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-1，2-苯并异噁唑;反式-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙烯基〕-1，2-苯并异噁唑;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-1，2-苯并异噁唑;5，7-二氢-7-甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-7-乙基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-氯-5-噻吩甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(2-甲基-4-噻唑甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(3-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(4-溴苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基-5，7-二氢-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;5，7-二氢-3-〔3-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕丙基〕-6H-吡咯并〔4，5-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-5，6，8-三氢-7H-异噁唑并〔4，5-g〕喹啉-7-酮;6，8-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-7H-吡咯并〔5，4-g〕-1，2-苯并异噁唑-7-酮;5，7-二氢-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-6H-吡咯并〔5，4-f〕-1，2-苯并异噁唑-6-酮;3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1H-吲唑;和这些化合物的药用盐。
15.按照前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物选自下列3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐;5，6-二甲基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐;5-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑马来酸盐7-甲氧基-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐;6-苯甲酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异唑马来酸盐;6-苯磺酰胺-3-〔2-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕-1，2-苯并异噁唑富马酸盐;以及1-〔2-(1-苯基甲基)-4-哌啶基〕乙基〕异喹啉马来酸盐。
全文摘要
公开了下式I化合物，其中R
文档编号C07DGK1065267SQ92102178
公开日1992年10月14日 申请日期1992年3月27日 优先权日1991年3月28日
发明者A·维拉洛波斯, A·A·内格尔, 陈梁玉凭 申请人:美国辉瑞有限公司
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