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2021-02-01 19:02:17|
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起点商标网 专利名称：4-芳基-3-(芳香杂环基脲基)喹啉类衍生物的制作方法
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本发明涉及新的4-芳基-3-(芳香杂环基脲基)喹啉类衍生物、含有该类化合物的药用组合物、用于合成该类化合物的新的3-硝基喹啉类中间体以及该类化合物在抑制胆固醇肠吸收、降低血清胆固醇和消除动脉粥样硬化形成中的应用。该类化合物是酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。
饮食中被消耗的胆固醇(饮食胆固醇)由粘膜细胞和小肠以游离的胆固醇吸收。然后游离的胆固醇由酶ACAT酯化，组装到称为乳糜微粒的颗粒中，并释放到血流中。乳糜微粒是颗粒，在其中，饮食胆固醇被组装并被输送到血流中。通过抑制ACAT的作用，本发明化合物可以阻止肠吸收饮食胆固醇，因此可以降低血清胆固醇含量。所以本发明化合物可以用于预防动脉粥样硬化、心脏病发作和中风。
通过抑制ACAT的作用，本发明化合物还能够将胆固醇从血管壁除去。该作用使本发明化合物既可用于阻止或消除动脉粥样硬化的形成，又可防止心脏病发作和中风。
ACAT的其他抑制剂参见美国专利4，716，175和4，743，605(′175专利的分案申请)，公布号为0242610、0245687、0252524和0354994的欧洲专利申请，以及美国专利申请07/648，677(申请日期1991，1，31，并且与本申请一样转让)。
作为抗动脉粥样硬化剂的某些脲类和硫脲类化合物参见美国专利4，623，662和公布号为0335374、0386487、0370740、0405233和0421456的欧洲专利申请。
本发明涉及下式化合物及其药学上适用的盐，
其中各个m系独立地选自零～4;
R1系选自氢、(C1～C6)烷基、(C6～C12)芳烷基，这里芳基部分系选自苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基;
R2系选自氢、(C1～C6)烷基和(C1～C6)烷氧基;
各个R3和R4系独立地选自氢、卤素、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷氧基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷硫基、硝基、由(C1～C6)烷基任意酯化的羧基、羟基、(C1～C6)酰氧基和NR12R13，这里R12和R13可以相同或不同，并且可以选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、任意卤代的(C1～C6)酰基、任意卤代的(C1～C6)烷基磺酰基、(C1～C6)烷氨基羰基和(C1～C6)烷氧基羰基，或者R12和R13与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环;
X为硫或氧，Q为下式基团，
其中m的定义同上;
n为零或1;
各个1系独立地选自零～3;
各个R6和R7系独立地选自以下一组基团卤素、(C1～C6)烷基、(C1～C6)卤代烷基、任意卤代的(C1～C6)烷氧基、任意卤代的(C1～C6)烷硫基、(C5～C7)环烷硫基、苯基(C1～C6)烷硫基、取代的苯硫基、芳香杂环硫基、芳香杂环氧基、(C1～C6)烷基亚磺酰基、(C1～C6)烷基磺酰基、(C5～C7)环烷基亚磺酰基、(C5～C7)环烷基磺酰基、苯基(C1～C6)烷基亚磺酰基、苯基(C1～C6)烷基磺酰基、取代的苯基亚磺酰基、取代的苯基磺酰基、芳香杂环亚磺酰基、芳香杂环磺酰基和NR10R11，这里R10和R11可以相同或不同，它们系选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、苯基、取代的苯基、(C1～C6)酰基、芳酰基和取代的芳酰基，这里取代的苯基和取代的芳酰基是由1个或多个独立地选自以下一组的取代基取代(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷硫基、卤素和三氟甲基，或者R10和R11与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环;并且B、D、E和G系选自氮和碳，条件是B、D和E中1个或多个为氮，并且当G为氮时，基团ⅩⅥ以嘧啶环的4位或5位(以a和b表示)连接到式Ⅰ的氮上，这里所述任一氮原子可以被氧化。
除非另有说明，否则这里所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，否则这里所用的术语“烷基”可以是直链、支链或环状的，并且可以包括直链和环状的部分以及支链和环状的部分。
除非另有说明，否则这里所用的术语“1个或多个取代基”或“1个或多个卤原子”是指从1个到根据存在的键位置可能的最大数目的取代基。
本发明还涉及下式化合物，
其中m、R3和R4的定义同上，条件是R3或R4不是任意取代的烷硫基。在合成式Ⅰ化合物中上述化合物是有用的中间体。
较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q为6-(C1～C3)烷氧基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基异喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷氧基异喹啉-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕-2-甲基嘧啶-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕嘧啶-5-基，2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕-6-甲基吡啶-3-基或2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕吡啶-3-基。
其他较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中R1为氢，R2系选自氢和甲氧基，并且各个R3和R4系选自(C1～C6)烷基、氯、氟和三氟甲基。
更好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q为6-甲氧基喹啉-5-基，6-甲硫基喹啉-5-基，6-甲氧基异喹啉-5-基，6-甲硫基异喹啉-5-基，2-甲基-4，6-双(甲硫基)嘧啶-5-基，6-甲基-2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基，2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基，2，4，6-三甲基吡啶-3-基，2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基，6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基和6-戊硫基喹啉-5-基。
较好的具体式Ⅰ化合物包括3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)-脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-乙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;和3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉。
4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-｛6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基｝脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-戊硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基〕脲基〕喹啉。
其他的式Ⅰ化合物包括6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(2，4-二乙氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(异丙硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(乙硫基)嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-甲基苯基)喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(2-二甲氨基-6-甲基-4-甲硫基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氟苯基)喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-甲基苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-氟喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-二氟甲硫基-4-苯基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-二氟甲氧基-4-苯基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-8-氯-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(乙硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-甲氧基苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，7-二甲基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-5，6，7-三甲基喹啉;和3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基喹啉。
本发明也涉及式Ⅰ和式Ⅱ的放射性同位素示踪标记形式的化合物，包括氚和/或C14标记的化合物。所述放射性同位素示踪标记的化合物可用作为动物和人的药代动力学分析和结合试验中研究与特性鉴别的工具。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人)中抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇浓度的药用组合物，该组合物包括抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇浓度有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐以及药用载体。
本发明也涉及在哺乳动物(包括人)中抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇浓度有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
式Ⅰ化合物的药学上适用的酸加成盐的实例有与盐酸、对甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、二-对甲苯酰基酒石酸和偏桃酸形成的盐。
下面列出的反应路线1-3说明了本发明化合物的合成。除非另有说明，否则以下反应路线和讨论中的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、R11、R12、R13、Q、X、B、D、E、G、l、m和n的定义同上。
反应路线1
反应路线2
反应路线3
反应路线1说明了制备其中R1为氢的式Ⅰ化合物的方法。参见反应路线1，使起始化合物式Ⅲ(可以按Synthesis 677(1980)的方法制备)与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(Ⅳ)反应，得到相应的式Ⅱ化合物。该反应通常在惰性溶剂(如乙酸、丙酸或多聚磷酸)中，于约100℃～160℃反应2～24小时。最好在乙酸中约120℃反应16小时。
然后将上面反应生成的式Ⅱ化合物进行还原，生成相应的式Ⅴ化合物。应用过量的阮内镍，于合适的惰性溶剂(如乙醇、甲醇、二噁烷、丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，加入水或不加入水，通常使还原反应和脱硫反应一步完成。该反应进行1～8小时。反应温度可以在20℃～100℃。最好在过量的阮内镍存在下，于乙醇中，在80℃反应2～3小时使式Ⅱ化合物还原和脱硫。
另外，可以从相应的式Ⅱ化合物以两步方法制备式Ⅴ化合物，其方法如下首先将式Ⅱ化合物还原成相应的氨基衍生物，然后进行第两步脱硫，得到式Ⅴ化合物。第1步合适的还原剂有氯化亚锡、氯化钛(Ⅲ)、铁或锌，用或不用酸催化剂(如盐酸或乙酸)，或者用氢气及合适的催化剂一起进行还原，还原反应于0℃～100℃进行2～16小时。在第2步，用过量的阮内镍按以上所述进行脱硫反应。
也可以按Helv.Chem.Acta.71，531(1988)所述，用铜-铝合金，或者按J.Chem.Soc.Chem.Commun.，819(1990)和J.Chem.Soc.(C)，1122(1968)所述，用硼化镍使式Ⅱ化合物进行还原脱硫反应。
在欧洲专利0354994A2中叙述了制备式Ⅴ化合物另外的合成方法。
在Z.Chem.8，294(1973)和J.Prakt.Chem.，318，39，(1976)中叙述了其中R3和R4均为氢的式Ⅱ和式Ⅴ化合物的制备方法，以及其中除有1个R3为6-氯外其余R3和R4为氢的式Ⅱ和式Ⅴ化合物的制备方法。
将生成的式Ⅴ化合物与式QN＝C＝X化合物一起反应，得到式I-A相应的脲(X＝O)或硫脲(X＝S)。制备式QN＝C＝X化合物的方法在文献中是已知的，并且在“Organic Functional Group Preparations，Vol.1”，12章，Academic Press，纽约(1968)中评述了几个方法。在“Organic Func-tional Group Preparations，Vol.2”，6章，Academic Press，纽约(1971)中评述了由胺类分别与异氰酸酯类和异硫氰酸酯类反应制备脲和硫脲的方法。
使QNH2化合物与1～6相当量合适的试剂如光气、三氯甲基氯甲酸酯或双(三氯甲基)碳酸酯反应，可以得到式QN＝C＝O化合物。该反应通常在惰性的醚、芳香烃或氯代烃溶剂如二噁烷、二异丙基醚、苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿中进行。反应可以在碱如叔胺(如吡啶、三乙胺或喹啉)存在下进行。反应温度可以在0℃～约120℃的范围，并且在20℃～约100℃较好。最好将式QNH2的杂环胺与1～2相当量的三氯甲基氯甲酸酯于回流的二氯甲烷中反应18小时。
生成式I-A化合物的式QN＝C＝X化合物与式Ⅴ化合物的反应在惰性的无水溶剂如氯仿、苯、二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中于20℃～100℃进行约3～30小时，最好在二甲基甲酰胺中于约80℃反应16小时。
另外，式I-A化合物可以按下法制备使式QNH2中间体与合适的喹啉-3-基异氰酸酯(按欧洲专利0354994A2所述方法制得)反应。该反应通常在以上所述式Ⅴ化合物与QN＝C＝X化合物反应的类似条件下进行。
其中R1不是氢的式Ⅰ化合物可以按反应路线2和以下所述的方法制备。
参见反应路线2，按照美国专利3，798，226(将该专利收编在本申请中作为参考)所述，将合适的起始原料V酰化，生成相应的式Ⅵ化合物。
通过式Ⅵ化合物与式R1Z化合物(其中Z为离去基团)反应，将R1取代基加到式Ⅵ化合物上。合适的离去基团包括卤素、(C1～C6)烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)和(C6～C10)芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)。该反应合适的溶剂包括惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)和N，N-二甲基甲酰胺。在碱如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或叔丁醇钾存在下可以使该反应加速。该反应通常在20℃～约120℃进行，并且在0℃～约100℃进行较好。较好的溶剂是二甲基甲酰胺，较好的碱是氢化钠。
将生成的式Ⅶ酰胺水解，得到相应的式Ⅷ胺。水解通常在质子活泼的溶剂如低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)或乙酸中进行。水解最好在无机酸(如盐酸、氢溴酸或硫酸)存在下，按每摩尔式Ⅶ化合物用2～20摩尔(3～15摩尔较好)的量进行。反应温度在60℃～约120℃的范围，在70℃～100℃较好。
另外，其中R1不是氢的式Ⅷ化合物可以按下法制备先按美国专利3，798，226所述方法，用合适的酰化剂〔如R15COCl或〔R15CO〕2O，其中R15与R1相同，但R15比R1少含有1个亚甲基〕将相应的式Ⅴ化合物酰化，然后用合适的还原剂如氢化铝锂、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或二甲硼烷将生成的酰胺还原为所需的式Ⅷ化合物。该还原反应通常在惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷中，于25℃～约110℃进行。
通过以上所述的方法和由式Ⅴ化合物制备式I-A化合物的反应路线1所示，可以将式Ⅷ化合物转变成相应所需要的式I-B化合物。
本发明中应用的氨基嘧啶和氨基吡啶中间体(如式Q-NH2化合物)在文献中是已知的，或者可以由文献中已知的或可以买到的各种嘧啶和吡啶类中间体按本技术领域已知的方法制得。市场上可以买到的嘧啶和吡啶类中间体包括4，6-二氯-5-硝基嘧啶，2，4-二羟基-6-甲基嘧啶，4，6-二羟基-2-甲基嘧啶，5-硝基巴比土酸，2-羟基-4-甲基-3-硝基吡啶和3，4-二羟基吡啶。在专论“The Pyrimidines”由D. J.Brown(1962)出版和“Pyridine and its Derivatives”由R.A.Abramovitch(1961)出版，Interscience Publishers，Inc.，纽约，N.Y.，以及它们的补篇中可以找到许多嘧啶和吡啶类中间体制备方法的参考文献。上述的吡啶和嘧啶类化合物可以转变成相应的氨基吡啶和氨基嘧啶类中间体(见“The Pyrimidine”由D.J.Brown(1962)出版和“Pyridine and its Derivatives”由R.A.Abramovitch(1961)出版，Interscience Publishers，Inc.，纽约，N.Y.，以及它们的补篇)，可以按本技术领域的专业人员熟知的方法将它们应用于本发明化合物的合成。
下面较详细地叙述某些氨基吡啶和氨基嘧啶类中间体的制备方法。
使合适取代的4，6-二羟基嘧啶与硝化剂如发烟硝酸的乙酸溶液于15℃～约40℃反应1～约5小时，可以制得4，6-二取代-5-氨基嘧啶类衍生物。用氯化剂如磷酰氯，不用碱或在碱(最好是二乙基苯胺)存在下，在100℃～约115℃反应0.5～约2小时，可以将生成的5-硝基嘧啶类化合物转变成4，6-二氯-5-硝基嘧啶类中间体。进行该转变的方法见J.Chem.Soc.，3832(1954)。
4，6-双(烷硫基)-5-硝基嘧啶类衍生物可以按下法制备使合适的二氯中间体与2相当量烷基硫羟酸钠于溶剂如二甲基甲酰胺或甲醇中(甲醇较好)，于0℃～约30℃(最好在室温)反应约4～约16小时。
4，6-二氯-5-硝基嘧啶类中间体的一取代反应按下法进行使4，6-二氯-5-硝基嘧啶中间体与1相当量亲核试剂于惰性溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在0℃～约100℃(根据亲核试剂的反应性而定)反应4～约16小时。然后使生成的-氯衍生物与1相当量不同的亲核试剂反应，得到在嘧啶环的4和6位碳原子上带有不同取代基的二取代衍生物。用还原剂如氯化亚锡与浓盐酸，或者用氢与合适的催化剂还原4，6-二取代-5-硝基嘧啶，得到相应的5-氨基嘧啶类衍生物。
使合适的2，4-二羟基吡啶与硝化剂如浓硝酸于80℃～约100℃反应15～60分钟，可以制得2，4-二取代-3-氨基吡啶类衍生物(例如2，4-二羟基-6-甲基-3-硝基吡啶的制备方法见J.Hetercyclic Chem.，1970，7，389)。然后用类似于上述嘧啶系列化合物的反应条件，将生成的2，4-二羟基-3-硝基吡啶转变成2，4-二氯-3-硝基吡啶，2，4-二取代-3-硝基吡啶和2，4-二取代-3-氨基吡啶。
按类似的方法，可以将合适取代的-羟基嘧啶和吡啶转变成硝基-羟基衍生物和硝基-氯衍生物。然后使硝基-氯中间体与合适的硫、氧或氮亲核试剂反应，得到氧、硫或氮取代的硝基衍生物，该硝基衍生物可以被还原成所需的氨基嘧啶或吡啶。
在反应路线1和2中用作为反应物的某些5-氨基喹啉和5-氨基异喹啉的合成在反应路线3中说明。参见反应路线3，式(ⅩⅤ)和(ⅩⅦ)的5-氨基喹啉和异喹啉可以按下法制备。用硝化剂如硝酸或硝酸钾(可以用酸催化剂如硫酸，也可以不用)，于0℃～100℃反应2～16小时，可以分别得到式Ⅸ喹啉或异喹啉的硝化产物Ⅹ。然后将得到的式Ⅹ硝基化合物用还原剂如氯化亚锡、铁、锌，或者用氢气与合适的催化剂，有酸催化剂(如盐酸)或没有酸催化剂，于0°～100℃反应2～16小时，得到相应的式Ⅺ5-氨基喹啉或5-氨基异喹啉。
其中B或D为氮，R14为(C1～C6)烷基、(C5～C7)环烷基、苯基(C1～C4)烷基、苯基、取代的苯基、芳香杂环基或取代的芳香杂环基的式ⅩⅢ化合物可以按下法制备。使式Ⅹ化合物(其中l至少为1，并且1个R7为-Cl，它连接在喹啉环或异喹啉环的6位上)与式R14SH化合物(其中R14的定义同上)及碱(如氢化钠)反应，或者使上述式Ⅹ化合物与式R14SNa化合物(其中R14的定义同上)反应，反应是在惰性溶剂(如四氢呋喃)中进行，反应温度为-10℃～室温，反应时间为约4～16小时。较好的反应温度是-10℃。上述反应得到式Ⅻ化合物，然后按上述还原式Ⅹ化合物的方法将式Ⅻ化合物转变为相应的式ⅩⅢ 5-氨基喹啉或异喹啉。
在上述任一反应中，除非另有说明，否则压力不是关键性的。如果知道的话，上述反应较好的反应温度已经标明。一般来讲，各个反应较好的反应温度是可生成产物的最低温度。用薄层层析监控，可以确定具体反应较好的反应温度。
2-取代-5-氨基喹啉可以用于制备其中R2不是氢的式Ⅰ化合物，2-取代-5-氨基喹啉可以按Ikeda(欧洲专利0421456)的方法制备。然后将它们分别用来代替反应路线1和2中式Ⅴ和式Ⅷ化合物，分别生成其中R1是氢或不是氢的式Ⅰ2-取代化合物。
新的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐可用作为酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。因此，本发明化合物可抑制哺乳动物中胆固醇的肠吸收，并可以用于治疗哺乳动物(包括人)的高血清胆固醇。这里所述的“处理”意指既可预防又可减轻高血清胆固醇。可以通过各种常规的给药途径(包括口服给药、非经胃肠道给药和局部给药)给需要治疗的病体服用本发明的化合物。一般来讲，口服或非经胃肠道给予本发明化合物的剂量为需治疗的病体每天0.5～30mg/kg体重，最好为0.8～5mg/kg体重。因此，对于体重为约70kg的成人，常用的剂量为每天35～约2000mg。但是，根据需要治疗病体的情况和应用的化合物活性，在剂量方面进行一些改变也是必然会发生的。无论怎样对各个病体来讲，根据服药的个体确定合适的剂量。
式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐可以按单次剂量或多次剂量单独服用，或者与药用载体一起服用。合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。生成的药用组合物可以容易地以多种剂型(如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、注射溶液剂等)服用。如果需要，上述药用组合物可以含有另外的成分如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药来说，含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂还可以含有各种崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复合的硅酸盐)以及粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠和滑石)通常用于制备片剂。同样类型的固体组合物还可以作填充剂用于软明胶胶囊和硬明胶胶囊。胶囊剂较好的填充剂包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。如果希望将水混悬液或酏剂用于口服给药，那么可以将基本的有效成分与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料(如果需要，还应有乳化剂或混悬剂)以及稀释剂(如水、乙醇、聚乙二醇、甘油及它们的混合液)一起配制。
对于非经胃肠道给药，可以应用式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或在无菌水溶液中的溶液剂。如果需要，应适当地将上述水溶液剂缓冲，并且首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。所述溶液剂尤其适用于经静脉注射、肌内注射、皮下注射和腹膜内注射给药。在这方面，应用的无菌水介质可由熟悉本技术领域的专业人员通过一般的技术容易地得到。
可以通过许多一般的生物学或药理学试验测定本发明化合物作为ACAT抑制剂的作用。例如，用下面的方法测定式Ⅰ化合物抑制ACAT的活性。按照Bilheimer，J.T，Meth.Enzymol.，111，P.286～293(1985)所述并经较小改进的方法，以喂混合平衡饲料的Sprague-Dawley品系大白鼠中分离出的微粒体进行ACAT试验。从大白鼠肝脏得到的微粒体通过差速离心，并在应用之前用试验缓冲液冲洗。试验混合物含有25μl BSA(40mg/ml)、30μl大白鼠肝脏微粒体溶液(100μg微粒体蛋白)、20μl试验缓冲液(0.1M K2po4，1.0mM还原谷胱甘肽，pH7.4)、20μg胆固醇的100μl 0.6% Trition WR-1339的试验缓冲溶液和5μl试验化合物溶于100% DMSO的溶液(总体积为180μl)。将试验混合物于37℃温育30min。加入20μl 14℃-Oleoyl-CoA(1000μM，2，000 dpm/nmol)起动反应并于37℃进行15分钟。加入1ml ETOH使反应停止。将脂质萃取到4ml己烷中。3ml等份试样在氮气下干燥，再次悬浮到100μl氯仿中。将50μl氯仿溶液点在经加热活化的TLC薄板上，并用己烷∶乙醚∶乙酸(85∶15∶1，V∶V∶V)展开。在Berthold LB 2842 Linear TLC分析仪上定量加入胆甾烯酯的放射性。以DMSO对照试验为基准，计算抑制ACAT的活性。
式Ⅰ化合物抑制肠吸收胆固醇的作用可以按Melchoir和Harwell(J.Lipid.Res.，26，306～315(1985))所述的方法测定。
本发明列举以下实例。但是应该认识到，本发明不受这些实例具体说明的限制。熔点未经校正。以氘氯仿(CDCl3)或D6-二甲基亚砜(DMSO-D6)的溶液进行质子核磁共振谱(1H NMR)和13C核磁共振谱(13C NMR)的测定，并且峰的位置以百万分率(PPm)表示，以四甲基硅烷作内标。峰的形状用以下缩写表示S，单峰;d，二重峰;t，三重峰;g，四重峰;m，多重峰;b，宽峰;c，复杂峰;h，七重峰。
实例15-氨基-6-甲氧基喹啉将市场上买到的6-甲氧基喹啉(13.80g)按Campbell等的方法(J.Am.Chem.Soc.，1946，68，1559)进行硝化，得到5-硝基-6-甲氧基喹啉(17.51g)。该粗品按Jacobs等的方法(J.Am.Chem.Soc.，1920，42，2278)直接还原，得到5-氨基-6-甲氧基喹啉(6.25g)。m.p.152.5～154.5℃。
实例25-氨基-6-甲硫基喹啉将市场上买到的6-氯喹啉(33.3g)按实例1所述的方法进行硝化，得到5-硝基-6-氯喹啉(20.36g)。该产物(15g)与甲基硫羟酸钠按Massie的方法(Iowa State Coll.J.Sci.1946，21，41;CA 41∶3044g)进行反应，得到5-硝基-6-甲硫基喹啉(13.61g)。该产物(3.70g)用铁粉(5.62g)和盐酸(15ml)的50%乙醇水溶液(50ml)还原，得到5-氨基-6-甲硫基喹啉(3.0g)。m.p.88.5～90.5℃。
实例33-氨基-2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶在搅拌和氮气流下，向15.5g(0.22mol)甲硫羟酸钠的200ml甲醇溶液中慢慢地加入20.8g(0.1mol)3-硝基-2，4-二氯-6-甲基吡啶的150ml甲醇溶液。生成沉淀，将混合物于室温搅拌过夜。然后混合物经过滤，固体依次用甲醇和水洗涤。得到3-硝基-2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶(18.9g，产率为82%)，为黄色固体，m.p.172～176℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H);2.51(s，3H);2.55(s，3H);6.77(s，1H)。
在帕尔氢化装置中将18.9g(0.082mol)3-硝基-2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶和18.9g阮内镍在600ml1，4-二噁烷和300ml乙醇中的混合物与氢气(15Psi)一起振荡3.5小时。滤出催化剂，在真空下将滤液浓缩至干。固体残余物经硅胶(650g)层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到14.0g(产率为85%)标题化合物，为类白色固体。
NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H);2.44(s，3H);2.59(s，3H);4.02(b，2H);6.72(s，1H)。
按实例3的方法制备实例4～6的标题化合物。
实例43-氨基-2，4-双(甲硫基)吡啶(产率为79%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H);2.60(s，3H);4.14(b，2H);6.88(d，1H);7.90(d，1H)。
实例53-氨基-2，4-双(乙硫基)吡啶(产率为86%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H);1.34(t，3H);2.91(q，3H);3.21(q，3H);4.30(b，2H);6.93(d，1H);7.86(d，1H)。
实例63-氨基-2，4-双(乙基)-6-甲基吡啶(产率为86%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H);1.32(t，3H);2.40(s，3H);2.90(q，2H);3.18(q，2H);4.18(b，2H);6.79(s，1H)。
实例76-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲硫基-3-硝基喹啉将2-氨基-2′，5-二氯二苯甲酮盐酸盐(1.6g，5.3mmol)和1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(875mg，5.3mmol)的12ml乙酸溶液于120℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，加入30ml水，所得混合物用乙酸乙酯萃取2次，每次60ml。乙酸乙酯萃取液用水洗涤2次，每次50ml，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次50ml，再用50ml盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。残余物经硅胶(440g，230～400目)层析，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(1.65g，产率为72%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.75(s，3H)，7.25(c，2H)，7.42(m，1H)，7.49(m，1H)，7.57(m，1H)，7.71(m，1H)，8.01(d，1H)。
按实例7类似的方法制备实例8～9B的标题化合物。
实例84-(2-氯苯基)-6-甲基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为74%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.75(s，3H)，7.00(s，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H)，7.47(m，1H)，7.57(m，1H)，7.60(m，1H)，7.97(d，1H)。
实例94-(2-氯苯基)-6-乙基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为65%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.69(q，2H)，2.75(s，3H)，7.01(d，1H)，7.26(m，1H)，7.40(m，1H)，7.47(m，1H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.99(d，1H)。
实例9A4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为8%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.77(s，3H)，6.84(s，1H)，7.22(m，1H)，7.30～7.57(c，4H)。
实例9B4-(2-氯苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为74%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，6H)，2.75(s，3H)，2.94(m，1H)，7.03(s，1H)，7.28(m，1H)，7.45(m，2H)，7.56(m，1H)，7.69(m，1H)，8.00(d，1H)。
实例103-氨基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉将阮内镍(21g)在30ml丙酮中的混合物在机械搅拌下加热回流2小时。混合物冷却至室温，使其沉降，并抽滤除去丙酮。加入6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲硫基-3-硝基喹啉(1.3g，3.6mmol)的25ml热乙醇溶液，所得混合物在机械搅拌下加热回流2小时。反应混合物冷却至室温，过滤，在真空下将滤液浓缩。残余的黄色油状物经硅胶(300g)层析，用8∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(900mg，产率为85%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(b，2H)，7.08(d，1H)，7.29(C，1H)，7.33(m，1H)，7.48(c，2H)，7.63(c，1H)，7.96(d，1H)，8.63(S，1H)。
按实例10类似的方法制备实例11和12的标题化合物。
实例113-氨基-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉产率为68%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，3.70(b，2H)，6.87(s，1H)，7.29(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(c，1H)，7.92(d，1H)，8.56(s，1H)。
实例123-氨基-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉产率为54%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.65(q，2H)，3.70(b，2H)，6.88(s，1H)，7.32(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(c，1H)，7.94(d，1H)，8.55(s，1H)。
实例12A3-氨基-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉产率为30%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，2.76(s，3H)，3.68(b，2H)，6.72(s，1H)，7.16(s，1H)，7.29(q，1H)，7.45(q，2H)，7.62(q，1H)，8.58(s，1H)。
实例12B3-氨基-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉产率为79%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(d，6H)，2.9(h，1H)，3.68(b，2H)，6.9(d，1H)，7.3～7.42(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(m，1H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H)。
实例133-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉在氮气流下将3-氨基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉(174mg，0.6mmol)和4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基异氰酸酯(136mg，0.6mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液于80℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释，过滤除去一些不溶的固体。滤液用水洗涤2次，每次30ml，再用30ml盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩成一固体。将该固体与20ml 6∶4乙酸乙酯/己烷一起研磨，过滤，得到标题化合物，为白色固体(110mg)。滤液在真空下浓缩，残余物经硅胶(100g)层析，用6∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(40mg)，总量为150mg(48%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.45(s，6H)，2.58(s，3H)，7.01(m，1H)，7.49(b，1H)，7.63～7.75(c，3H)，7.81(b，1H)，8.03(b，1H)，8.09(d，1H)，8.43(b，1H)，9.58(s，1H)。
实例143-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉在氮气流下将3-氨基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉(174mg，0.6mmol)和2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基异氰酸酯(136mg，0.6mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液于80℃加热过夜。然后反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤2次，每次30ml，再用30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将固体残余物与10ml 4∶1己烷/乙酸乙酯一起研磨，过滤，得到标题化合物，为白色固体(140mg，产率为45%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.52(s，3H)，6.90(c，1H)，7.00(s，1H)，7.50(b，1H)，7.68(m，3H)，7.83(b，1H)，7.94(b，1H)，8.09(d，1H)，8.33(c，1H)，9.63(s，1H)。
按实例13和14类似的方法制备实例15～33的标题化合物。
实例156-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为30%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.55(s，3H)，7.05(d，1H)，7.47～7.91〔总计8H，包括7.55(m，2H)，7.70(m，2H)，7.78(d，1H)〕，8.00(d，1H)，8.10(m，2H)，8.77(s，1H)，8.84(m，1H)，9.59(s，1H)。
实例163-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉产率为23%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.41(s，6H)，2.62(s，3H)，5.71(b，1H)，6.12(b，1H)，6.87(s，1H)，7.15(d，1H)，7.28～7.51(c，4H)，8.04(d，1H)，9.75(s，1H)。
实例173-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉产率为29%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50(s，3H)，5.60(b，1H)，6.09(b，1H)，6.47(s，1H)，6.84(s，1H)，7.12(d，1H)，7.25～7.45(c，4H)，8.03(d，1H)，9.82(s，1H)。
实例183-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉产率为43%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50(s，3H)，2.64(q，2H)，5.65(b，1H)，6.12(b，1H)，6.48(s，1H)，6.86(s，1H)，7.12(d，1H)，7.25～7.40(c，3H)，7.47(d，1H)，8.00(d，1H)，9.83(s，1H)。
实例193-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉产率为36%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.40(s，6H)，2.59(s，3H)，2.67(g，2H)，6.92(s，1H)，7.20(b，1H)，7.34～7.54(c，6H)，8.20(d，1H)，9.84(s，1H)。
实例203-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉产率为45%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.16(d，6H)，2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.50(s，3H)，2.91(m，1H)，6.87(b，2H)，7.36～7.86(c，6H)，7.99(d，1H)，8.26(b，1H)，99.49(b，1H)。
实例213-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉产率为8%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，6H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.79(s，3H)，5.64(b，1H)，6.05(b，1H)，6.47(s，1H)，6.69(s，1H)，7.10(d，1H)，7.25(m，2H)，7.36(m，2H)，9.84(s，1H)。
实例223-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉产率为45%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.18(d，6H)，2.45(s，6H)，2.58(s，3H)，2.92(m，1H)，6.90(s，1H)，7.44(b，1H)，7.63(c，3H)，7.80(b，1H)，7.90(b，1H)，8.00(d，1H)，8.37(s，1H)，9.44(s，1H)。
实例234-(2-氯苯基)-6-乙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为37%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.17(t，3H)，2.55(s，3H)，2.66(g，2H)，6.90(s，1H)，7.42～7.86(c，8H)，7.98(d，2H)，8.06(d，1H)，8.70(s，1H)，8.84(m，1H)，9.43(s，1H)。
实例244-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为35%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.37(s，3H)，2.55(s，3H)，6.89(s，1H)，7.40～7.85(c，8H)，7.96(t，2H)，8.06(d，1H)，8.70(s，1H)，8.84(m，1H)，9.42(s，1H)。
实例254-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为25%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，6H)，2.48(s，3H)，2.85(m，1H)，5.98(b，1H)，6.38(b，1H)，6.77(s，1H)，6.85(c，1H)，7.04(c，2H)，7.14(m，1H)，7.38(c，1H)，7.50(m，2H)，8.03(m，2H)，8.18(d，1H)，8.86(b，1H)，9.84(s，1H)。
实例264-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉产率为8%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，6H)，2.13(b，3H)，2.32(b，3H)，2.49(s，3H)，2.9(h，1H)，6.41(b，1H)，6.78(s，1H)，6.88(d，1H)，7.1(d，1H)，7.32(m，1H)，7.39(m，2H)，7.51(q，1H)，8.04(d，1H)，9.72(s，1H)。
实例274-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉产率为50%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(d，6H)，2.43(s，3H)，2.9(h，1H)，3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，5.64(s，1H)，6.28(s，1H)，6.39(s，1H)，6.87(d，1H)，7.17(g，1H)，7.3～7.48(c，3H)，7.52(q，1H)，8.06(d，1H)，9.79(s，1H)。
实例284-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
产率为11%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，3.91(s，3H)，6.0(s，1H)，6.17(s，1H)，6.75(s，1H)，6.84(d，1H)，7.04(m，2H)，7.15(t，1H)，7.38(c，3H)，8.0(d，1H)，8.07(d，1H)，8.21(d，1H)，8.80(m，1H)，9.88(s，1H)。
实例296-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为26%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，6.04(s，1H)，6.22(s，1H)，6.8(d，1H)，6.94～7.08(m，3H)，7.15(t，1H)，7.37(m，1H)，7.41(d，1H)，7.48(q，1H)，8.03(d，1h)，8.08(d，1H)，8.21(d，2H)，8.81(m，1H)，9.99(s，1H)。
实例306-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-｛6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基｝脲基〕喹啉产率为47%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.03(b，1H)，6.53(b，1H)，6.84(b，1H)，6.9～7.16(c，7H)，7.4(c，3H)，7.5(q，1H)，7.84(d，1H)，8.04(d，1H)，8.2(d，1H)，8.86(m，1H)，10.02(s，1H)。
实例316-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-戊硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为52%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.22～1.48(c，4H)，1.67(m，2H)，2.95(t，2H)，5.99(b，1H)，6.42(b，1H)，6.8(d，1H)，6.97(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(t，1H)，7.39(q，1H)，7.49(q，1H)，7.55(d，1H)，8.02(q，2H)，8.18(d，1H)，8.87(q，1H)，9.98(s，1H)。
实例323-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基喹啉产率为18%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.47(s，3H)，2.5(s，3H)，4.12(s，3H)，6.05(b，1H)，6.6(s，1H)，7.14(d，1H)，7.38～7.54(c，6H)，7.81(d，1H)。
实例336-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为32%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，4.11(s，3H)，6.08(b，1H)，6.42(b，1H)，7.14(d，1H)，7.29～7.67(c，7H)，7.8(d，1H)，7.94(b，1H)，8.05(d，1H)，8.84(m，1H)。
权利要求
1.制备下式化合物的方法，
其中各个m系独立地选自零～4；R1系选自氢、(C1～C6)烷基、(C6～C12)芳烷基，这里芳基部分系选自苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基；R2系选自氢、(C1～C6)烷基和(C1～C6)烷氧基；各个R3和R4系独立地选自氢、卤素、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷氧基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷硫基、硝基、由(C1～C6)烷基任意酯化的羧基、羟基、(C1～C6)酰氧基和NR12R13，这里R12和R13可以相同或不同，并且可以选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、任意卤代的(C1～C6)酰基、任意卤代的(C1～C6)烷基磺酰基、(C1～C6)烷氨基羰基和(C1～C6)烷氧基羰基，或者R12和R13与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环；X为硫或氧，Q为下式基团，
其中m的定义同上；n为零或1；各个1系独立地选自零～3；各个R6和R7系独立地选自以下一组基团卤素、(C1～C6)烷基、(C1～C6)卤代烷基、任意卤代的(C1～C6)烷氧基、任意卤代的(C1～C6)烷硫基、(C5～C7)环烷硫基、苯基(C1～C6)烷硫基、取代的苯硫基、芳香杂环硫基、芳香杂环氧基、(C1～C6)烷基亚磺酰基、(C1～C6)烷基磺酰基、(C5～C7)环烷基磺酰基、(C5～C7)环烷基磺酰基、苯基(C1～C6)烷基亚磺酰基、苯基(C1～C6)烷基磺酰基、取代的苯基亚磺酰基、取代的苯基磺酰基、芳香杂环亚磺酰基、芳香杂环磺酰基和NR10R11，这里R10和R11可以相同或不同，它们系选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、苯基、取代的苯基、(C1～C6)酰基、芳酰基和取代的芳酰基，这里取代的苯基和取代的芳酰基是由1个或多个独立地选自以下一组的取代基取代(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷硫基、卤素和三氟甲基，或者R10和R11与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环；并且B、D、E和G系选自氮和碳，条件是B、D、E中1个或多个为氮，并且当G为氮时，基团ⅩⅥ以嘧啶环的4位或5位(以a和b表示)连接到式Ⅰ的氮上，这里所述的任一氮原子可以被氧化，该方法包括使下式化合物与式Q-N=C=X(其中Q和X的定义同上)反应，
其中R1、R2、R3、R4和m的定义同上。
2.制备下式化合物的方法，
其中R3、R4和m的定义同上，该方法包括使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应，
其中R3、R4和m的定义同上，
3.按照权利要求1所述的方法，其中Q为6-(C1～C3)烷氧基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基异喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷氧基异喹啉-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕-2-甲基嘧啶-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕嘧啶-5-基，2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕-6-甲基吡啶-3-基或2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕吡啶-3-基。
4.按照权利要求3所述的方法，其中R1为氢，R2的定义同上，各个R3和R4系选自氢、(C1～C4)烷基、氯、氟和三氟甲基。
5.按照权利要求4所述的方法，其中R2为氢。
6.按照权利要求4所述的方法，其中R2为(C1～C6)烷氧基。
7.按照权利要求1所述的方法，上述式Ⅰ化合物系选自以下一组3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)-脲基〕喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;4-(2-氯苯基)-6-乙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;和3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉。4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-｛6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基｝脲基〕喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-戊硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基〕脲基〕喹啉。
8.按照权利要求1所述的方法，其中Q为6-甲氧基喹啉-5-基，6-甲硫基喹啉-5-基，6-甲氧基异喹啉-5-基，6-甲硫基异喹啉-5-基，2-甲基-4，6-(双甲硫基)嘧啶-5-基，6-甲基-2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基，2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基，2，4，6-三甲基吡啶-3-基，2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基，6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基和6-戊硫基喹啉-5-基。
9.按照权利要求1所述的方法，其中所述的式Ⅰ化合物至少包括1种放射性同位素示踪标记物。
10.按照权利要求9所述的方法，其中所述的放射性同位素示踪标记物是氚或14C。
11.按照权利要求2所述的方法，其中所述的式Ⅰ化合物至少包括1种放射性同位素示踪标记物。
12.按照权利要求11所述的方法，其中所述放射性同位素示踪标记物是氚或14C。
全文摘要
本发明涉及下式化合物及其药学上适用的盐和用于合成下式化合物的新的中间体，
文档编号C07D409/14GK1066068SQ92103010
公开日1992年11月11日 申请日期1992年4月25日 优先权日1991年4月26日
发明者E·S·滨中 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及新的4-芳基-3-(芳香杂环基脲基)喹啉类衍生物、含有该类化合物的药用组合物、用于合成该类化合物的新的3-硝基喹啉类中间体以及该类化合物在抑制胆固醇肠吸收、降低血清胆固醇和消除动脉粥样硬化形成中的应用。该类化合物是酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。
饮食中被消耗的胆固醇(饮食胆固醇)由粘膜细胞和小肠以游离的胆固醇吸收。然后游离的胆固醇由酶ACAT酯化，组装到称为乳糜微粒的颗粒中，并释放到血流中。乳糜微粒是颗粒，在其中，饮食胆固醇被组装并被输送到血流中。通过抑制ACAT的作用，本发明化合物可以阻止肠吸收饮食胆固醇，因此可以降低血清胆固醇含量。所以本发明化合物可以用于预防动脉粥样硬化、心脏病发作和中风。
通过抑制ACAT的作用，本发明化合物还能够将胆固醇从血管壁除去。该作用使本发明化合物既可用于阻止或消除动脉粥样硬化的形成，又可防止心脏病发作和中风。
ACAT的其他抑制剂参见美国专利4，716，175和4，743，605(′175专利的分案申请)，公布号为0242610、0245687、0252524和0354994的欧洲专利申请，以及美国专利申请07/648，677(申请日期1991，1，31，并且与本申请一样转让)。
作为抗动脉粥样硬化剂的某些脲类和硫脲类化合物参见美国专利4，623，662和公布号为0335374、0386487、0370740、0405233和0421456的欧洲专利申请。
本发明涉及下式化合物及其药学上适用的盐，
其中各个m系独立地选自零～4;
R1系选自氢、(C1～C6)烷基、(C6～C12)芳烷基，这里芳基部分系选自苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基;
R2系选自氢、(C1～C6)烷基和(C1～C6)烷氧基;
各个R3和R4系独立地选自氢、卤素、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷氧基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷硫基、硝基、由(C1～C6)烷基任意酯化的羧基、羟基、(C1～C6)酰氧基和NR12R13，这里R12和R13可以相同或不同，并且可以选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、任意卤代的(C1～C6)酰基、任意卤代的(C1～C6)烷基磺酰基、(C1～C6)烷氨基羰基和(C1～C6)烷氧基羰基，或者R12和R13与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环;
X为硫或氧，Q为下式基团，
其中m的定义同上;
n为零或1;
各个1系独立地选自零～3;
各个R6和R7系独立地选自以下一组基团卤素、(C1～C6)烷基、(C1～C6)卤代烷基、任意卤代的(C1～C6)烷氧基、任意卤代的(C1～C6)烷硫基、(C5～C7)环烷硫基、苯基(C1～C6)烷硫基、取代的苯硫基、芳香杂环硫基、芳香杂环氧基、(C1～C6)烷基亚磺酰基、(C1～C6)烷基磺酰基、(C5～C7)环烷基亚磺酰基、(C5～C7)环烷基磺酰基、苯基(C1～C6)烷基亚磺酰基、苯基(C1～C6)烷基磺酰基、取代的苯基亚磺酰基、取代的苯基磺酰基、芳香杂环亚磺酰基、芳香杂环磺酰基和NR10R11，这里R10和R11可以相同或不同，它们系选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、苯基、取代的苯基、(C1～C6)酰基、芳酰基和取代的芳酰基，这里取代的苯基和取代的芳酰基是由1个或多个独立地选自以下一组的取代基取代(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷硫基、卤素和三氟甲基，或者R10和R11与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环;并且B、D、E和G系选自氮和碳，条件是B、D和E中1个或多个为氮，并且当G为氮时，基团ⅩⅥ以嘧啶环的4位或5位(以a和b表示)连接到式Ⅰ的氮上，这里所述任一氮原子可以被氧化。
除非另有说明，否则这里所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，否则这里所用的术语“烷基”可以是直链、支链或环状的，并且可以包括直链和环状的部分以及支链和环状的部分。
除非另有说明，否则这里所用的术语“1个或多个取代基”或“1个或多个卤原子”是指从1个到根据存在的键位置可能的最大数目的取代基。
本发明还涉及下式化合物，
其中m、R3和R4的定义同上，条件是R3或R4不是任意取代的烷硫基。在合成式Ⅰ化合物中上述化合物是有用的中间体。
较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q为6-(C1～C3)烷氧基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基异喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷氧基异喹啉-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕-2-甲基嘧啶-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕嘧啶-5-基，2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕-6-甲基吡啶-3-基或2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕吡啶-3-基。
其他较好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中R1为氢，R2系选自氢和甲氧基，并且各个R3和R4系选自(C1～C6)烷基、氯、氟和三氟甲基。
更好的式Ⅰ化合物是下述化合物，其中Q为6-甲氧基喹啉-5-基，6-甲硫基喹啉-5-基，6-甲氧基异喹啉-5-基，6-甲硫基异喹啉-5-基，2-甲基-4，6-双(甲硫基)嘧啶-5-基，6-甲基-2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基，2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基，2，4，6-三甲基吡啶-3-基，2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基，6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基和6-戊硫基喹啉-5-基。
较好的具体式Ⅰ化合物包括3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)-脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-乙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;和3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉。
4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-｛6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基｝脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-戊硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基〕脲基〕喹啉。
其他的式Ⅰ化合物包括6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(2，4-二乙氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(异丙硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(乙硫基)嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-甲基苯基)喹啉;
6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(2-二甲氨基-6-甲基-4-甲硫基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氟苯基)喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-甲基苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-8-甲基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-氟喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-二氟甲硫基-4-苯基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-二氟甲氧基-4-苯基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-8-氯-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2，3，4-三甲氧基苯基)喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(乙硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-甲氧基苯基)喹啉;
3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，7-二甲基喹啉;
3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-5，6，7-三甲基喹啉;和3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-二甲氨基喹啉。
本发明也涉及式Ⅰ和式Ⅱ的放射性同位素示踪标记形式的化合物，包括氚和/或C14标记的化合物。所述放射性同位素示踪标记的化合物可用作为动物和人的药代动力学分析和结合试验中研究与特性鉴别的工具。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人)中抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇浓度的药用组合物，该组合物包括抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇浓度有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐以及药用载体。
本发明也涉及在哺乳动物(包括人)中抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制ACAT、抑制胆固醇的肠吸收、消除或阻止动脉粥样硬化形成或降低血清胆固醇浓度有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
式Ⅰ化合物的药学上适用的酸加成盐的实例有与盐酸、对甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、二-对甲苯酰基酒石酸和偏桃酸形成的盐。
下面列出的反应路线1-3说明了本发明化合物的合成。除非另有说明，否则以下反应路线和讨论中的R1、R2、R3、R4、R6、R7、R10、R11、R12、R13、Q、X、B、D、E、G、l、m和n的定义同上。
反应路线1
反应路线2
反应路线3
反应路线1说明了制备其中R1为氢的式Ⅰ化合物的方法。参见反应路线1，使起始化合物式Ⅲ(可以按Synthesis 677(1980)的方法制备)与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(Ⅳ)反应，得到相应的式Ⅱ化合物。该反应通常在惰性溶剂(如乙酸、丙酸或多聚磷酸)中，于约100℃～160℃反应2～24小时。最好在乙酸中约120℃反应16小时。
然后将上面反应生成的式Ⅱ化合物进行还原，生成相应的式Ⅴ化合物。应用过量的阮内镍，于合适的惰性溶剂(如乙醇、甲醇、二噁烷、丙酮、四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，加入水或不加入水，通常使还原反应和脱硫反应一步完成。该反应进行1～8小时。反应温度可以在20℃～100℃。最好在过量的阮内镍存在下，于乙醇中，在80℃反应2～3小时使式Ⅱ化合物还原和脱硫。
另外，可以从相应的式Ⅱ化合物以两步方法制备式Ⅴ化合物，其方法如下首先将式Ⅱ化合物还原成相应的氨基衍生物，然后进行第两步脱硫，得到式Ⅴ化合物。第1步合适的还原剂有氯化亚锡、氯化钛(Ⅲ)、铁或锌，用或不用酸催化剂(如盐酸或乙酸)，或者用氢气及合适的催化剂一起进行还原，还原反应于0℃～100℃进行2～16小时。在第2步，用过量的阮内镍按以上所述进行脱硫反应。
也可以按Helv.Chem.Acta.71，531(1988)所述，用铜-铝合金，或者按J.Chem.Soc.Chem.Commun.，819(1990)和J.Chem.Soc.(C)，1122(1968)所述，用硼化镍使式Ⅱ化合物进行还原脱硫反应。
在欧洲专利0354994A2中叙述了制备式Ⅴ化合物另外的合成方法。
在Z.Chem.8，294(1973)和J.Prakt.Chem.，318，39，(1976)中叙述了其中R3和R4均为氢的式Ⅱ和式Ⅴ化合物的制备方法，以及其中除有1个R3为6-氯外其余R3和R4为氢的式Ⅱ和式Ⅴ化合物的制备方法。
将生成的式Ⅴ化合物与式QN＝C＝X化合物一起反应，得到式I-A相应的脲(X＝O)或硫脲(X＝S)。制备式QN＝C＝X化合物的方法在文献中是已知的，并且在“Organic Functional Group Preparations，Vol.1”，12章，Academic Press，纽约(1968)中评述了几个方法。在“Organic Func-tional Group Preparations，Vol.2”，6章，Academic Press，纽约(1971)中评述了由胺类分别与异氰酸酯类和异硫氰酸酯类反应制备脲和硫脲的方法。
使QNH2化合物与1～6相当量合适的试剂如光气、三氯甲基氯甲酸酯或双(三氯甲基)碳酸酯反应，可以得到式QN＝C＝O化合物。该反应通常在惰性的醚、芳香烃或氯代烃溶剂如二噁烷、二异丙基醚、苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿中进行。反应可以在碱如叔胺(如吡啶、三乙胺或喹啉)存在下进行。反应温度可以在0℃～约120℃的范围，并且在20℃～约100℃较好。最好将式QNH2的杂环胺与1～2相当量的三氯甲基氯甲酸酯于回流的二氯甲烷中反应18小时。
生成式I-A化合物的式QN＝C＝X化合物与式Ⅴ化合物的反应在惰性的无水溶剂如氯仿、苯、二甲基甲酰胺、二噁烷或四氢呋喃中于20℃～100℃进行约3～30小时，最好在二甲基甲酰胺中于约80℃反应16小时。
另外，式I-A化合物可以按下法制备使式QNH2中间体与合适的喹啉-3-基异氰酸酯(按欧洲专利0354994A2所述方法制得)反应。该反应通常在以上所述式Ⅴ化合物与QN＝C＝X化合物反应的类似条件下进行。
其中R1不是氢的式Ⅰ化合物可以按反应路线2和以下所述的方法制备。
参见反应路线2，按照美国专利3，798，226(将该专利收编在本申请中作为参考)所述，将合适的起始原料V酰化，生成相应的式Ⅵ化合物。
通过式Ⅵ化合物与式R1Z化合物(其中Z为离去基团)反应，将R1取代基加到式Ⅵ化合物上。合适的离去基团包括卤素、(C1～C6)烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)和(C6～C10)芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)。该反应合适的溶剂包括惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)和N，N-二甲基甲酰胺。在碱如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或叔丁醇钾存在下可以使该反应加速。该反应通常在20℃～约120℃进行，并且在0℃～约100℃进行较好。较好的溶剂是二甲基甲酰胺，较好的碱是氢化钠。
将生成的式Ⅶ酰胺水解，得到相应的式Ⅷ胺。水解通常在质子活泼的溶剂如低级醇(如甲醇、乙醇或丙醇)或乙酸中进行。水解最好在无机酸(如盐酸、氢溴酸或硫酸)存在下，按每摩尔式Ⅶ化合物用2～20摩尔(3～15摩尔较好)的量进行。反应温度在60℃～约120℃的范围，在70℃～100℃较好。
另外，其中R1不是氢的式Ⅷ化合物可以按下法制备先按美国专利3，798，226所述方法，用合适的酰化剂〔如R15COCl或〔R15CO〕2O，其中R15与R1相同，但R15比R1少含有1个亚甲基〕将相应的式Ⅴ化合物酰化，然后用合适的还原剂如氢化铝锂、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠或二甲硼烷将生成的酰胺还原为所需的式Ⅷ化合物。该还原反应通常在惰性溶剂如四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷中，于25℃～约110℃进行。
通过以上所述的方法和由式Ⅴ化合物制备式I-A化合物的反应路线1所示，可以将式Ⅷ化合物转变成相应所需要的式I-B化合物。
本发明中应用的氨基嘧啶和氨基吡啶中间体(如式Q-NH2化合物)在文献中是已知的，或者可以由文献中已知的或可以买到的各种嘧啶和吡啶类中间体按本技术领域已知的方法制得。市场上可以买到的嘧啶和吡啶类中间体包括4，6-二氯-5-硝基嘧啶，2，4-二羟基-6-甲基嘧啶，4，6-二羟基-2-甲基嘧啶，5-硝基巴比土酸，2-羟基-4-甲基-3-硝基吡啶和3，4-二羟基吡啶。在专论“The Pyrimidines”由D. J.Brown(1962)出版和“Pyridine and its Derivatives”由R.A.Abramovitch(1961)出版，Interscience Publishers，Inc.，纽约，N.Y.，以及它们的补篇中可以找到许多嘧啶和吡啶类中间体制备方法的参考文献。上述的吡啶和嘧啶类化合物可以转变成相应的氨基吡啶和氨基嘧啶类中间体(见“The Pyrimidine”由D.J.Brown(1962)出版和“Pyridine and its Derivatives”由R.A.Abramovitch(1961)出版，Interscience Publishers，Inc.，纽约，N.Y.，以及它们的补篇)，可以按本技术领域的专业人员熟知的方法将它们应用于本发明化合物的合成。
下面较详细地叙述某些氨基吡啶和氨基嘧啶类中间体的制备方法。
使合适取代的4，6-二羟基嘧啶与硝化剂如发烟硝酸的乙酸溶液于15℃～约40℃反应1～约5小时，可以制得4，6-二取代-5-氨基嘧啶类衍生物。用氯化剂如磷酰氯，不用碱或在碱(最好是二乙基苯胺)存在下，在100℃～约115℃反应0.5～约2小时，可以将生成的5-硝基嘧啶类化合物转变成4，6-二氯-5-硝基嘧啶类中间体。进行该转变的方法见J.Chem.Soc.，3832(1954)。
4，6-双(烷硫基)-5-硝基嘧啶类衍生物可以按下法制备使合适的二氯中间体与2相当量烷基硫羟酸钠于溶剂如二甲基甲酰胺或甲醇中(甲醇较好)，于0℃～约30℃(最好在室温)反应约4～约16小时。
4，6-二氯-5-硝基嘧啶类中间体的一取代反应按下法进行使4，6-二氯-5-硝基嘧啶中间体与1相当量亲核试剂于惰性溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在0℃～约100℃(根据亲核试剂的反应性而定)反应4～约16小时。然后使生成的-氯衍生物与1相当量不同的亲核试剂反应，得到在嘧啶环的4和6位碳原子上带有不同取代基的二取代衍生物。用还原剂如氯化亚锡与浓盐酸，或者用氢与合适的催化剂还原4，6-二取代-5-硝基嘧啶，得到相应的5-氨基嘧啶类衍生物。
使合适的2，4-二羟基吡啶与硝化剂如浓硝酸于80℃～约100℃反应15～60分钟，可以制得2，4-二取代-3-氨基吡啶类衍生物(例如2，4-二羟基-6-甲基-3-硝基吡啶的制备方法见J.Hetercyclic Chem.，1970，7，389)。然后用类似于上述嘧啶系列化合物的反应条件，将生成的2，4-二羟基-3-硝基吡啶转变成2，4-二氯-3-硝基吡啶，2，4-二取代-3-硝基吡啶和2，4-二取代-3-氨基吡啶。
按类似的方法，可以将合适取代的-羟基嘧啶和吡啶转变成硝基-羟基衍生物和硝基-氯衍生物。然后使硝基-氯中间体与合适的硫、氧或氮亲核试剂反应，得到氧、硫或氮取代的硝基衍生物，该硝基衍生物可以被还原成所需的氨基嘧啶或吡啶。
在反应路线1和2中用作为反应物的某些5-氨基喹啉和5-氨基异喹啉的合成在反应路线3中说明。参见反应路线3，式(ⅩⅤ)和(ⅩⅦ)的5-氨基喹啉和异喹啉可以按下法制备。用硝化剂如硝酸或硝酸钾(可以用酸催化剂如硫酸，也可以不用)，于0℃～100℃反应2～16小时，可以分别得到式Ⅸ喹啉或异喹啉的硝化产物Ⅹ。然后将得到的式Ⅹ硝基化合物用还原剂如氯化亚锡、铁、锌，或者用氢气与合适的催化剂，有酸催化剂(如盐酸)或没有酸催化剂，于0°～100℃反应2～16小时，得到相应的式Ⅺ5-氨基喹啉或5-氨基异喹啉。
其中B或D为氮，R14为(C1～C6)烷基、(C5～C7)环烷基、苯基(C1～C4)烷基、苯基、取代的苯基、芳香杂环基或取代的芳香杂环基的式ⅩⅢ化合物可以按下法制备。使式Ⅹ化合物(其中l至少为1，并且1个R7为-Cl，它连接在喹啉环或异喹啉环的6位上)与式R14SH化合物(其中R14的定义同上)及碱(如氢化钠)反应，或者使上述式Ⅹ化合物与式R14SNa化合物(其中R14的定义同上)反应，反应是在惰性溶剂(如四氢呋喃)中进行，反应温度为-10℃～室温，反应时间为约4～16小时。较好的反应温度是-10℃。上述反应得到式Ⅻ化合物，然后按上述还原式Ⅹ化合物的方法将式Ⅻ化合物转变为相应的式ⅩⅢ 5-氨基喹啉或异喹啉。
在上述任一反应中，除非另有说明，否则压力不是关键性的。如果知道的话，上述反应较好的反应温度已经标明。一般来讲，各个反应较好的反应温度是可生成产物的最低温度。用薄层层析监控，可以确定具体反应较好的反应温度。
2-取代-5-氨基喹啉可以用于制备其中R2不是氢的式Ⅰ化合物，2-取代-5-氨基喹啉可以按Ikeda(欧洲专利0421456)的方法制备。然后将它们分别用来代替反应路线1和2中式Ⅴ和式Ⅷ化合物，分别生成其中R1是氢或不是氢的式Ⅰ2-取代化合物。
新的式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐可用作为酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。因此，本发明化合物可抑制哺乳动物中胆固醇的肠吸收，并可以用于治疗哺乳动物(包括人)的高血清胆固醇。这里所述的“处理”意指既可预防又可减轻高血清胆固醇。可以通过各种常规的给药途径(包括口服给药、非经胃肠道给药和局部给药)给需要治疗的病体服用本发明的化合物。一般来讲，口服或非经胃肠道给予本发明化合物的剂量为需治疗的病体每天0.5～30mg/kg体重，最好为0.8～5mg/kg体重。因此，对于体重为约70kg的成人，常用的剂量为每天35～约2000mg。但是，根据需要治疗病体的情况和应用的化合物活性，在剂量方面进行一些改变也是必然会发生的。无论怎样对各个病体来讲，根据服药的个体确定合适的剂量。
式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐可以按单次剂量或多次剂量单独服用，或者与药用载体一起服用。合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。生成的药用组合物可以容易地以多种剂型(如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、注射溶液剂等)服用。如果需要，上述药用组合物可以含有另外的成分如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药来说，含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂还可以含有各种崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复合的硅酸盐)以及粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)。此外，润滑剂(如硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠和滑石)通常用于制备片剂。同样类型的固体组合物还可以作填充剂用于软明胶胶囊和硬明胶胶囊。胶囊剂较好的填充剂包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。如果希望将水混悬液或酏剂用于口服给药，那么可以将基本的有效成分与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料(如果需要，还应有乳化剂或混悬剂)以及稀释剂(如水、乙醇、聚乙二醇、甘油及它们的混合液)一起配制。
对于非经胃肠道给药，可以应用式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐在芝麻油或花生油、丙二醇水溶液或在无菌水溶液中的溶液剂。如果需要，应适当地将上述水溶液剂缓冲，并且首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。所述溶液剂尤其适用于经静脉注射、肌内注射、皮下注射和腹膜内注射给药。在这方面，应用的无菌水介质可由熟悉本技术领域的专业人员通过一般的技术容易地得到。
可以通过许多一般的生物学或药理学试验测定本发明化合物作为ACAT抑制剂的作用。例如，用下面的方法测定式Ⅰ化合物抑制ACAT的活性。按照Bilheimer，J.T，Meth.Enzymol.，111，P.286～293(1985)所述并经较小改进的方法，以喂混合平衡饲料的Sprague-Dawley品系大白鼠中分离出的微粒体进行ACAT试验。从大白鼠肝脏得到的微粒体通过差速离心，并在应用之前用试验缓冲液冲洗。试验混合物含有25μl BSA(40mg/ml)、30μl大白鼠肝脏微粒体溶液(100μg微粒体蛋白)、20μl试验缓冲液(0.1M K2po4，1.0mM还原谷胱甘肽，pH7.4)、20μg胆固醇的100μl 0.6% Trition WR-1339的试验缓冲溶液和5μl试验化合物溶于100% DMSO的溶液(总体积为180μl)。将试验混合物于37℃温育30min。加入20μl 14℃-Oleoyl-CoA(1000μM，2，000 dpm/nmol)起动反应并于37℃进行15分钟。加入1ml ETOH使反应停止。将脂质萃取到4ml己烷中。3ml等份试样在氮气下干燥，再次悬浮到100μl氯仿中。将50μl氯仿溶液点在经加热活化的TLC薄板上，并用己烷∶乙醚∶乙酸(85∶15∶1，V∶V∶V)展开。在Berthold LB 2842 Linear TLC分析仪上定量加入胆甾烯酯的放射性。以DMSO对照试验为基准，计算抑制ACAT的活性。
式Ⅰ化合物抑制肠吸收胆固醇的作用可以按Melchoir和Harwell(J.Lipid.Res.，26，306～315(1985))所述的方法测定。
本发明列举以下实例。但是应该认识到，本发明不受这些实例具体说明的限制。熔点未经校正。以氘氯仿(CDCl3)或D6-二甲基亚砜(DMSO-D6)的溶液进行质子核磁共振谱(1H NMR)和13C核磁共振谱(13C NMR)的测定，并且峰的位置以百万分率(PPm)表示，以四甲基硅烷作内标。峰的形状用以下缩写表示S，单峰;d，二重峰;t，三重峰;g，四重峰;m，多重峰;b，宽峰;c，复杂峰;h，七重峰。
实例15-氨基-6-甲氧基喹啉将市场上买到的6-甲氧基喹啉(13.80g)按Campbell等的方法(J.Am.Chem.Soc.，1946，68，1559)进行硝化，得到5-硝基-6-甲氧基喹啉(17.51g)。该粗品按Jacobs等的方法(J.Am.Chem.Soc.，1920，42，2278)直接还原，得到5-氨基-6-甲氧基喹啉(6.25g)。m.p.152.5～154.5℃。
实例25-氨基-6-甲硫基喹啉将市场上买到的6-氯喹啉(33.3g)按实例1所述的方法进行硝化，得到5-硝基-6-氯喹啉(20.36g)。该产物(15g)与甲基硫羟酸钠按Massie的方法(Iowa State Coll.J.Sci.1946，21，41;CA 41∶3044g)进行反应，得到5-硝基-6-甲硫基喹啉(13.61g)。该产物(3.70g)用铁粉(5.62g)和盐酸(15ml)的50%乙醇水溶液(50ml)还原，得到5-氨基-6-甲硫基喹啉(3.0g)。m.p.88.5～90.5℃。
实例33-氨基-2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶在搅拌和氮气流下，向15.5g(0.22mol)甲硫羟酸钠的200ml甲醇溶液中慢慢地加入20.8g(0.1mol)3-硝基-2，4-二氯-6-甲基吡啶的150ml甲醇溶液。生成沉淀，将混合物于室温搅拌过夜。然后混合物经过滤，固体依次用甲醇和水洗涤。得到3-硝基-2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶(18.9g，产率为82%)，为黄色固体，m.p.172～176℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H);2.51(s，3H);2.55(s，3H);6.77(s，1H)。
在帕尔氢化装置中将18.9g(0.082mol)3-硝基-2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶和18.9g阮内镍在600ml1，4-二噁烷和300ml乙醇中的混合物与氢气(15Psi)一起振荡3.5小时。滤出催化剂，在真空下将滤液浓缩至干。固体残余物经硅胶(650g)层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到14.0g(产率为85%)标题化合物，为类白色固体。
NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H);2.44(s，3H);2.59(s，3H);4.02(b，2H);6.72(s，1H)。
按实例3的方法制备实例4～6的标题化合物。
实例43-氨基-2，4-双(甲硫基)吡啶(产率为79%)。
1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H);2.60(s，3H);4.14(b，2H);6.88(d，1H);7.90(d，1H)。
实例53-氨基-2，4-双(乙硫基)吡啶(产率为86%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H);1.34(t，3H);2.91(q，3H);3.21(q，3H);4.30(b，2H);6.93(d，1H);7.86(d，1H)。
实例63-氨基-2，4-双(乙基)-6-甲基吡啶(产率为86%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H);1.32(t，3H);2.40(s，3H);2.90(q，2H);3.18(q，2H);4.18(b，2H);6.79(s，1H)。
实例76-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲硫基-3-硝基喹啉将2-氨基-2′，5-二氯二苯甲酮盐酸盐(1.6g，5.3mmol)和1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(875mg，5.3mmol)的12ml乙酸溶液于120℃加热过夜。反应混合物冷却至室温，加入30ml水，所得混合物用乙酸乙酯萃取2次，每次60ml。乙酸乙酯萃取液用水洗涤2次，每次50ml，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次50ml，再用50ml盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。残余物经硅胶(440g，230～400目)层析，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(1.65g，产率为72%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.75(s，3H)，7.25(c，2H)，7.42(m，1H)，7.49(m，1H)，7.57(m，1H)，7.71(m，1H)，8.01(d，1H)。
按实例7类似的方法制备实例8～9B的标题化合物。
实例84-(2-氯苯基)-6-甲基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为74%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.75(s，3H)，7.00(s，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H)，7.47(m，1H)，7.57(m，1H)，7.60(m，1H)，7.97(d，1H)。
实例94-(2-氯苯基)-6-乙基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为65%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.69(q，2H)，2.75(s，3H)，7.01(d，1H)，7.26(m，1H)，7.40(m，1H)，7.47(m，1H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.99(d，1H)。
实例9A4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为8%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.77(s，3H)，6.84(s，1H)，7.22(m，1H)，7.30～7.57(c，4H)。
实例9B4-(2-氯苯基)-6-异丙基-2-甲硫基-3-硝基喹啉产率为74%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，6H)，2.75(s，3H)，2.94(m，1H)，7.03(s，1H)，7.28(m，1H)，7.45(m，2H)，7.56(m，1H)，7.69(m，1H)，8.00(d，1H)。
实例103-氨基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉将阮内镍(21g)在30ml丙酮中的混合物在机械搅拌下加热回流2小时。混合物冷却至室温，使其沉降，并抽滤除去丙酮。加入6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲硫基-3-硝基喹啉(1.3g，3.6mmol)的25ml热乙醇溶液，所得混合物在机械搅拌下加热回流2小时。反应混合物冷却至室温，过滤，在真空下将滤液浓缩。残余的黄色油状物经硅胶(300g)层析，用8∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(900mg，产率为85%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(b，2H)，7.08(d，1H)，7.29(C，1H)，7.33(m，1H)，7.48(c，2H)，7.63(c，1H)，7.96(d，1H)，8.63(S，1H)。
按实例10类似的方法制备实例11和12的标题化合物。
实例113-氨基-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉产率为68%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，3.70(b，2H)，6.87(s，1H)，7.29(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(c，1H)，7.92(d，1H)，8.56(s，1H)。
实例123-氨基-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉产率为54%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.65(q，2H)，3.70(b，2H)，6.88(s，1H)，7.32(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(c，1H)，7.94(d，1H)，8.55(s，1H)。
实例12A3-氨基-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉产率为30%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，2.76(s，3H)，3.68(b，2H)，6.72(s，1H)，7.16(s，1H)，7.29(q，1H)，7.45(q，2H)，7.62(q，1H)，8.58(s，1H)。
实例12B3-氨基-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉产率为79%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(d，6H)，2.9(h，1H)，3.68(b，2H)，6.9(d，1H)，7.3～7.42(c，2H)，7.46(c，2H)，7.63(m，1H)，7.95(d，1H)，8.55(d，1H)。
实例133-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉在氮气流下将3-氨基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉(174mg，0.6mmol)和4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基异氰酸酯(136mg，0.6mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液于80℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释，过滤除去一些不溶的固体。滤液用水洗涤2次，每次30ml，再用30ml盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩成一固体。将该固体与20ml 6∶4乙酸乙酯/己烷一起研磨，过滤，得到标题化合物，为白色固体(110mg)。滤液在真空下浓缩，残余物经硅胶(100g)层析，用6∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(40mg)，总量为150mg(48%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.45(s，6H)，2.58(s，3H)，7.01(m，1H)，7.49(b，1H)，7.63～7.75(c，3H)，7.81(b，1H)，8.03(b，1H)，8.09(d，1H)，8.43(b，1H)，9.58(s，1H)。
实例143-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉在氮气流下将3-氨基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉(174mg，0.6mmol)和2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基异氰酸酯(136mg，0.6mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液于80℃加热过夜。然后反应混合物冷却至室温，用30ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤2次，每次30ml，再用30ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将固体残余物与10ml 4∶1己烷/乙酸乙酯一起研磨，过滤，得到标题化合物，为白色固体(140mg，产率为45%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.52(s，3H)，6.90(c，1H)，7.00(s，1H)，7.50(b，1H)，7.68(m，3H)，7.83(b，1H)，7.94(b，1H)，8.09(d，1H)，8.33(c，1H)，9.63(s，1H)。
按实例13和14类似的方法制备实例15～33的标题化合物。
实例156-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为30%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.55(s，3H)，7.05(d，1H)，7.47～7.91〔总计8H，包括7.55(m，2H)，7.70(m，2H)，7.78(d，1H)〕，8.00(d，1H)，8.10(m，2H)，8.77(s，1H)，8.84(m，1H)，9.59(s，1H)。
实例163-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉产率为23%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，2.41(s，6H)，2.62(s，3H)，5.71(b，1H)，6.12(b，1H)，6.87(s，1H)，7.15(d，1H)，7.28～7.51(c，4H)，8.04(d，1H)，9.75(s，1H)。
实例173-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉产率为29%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50(s，3H)，5.60(b，1H)，6.09(b，1H)，6.47(s，1H)，6.84(s，1H)，7.12(d，1H)，7.25～7.45(c，4H)，8.03(d，1H)，9.82(s，1H)。
实例183-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉产率为43%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16(t，3H)，2.31(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50(s，3H)，2.64(q，2H)，5.65(b，1H)，6.12(b，1H)，6.48(s，1H)，6.86(s，1H)，7.12(d，1H)，7.25～7.40(c，3H)，7.47(d，1H)，8.00(d，1H)，9.83(s，1H)。
实例193-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉产率为36%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.40(s，6H)，2.59(s，3H)，2.67(g，2H)，6.92(s，1H)，7.20(b，1H)，7.34～7.54(c，6H)，8.20(d，1H)，9.84(s，1H)。
实例203-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉产率为45%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.16(d，6H)，2.41(s，3H)，2.46(s，3H)，2.50(s，3H)，2.91(m，1H)，6.87(b，2H)，7.36～7.86(c，6H)，7.99(d，1H)，8.26(b，1H)，99.49(b，1H)。
实例213-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉产率为8%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，6H)，2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，2.79(s，3H)，5.64(b，1H)，6.05(b，1H)，6.47(s，1H)，6.69(s，1H)，7.10(d，1H)，7.25(m，2H)，7.36(m，2H)，9.84(s，1H)。
实例223-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉产率为45%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.18(d，6H)，2.45(s，6H)，2.58(s，3H)，2.92(m，1H)，6.90(s，1H)，7.44(b，1H)，7.63(c，3H)，7.80(b，1H)，7.90(b，1H)，8.00(d，1H)，8.37(s，1H)，9.44(s，1H)。
实例234-(2-氯苯基)-6-乙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为37%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.17(t，3H)，2.55(s，3H)，2.66(g，2H)，6.90(s，1H)，7.42～7.86(c，8H)，7.98(d，2H)，8.06(d，1H)，8.70(s，1H)，8.84(m，1H)，9.43(s，1H)。
实例244-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为35%。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ2.37(s，3H)，2.55(s，3H)，6.89(s，1H)，7.40～7.85(c，8H)，7.96(t，2H)，8.06(d，1H)，8.70(s，1H)，8.84(m，1H)，9.42(s，1H)。
实例254-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为25%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，6H)，2.48(s，3H)，2.85(m，1H)，5.98(b，1H)，6.38(b，1H)，6.77(s，1H)，6.85(c，1H)，7.04(c，2H)，7.14(m，1H)，7.38(c，1H)，7.50(m，2H)，8.03(m，2H)，8.18(d，1H)，8.86(b，1H)，9.84(s，1H)。
实例264-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉产率为8%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，6H)，2.13(b，3H)，2.32(b，3H)，2.49(s，3H)，2.9(h，1H)，6.41(b，1H)，6.78(s，1H)，6.88(d，1H)，7.1(d，1H)，7.32(m，1H)，7.39(m，2H)，7.51(q，1H)，8.04(d，1H)，9.72(s，1H)。
实例274-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉产率为50%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(d，6H)，2.43(s，3H)，2.9(h，1H)，3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，5.64(s，1H)，6.28(s，1H)，6.39(s，1H)，6.87(d，1H)，7.17(g，1H)，7.3～7.48(c，3H)，7.52(q，1H)，8.06(d，1H)，9.79(s，1H)。
实例284-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;
产率为11%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32(s，3H)，3.91(s，3H)，6.0(s，1H)，6.17(s，1H)，6.75(s，1H)，6.84(d，1H)，7.04(m，2H)，7.15(t，1H)，7.38(c，3H)，8.0(d，1H)，8.07(d，1H)，8.21(d，1H)，8.80(m，1H)，9.88(s，1H)。
实例296-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为26%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，6.04(s，1H)，6.22(s，1H)，6.8(d，1H)，6.94～7.08(m，3H)，7.15(t，1H)，7.37(m，1H)，7.41(d，1H)，7.48(q，1H)，8.03(d，1h)，8.08(d，1H)，8.21(d，2H)，8.81(m，1H)，9.99(s，1H)。
实例306-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-｛6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基｝脲基〕喹啉产率为47%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.84(s，3H)，6.03(b，1H)，6.53(b，1H)，6.84(b，1H)，6.9～7.16(c，7H)，7.4(c，3H)，7.5(q，1H)，7.84(d，1H)，8.04(d，1H)，8.2(d，1H)，8.86(m，1H)，10.02(s，1H)。
实例316-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-戊硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为52%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.22～1.48(c，4H)，1.67(m，2H)，2.95(t，2H)，5.99(b，1H)，6.42(b，1H)，6.8(d，1H)，6.97(d，1H)，7.03(d，1H)，7.15(t，1H)，7.39(q，1H)，7.49(q，1H)，7.55(d，1H)，8.02(q，2H)，8.18(d，1H)，8.87(q，1H)，9.98(s，1H)。
实例323-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基喹啉产率为18%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.47(s，3H)，2.5(s，3H)，4.12(s，3H)，6.05(b，1H)，6.6(s，1H)，7.14(d，1H)，7.38～7.54(c，6H)，7.81(d，1H)。
实例336-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉产率为32%。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，4.11(s，3H)，6.08(b，1H)，6.42(b，1H)，7.14(d，1H)，7.29～7.67(c，7H)，7.8(d，1H)，7.94(b，1H)，8.05(d，1H)，8.84(m，1H)。
权利要求
1.制备下式化合物的方法，
其中各个m系独立地选自零～4；R1系选自氢、(C1～C6)烷基、(C6～C12)芳烷基，这里芳基部分系选自苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基；R2系选自氢、(C1～C6)烷基和(C1～C6)烷氧基；各个R3和R4系独立地选自氢、卤素、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷氧基、由1个或多个卤原子任意取代的(C1～C6)烷硫基、硝基、由(C1～C6)烷基任意酯化的羧基、羟基、(C1～C6)酰氧基和NR12R13，这里R12和R13可以相同或不同，并且可以选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、任意卤代的(C1～C6)酰基、任意卤代的(C1～C6)烷基磺酰基、(C1～C6)烷氨基羰基和(C1～C6)烷氧基羰基，或者R12和R13与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环；X为硫或氧，Q为下式基团，
其中m的定义同上；n为零或1；各个1系独立地选自零～3；各个R6和R7系独立地选自以下一组基团卤素、(C1～C6)烷基、(C1～C6)卤代烷基、任意卤代的(C1～C6)烷氧基、任意卤代的(C1～C6)烷硫基、(C5～C7)环烷硫基、苯基(C1～C6)烷硫基、取代的苯硫基、芳香杂环硫基、芳香杂环氧基、(C1～C6)烷基亚磺酰基、(C1～C6)烷基磺酰基、(C5～C7)环烷基磺酰基、(C5～C7)环烷基磺酰基、苯基(C1～C6)烷基亚磺酰基、苯基(C1～C6)烷基磺酰基、取代的苯基亚磺酰基、取代的苯基磺酰基、芳香杂环亚磺酰基、芳香杂环磺酰基和NR10R11，这里R10和R11可以相同或不同，它们系选自以下一组基团氢、(C1～C6)烷基、苯基、取代的苯基、(C1～C6)酰基、芳酰基和取代的芳酰基，这里取代的苯基和取代的芳酰基是由1个或多个独立地选自以下一组的取代基取代(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷硫基、卤素和三氟甲基，或者R10和R11与其所连接的氮一起形成哌啶、吡咯烷或吗啉环；并且B、D、E和G系选自氮和碳，条件是B、D、E中1个或多个为氮，并且当G为氮时，基团ⅩⅥ以嘧啶环的4位或5位(以a和b表示)连接到式Ⅰ的氮上，这里所述的任一氮原子可以被氧化，该方法包括使下式化合物与式Q-N=C=X(其中Q和X的定义同上)反应，
其中R1、R2、R3、R4和m的定义同上。
2.制备下式化合物的方法，
其中R3、R4和m的定义同上，该方法包括使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应，
其中R3、R4和m的定义同上，
3.按照权利要求1所述的方法，其中Q为6-(C1～C3)烷氧基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷基喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷硫基异喹啉-5-基，6-(C1～C3)烷氧基异喹啉-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕-2-甲基嘧啶-5-基，4，6-双〔(C1～C3)烷硫基〕嘧啶-5-基，2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕-6-甲基吡啶-3-基或2，4-双〔(C1～C3)烷硫基〕吡啶-3-基。
4.按照权利要求3所述的方法，其中R1为氢，R2的定义同上，各个R3和R4系选自氢、(C1～C4)烷基、氯、氟和三氟甲基。
5.按照权利要求4所述的方法，其中R2为氢。
6.按照权利要求4所述的方法，其中R2为(C1～C6)烷氧基。
7.按照权利要求1所述的方法，上述式Ⅰ化合物系选自以下一组3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)-脲基〕喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-甲基喹啉;3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-乙基喹啉;4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;4-(2-氯苯基)-6-乙基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;3-〔3-｛4，6-双(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6-异丙基喹啉;4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;和3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-4-(2-氯苯基)-6，8-二甲基喹啉。4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4，6-三甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;4-(2-氯苯基)-6-异丙基-3-〔3-(2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)脲基〕喹啉;4-(2-氯苯基)-6-甲基-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-甲氧基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-｛6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基｝脲基〕喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-3-〔3-(6-戊硫基喹啉-5-基)脲基〕喹啉;3-〔3-｛2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基｝脲基〕-6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基喹啉;6-氯-4-(2-氯苯基)-2-甲氧基-3-〔3-(6-甲硫基喹啉-5-基〕脲基〕喹啉。
8.按照权利要求1所述的方法，其中Q为6-甲氧基喹啉-5-基，6-甲硫基喹啉-5-基，6-甲氧基异喹啉-5-基，6-甲硫基异喹啉-5-基，2-甲基-4，6-(双甲硫基)嘧啶-5-基，6-甲基-2，4-双(甲硫基)吡啶-3-基，2，4-双(乙硫基)吡啶-3-基，2，4，6-三甲基吡啶-3-基，2，4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基，6-(4-甲氧基苯硫基)喹啉-5-基和6-戊硫基喹啉-5-基。
9.按照权利要求1所述的方法，其中所述的式Ⅰ化合物至少包括1种放射性同位素示踪标记物。
10.按照权利要求9所述的方法，其中所述的放射性同位素示踪标记物是氚或14C。
11.按照权利要求2所述的方法，其中所述的式Ⅰ化合物至少包括1种放射性同位素示踪标记物。
12.按照权利要求11所述的方法，其中所述放射性同位素示踪标记物是氚或14C。
全文摘要
本发明涉及下式化合物及其药学上适用的盐和用于合成下式化合物的新的中间体，
文档编号C07D409/14GK1066068SQ92103010
公开日1992年11月11日 申请日期1992年4月25日 优先权日1991年4月26日
发明者E·S·滨中 申请人:美国辉瑞有限公司
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