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2021-02-01 18:02:45|
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起点商标网 专利名称：1,7-骈合的2-(哌嗪烷基)吲哚衍生物以及制备方法和中间产物和含这些化合物的药剂的制作方法
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本发明是有关新的、在吲哚环三位上带有一个取代的哌嗪基的1，7-骈合(anellierte)的吲哚衍生物和它的盐以及含有这些化合物的药用制剂和这些化合物制备和中间产物。
在欧洲专利申请公开号码0322016A1中，1，7-骈合的吲哚-2-羧酸衍生物和环醇或胺的酯和酰胺是已知的，它们是神经原的5-羟色胺受体的选择性拮抗药，适于用来治疗这个受体因过量刺激导致的病痛，比如在胃肠区域。
在欧洲专利公开号码0387618A1中，来自带3-氨基-1，4-苯甲二氮
衍生物的1，7-骈合的吲哚-2-羧酸衍生物的酰胺是已知的。这个化合物具有缩胆囊素拮抗作用，並带有一个能促进胃排空的作用成分。
本发明的任务是开发新的可作抗过敏的药物有效成分。本发明的任务还包括制备具有重要药理作用的1，7-骈合的吲哚化合物的新衍生物。
已发现，所发明的新的1，7-骈合的2-(哌嗪烷基)吲哚衍生物具有很有价值的药理学特点，表现出抗炎症的和抗过敏的作用，並证实其不仅药效好，毒性低，且药物耐受性好。鉴于它的药效本发明化合物适于作为抗炎症作用的有效成分和抗过敏药用于治疗炎症的和过敏性的病症。
所以本发明是有关式Ⅰ所示的新化合物和其酸加成盐和/或式Ⅰ的含硫化合物的S-一-或-二氧化物，
式中R1代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，一个在苯环上有时被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个其苯环有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基，苯酰基氧基，或苯酰基氨基，或一个有时在苯环上能被低级烷基低级烷氧基羟基或卤素取代的肉桂酰基，肉桂酰基氧基或肉桂酰基氨基，R2代表氢，卤素，低级烷基或如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可以是低级烷氧基，R3代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含羰基氧基基团时，这里R3仅能含有一个游离的羟基基团，R4代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1不含有羰基氧基基团时，R4仅能含有一个游离的羟基基团，A代表一个有时被低级烷基取代的带1～2个碳原子烷撑链、一个连接基团、氧或硫，Z代表一个有时被低级烷基取代的带2-4个碳原子的烷撑链或如果R1不含有羰基氧基基团，它也可以能被羟基取代，B代表氮或CH-基，R5代表一个有时能被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和D是一个连接基团或，如果B是CH-基和R5有时是一个取代的苯基基团，它也能是CO-基，假如式Ⅰ化合物中的取代基是或含有低级烷基，这些烷基可以是直链或支链的，它通常含有1～4个，优选1～2个碳原子，最好是甲基。假如取代基是卤素或含有卤素取代基，应特别考虑氟、氯或溴，优选氯。
取代基R1能是氢，有时被羟基取代的带1～7个碳原子，优选1-6个碳原子的烷基，特别是低级烷基，如甲基，一个带多至7个，特别是多至4个碳原子的链烯基，卤素，羟基，一个低级烷氧基，特别是甲氧基，和酰基-，酰基氧基-和酰基氨基基团，那些含有带2-7个，优选2-5个碳原子的烷酰基，有时含有被取代的苯酰基或有时被取代的肉桂酰基，特别是含低级烷酰基或苯酰基的基团证实是合适的R1取代基。在取代基R1上所含的苯环优选未取代的，它也能被低级烷基，特别是甲基，低级烷氧基，特别是甲氧基，羟基或卤素，特别是氯，一-或二-取代的。取代基R1最好是在吲哚环的5位或4位上。
取代基R2优选氢或者也能是卤素，特别是氯，低级烷基，特别是甲基，或低级烷氧基，特别是甲氧基。
取代基R3可是氢，一个脂肪烃基如低级烷基或链烯基或带多至7个碳原子的环烷基，这里一个烷基有时能被羟基取代，或R3也能是在苯环上被取代的苯基或苯基低级烷基。低级烷基R3，特别是甲基被证实是合适的。R3基团所含的苯基可是未取代的或被前面所给的基团一取代或二取代。适合于作为苯基取代基的基团是，例如低级烷氧基，特别是甲氧基，或羟基。
取代基R4能是氢或带多至7个碳原子的一个脂肪烃，如直链的，支链的或环烷基或链烯基，这里一个烷基有时可被羟基取代，或R4有时能是一个在苯环上被取代的苯基-或苯基低级烷基。比如带多至7个碳原子的烷基被证实是合适的。
A能是一个有时被低级烷基取代的带1-2个碳原子烷撑链或是一个连接基团或也可是氧或硫。比如式Ⅰ所示的5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉衍生物被证实是合适的，在这个化合物中的A有时是一个被低级烷基取代的甲撑基。
Z有时代表被低级烷基或羟基取代的，带2-4个碳原子，特别是2-3个碳原子的烷撑链。一个未取代的或有时被低级烷基或羟基取代的乙撑链被证实是合适的。
如果取代基R5是一个吡啶基，它能是未取代的或被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的。比如被低级烷基，特别是甲基，取代的或未被取代的吡啶基是合适的。优选的是一个吡啶-2-基基团属考虑之列，它有时也能是取代的。4-甲基吡啶-2-基被证实是特别合适的基团。如果R5是一个苯基基团，它可能是未取代的或由卤素，低级烷基，特别是甲基，或低级烷氧基，特别是甲氧基，一取代或二取代的。如果R5是一个取代的苯基，D优选CO-基。
根据本发明可以用熟知的方法得到式Ⅰ所示的新化合物和它的酸加成的盐和/或式Ⅰ所示的含硫化合物的S-一-或-二氧化物。
a)通式Ⅰa所示化合物可用式Ⅱ的化合物与式Ⅲ化合物反应制备，
在式Ⅰa中R1′具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基或一-或二低级烷基氨基除外，R3′和R4′具有R3和R4所给定的基团，但含有低级羟基烷基的基团除外，Z′具有Z所给定的含义，这里烷撑链Z′仅能在与吲哚环毗邻的位置上含有一个可能出现的羟基取代基，和R2，R5，A，B和D具有上面所给定的含义，
在式Ⅱ中R1′，R2，R3′，R4′，A和Z′具有上面所给定的含义，和X代表一个经氨解可离去的基团，
在式Ⅲ中B，D和R5具有上面所给定的含义，或b)式Ⅰb所示化合物可由式Ⅳ化合物还原制备，
在式Ⅰb中R2，R3，R4，A，B和R5具有上面所给定的含义，R1″代表R1所给定的基团，但含CO-基的除外，和Z″是一个-Z′′′-CH2-链，式中Z′′′是一个带1-3个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基或羟基取代，或，如果R1″，R3和/或R4是一个含羟基烷基的基团或R1″是一个一-或二低级烷基氨基基团，Z″则能具有Z′所给定的含义，
式Ⅳ中R2，R5，A和B具有上面所给定的含义，R1Ⅲ代表R1所给定的基团，但含有-COO-基、-CONH-基或一个羟基烷基的基团例外，或是一个N-甲酰基-或N-低级烷酰基取代的氨基-或低级烷基氨基，R6具有R3所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，R7具有R4所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团和Q是一个-Q′-CO-链，式中Q1是一个带1-3个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基或氧代取代，或Q是一个在与吲哚环毗邻位置上被氧代取代带2-4个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基取代或，如果R1Ⅲ，R6和/或R7是一个含CO-基的基团时，Q也能具有Z′所给定的含义，或c)通式ⅠC所示的化合物可用通式Ⅴ所示的化合物与一个式Ⅵ所示的化合物反应制备
在式Ⅰc中，R2，R3′，R4′，A和Z具有上面所提及的含义，R5′代表一个有时被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基基团，和R1Ⅳ具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基除外，
在式Ⅴ中，R1Ⅳ，R2，R3′，R4′，A和Z具有上面所提及的含义，
在式Ⅵ中，R5′具有上面所提及的含义和X′代表卤素，或d)通式Ⅰd所示的化合物可用通式Ⅰe所示的化合物与通式Ⅶ所示的酸或具有反应能力的酸衍生物经酰化反应制备，
在式Ⅰd中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面所提及的含义和RⅣ代表C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，
在式Ⅰe中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面所提及的含义和R1Ⅵ代表氢、氨基或，如果R3、R4和/或Z不含有游离的羟基基团，它也可以代表羟基，
在式Ⅶ中R8代表C2-C7-烷酰基，一个在苯环上有时被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基基团，或一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基基团，和Y代表羟基或一个反应基团，和如果需要在所得到的式Ⅰ所示的化合物中，R1代表甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3和/或R4是或含有一个甲氧基苯基基团，甲氧基可裂解为羟基基团，和/或在式Ⅰ所示的化合物中R1，R3和/或R4含有一个带至少2个碳原子的羟基烷基基团，它可水解转化为一个相应的链烯基基团或在式Ⅰ所示的化合物中，仅R1含有一个羟基烷基基团，它可以氧化生成相应的烷酰基基团和/或式Ⅰ所示的化合物中R1代表氨基，经烷基化转化为相应的式Ⅰ所示的含硫化合物，式中R1代表低级一-或二烷基氨基和/或式Ⅰ所示的含硫化合物转化为相应的S-一-或-二氧化物，也可按需要将式Ⅰ所示的游离化合物转化成它的酸加成的盐或将酸加成的盐转化为游离的式Ⅰ所示的化合物。
根据方法变化a)，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可按胺烷基化的通常方法进行。此反应可在一个惰性的有机溶剂中，並在碱性反应条件下进行。
适合作为式Ⅱ中可氨解脱去的基团X的是卤素如氯、溴或碘，优选溴或也可是一个酰基氧基基团O-E，式中E是一个低级烷酰基基团或一个有机磺酸基，例如一个低级烷基磺酸基团，如甲基磺酸或者是芳香磺酸，例如苯磺酸或被低级烷基或被卤素取代的苯磺酸，如甲苯磺酸或溴代苯磺酸。如果式Ⅱ所示化合物的R1′，R2′和/或R4′中含有游离的羟基基团，那么X代表卤。对质子有惰性的有机溶剂特别适合作为惰性有机溶剂，如芳香烃类的甲苯、二甲苯或苯，环醚如二氧六环，二甲基甲酰胺，低级烷醇如乙醇或前面所提到的溶剂的混合物。反应在50和150℃之间及加入一个有机或无机碱的情况下进行是适当的。式Ⅲ所示的化合物可以过量一些，它可作为反应所需的有机碱使用。适合作为有机碱的化合物有三元有机胺，特别是三元低级烷基胺如三乙基胺、三丙基胺、N-低级烷基吗啉或N-低级烷基哌啶。适合作为无机碱特别是碱金属碳酸盐或-重碳酸盐。必要时还可以加入一个催化量的碘化钾来促进反应的进行。根据反应条件，反应时间可在1和15小时之间。游离氨基R1′在式Ⅱ化合物与式Ⅲ的哌嗪按已知的方式反应时借助于很易再裂解的保护基团而被保护。按照要求酚羟基基团在反应期间也能借助于一个紧随其后的易再裂解的保护基团而被保护。作为保护基团可从已知的保护基团中进行挑选。它们能紧接着以已知的方式通过溶剂分解作用或氢解作用再离解掉。这些适合于作为保护氨基和酚羟基、易离解掉的保护基团在E.Mc Omie“Protective Groups in Organic Chemistry”Plenum出版社，1971中是已知的。比如适合于用来保护一个氨基-或低级烷基氨基基团的是甲酰基-或乙酰基基团，它们在反应结束后可通过水解很容易再解离掉。作为一个可能出现的酚羟基的保护基团可选择已知的醚保护基团，它们在反应结束后很容易通过溶剂分解作用或氢化作用而离解掉，比如，低级烷基-或苯基基团。选择保护基团时必须要考虑到所选的基团是被保护的化合物中不含有的基团，它们随后在反应条件之下应很容易离解掉，而在此条件下分子中所含有的其它基团不会受到干扰。
根据方法变化b)，式Ⅳ所示化合物的还原反应可按通常的酰胺还原反应和/或烷氧基羰基基团的还原反应进行。复合的金属氢化物适合于作为还原剂。有能力使酰胺发生还原反应的复合金属氢化物，特别是氢化铝如氢化铝锂或2-甲氧基乙氧基二氢铝酸钠，或还有硼氢化锂或乙硼烷也证实适合于式Ⅳ酰胺(Q＝Q′-CO和/或R1Ⅲ＝酰氨基)的还原反应。反应是在一定的反应条件下于一个惰性的、不含水的溶剂中进行。环醚如四氢呋喃或二氧六环或开链的醚如乙醚，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，还有有时芳香烃如苯、甲苯的混合物适合作为溶剂。在一定的反应条件下，在R1Ⅲ基团中或Q′链中所含的-CO-基可以还原成相应的-CH-OH-基。一个与CO-基毗邻的Q′-链的CO-基根据反应温度和所用还原剂的类型和量，特别是在使用氢化铝锂或二硼烷时可完全还原成-CH2-基，或在化合物混合物中的Q′链中的CO-基可还原成-CH-OH-基和生成完全还原的化合物。这类混合物可用通常的方法，比如色谱法进行分离。只要式Ⅳ的化合物不含酰胺官能基，仅仅是在R6或R7基团中的低级烷氧基羰基，R1Ⅲ基团中的一个CO-基和/或一个与吲哚环毗邻的Q链中的CO-基可还原成羟甲基基团，除了上面所提到的那些金属氢化物可作为还原剂外，二低级烷基氢化铝如二丁基氢化铝或二低级烷基硼氢化物或硼氢化钠也可以作为还原剂。
反应温度可根据所用还原剂的种类和被还原基团的类型在0℃和反应混合物沸点温度之间变化。例如用氢化铝锂作还原剂使酰胺功能团还原的反应温度经证实控制在反应混合物的沸点温度为好。反应时间在1～10小时之间。
根据方法变化c)，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的反应可以按胺烷基化常用的方法进行。比如，它可以用式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应方式进行反应。在反应期间，游离的氨基-或低级烷基氨基基团R1Ⅳ必须用已知的方法通过紧接着再发生的可离解掉的保护基团进行保护。
根据方法变化d)式Ⅰe化合物的酰化反应可按已知的方法进行。式Ⅶa所示的酸或它们的具有反应能力的酸性衍生物可作为酰化试剂，
在式Ⅶa中R8具有上面所提及的含义，作为具有反应能力的衍生物特别是指酸性卤化物，有时是酸酐和酯的混合物。反应基团Y可以是例如卤素如氯或溴，低级烷氧基或酰基氧基如低级烷酰基氧基，R8-O-基或有机磺酰基，低级烷基磺酸的例子如甲磺酸或芳香族磺酸如苯磺酸或被低级烷基或卤素取代的苯磺酸。
R1Ⅵ代表氨基或羟基的式Ⅰe所示化合物的酰化反应可用芳香胺或酚类常用的酰化反应方法使之形成酯基和酰胺基而得以实现。酰化反应可按要求于一惰性溶剂中，温度在室温和溶剂沸点温度之间的反应条件下进行。作为合适的溶剂可选用卤代烃类如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，芳香烃类如苯，甲苯，二甲苯或氯代苯，环醚如四氢呋喃或二氧六环，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。酰化反应有时，特别是在使用了一个式Ⅶ所示的卤代酸或酸酐时，可在一个缚酸剂存在的情况下进行。有机碱或无机碱适合作为缚酸剂使用。比如适合作为缚酸剂的有机碱是叔胺，特别是三元低级烷基胺如三乙基胺，三丙基胺或N-低级烷基吡啶。特别适合作为缚酸剂的无机碱是碱金属碳酸盐或碱金属重碳酸盐。如果把酸本身或一个酯作为酰化剂使用，那么式Ⅰe所示的化合物与式Ⅶ所示的酸的反应可在一个脱水剂，比如一个已知用于形成酰胺的，合适的含肽偶联试剂存在下进行。作为这一类试剂(即它们同酸反应当场形成能促进酰化反应的具有反应能力的酸的衍生物)的例子应特别指出的是烷基碳化二亚胺类化合物例如环烷基碳化二亚胺如二环己烷碳化二亚胺或1-乙基-3-〔3-(二甲基氨基)-丙基〕-碳化二亚胺，或羰基二咪唑或N-低级烷基-2-卤素吡啶盐，特别是卤化物或甲苯磺酸盐，优选N-甲基-2-氯代吡啶碘化物。转化反应可在下列条件下进行有一个脱水的偶联剂参与，反应温度从-30℃至+50℃，中性反应条件，溶剂为卤代烃类和/或芳香烃类。
R1Ⅵ为氢的式Ⅰe所示化合物的酰化反应可以在芳族化合物通常所用的酰化条件，比如在Friedel-Crafts酰化反应条件之下进行。此酰化反应可在一个惰性的、尽可能无水的有机溶剂中，並有路易斯酸参与的条件之下进行。适合作为路易斯酸，特别是作为Friedel-Crafts催化剂的已知化合物是卤化铝，特别是三氯化铝，卤化锌如二氯化锌，卤化锡或卤化钛如四氯化锡或四氯化钛或卤化硼如三氯化硼或三氟化硼。适合作为在反应条件之下的惰性溶剂是，比如前面提到的脂肪族卤代烃，例如四氯化碳，或二硫化碳或硝基苯。此转化反应也可在0℃和溶剂沸点温度之间进行。
酰化反应的时间可根据进行酰化反应的式Ⅰe所示化合物和反应条件控制在1～15小时之间。如果式Ⅰe所示的化合物中的R3，R4和/或Z含有游离羟基，在酰化过程中，羟基也同时发生酰化反应。所形成的酯基在酰化之后能按已知的方式经水解再次裂解。在R3或R4基团上的酚羟基也可按要求通过已知的酯保护基而得以保护，这个酯基在酰化反应后紧接着通过水解或溶剂化作用而裂解掉。
在R1代表甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3和/或R4是或含有一个甲氧基苯基基团的式Ⅰ化合物中，甲氧基基团能用适合于甲氧基芳基醚裂解的方法裂解为羟基基团。例如醚裂解可以在一个惰性溶剂如醋酸酐或醋酸的反应条件之下用碘化氢或溴化氢处理使之发生，或者在一个卤代烃类如二氯甲烷中用碘代三甲基硅烷或三溴化硼处理。
用式Ⅰ所示的化合物(式中R1，R3和/或R4含有一个至少有2个碳原子的羟基烷基基团)可通过水解而得到带一个相应的链烯基基团的式Ⅰ化合物。水解反应可按通常醇脱水的方法通过用酸性水解试剂处理而使之发生。水解反应可在一个惰性有机溶剂中进行，此惰性溶剂与水能形成一个很容易蒸馏共沸的混合物。比如芳香烃类如苯或甲苯适合于作这类溶剂。在溶剂的沸点温度之下，按要求用一个脱水剂处理含羟基烷基的式Ⅰ化合物。强无机酸如硫酸或强有机酸如苯磺酸，在苯磺酸的苯环有时能被低级烷基或卤素取代，或低级脂肪卤代羧酸如三氟乙酸是适合于作为脱水剂。如果在式Ⅰ化合物中的羟基烷基基团是一个三元醇基团，那么可以用酸性强度稍逊一些的浓盐酸作为脱水剂。反应温度和时间可根据为水解使用的酸的强弱而变化。反应时间在1～15小时之间。
在式Ⅰ所示的化合物中，唯有式R1含有一个羟基烷基基团，它才能按要求氧化成相应的烷酰基基团。氧化反应可按通常的醇氧化成醛或酮的方法，通过用一个氧化剂处理而使之发生。适合于作为氧化剂的例如无机氧化剂如铬-Ⅵ-化合物，例如铬酸盐或氯代铬酸吡啶，锰-Ⅳ-化合物或高锰酸盐或也可以是有机氧化剂，例如二甲基亚砜-复合物如二甲基亚砜/草酰氯(＝Swern试剂)或二甲基亚砜/醋酸酐或二甲基亚砜/三氟醋酸酐。转化反应可在下面的反应条件下进行，即反应在一个惰性的、不被氧化的溶剂如卤代烃类中进行，温度在-80℃和室温之间。
所得到的R1为氨基的式Ⅰ化合物其后可以以已知的方法经烷基化反应生成相应的N-一-或二低级烷基化合物。作为烷基化试剂应选用卤代烷基，特别是碘代烷基，烷基硫酸盐或烷基磺酸酯。烷基化反应可按通常苯胺烷基化反应的方法，在一个惰性溶剂及碱性条件下进行。它可以比如在式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应所记述的反应条件下进行。通常式Ⅰ化合物随后发生的烷基化反应含有一-和二烷基化化合物，其中二烷基化化合物所占的比例随所用的烷基化试剂的量和反应条件而变化。一烷基化与二烷基化化合物可用已知的方法比如硅胶层析法分离。随后发生的烷基化反应可作为一还原烷基化反应，用已知的方法通过与一个低级醛，特别是甲醛在还原条件下进行。例如，化合物与甲醛在一个还原剂如甲酸存在下进行反应。如果需要还原烷基化反应还可以通过化合物与醛的反应和反应混合物的催化氢化作用进行。钯/碳是合适的氢化催化剂。
式Ⅰ所示的含硫化合物，比如A是硫的式Ⅰ化合物可根据需要用对它来说已知的方法使其氧化生成相应的S-一-或-二氧化物。这里的烷硫基R1也同样可能被氧化。适合作为氧化剂的有过氧化氢于一个含羟基的有机溶剂，如乙酸或甲醇之中，或过酸，比如过乙酸于一个芳香烃类如苯中，3-氯过苯酸于一个在反应条件之下对质子惰性的溶剂如一个卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿中，或也可是丙酮，或过碘化钠于一个丙酮和一个低级醇，特别是甲醇的混合溶剂中。反应温度因所用的氧化剂类型而异，可以在-10℃和50℃之间。反应介质也可以在反应条件下添加入其它的对质子惰性的有机溶剂，例如芳香烃类的苯或甲苯。氧化反应通常得到S-一氧化物和S-二氧化物的混合物，其中S-二氧化物所占的比例因所用氧化剂的量，氧化反应温度和氧化反应时间而异。S-一氧化物和S-二氧化物可用对它们来说已知的方法比如硅胶层析法使之分离。
式Ⅰ化合物可用对它们来说已知的方法从反应混合物中予以分离和纯化。酸加成的盐可按常规方法转入到游离碱中，再按要求用已知的方法将其转化成可作药用的酸加成的盐。
作为药用的式Ⅰ化合物的酸加成的盐，适合于与这些盐结合的无机酸有例如卤代酸，特别是盐酸、硫酸或磷酸，或是同下列有机酸结合，例如低级脂肪族一-或二羧酸如马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸或醋酸，或磺酸，例如低级烷基磺酸如甲基磺酸或有时在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸如P-甲苯磺酸，或环己基胺磺酸。
只要R4不是氢，式Ⅰ化合物含有一个手性中心。其它的手性中心可能含在每个单个的取代基上，例如一个取代的烷撑链Z上。含有一个手性中心的式Ⅰ化合物可能有多个光活性异构体或外消旋体。本发明不仅包括式Ⅰ化合物的外消旋的混合物，也包括它的纯光学异构体。
如果在合成时使用了式Ⅱ，Ⅳ或Ⅴ原料化合物的外消旋体，那么将得外消旋形式的式Ⅰ化合物。使用具有光活性的起始原料将可得到具有光活性的式Ⅰ化合物。式Ⅰ的光活性化合物可用已知的方法从外消旋混合中得到。例如在手性分离物质上通过层析分离或通过与一个合适的光活性酸反应，例如酒石酸或10-莰烯酸，和然后将所得到的盐通过分级结晶拆分成它们的光活性对映体。
式Ⅱ所示的原料化合物是新化合物，它们是制备具有医药作用的，例如式Ⅰ所示化合物的很有价值的中间产物。
式Ⅱa化合物
式中R2，R3′，R4′、A和X具有上面所提及的含义和R1Ⅶ具有R1′所给定的含义，但羟基、氨基、硝基或含CO-的基团除外，和ZⅣ具有Z所给定的含义，但羟基取代的链除外，上面所述的式Ⅱa化合物可以用一个已知的方法由式Ⅷ所示的相应的醇来制备，即用已知的方法将羟基转化为一个离去基团X。
在式Ⅷ中R1Ⅶ，R2，R3′，R4′和ZⅣ具有上面所给定的含义。所以式Ⅷ化合物可以通过与亚硫酰氯或与含磷卤化物如三溴化磷，用一个已知的方法，在一个惰性溶剂例如卤代烃类溶剂如氯仿及一定反应条件之下反应而引入一个卤素基团X。磺酸基X可以用一个已知的方法引入，即将式Ⅷ的化合物与一个相应的氯磺酸经酰化反应把磺酸基X引入。
式Ⅱb所示的化合物
在式Ⅱb中R1Ⅶ、R2，R3′，R4′，A和X′具有上面所提及的含义，和ZⅤ是一个在与吲哚环毗邻位置上被羟基取代，有时被低级烷基取代的带有2-4个碳原子的烷撑链。此式Ⅱb化合物可用已知的方法由式Ⅸa(式中R1Ⅶ，R2，R3′，R4′和A具有上面所提及的含义)，即用式Ⅸa所示的化合物与一个式ⅩⅩⅥ所示的卤
代羧酸衍生物在一个惰性溶剂的反应条件下及一个Friedel-Crafts催化剂如三氯化铝存在下，以一个已知的方法反应转化成式ⅩⅩⅦa所示的化合物式ⅩⅩⅥ中X′具有上面所提及的含义，Q″是一个在与Y′毗邻位置被氧代取代的带有1-3个碳原子的烷撑链，此链有时也能被低级烷基取代，和Y′代表卤素或X′-Q″-O基，式中X′和Q″具有上面提及的含义。
在式ⅩⅩⅦa中R1Ⅶ，R2，R3′，R4′，A和X′具有上面所提及的含义，Q″是一个在与吲哚环毗邻位置能被氧代取代的带1-3个碳原子烷撑链，此链有时能被低级烷基取代。
上面得到的式ⅩⅩⅦa化合物紧接着同一个与卤素取代基X′不反应的还原剂如硼氢化钠以已知的方法发生还原反应。
式Ⅸa化合物与式ⅩⅩⅥ化合物的反应可按芳香族化合物酰化反应通常采用的Friedel-Crafts反应条件进行。
假如要制备Q″是-CO-CH2-基的化合物，也可将式Ⅸa的化合物先在一个Friedel-Crafts反应中与醋酸酐进行酰化反应，再将所得到的乙酰基衍生物用一个对它来说已知的方法卤化，比如溴化成相应的式ⅩⅩⅦa所示的化合物。
在式Ⅱa和Ⅱb所示的化合物中，R1Ⅶ代表甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3′和/或R4′是或含有一个甲氧基苯基基团，式中甲氧基基团可以按要求用对它来说已知的方法裂解为羟基基团。此裂解反应可在苯酚裂解通常的反应条件之下进行，比如可在前面提到的从式Ⅰ化合物中的一个甲氧基基团R1中释放出一个羟基基团所给的反应条件下进行。
在式Ⅱ化合物中，按要求氯-或溴取代基R1′或R2可采用对它们来说已知的方法，比如用含元素氯或溴的醋酸处理化合物的方法引入。按要求也可用已知的方法比如通过用一个硝酸/硫酸混合物处理的方法引入一个硝基取代基R1′或R2。
在式Ⅱ化合物中，R′是硝基和X不是一个可还原的基团，而优选甲苯磺酰基氧基，那么化合物中的硝基可用一个已知的方法使之还原为氨基基团。还原反应的进行可用硝基还原成氨基常用的还原剂，例如在钯/碳催化剂存在下，在一个低级醇溶剂中通过催化氢化反应或者在钯/碳催化剂存在下，在一个醚如四氢呋喃溶剂中借助于硼氢化钠使之发生还原反应。
R1′，羟基或氨基的式Ⅱ化合物可用已知的方法与式Ⅶ化合物经酰化反应转化成式Ⅱ所示的这样一个化合物，即式中R1′具有式Ⅰd化合物中R1Ⅴ所给定的含义。酰化反应也可以用对它来说已知的方法进行。比如按照方法变化d)中式Ⅰe所示化合物酰化反应所给定的条件。
式Ⅷ的醇是新的化合物，是制备具药理活性化合物，如式Ⅰ化合物非常有价值的中间产物。它可以用已知的方法通过式Ⅹb酯的还原而得到，
在式Ⅹb中R1Ⅶ，R2，R3′、R4′和A具有上面所提及的含义，ZⅥ代表一个有时被低级烷基取代的带1～3个碳原子的烷撑链，和R9′代表低级烷基。
适合作为还原剂的、例如有能力将酯还原的氢化物还原剂是，比如在前面方法变化b)中所提到的使式Ⅳ化合物还原的还原剂，特别是氢化铝锂或二硼烷。还原反应可按通常的方法，比如可在方法变化b)中所提到的用于式Ⅳ化合物还原反应的条件下进行。在四氢呋喃溶剂中用氢化铝锂进行还原反应被证实是特别适用的。
式Ⅹ化合物
式中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A和Q′具有上面所提及的含义，和R9是氢或低级烷基，此式Ⅹ化合物可以用已知的方法制备。
式中R1Ⅶ、R2、R6、R7、A、ZⅥ和R9具有上面提及的含义的式Ⅹa的化合物可用式Ⅺa所
示的肼类化合物(式中R1Ⅶ、R2、R7和A具有上面所提及的含义)与式Ⅻ所示的化合物(式中R9
Ⅻ和ZⅥ具有上面所提及的含义，R10具有R6所给定的含义，但氢除外或是一个羧基基团)用对它们来说已知的方法，例如在Fisher吲哚合成的条件之下进行反应。在反应中生成式ⅩⅢ所示的中间产物腙化合物(式中R1Ⅶ、R2、R7、
A、ZⅥ、R9和R10具有上面所提及的含义)，此化合物进一步缩合而得到式Ⅹa所示的化合物。这时作为R10的羧基可能会断裂掉，这样在使用Ⅻ化合物(式中R10是一个羧基)时可得到式Ⅹa所示的化合物(式中R6是氢)。反应可在温度50～100℃之间并于一个酸性介质中进行，例如在一个与水相混的含酸有机溶剂中，比如可用含水的盐酸、硫酸、或磷酸酸化介质溶液。有机溶剂可用一个低级醇或醋酸，或者反应在一个含沸石的中性介质中进行。如果反应中用了式Ⅻ所示的醋，那么可得到式Ⅹa所示的酯和酸的混合物，在此混合物中酯与酸的比例因反应条件而异。混合物中的酯和/或酸可通过层析纯化的方法而分离。
式Ⅹa的酯需要时可水解得到式Ⅹa相应的酸，酸或含酸和酯的混合物可以用已知的方法通过与低级醇反应转化为相应的酯。在酯水解时ZⅥ-COO-R9′的反应优先于直接与环连接的羟基羰基基团R6。
按要求可将取代基R1Ⅲ引入到式Ⅹ化合物中。所以可用已知的方法例如前面式Ⅱ化合物所记述的可引入硝基、卤素或一个酰基R1Ⅲ，或者一个甲氧基R1Ⅲ可裂解为羟基基团。酰基R1Ⅲ也可按要求被还原为相应的烷基基团。此外与肼的还原反应适合于在一个无机碱的存在下，例如一个碱金属氢氧化物于一个高沸点的醚中。一个硝基基团R1Ⅲ有时可还原成氨基基团。还原反应可用已知的方法，通过使用一个有能力选择性的还原剂使硝基还原成氨基而烷氧基羰基功能团不受影响，例如通过催化氢化反应。一个氨基基团R1Ⅲ需要时可用已知的方法进行酰化反应。式Ⅹa所示的酯中的一个氨基R1Ⅲ需要时可烷基化生成二低级烷基氨基。烷基化反应可以用已知的方法，例如前面记述的用于式Ⅰ化合物的方法进行。
式Ⅺ所示的化合物(式中R2、A和R7具有上
面提及的含义)，和R1Ⅲ具有R1′所给定的含义，但氨基、硝基和含-COO-基或-CONH-基的基团除外)可用已知的方法由式ⅩⅣ化合物制备得到。
在式ⅩⅣ中R1Ⅷ、R2、R7和A具有前面所提及的含义。这里的式ⅩⅣ化合物通过用亚硝酸钠处理以已知的方式转化为相应的式ⅩⅤ所示的N-亚硝基化合物，式中R1Ⅷ、R2、R7和A具有前面所提及的定义。上面得到的式ⅩⅤ化合物紧接着可还原成Ⅺ所示的肼化合物。对于式ⅩⅤ所示
的亚硝基化合物的还原反应可以采用所有能使亚硝基化合物转变成相应的肼化合物的已知的还原方法。适合作为这类还原剂的有，例如含氢化铝锂的四氢呋喃或含金属锌粉的酸或连二亚硫酸钠。亚硝基化合物经催化反应转化成式Ⅺ所示的肼也是可能的。如果取代基R7含有一个低级烷氧基羰基功能团，它在还原反应中有时，例如使用氢化铝锂作为还原剂时，也同样可被还原成相应的羟甲基功能团。如果R1Ⅷ含有一个羰基，必须选择对这个羰基不会产生影响的还原剂。
由式ⅩⅣ化合物制备式Ⅹa的酯其优点在于此反应可以在一个容器内完成而无须分成多步进行。在N-亚硝基化合物还原反应中需加入含金属锌粉的酸。还原反应之后所得到的含式Ⅺ肼化合物的含锌盐的反应混合物通过添加盐酸进一步酸化，然后向反应混合物中加入式Ⅻ的一个酯。向反应混合物中加入式Ⅻ的酯生成了中间产物式ⅩⅢ所示的腙化合物，它在反应条件之下继续缩合成式Ⅹa所示的化合物。
式Ⅹc的化合物
式中R1Ⅶ、R2、R3′、R4′、R9、A和Z′′′具有上面提及的含义。此Ⅹc化合物可由式Ⅱc化合物(式中R1Ⅶ、R2、R3′、R4′、A、Z′′′和X具有上
面所提及的含义)得到，即通过将式Ⅱc的化合物与氰化钠以已知的方式反应转化为一个相应的腈。紧接着水解为式Ⅹc所示的酸或通过在一个低级醇中的溶剂分解作用，形成的中间产物偕亚氨醚紧接着水解转化为一个式Ⅹc的酯。将式Ⅱc化合物的一个溶液置于一个含氰化钠水溶液的有机溶剂中，则式Ⅱc化合物与氰化钠发生反应。所形成的氰其水解或溶剂分解在酸性介质中进行为好。
式Ⅹd所示的酸(式中R1Ⅷ、R2、R6、R7、Q″、
和A具有上面所提及的含义)，相应的卤代酸或盐能由式Ⅸ所示的化合物得到，(式Ⅸ中R1Ⅷ、
R2、R6、R7和具有上面所提及的含义)即把式Ⅸ的化合物用一个已知的方法同式ⅩⅩⅨ所示的二卤代羧酸(式中X′、Q″和Y′具有上面所提及的含义)在一个Friedel-Crafts酰化反应条
ⅩⅩⅨ件下反应。所得到的式Ⅹd所示的酸的卤化物可当场很快地进一步被加工处理或用已知的方法转化成式Ⅹd所示酸的盐。
式Ⅸ化合物可用一个已知的方法制备。即将式Ⅺ与ⅩⅥ的化合物(式ⅩⅥ中R6具有上面所提及的含义)用一个已知方法，例如在Fisher氏吲哚合成的条件下反应。生成中间产物腙，它可进一步缩合成Ⅸ所示的化合物。此反应也可以在例如式Ⅺ化合物与式Ⅻ化合物反应所给定的反应条件下进行。如果必要，其后可将卤素取代基R1Ⅷ引入式Ⅸ所示的化合物中，比如用前面描述的用于式Ⅱ化合物的方法。可能出现的酰基R6能用已知的方法还原成相应的烷基，比如借助于肼在前面用于式Ⅹa化合物所给定的反应条件。
式ⅩⅣ化合物是已知的或可用对它们来说是已知的方法或与已知方法类似的方法制备。例如式ⅩⅣa的化合物(式中R1Ⅷ、R2和R7具有上面
所提及的含义，和A′是一个有时能被低级烷基取代的甲撑基)可用已知的方法通过将式ⅩⅦ化合物或式ⅩⅧ化合物(式ⅩⅧ中R1Ⅷ、R2和R7具有
ⅩⅦ和ⅩⅧ
上面所提及的含义，A″是一个有时能被低级烷基取代的CH-基和R4″具有R4所给定的含义，但含游离羟基的基团除外)还原而得到。所以式ⅩⅦ所示的四氢喹啉衍生物比如可用含金属钠的一个低级醇处理，并优选在反应混合物沸点温度之下使之还原。式ⅩⅧ所示的喹啉衍生物的还原反应可通过与在酸性介质如在醋酸中或在一个醇/盐酸混合液中的钠代氰基氢化硼反应，或者与一个在醋酸溶液中的二硼烷/吡啶复合物反应完成。
式ⅩⅦ所示的四氢喹啉衍生物可由式ⅩⅧ的喹啉衍生物(式中R7代表氢)用一个已知的方法与一个式ⅩⅨ所示的有机锂化合物(式中R4″具有前面所提及的含义)反应制备。反应可在例如一个醚如四氢呋喃溶剂中，温度在0℃～室温下进行。
ⅩⅨ式ⅩⅧ所示的喹啉衍生物是已知的或可用已知的方法或与已知方法相类似的方法制备。例如，在式ⅩⅧ所示的化合物中(式中R7代表一个甲基基团)的这个甲基可用已知的方法转化为另一个R7基团，例如通过与一个式ⅩⅩ所示的化合物反应式中X′具有上面所提及的含义，和R4′′′相当于这样一个缩减至CH2-的R4基团，此R4基团中不含游离的羟基。一个这样的反应可以在例如下面的条件下进行一个能使甲基脱质子的强碱如丁基锂存在下，一个在反应条件之下的惰性溶剂如一个醚，温度在0℃和室温之间。
式ⅩⅣb的化合物
ⅩⅣb式中R1Ⅶ和R2具有上面所提及的含义，和A′′′代表氧和硫，此化合物可由式ⅩⅪ经还原反应得到
ⅩⅪ在式中R1Ⅶ，R2和A′′′具有上面所提及的含义。式ⅩⅪ与氢化铝锂的还原反应可在一个环醚如四氢呋喃并高温，优选在反应混合物的沸点温度下进行。
式ⅩⅪ的化合物可从式ⅩⅫ所示的相应的
氨基苯酚或氨基硫代苯酚用已知的方法与氯代乙酰氯反应制备。在式ⅩⅫ中R1Ⅶ、R2和A′′′具有上面所给定的含义。
式ⅩⅣc的化合物(式中A′′′、R1ⅧR2和R4具有上面所提及的含义)可通过式ⅩⅩⅩ(式中R1Ⅷ、R2
和A′′′具有上面提及的含义)所示的硝基苯酚或硝基硫代苯酚与式ⅩⅩⅪ所示的化合物反应生成式ⅩⅩⅫ所示的化合物
ⅩⅩⅪ式ⅩⅩⅪ中R4和X′具有上面所提及的含义
式ⅩⅩⅫ中R1Ⅷ、R2、A′′′和R4具有上面所提及的含义。
上面所得到的式ⅩⅩⅫ化合物紧接着在还原条件下环化。式ⅩⅩⅩ的化合物与式ⅩⅩⅪ的反应可用已知的方法在通常生成苯酚醚的条件下进行。式ⅩⅩⅫ化合物的还原环化可用已知的方法进行，即在反应条件下，在一个惰性溶剂中用一个还原剂处理式ⅩⅩⅫ所示的化合物。适合于作为还原剂的，例如，在一个氢化催化剂存在下的氢，特别是钯/碳催化剂或在阮来镍存在下的肼。还原反应之后通过将还原产物从20℃加热至100℃可完成环化反应。如果R1和/或R4是取代苯基，在催化氢化时，这个基可以断裂掉，可能产生的链烯基也同样能被氢化。
式ⅩⅣd所示的化合物
在式中R1Ⅸ具有R1Ⅶ所给定的含义，但氰基例外，R2具有上面提及的含义，AⅣ是一个有时能被低级烷基取代的乙撑基。此式ⅩⅣd化合物可从式ⅩⅩⅧ所示的化合物(式中R1Ⅸ、R2和A′
具有上面所提及的含义)以一已知的方法获得，即将式ⅩⅩⅧ所示的化合物首先与羟基胺反应生成相应的式ⅩⅩⅩⅤ所示的肟化合物(式中R1Ⅸ，
R2和A′具有上面所提及的含义)，它紧接着再还原成式ⅩⅣd所示的化合物。由ⅩⅩⅩⅤ所示的化合物转化为式ⅩⅣd的反应可以用一个已知的方法，在使用二异丁基氢化铝(“DIBAH”)及一个惰性溶剂的反应条件之下进行。
在式ⅩⅣe的化合物中(式中R1Ⅷ，R2和A具
有上面所提及的含义)可用已知的方法，例如可按A.I.Meyers和S.Hellring在Tetrahedron Letters，22 Seiten 5119～5122(1981)和A.I.Meyer在Lectures in Heterocyclic Chemistry，Band Ⅶ，Seiten 75～81(1984)所描述的方法引入一个R7基团，其方法是首先将式ⅩⅣe转化为式ⅩⅩⅩⅢ所示的甲酰胺衍生物(式中R1Ⅷ，R2和A具有上面所提
ⅩⅩⅩⅢ
及的含义)，此甲酰衍生物可通过吸电子基团的去质子化作用使得与氮原子邻位的碳原子活化。式ⅩⅩⅩⅢ的化合物可通过与一个强碱如叔丁基锂反应转化为相应的阴离子，它再与式ⅩⅩⅩⅣ的化合物(式中X′具有上面所提及的含义，)R7′具有R7所给定的含义，但氢除外)反应，甲酰基基团紧接着在碱性或酸性条件下从反应产物上再次裂解掉。
式Ⅲ的化合物是已知的或可根据已知的方法或与已知方法相类似的方法制备。
式Ⅲa的化合物
Ⅲa式中R5″代表一个有时能被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基基团，此式Ⅲa化合物可由4-哌啶羧酸制备，其方法是在引入一个氨基保护基团后，把酸转化为卤代酸，它再用已知的方法与一个式ⅩⅩⅢ的化合物(式中R5″具有上面所给定的含义)反应，紧接着氨基保护基团再脱去。反应可采用芳香族酰化反应常用的条件，比如反应可在有三氯化铝存在下的一个弗瑞德-克来福特酰化反应条件下进行。
式Ⅳ的化合物是新化合物，是制备有药理作用的化合物，如式Ⅰ所示的化合物有价值的中间产物。它可以用已知的方法制备。
式Ⅳa的化合物
式中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A、Q′、B和R5具有上面所提及的含义，此式Ⅳa的化合物制备方法如下，即将式Ⅹ的酸或它的有反应能力的酸衍生物与一个式Ⅲb所示的胺(式中B和R5具有上面所提
及的含义)反应。反应可采用通过氨基酰化形成酰胺基常规方法进行。所以可采用式Ⅹ′所示的酸或具有反应能力的酸的衍生物。
在式X′中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A、Q′和Y具有上面所提及的含义。上面的反应可在氨基酰化的常规反应条件下进行，比如采用式Ⅰe所示的氨基化合物的酰化条件。在一个偶联试剂，如羰基二咪唑存在下，一个酸与哌嗪衍生物于一个卤代烃溶剂如二氯甲烷中反应也可以。
如果需要可在式Ⅳ化合物上引入另一个取代基R1Ⅲ。所以它可以用已知方法引入如前面在式Ⅱ化合物中所引入的硝基、卤素或一个酰基R1Ⅲ。
R1Ⅲ是硝基的式Ⅳ化合物，如果需要，可用已知方法将式中的硝基还原为氨基。此还原反应可按Ⅱa和Ⅱb或Ⅹ中硝基还原的方法进行。如果需要一个氨基基团R1Ⅲ可用已知的方法酰化或烷基化转化为二低级烷基基团。烷基化反应可用已知的方法，比如用前面所描述的用于式Ⅰ化合物的方法进行。
式Ⅳb化合物
式中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A、Z′、B和R5具有上面所提及的含义。此式Ⅳb化合物包括式Ⅰ所示的化合物，在式Ⅰ中，R1代表一个低级烷酰基、一个低级烷酰基氨基或一个在苯环上有时能被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯酰基或肉桂酰基。R6和/或R7含有一个低级烷氧基羰基的式Ⅳb化合物通过在式Ⅰ所示的相应的化合物R3和/或R4中引入一个含低级烷氧基羰基基团的方法制备。所以在式中R3和/或R4是一个在苯环上被羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团的式Ⅰ化合物可以与一个低级卤代羧酸中的一个低级烷基酯反应，其目的是使羟基转化为一个低级烷氧基羰基烷氧基基团。此反应可采用通常生成苯酚醚的反应条件，比如在一个强碱如氢化钠存在下，于一个在反应条件呈惰性的溶剂如二甲基甲酰胺中进行。式Ⅳb化合物(式中R1Ⅲ代表一个N-甲酰基取代的氨基-或低级烷基氨基基团)可由式Ⅰ所示的相应的化合物(式中R1代表一个氨基-或低级烷基氨基基团)用已知方法经甲酰化反应而得到。
式Ⅳc化合物
式中R1Ⅷ、R2、R5、R6、R7、A、B和Q″具有上面所提及的含义。此式Ⅳc化合物可由式ⅩⅩⅦ化合物(式中R1Ⅷ、R2、R6、R7、A、Q″和X′具
有上面所提及的含义)与式Ⅲb化合物反应得到。
式ⅩⅩⅦ化合物可由式Ⅸ的化合物在一个Friedel-Crafts反应中与式ⅩⅩⅥ化合物经酰化反应而得到。
式Ⅴ所示的化合物是一些新的化合物，它们是制备具有药理作用的化合物，如式Ⅰ化合物很有价值的中间产物。其制备方法是从式ⅩⅩⅣ化合物(式中R1Ⅳ、R2、R3′、R4′、Z和A具有上面所提及的含义，和R11是一个氨基保护基团)
中用已知的方法把保护基裂解掉。适合作为R11氨基保护基团的是那些已知的经水解或氢解作用可裂解掉的保护基团如低级烷酰基、甲酰基、或苯基。式ⅩⅩⅣ化合物可用类似于方法a)或b)中所记述的制备式Ⅰ化合物的方法制备，即将式ⅩⅩⅤ化合物(式中R11具有上面所提及的含义)
与式Ⅱ化合物反应或与式Ⅹ的酸或它们具有反应能力的酸的衍生物反应并还原反应产物。式Ⅱ化合物与式ⅩⅩⅤ化合物的反应可按氨基烷基化常用的方法进行，比如可以用式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应所给的反应条件下进行。如果R1Ⅳ是一个带有需保护的氨基基团，那么作为保护基团R11将选择别的类型的基团，此基团在反应条件之下能裂解掉，而在此反应条件下R1Ⅳ中被保护的基团能得以保留。
式Ⅰ的化合物和它们医药上可接受的酸加成的盐以优良的药理学特点见称，它具有抗炎症和抗过敏功效。化合物在治疗哮喘病方面特别显示了良好的药效，并具有低毒和耐受性好的特点。
哮喘是一个慢性肺部炎症，此病的特点是发作性出现的可逆的呼吸道阻碍。通常认为，哮喘病痛和发作是出自于一个作为肥大细胞的已知的实质的和间质细胞。这些肥大细胞含有预形成的炎症介质和致痉物，特别是组胺。它们也有能力重新合成来自脂膜的一系列介质。肥大细胞与许多伴随细胞结合在一起起作用，这些伴随细胞也有能力合成炎症的和原发炎症的介质。
只要不存在能引起过敏的条件，肥大细胞则处于类似不参与的等待状。导致过敏反应的关键是在于高浓度的循环IgE-抗体的存在。当这个抗体与一个相应的抗原结合时，它使两者都活化，其活化不仅是脱颗粒化和预形成的介质游离释放，而且还有新的介质合成。
因为哮喘是一个炎症引发的肺部病症，其治疗主要有两种办法一是通过使用支气管扩张类的药物如β-拟交感神经药，黄嘌呤类衍生物和抗胆硷能的药使症状减轻;另一方法是使用新抗炎症的有效成分如色甘酸二钠和类固醇类药和有针对性的治疗，例如针对如组胺这些特定的介质。对采用缓和症状处理的半数哮喘病入测定结果表明，此治疗方法并不能减轻引起发病的原因-炎症。抗炎症的有效成分可以遏制炎症，但又常常出现一些副作用和同时出现的气管扩张。针对一个特定介质的针对性治疗还远远不能达到，因为介质种类太多。
本发明的物质其特点在于，它具有抗炎症作用，对三种介质(组胺、白三烯和血小板聚集因子)中的一种或多种有针对性作用。这三种介质不仅参与了支气管痉挛，而且也参与了持续的慢性炎症。本发明的物质通过特殊的介质受体对有关的靶细胞也是有作用的。在离体和活体的药理标准试验中已证实了化合物的抗炎症和抗过敏的特点。
试验方法说明1.被动皮肤过敏(P.C.A.)和由组胺诱发的过敏性皮肤反应的测定。
P.C.A.-反应按照Goose等(J.N.Immuno-logy16(1969)，749)和Martin等(Arch.Phar-macol.316(1981)，186)所记述的方法进行。
在试验中用的含有充足的IgE卵白蛋白抗血清由免疫的Brown-Norway大鼠获得。为此向用来免疫的大鼠腹膜内注射100μg卵白蛋白和百日咳杆菌的悬浮液混合物(VaxicoqR，制造者Merieux研究所，含5×109有机体和1.25mgAl(OH)3)。20天后再向供试大鼠腹膜内注射含有10μg卵白蛋白的生理食盐水溶液0.5ml用作再免疫。再过4天抽取供试大鼠的血液，并离心此血液。用如此所得到的抗血清使用前在-20℃下保存。
被动皮肤过敏和由组胺诱发的过敏性皮肤反应的抑制作用如下方法测定用一个体重在150～180g的Spxague-Dawley大鼠做对卵白蛋白的被动敏感性试验，其方法是向试鼠胁腹部皮下注射已稀释了75倍的含有充足的IgE的卵白蛋白抗血清生理食盐水溶液50μl。
致敏后24小时，按Martin等人的方法，给大鼠静脉注射8.25mg/kg卵白蛋白和26.4mg/kg一个兰色颜料(Evens兰)的溶液以诱发被动皮肤过敏。卵白蛋白刺激会造成在注射了抗血清的部位局部过敏反应。
为了测定组胺诱发的过敏性皮肤反应，在向供试动物静脉注射含卵白蛋白和兰色颜料的溶液之前向供试动物注射了抗血清部位的对应的另一侧胁腹部直接进行皮下注射50μl 0.8mg/ml组胺的生理食盐水溶液。
在试验的日子，将供试化合物溶在含1%(体积)二甲基甲酰胺和1%(体积)Tween20(聚氧基乙烯基(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)的蒸馏水中。在用引发刺激的卵白蛋白处理前1小时，供试化合物按2×10-5MOl/kg的量用口投方式处理供试动物。每次投药量按体积计为0.5ml。作为比较的对照组仅用溶剂处理。
通过诱发刺激的卵白蛋白静脉注射而引起的皮下水肿的皮肤过敏(P.C.A.)和由组胺引起的过敏性皮肤反应，其表现为有皮下水肿形成，肿胀和出现兰色的渗出物。以上反应在静脉注射卵白蛋白刺激后30分钟进行评价。用目测的方法确定在形成皮下水肿部位兰色的范围。借助于标准尺度，并与未用供试化合物处理的对照组相比较的方法来确定供试化合物对被动皮肤过敏和由组胺诱发的过敏性皮肤反应的抑制百分比。
按上述试验方法，用式Ⅰ化合物试验所取得的结果给在后面的表A中。表中供试化合物的编号与后面制备实例中的编号一致。
2.最小毒性剂量的确定对重量为20-25g的雄性小鼠，用供试化合物按最大剂量为300mg/kg经口给药处理。对供试的小鼠进行长达3个小时的中毒症状的仔细观察。在给药处理24小时后再对所有的症状和死亡情况进行登记。一些伴随症状也要观察登记。如果有死亡或严重的中毒症状出现，再将剂量逐渐减少处理另外一些小鼠。能够导致死亡和出现严重中毒症状的最小剂量称之为最小毒性剂量，它给在后面的表B中。
3.以组胺-(H1)-受体拮抗作用为依据的离体抗组胺-(H1)-效应的试验供试化合物的组胺-(H1)-受体拮抗作用试验是测定供试药物对离体器官平滑肌上由组胺诱发的挛缩的抑制作用。为此可用从回肠中分离的条状组织供试。置于生理盐水池中的离体组织在向池中添加入了组胺后呈挛缩反应。再加入本发明的化合物，由组胺诱发的平滑肌挛缩减弱。挛缩减弱的程度则是化合物抗组胺-(H1)-效果的标志。本试验用类似于Magnus(Pflügers Arch、102，123(1904))原记述的方法进行。
在豚鼠回肠分离的平滑肌上由一个5×10-6摩尔组胺诱发的挛缩被抑制的效果测定试验说明用体重300-500g豚鼠(Dunkin Hartley豚鼠)的1.5Cm长的回肠段供试。
将供试的回肠小条按Krebs-Hemseleit方法放入一个盛有10ml生理盐水溶液的器官池内，为了对回肠条的长度变化进行等张测定，将其固定在一个常规仪器内(自动Celaster测量仪)，让组织处于1g张力之下。池内溶液PH值维持在7.4並通入含5%CO2和95%O2的混合气。相平衡之后通过加入最终浓度为5×10-6Mol/L的组胺将出现组织的等张挛缩，与组织接触时间30秒后再洗干净。仅仅那些在10分钟内重复挛缩三次的组织可以用来继续后面的试验。然后加入最终浓度为10-6Mol/L的供试化合物，与组织接触30秒钟后再加入最终浓度为5×10-6Mol/L的组胺。对出现的挛缩进行30秒钟以上的测定。紧接着组织在长达10多分钟的时间被多次清洗。然后再次加入组胺导致出现挛缩刺激。再重新测定出现的挛缩达30多秒钟。测定由组胺单独引起的挛缩幅度和有供试化合物存在下所得到的挛缩幅度之间的差异，算出抑制百分比。
后面的表C给出了按前面所述的方法用供试化合物所得到的试验结果。在表中给出了用供试化合物处理30秒钟之后对由组胺诱发的挛缩的抑制效应和对10分钟后再次添加组胺后诱发的挛缩的抑制效应。
4.在离体上抗血小板活化因子效应的测定P.A.F(＝血小板活化因子＝血小板聚集因子)是一个磷脂类的介质，它具有多种作用。血小板聚集活化导致长期的支气管挛缩的诱发和呼吸道的过度反应性。
在这个试验中，根据MiRashima等人所记述的方法(Jap.J.Pharmacol.44(1987)387-391)研究了供试化合物对兔血血小板悬浮液中通过添加血小板活性因子所诱发的血小板凝聚的抑制作用。
所用的由兔血得到的血小板悬浮液中，血小板含量为每毫升PH值调至7.4的修定Tyrode缓冲溶液中含血小板数为4×109(修定的Tyrode缓冲溶液中添加了1.3mM/L CaCl2和2.5g/L明胶)。血小板是从三只兔子身上所采集的10ml血液样中得到的(所用的兔子为新西兰杂交兔，每只体重3-4Kg)。这里所用的血液样本要用乙二胺四乙酸处理並按Artley等人的方法洗涤(Brit.J.Hamatol.19(1970)，7-17)。然后通过离心(400Xg，20分钟)将含有丰富血小板的血浆分离开，通过再次在1400xg下离心15分钟使血小板从血浆中分离开。离心之后把作为沉淀物的血小板重新悬浮到Tyrode(台罗德氏)缓冲液中(不含钙)。然后加入0.4mMol溶(细胞)素乙酰基水杨酸酯，15分钟后再使血小板沉淀。用前面所提到的修定的台罗德氏(Tyrode)缓冲液使沉淀物重新悬浮，所得到的悬浮液中的血小板数可调整到所要求的含量。
一个40×10-9Mol的P.A.F溶液(血小板活化因子)被用作反应试剂。它是由一个1.8×10-3Mol于氯仿中的贮备溶液制备的。为此将10μl的贮备液样品蒸发至干，然后再将其溶解在180μl的修改台罗德氏(Tyrode)缓冲液中，此缓冲液中已经添加了0.25%不含脂的牛血浆白蛋白。至此10-5Mol的工作液制备完毕，冷冻保存。在试验时此溶液的样本再作相应的稀释。
＊台罗德氏溶液＝每升水溶液中含136.9mMol NaCl，2.68mMol KCl，2.31mMol CaCl2，1.0mMol MgCl2，11.9mMol NaHCO3，1.45mMol NaH2PO4和5.55mMol葡萄糖。
为了进行试验，向一个带有小磁搅拌，含有330μl修改的台罗德氏缓冲溶液的聚集管内在搅拌下(1000转/分)加入50μl血小板悬浮液和10μl浓度为40×10-5Mol的供试化合物溶液。这个溶液中供试化合物的最终浓度相当于10-5Mol/L。经90秒钟的预孵化后再加入10μl血小板活化因子制剂。在4-5分钟时间内借助于一个带计算机的聚集表测定在小聚集管中出现的聚集状况。
将仅含血小板悬浮液的试管中出现的聚集值当作0%，而把在含血小板悬浮液和血小板活化因子制剂的试管中出现的聚集值当作100%。测定由于添加了供试化合物而产生的对由血小板活化因子诱发的血小板集聚增强而产生抑制的情况下仍然出现的聚集，由此可算出聚集抑制%。
按照前面所述的方法用式Ⅰ化合物进行试验得到的结果给在后面表D中。
5.环氧酶抑制和脂氧酶抑制的离体测定细胞膜含的廿碳四烯酸在完成细胞活化之后以两种方式代谢。在5-脂氧酶(＝5-LO)的作用下白三烯形成了白三烯C4，和在环氧酶(＝CO)作用下形成前列腺素类化合物。在离体系统中这些代谢物由细胞中分泌出来。
为了研究环氧酶和5-脂氧酶的抑制特点在离体上测定了供试化合物对小鼠腹膜巨噬细胞的廿碳四烯酸衍生物白三烯C4(＝LTC4)和6-酮-前列腺素F1α(＝6-Keto-PGF1α)生物合成的影响。为此根据酵母聚糖刺激法如Scott等(J.EXP.Med.152(1980)，324-335)和Fradin等人(Prostaglandins，33(1987)，579-589)所记述的方法要测定在小鼠腹膜巨噬细胞的培养基中LTC4和6-Keto-PGF1α的含量。
用已知的方法制取含有雄性小鼠(8-10周)腹膜细胞的悬浮液。作为细胞培养基使用商品名称为RPMI1640的溶液(Gibco公司产品)，根据Bonney等人的配方(Biochem.J.176(1978)422-433)加入肝素(10个国际单位/毫升)和抗菌素。把细胞悬浮液的浓度调至106个细胞/毫升，均匀地分配到24(-1ml-)孔的效价板上。此板在一定湿度下保持两小时，並向孵化器内不断送入含7%CO2的空气。然后洗掉未固定在效价板孔壁上的细胞。留在效价板孔壁上的巨噬细胞在一悬浮培养基中孵化12小时，悬浮培养基中加入了0.1%牛血浆白蛋白(BSA＝牛血浆白蛋白)。然后再用带10mM Hepes(二羟基乙基哌嗪乙磺酸)的Hanks平衡盐溶液取代悬浮培养基，此盐溶液中已经加入一个0.1%供试化合物的水溶液，1%二甲基甲酰胺或仅仅添加了溶剂。15分钟之后向每个效价孔内加入10滴酵母聚糖(它是从啤酒酵母，酿酒酵母的细胞壁中分离出来的，制造者Sigma Chemical公司，幕尼黑)刺激廿碳四烯酸的代谢。2小时后借助于酶免疫测定每个上清液样品中6-Keto-PGF1α和LTC4的含量。这里酶免疫测定法按Pradell等人的方法(Analytical Chem.57(1985)，1170-1173)进行。LTC4和6-Keto-PGF1α两者的测定是将其样本稀释到合适的浓度与标准溶液相比较的方法来进行(对于LTC4测定，稀释倍数1∶50至1∶250，对于6-Keto-PGF1α测定稀释倍数1∶250至1∶1250)。要测定浓度为10-5Mol的供试化合物的抑制效果，应确定Bezugseicosanoiden的量，通过与糖蛋白对照的测定结果算出抑制效果，用抑制百分比表示。用这个试验得到的试验结果给在下面的表E中。
基于前面所提到的效果，式Ⅰ化合物可作为抗炎症的和抗过敏的有效的药剂用于高等哺乳动物，特别适合于用来治疗人类由炎症和过敏引起的病症。根据本发明的口服化合物在许多方面都是有效的，因为它对许多参与炎症发病过程和哮喘病症的重要介质有作用。
基于这些作用特点，由此出发，本发明的化合物在治疗由过敏引起的或非过敏引起的哮喘病方面不仅可以减轻与哮喘相关连的有关病痛，而且也可以减轻与哮喘相关连的炎症。给药剂量因人而异，也要按照治疗的具体情况，所用的药剂和使用的形式而变化。例如非肠道用剂型中有效成分含量通常比口服制剂少。通常对于高等哺乳动物，特别是人类通常一次给药剂量含有效成分10至250mg。
作为治疗用药式Ⅰ化合物可与一些常规药用助剂一起加工成各种制剂，如片剂，胶囊剂，栓剂或溶液。这些制剂可按已知的方法制备。在制备中可用一些常规的固体载体如奶糖、淀粉或滑石或液体石蜡以及一些常用其它药用助剂物质比如片剂散开剂，溶液分散剂，或防腐剂。
下面的例子用来进一步解释本发明，但其范围又不仅限于此。
新化合物的结构通过光谱分析，特别是红外-和核磁谱分析，以及通过元素分析来确证。中间产物的纯度可用薄层色谱来监测。
实施例15，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)向由333ml12NHCl和800g冰组成的混合物中加入266.4g1，2，3，4-四氢喹啉。维持温度在5℃以下，在2个多小时内向上面的混合物内缓慢地加入含165g亚硝酸钠的水溶液500ml。紧接着反应混合物在室温下加温1小时。然后用500ml甲苯萃取反应混合物二次。分出有机相並用300ml水洗涤4次，然后干燥並蒸发掉溶剂。
得到269g呈褐色的油状1，2，3，4-四氢-1-亚硝基喹啉粗产物。
B)将50.5g氢化铝锂缓慢地加入到冷却至5℃的1升四氢呋喃中，在加入过程中维持温度在5和10℃之间。紧接着把混合物加温至15℃左右。在4个多小时的时间内，将含108g上面所得到1，2，3，4-四氢-1-亚硝基喹啉的500ml四氢呋喃溶液加到反应混合物中，整个过程维持温度在15～20℃之间。紧接着反应混合物在室温下再维持1个半小时。然后将反应混合物冷却至5℃，为水解目的，向反应混合物中先加入50ml水和50ml四氢呋喃的混合液，再加入50ml15%的NaOH水溶液，然后再加入50ml水。其后滤掉形成的沉淀物，並用二氯甲烷洗涤沉淀物，合并的滤液经浓缩，将残渣再次溶解于二氯甲烷中。得到的溶液用水洗涤，干燥并蒸干。最后得到褐色油状的1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物85.1g。
C)将前面得到的产物85g于一个99.2gL
vulin戊隔酮酸乙酯(＝3-乙酰基丙酸乙酯)，852ml醋酸和52.5ml12N盐酸混合物中，在80℃下加热回流1小时。然后反应混合物冷却至50℃，蒸去有机溶剂，加入200ml水。水溶性反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液中和並用二氯甲烷萃取。分离二氯甲烷相，用水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤並蒸干。得到159.9g呈褐色焦油状的粗产物。将其溶在含2%甲苯的乙醇中，过小的硅胶柱层析纯化，流动相是甲苯/乙醇(98∶2)。从柱子流出的洗脱液被蒸干后得到的残渣中除含有5.6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯外，还含有相应酸的杂质，把它们溶于200ml二氯甲烷中。为了除去溶液中酸的部分，可用10%氢氧化钠水溶液洗涤。继之用水洗至中性，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，蒸干。得到118.8g呈褐色油状的5.6-二氢-2-甲基-4-吡咯并〔3，2，1-ij喹啉-1-乙酸乙酯粗产物。
D)将17.4g氢化铝锂加入500ml冷却至5℃的四氢呋喃中。让温度升至15℃后，在3个小时的时间内缓慢加入含59g上面所得的醋的500ml四氢呋喃，整个过程维持温度在22℃。在此温度下让反应混合物反应1小时。然后再冷却至5℃，为水解之目的先加入由17ml水和17ml四氢呋喃组成的混合物，再分别加入17mlNaOH水溶液和17ml水。滤出沉淀物，用二氯甲烷洗涤沉淀。浓缩有机滤液，残渣用二氯甲烷溶解，用水洗涤二氯甲烷相后，干燥、蒸干。得到44.3g5.6-二氢-1-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈黄色粉状。
E)将含有44g前面所得到的产物的250ml氯仿溶液冷却至10至15℃，然后缓慢加入含有41.5g三溴化磷的85ml氯仿溶液。混合物加热回流1小时。再加入冰/水混合物使反应混合物水解。再用氯仿萃取。分出有机相，先后用100ml10%碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，干燥，浓缩。得到62.8g褐色油状物。用无水乙醇使其再结晶，得到33.7g1-(2-溴甲烷)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈奶白色粉末。
F)将含有10g前面所得到的产物，7.64g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，0.6g碘化钾和10.1ml三乙胺的100ml二甲基甲酰胺在90℃下加热回流1个半小时。蒸干反应混合物，残渣溶于水中，再用二氯甲烷萃取。分出二氯甲烷相，並用10%NaoH水溶液洗涤，继之用水洗至中性。浓缩，得到14.6g粗的标题化合物，呈褐色油状物。用小的硅胶柱层析纯化，洗涤液初始用甲苯，然后用甲苯/乙醇(95∶5)。得到9.7g固体的5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
为了转化为它的三盐酸化物，将前面得到的标题化合物溶于异丙醇中。向标题化合物的异丙醇溶液加入用异丙醇稀释的2，3N的盐酸，溶液中析出标题化合物的三盐酸化物。得到5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-三盐酸化物，其熔点254℃。
实施例25，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-氟代苯酰基)-吡啶-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)将含有100g哌啶-4-羧酸的400ml醋酸酐在135℃下加热回流搅拌4小时。然后让其冷却至室温。蒸去反应混合物中的醋酸酐，在接近蒸干时，多次加入甲苯。蒸去溶剂后得到一个有颜色的固体粗产物。此粗产物加入到由二异丙基醚和二氯甲烷组成的混合溶液300ml，使其成为悬浮液，将悬浮液冷却至0℃，过滤，得到65g熔点180-182℃的1-乙酰基哌啶-4-羧酸粗产物。滤液在加热下用200ml水稀释，在此过程中出现1-乙酰基哌啶-4-羧酸沉淀，沉淀物滤出，又得到42.91g酸。总起来得到107.9克的1-乙酰基哌啶-4-羧酸。
B)将前面得到的酸40g于200ml氯磺酰中加热回流。15分钟后出现褐色。冷却溶液，在室温下反应2小时。接着蒸去氯磺酰，剩下的棕红色固体物先用甲苯、再用石油醚洗涤，然后减压干燥。得到49g1-乙酰基哌啶-4-酰基氯。
C)把26g氯化铝加入到50ml氟代苯中。将前面得到的19g酰基氯分成小批量加入到上面的混合物中。反应混合物在氟代苯的回流温度下加热3小时。然后通过加入冰使反应中断，用氯仿萃取反应混合物，分离氯仿相，用水洗涤，浓缩。得到18.33g1-乙酰基-4-(4-氟代苯酰基)-哌啶粗产物。
D)取前面得到的产物18g置于120ml12NHCl和80ml水的混合溶液中加热回流3小时。然后加入适量二氯甲烷，在反应混合物置于冰水浴的情况下通过加入NaoH溶液将溶液调节成碱性。然后用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷相，继之干燥，浓缩，得到15.68g粗产物。将其溶于甲苯中，然后加入25ml用氯化氢饱和的异丙醇。滤出有显色的沉淀物並干燥。得到11.31g4-(4-氟-苯酰基)-哌啶氯化氢，呈灰色粉末。
E)将前面得到的产物5.78g与6g1-(2-溴甲基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉和9.0ml三乙基胺于50ml甲苯中加热回流。回流过程中慢慢出现奶白色的沉淀。8小时后再加入2ml三乙胺，再后一点点加入一些细碎的结晶状碘化钾。反应混合物总共加热32小时，反应混合物用500ml二氯甲烷稀释，用水洗涤、干燥、蒸发至干。得到9.83g粗产物。将此粗产物经装有硅胶的层析柱纯化得到4.64g粗的标题化合物。经过用异丙醇重结晶得到3.96g5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-氟苯酰基)-哌啶-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点为124-125℃。
实施例35，6-二氢-2-甲基-4-苯基-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)将30g喹啉溶于100ml四氢呋喃中。溶液冷却至2℃。然后将19.6g的苯基锂以2M溶液的形式于2小时时间内加入到环己烷/乙醚(70∶30)的混合溶液中，其间温度维持在0和2℃之间。然后将反应混合物加温至室温。将反应混合物加入到水中，再用乙醚萃取。用水把醚相洗至中性，干燥並浓缩。得到50g粗产物，此粗产物经硅胶柱层析，用甲苯作洗脱剂而被纯化。最后得到20.3g1，2-二氢-2-苯基喹啉，其熔点为75℃。
B)将2g前面得到的产物于40ml乙醇中，在搅拌下加热回流。在回流过程中，将4g金属钠分多次于2小时内加入到反应混合物中。反应混合物加入200ml冰水中，再用醚萃取，醚相用水洗涤至中性，干燥並浓缩。得到1.6g粗的，油质的1，2，3，4-四氢-2-苯基喹啉。
C)将30g前面得到的产物与11.38g亚硝酸钠用类似于例1A)的方法反应。反应混合物再在1A)中描述的方法加工处理。最后得到32.5g油状粗产物1，2，3，4-四氢-1-亚硝基-2-苯基喹啉。
D)将32g前面得到的产物于四氢呋喃中同15.25g氢化铝锂按例1B所描述的方法还原。反应混合物按例1B)中所描述的方法加工处理。得到28.2g1-氨基-1，2，3，4-四氢-2-苯基喹啉粗产物，呈橙色油状物。
E)将28g前面得到的产物与21.6g乙酰丙酸乙酯置于一个由187.5ml醋酸和12.5ml12N盐酸组成的混合溶液中于80℃下加热回流2小时。然后将反应混合物冷却，蒸去有机溶剂，残渣溶于100ml水中，向水相加入碳酸氢钠至溶液呈中性。再用100ml甲苯萃取2次。用水洗涤甲苯相，干燥並浓缩。得到36.6g油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，用甲苯/乙醇(9∶1)作洗脱剂纯化得到26.6g褐色油状物，再次用硅胶柱层析，以甲苯/乙醇(9.8∶0.2)为洗脱剂作进一步的分离纯化。得到10g纯的5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。此外还得到12.8g酯和相应的酸的混合物。这些混合物可采取加入硫酸加热回流2.5小时使其在乙醇中全部酯化。蒸去反应混合物中的乙醇，再加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥並浓缩。得到的残渣由纯的5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-4-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯组成。
F)将19.2g前面得到的产物于四氢呋喃中同总量为9.5g的氢化铝锂按照例1D)中所描述的方法还原，在还原过程中反应混合物被加热回流3小时。使反应混合物冷却，为了达到水解的目的可先加入9.5ml水，继之加入9.5ml15%的NaoH水溶液，然后再加入9.5ml水。滤出形成的沉淀物，用醚洗涤滤纸上的沉淀物，浓缩滤液。得到的残渣溶在醚中，水洗有机相，干燥並蒸去溶剂，得到13.7g5，6-二氢-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产品，呈黄色油状物。
G)将13.6g前面得到的醇于80ml氯仿中同9.37g三溴化磷按照例1E)所描述的方法反应，反应混合物按例1E)中所描述的方法加工处理。得到16.4g1-(2-溴甲基)-5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈油状物。此油状物随后可使其结晶。
H)将8g前面得到的产物，4.8g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪和6.3ml三乙基胺在60ml二甲基甲酰胺中加热回流12小时。向反应混合物中加入100ml20%的盐酸水溶液。然后向反应混合物中加入碳酸氢钠使其中和，再用二氯甲烷萃取。有机相用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到9.0g油状的标题化合物粗产物。为将其转化为它的盐酸化物形式将标题化合物溶于20ml异丙醇中向溶液中加入19ml2.1Mol的异丙醇盐酸溶液。滤出形成的沉淀。在无水乙醇和少量水中重结晶，得到5.4g5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，2，2HCl·0.3H2O，其熔点为216℃。
实施例45，6-二氢-4-n-庚基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)向70ml1.6M正丁基锂的己烷和40ml乙醚的混合物中缓慢加入含25g2-甲基喹啉的40ml醚溶液。在室温下搅拌反应混合物，然后将反应混合物冷却至5℃左右，缓慢加入含28.9g正溴己烷的醚溶液10ml。将反应混合物加温至室温並在室温下搅拌2小时。反应混合物加到500ml水中，用醚萃取。有机相用呈弱酸性的水洗涤，干燥，蒸去溶剂。得到的粗产物经硅胶柱层析。用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到31g油状的2-n-庚基喹啉粗产物。
B)将31g前面得到的产物溶在300ml醋酸中。在20分钟时间内慢慢加入18g钠代氰基氢化硼。在此过程中温度升至大约28℃。在此温度下反应混合物继续搅拌12小时。在加冰冷却之下向反应混合物中加入800ml10N NaoH水溶液。继之用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到25.5g油状的2-n-庚基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
C)25.5g前面得到的产物与9.2g亚硝酸钠在盐酸水溶液的介质中按类似于例1A)的方法反应。反应混合物按例1A)所描述的方法加工处理。得到25.1g油状的2-n-庚基-1-亚硝基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
D)25g前面得到的产物于四氢呋喃中同7.3g氢化铝锂按例1B)中所描述的方法还原。反应混合物按例1B)所描述的方法加工处理。得到18.5g油状的1-氨基-2-n-庚基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
E)18.5g前面的产物同13g乙酰丙酸于120ml醋酸和7.2ml12N盐酸组成的混合溶液中在80℃下加热回流3小时。冷却反应混合物。然后蒸去有机溶剂。再向反应混合物中加入NaoH水溶液和乙酸乙酯。分出有机相，用水洗至中性，干燥並浓缩。得到20g油状粗产物。此粗产物再溶于100ml乙醇中。再加入含8gKoH的100ml乙醇，反应混合物加热回流使酯皂化2小时，继之蒸去乙醇，残渣溶解在水中，水相用乙醚洗涤，酸化，用乙酸乙酯萃取。用水洗乙酸乙酯相，干燥，蒸去溶剂。作为油状残渣的粗酸置于100ml乙醇中，並加入几滴硫酸加热回流2小时使其再酯化。蒸去多余的醇，用水溶解残渣后再用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相，干燥並浓缩。得到3.2g4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。
F)3.2g前面得到的酯与1g氢化铝锂于四氢呋喃中按例1D)所描述的方法还原。继之反应混合物按例1D)中所描述的方法加工处理。得到2.6g油状的4-n-庚基-5，6-二氢-1-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物，它可以慢慢地结晶。
G)2.6g前面得到的产物与1.68g三溴化磷于氯仿中按例1E)所描述的方法反应。反应混合物按例1E)所述的方法加工处理。得到2.7g粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化，得到2g1-(2-溴甲基)-4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
H)2g前面所得到的产物同1.2g1-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪和1.07g三乙基胺于25ml二甲基甲酰胺中加热回流6小时。继之反应混合物按例1F)所述的方法加工处理。得到2个粗产物。经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到0.6g4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。此产物按例1F)中所述的方法转化为二氢氯化物。浓缩异丙醇溶液后得到0.45g蛋白色4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉二氢氯化物，其熔点为150℃。
实施例55，6-二氢-8-甲氧基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)51g6-甲氧基喹啉溶于500ml醋酸中。向此溶液中滴加入63.4ml(＝58.37g)二硼烷/吡啶复合液，在此过程中温度未上升。反应混合物在室温下共搅拌约30小时，分别于7小时后和27小时后各加入32ml二硼烷/吡啶复合物。在冷却之下向反应混合物中加入750mlNaoH水溶液和500ml水，然后用500ml甲苯萃取二次。浓缩有机相。为了破坏掉剩下的硼烷复合物，将残渣溶在250ml 6N的盐酸水溶液中，並在盐酸溶液中保留12小时。然后在冷却之下加入250ml10%NaoH水溶液，把反应混合物调成碱性。再用甲苯萃取，分出有机相，用水和氯化钠溶液将其洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到36.6g黄色油状的1，2，3，4-四氢-6-甲氧基喹啉粗产物。
B)36g前面得到的化合物同18.2g亚硝酸钠于盐酸水溶液中按例1A)所述的方法反应，反应混合物按1A)中所述的方法加工处理。得到29.5g红色油状6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-亚硝基喹啉粗产物。
C)29.5g前面得到的产物同11.65g氢化铝锂于四氢呋喃中按例1B)所述的方法还原。反应混合物按1B)所述的方法加工处理。得到26g棕红色油状1-氨基-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基喹啉粗产物。
D)26g前面得到的产物同25.75g乙酰丙酸乙酯于一个由220ml醋酸和13.3ml12N盐酸组成的混合溶液中在80℃下加热回流1小时。将反应混合物中的有机溶剂蒸去，然后加入水和二氯甲烷。分离出有机相並用水中和洗涤。再用由10ml浓NaoH和200ml水组成的混合溶液除去有机相中的酸。然后再用水将有机相洗至中性，干燥並浓缩，得到33.2g深色油状，並含有部分结晶的粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到22g桔红色的油状物。将其在己烷中重结晶，得到13.9g有颜色的粉状5，6-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。
E)13.4g前面得到的产物同3.4g氢化铝锂于四氢呋喃中按例1D)所述的方法还原。反应混合物如例1D)所述的方法加工处理。得到10.7g淡黄色粉状的1-(2-羟乙基)-8-甲氧基-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
F)10.5g前面得到的产物同11.6g三溴化磷于氯仿中按例1E)所述的方法反应。反应混合物如例1E)所述的方法加工处理。得到13.1g灰色粉状的1-(2-溴甲基)-8-甲氧基-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
G)13g前面得到的产物同8.97g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，11.8ml三乙基胺和0.7g碘化钾于180ml二甲基甲酰胺中在80-85℃下加热回流3小时。反应混合物按例1F)所述的方法加工处理。得到10.1g浅米色的8-甲氧基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，熔点104℃。
实施例68-羟基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
7.9g8-甲氧基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例5)溶于110ml二氯甲烷中。溶液冷却至-10℃。然后加入含24.42g三溴化硼的二氯甲烷溶液35ml，在此期间控制温度在-10℃和0℃之间。反应混合物在大约0℃下反应30分钟。反应混合物加到一个由冰和饱和的碳酸氢钠水溶液组成的混合溶液中。有机相与碱性水相分离，用水洗涤有机相至中性，干燥並蒸发掉溶剂。得到9.3g浅灰色固体粗产物，此粗产物经硅胶柱层析纯化，得到4.4g奶油色8-羟基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点110℃。
实施例72-(4-甲氧基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)21g3-(4-甲氧基苯酰基)-丙酸于350ml乙醇中並加入7.3ml浓硫酸，加热回流5 1/4 小时。浓缩反应混合物，残渣溶在100ml水中，用二氯甲烷萃取。分离出有机相，用50ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，继之再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到23.3g黄色的，结晶油状的3-(4-甲氧基苯酰基)-丙酸乙酯粗产物。
B)11g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(制备见例1B)和21.04g前面得到的酯于一个由110ml醋酸和6.80ml12N盐酸组成的混合溶液中加热回流3小时。浓缩反应混合物。得到37.15g红色油状物。将其溶于水中，用二氯甲烷萃取水相。分离出有机相，用20ml10%的NaoH水溶液洗涤，继之用水洗，干燥並蒸去溶剂。得到25.5g由2-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氯-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸和它的乙酯组成的粗油状混合物。将混合物加入到异丙基醚中。这时析出呈黄褐色的粉状的6.4g酸，滤出粉状物。滤液经硅胶柱层析，用甲苯作洗脱剂进行分离。得到3.6g酯和1.3g酸。向总共7.7g的酸中加入乙醇酯化，得到8g酯。
C)11g前面得到的酯同2.39g氢化铝锂于四氢呋喃中如例1D)所述的方法还原。反应混合物如例1D)所述的方法加工处理。得到7.6g粗的1-(2-羟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈棕色的结晶油。
D)7.5g前面所得到的产物同4.95g三溴化磷在氯仿中按例1E)所述的方法反应。反应混合物如例1E)中所述的方法加工处理。得到8g棕色粉状的1-(2-溴甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-5，6-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
E)7.5g前面得到的产物同4.3g1-(4-甲基吡咯-2-基)-哌嗪，4.10g三乙基胺和0.34g碘化钾于50ml二甲基甲酰胺中在85～90℃下加热回流5小时。反应混合物浓缩至干，残渣溶于二氯甲烷中，二氯甲烷溶液先用水，再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，继之再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到10.07g粗产物，此粗产物经硅胶柱层析，先用甲苯，继之用甲苯/乙醇(98∶2)作洗脱剂纯化。得到一个黄色油状物，让其在异丙醇中结晶。干燥后得到4.0g2-(4-甲氧基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点为120℃。
实施例82-(4-羟基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
7.5g2-(4-甲氧基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例7)溶于110ml醋酸中。向此溶液中加入110ml41%的氢溴酸水溶液，反应混合物被加热回流16小时。然后冷至室温，反应混合物用100ml水稀释，通过加入10%NaoH水溶液使成中性(PH＝6)。继之用二氯甲烷萃取，分离出有机相，干燥並浓缩。得到的油状残渣在乙醇/乙醚中结晶。得到5.2g2-(4-羟基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，熔点220℃。
实施例98-溴-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)5g1-(2-溴乙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例1E)溶于20ml醋酸中。向此溶液中加入含3.4g溴的10ml醋酸溶液，反应混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物加入冰中，通过加入20%NaoH水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗至中性，干燥並浓缩。得到6.9g油状粗产物，此粗产物经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到3.8g8-溴-1-(2-溴乙基)-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)3.8g前面得到的产物同1.85g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二甲基甲酰胺中並加入1.86g三乙基胺按照例7E)中所述的方法反应。反应混合物如例1E)中所述的方法加工处理。得到1.0g油状的8-溴-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。此产物按例1F)中所述的方法转化成它的三盐酸化物。得到500mg标题化合物的三盐酸化物，其熔点为200℃(分解)。
实施例102-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)5g1-(2-溴乙基)-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉加入到冷至0℃的10ml浓H2SO4中。反应混合物维持在大约0℃，滴加入由1.15ml浓H2SO4和0.84mlHNO3(作为硝化剂)组成的混合液。反应混合物在0℃下维持1小时，继之在室温下再维持1小时。然后倒入30g冰中，用二氯甲烷萃取。干燥有机相並浓缩。残渣在10ml乙醇中加热，将形成的黄色沉淀滤出。得到2.26g黄褐色的1-(2-溴乙基)-2-甲基-8-硝基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粉状物。
B)3.1g前面得到的产物同2.04g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二甲基甲酰胺中，加入2.69g三乙基胺和0.16g碘化钾按例7E)所述的方法反应。反应混合物按例7E)中所述的方法加工处理。得到1.5g呈棕色的油状的2-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。此粗产物按例3H)中所述的方法转化为盐酸化物。得到1.18g2-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·1，6HCl·1，5H2O，其熔点为230℃。
实施例115-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪。
A)25.3g氢化铝锂悬浮于500ml四氢呋喃中，反应混合物于冰浴中冷至15-20℃。然后加入含33g2H，4H-1，4-苯并噻嗪-2-酮的400ml四氢呋喃，反应混合物加热回流1小时。其后反应混合物按例1B)中所述的方法加工处理。得到26g2H-3，4-二氢-1，4-苯并噻嗪。
B)26g前面得到的产物按例1A)中所述的方法同亚硝酸钠在盐酸水溶液中反应，反应混合物按例1A)中所述的方法加工处理。得到31g2H-3，4-二氢-4-亚硝基-1，4-苯并噻嗪。
C)31g前面得到的亚硝基产物同19.6氢化铝锂在四氢呋喃中按例1B)中所述的方法还原。反应混合物如例1B)中所述的方法进一步处理。得到25.4g油状的4-氨基-2H-3，4-二氢-1，4-苯并噻嗪。
D)25.4g前面所得到的产物同26.3g乙酰丙酸乙酯按例1C)中所述的方法反应。反应混合物如例1C)中所述的方法加工处理。得到9.7g5-甲基-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪-6-醋酸乙酯。
E)4g氢化铝锂悬浮于150ml四氢呋喃中。向此悬浮液中加入含9.7g前面所得到的酯的200ml四氢呋喃溶液，反应混合物加热回流1小时。继之反应混合物如例1D)中所述的方法加工处理。得到7.1g6-(2-羟乙基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并〔1，2，3，-de〕-1，4-苯并噻嗪。
F)7g前面所得到的产物同6.09g三溴化磷于氯仿中按例1E)中所述的方法反应。反应混合物如例1E)中所述的方法加工处理。得到7.8g6-(2-溴乙基)-5-甲基-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪，其熔点为94℃。
G)3.5g前面得到的产物同2.32g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪和3.3ml三乙基胺于100ml甲苯中加热回流14小时，在此过程中10小时后再加入1.5ml三乙基胺。反应混合物通过加入200ml碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂，得到1.4g呈油状的标题化合物粗产物。为了将其转变成盐酸化物，把它溶在50ml丙酮中，並与6.3ml2.2N异丙醇盐酸溶液反应。滤出标题化合物的盐酸化物的沉淀，使其在异丙醇/甲醇混合溶剂中重结晶。得到0.9g5-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪·2HCl，其熔点为240℃。
实施例122-〔4-(4-羟基丁基氧基)-苯基〕-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)在氮气保护下向50ml干燥的二甲基甲酰胺中加入0.25g氢化钠，将溶液加热到80℃。然后再加入含有4g2-(4-羟基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例8)的75ml二甲基甲酰胺。反应混合物搅拌10分钟，呈现绿色。然后再加入含1.6g4-溴代丁酸乙酯的40ml二甲基甲酰胺溶液。反应混合物在80℃下加热30分钟。向反应混合物中加水，再用二氯甲烷萃取。分出有机相;洗涤，干燥並浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用甲苯作洗脱剂，此洗脱剂可加入高达2%的乙醇。得到1g油状的4-〔4-〔1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-2-基〕-苯基氧基〕-丁酸乙酯。
B)在冰水浴冷却之下，用移液管将0.7g前面所得到的酯滴加到含0.1g氢化铝锂的干燥四氢呋喃的溶液中，在此过程中反应混合物很快起泡沫。为达水解之目的，向反应混合物中先加入数滴水，然后再加入数滴10%NaoH水溶液和15ml四氢呋喃。经沸石过滤。滤液经干燥並浓缩。得到0.6g粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，先用甲苯，再用甲苯/乙醇(99∶1)作洗脱剂进行纯化。得到250mg2-〔4-(4-羟基丁基氧基)-苯基〕-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基)-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。为将其转化它的二盐酸化物，把上面得到的标题化合物溶解在异丙醇中。然后向此溶液中加入异丙醇盐酸，继之再加入醚。将形成的沉淀滤出。得到250mg2-〔4-(4-羟基丁基氧基)-苯基〕-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕基乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。2HCl·2H2O，其熔点150℃。
实施例125，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基)-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)17g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(制备见例1B)和20g2-氧代戊二酸于一个由160ml醋酸和11.4ml浓HCl组成的混合溶液中在80℃下加热回流2小时。将固体残渣溶在水中，用醋酸乙酯萃取。分出有机相，並用20%NaoH水溶液萃取。分出碱性水相(PH＝9)，向其中加入10%盐酸水溶液将PH值调至4，在此过程中有沉淀形成。再用乙酸乙酯萃取。有机相被蒸干，得到10.6g固体的5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸粗产物。
B)2.7g前面得到的酸溶于二氯甲烷中。向此溶液中加入3.2g羰基二咪唑，反应混合物被加热回流1小时。然后再加入2.63g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，将反应混合物继续加热回流3小时。反应混合物先用100ml10%盐酸水溶液，再用2次水洗涤，继之再用50ml10%NaoH水溶液洗涤，最后用水洗至中性。浓缩有机相。得到3.7g5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉油状粗产物。
C)0.8g氢化铝锂悬浮于30ml无水四氢呋喃中。向此悬浮液中加入含3.7g前面所得到的酰胺化合物的50ml四氢呋喃溶液中。反应混合物加热回流1小时。冷却反应混合物。为使其水解，加入由等体积的水和四氢呋喃组成的混合溶液2ml，然后再分别加入1ml15%NaoH水溶液和1ml水。继之滤出所形成的沉淀。並用二氯甲烷洗涤。浓缩合并的滤液，将残渣溶在二氯甲烷中，得到的溶液用水洗涤，干燥並蒸发至干。得到3g油状的5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
为了将上面得到的化合物转化为它的二盐酸化物，先将上面得到标题化合物的粗产物溶于异丙醇中。加入2.3N的异丙醇盐酸，在此过程中标题化合物的二盐酸化物结晶析出。得到5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-二盐酸化物，它在乙醇中重结晶后，其熔点为215℃。
实施例142-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1-羟乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)8.2g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在20ml异丙醇中。向此溶液中加入5.6g(＝5.7ml)丁-2，3-二酮，反应混合物加热回流2小时。然后再加入20ml2.5Mol异丙醇盐酸溶液，反应混合物再继续加热回流5小时。蒸去异丙醇。残渣用二氯甲烷萃取。用水洗二氯甲烷相，干燥並浓缩。得到6g油状粗产物，此粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。从最初的洗脱部分中得到2.4g固体的2-乙酰基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)1g前面得到的产物同1.4ml肼(98%)及1g KoH于14ml二甘醇在170℃下加热回流2小时。然后蒸去水和肼，在此过程中温度升至190℃，反应混合物在此温度下维持2小时。然后冷却至100℃，並将反应混合物加入冰中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗，干燥並蒸去溶剂，得到0.57g油状2-乙基-5，6-二氢-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
C)1.63g草酰氯溶于10ml乙醚中。在5℃下向此溶液中加入含2g前面所得到的产物的乙醚溶液20ml。反应混合物加热回流3小时，冷却至5℃后加入含2.3g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪的15ml四氢呋喃，反应混合物加热回流1小时。再加入100ml水，用二氯甲烷萃取混合物。干燥萃取液並浓缩。得到3.3g油状粗产物，此产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇作洗脱剂。得到3g2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1，2-二氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
D)0.3g氢化铝锂悬浮于20ml四氢呋喃中，向此悬浮液中加入含1g前面所得到的产物的四氢呋喃溶液20ml。反应混合物加热回流4小时。为了使反应混合物水解，前后向反应混合物中加入1ml四氢呋喃/水-混合液，0.5ml15%NaoH水溶液和0.5ml水。过滤混合物，浓缩滤液，残渣用二氯甲烷萃取。用水洗二氯甲烷萃取液，干燥並浓缩。得到800mg2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-羟乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点60℃。
实施例152-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
0.32g氢化铝锂悬浮于20ml四氢呋喃中，向此悬浮液中加入含0.7g2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1，2-二氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例14C)的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物加热回流9小时，继之知在例14D)中所述的方法加工处理。得到600mg油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。得到300mg2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈油状物。
实施例165，6-二氢-2-羟甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)30g2-氧代戊二酸于500ml乙醇中並加入3ml硫酸加热回流3小时。然后将乙醇蒸发掉，用二氯甲烷提取残渣，再用水洗二氯甲烷相，继之干燥並浓缩，得到37g油状2-氧代戊二酸二乙酯。
B)5.5g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉和8.7g2-氧代戊二酸二乙酯于一个由100ml醋酸和2ml12N盐酸组成的混合溶液中加热回流1小时。蒸去醋酸。然后反应混合物用10%的NaoH水溶液调至PH＝10。将反应混合物转入100ml水中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥並浓缩。得到12g油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，並于一定压力下用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂作纯化处理。得到9.7g2-乙氧基羰基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。
C)为了使醋酸乙酯基团水解将9.5g前面得到的产物溶于50ml乙醇中。向此溶液中加入28mlKOH乙醇溶液(50ml乙醇中含3gKOH)，反应混合物在60℃下加热2小时。继之蒸去乙醇，残渣溶在水中，用乙醚洗涤3次，水相用盐酸调至PH＝3，再用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯相，用水洗涤3次，干燥並浓缩。得到3g油状残渣，此残渣经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)作为洗脱剂。得到1.7g油状的2-乙羟基羰基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸，继之使其结晶。
D)1.7g前面得到的酸同1.3g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二氯甲烷中在1.54g羰基二咪唑存在下如例13B)中所述的方法进行反应。反应混合物如例13B)中所描述的方法进行加工。得到1.3g油状的2-乙氧基羰基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
E)0.2g氢化铝锂悬浮于50ml四氢呋喃中。向此溶液中加入含1.3g前面所得到的产物的25ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下反应1小时。继之如例13C)中所述的方法加工处理，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化。得到0.8g5，6-二氢-2-羟甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
所得到的标题化合物粗产物溶在乙醇中，向此溶液中加入含0.5g富马酸的乙醇溶液。浓缩后得到800mg5，6-二氢-2-羟甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉二富马酸酯·1.5H2O，其熔点为100℃(分解)。
实施例175，6-二氢-2-甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)向含14g1-(2-溴乙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉的100ml甲苯中加入含2.96g氰化钠的60ml水溶液，反应混合物加热回流4小时然后反应混合物浓缩至干，残渣用水洗涤並用二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷相，干燥並蒸去溶剂。得到10.5g棕色油状的1-(3-氰基丙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
B)10.5g前面得到的产物溶于50ml醋酸中，加入50ml水和50ml硫酸，反应混合物加热回流45分钟。然后在冰浴冷却之下加入水和浓NaoH溶液。反应混合物用二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，干燥並浓缩。残渣溶在200ml10%NaoH水溶液中，再用二氯甲烷萃取。分出水相，用稀盐酸将其调至PH＝4～5，然后再次用二氯甲烷萃取。洗涤合并的二氯甲烷相，干燥並浓缩。作为残渣的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。得到3g油状的3-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-基)-丙酸。可使其结晶。
C)2.8g前面所得到的化合物同含2.98g羰基二咪唑的50ml二甲基甲酰胺在氮气保护下于40℃加热2小时。然后加入2.45g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，反应混合物在40℃继续加热7小时。然后蒸去二甲基甲酰胺。残渣溶在100ml二氯甲烷中。二氯甲烷溶液先后分别用50ml10%盐酸水溶液，50ml水和50ml10%NaoH水溶液洗涤，接着用水洗至中性，干燥並浓缩。得到油状橙色残渣4.3g。将其热溶在少量甲苯中，向此溶液滴加己烷至沉淀物产生。滤出沉淀並干燥。得到2.2g深玫瑰色粉状的5，6-二氢-2-甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-3-氧代丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
D)1.5g前面得到的产物同0.83g氢化铝锂于四氢呋喃中按照例13C)所述的方法还原。反应混合物如例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到1.35g黄色油状的5，6-二氢-2-甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。为达纯化目的将粗产物再次溶在二氯甲烷中。二氯甲烷溶液先用碳酸氢钠水溶液，继之用水洗涤，干燥並浓缩。得到0.7g纯化了的标题化合物。
标题化合物可按例3H)所述的方法转化为它的盐酸化物，结晶为5，6-二氢-2甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-二盐酸化物·2.5H2O，其熔点175℃。
实施例185，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)29.89g喹啉-2-羰酸于450ml乙醇中，並加入3.5ml硫酸加热回流5 1/2 小时。继之把反应混合物蒸干。残渣溶于水中，用二氯甲烷萃取。有机相先用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗至中性，干燥並蒸发掉溶剂。得到32.23g绿色油状喹啉-2-羧酸乙酯粗产物。
B)32g前面得到的产物同20g钠代氰基氢化硼于醋酸中如例4B)所述的方法还原。反应混合物如在例4B)中所述的方法进一步加工处理。得到22.56g桔黄色油状1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯粗产物。
C)21g前面得到的产物于一个由17ml盐酸和50g冰组成的混合物中同一个含8.47g亚硝酸钠20ml水溶液按类似于例1A)的方法反应。反应混合物用在例1A)中所述的方法进一步加工处理。得到21.31g棕色油状的1-亚硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯。
D)21g前面得到的产物在四氢呋喃中同10.21g氢化铝锂如在例1B)中所述的方法还原。反应混合物如在例1B)中所述的方法进一步加工处理。得到12.76g棕橙色的油状2-(1-氨基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-乙醇。
E)22g前面得到的产物同21.3g乙酰丙酸乙酯于一个由183ml醋酸和11ml12N盐酸组成的混合物中，在80℃下加热回流2小时。然后蒸干反应混合物，残渣溶于水中，用二氯甲烷萃取。分出有机相，用10%NaoH水溶液洗涤，继之用水洗至中性，干燥並浓缩。得到34.42g棕色油状物。经硅胶柱层析纯化，用纯净的甲苯作洗脱剂。得到28.51g5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉-1-乙酸乙酯粗产物。
F)7.5g前面得到的产物于一个由50ml水和10ml乙醇组成的混合溶液中同3gNaoH一起加热回流4小时。继之向反应混合物中加入30ml20%盐酸水溶液，反应混合物用二氯甲烷萃取二次。用水洗合并的二氯甲烷相，干燥並浓缩。得到4.5g5，6-二氢-4-羟基甲基-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸粗产物。
G)0.5g前面得到的酸同0.4g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二氯甲烷中在有0.38g羰基二咪唑存在下如例13B)中所述的方法反应。反应混合物如例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到200mg油状的5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
H)0.36g氢化铝锂悬浮于20ml无水四氢呋喃中。向此溶液中滴加含2g前面所得到的产物的20ml四氢呋喃溶液。接着反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物如例13B中所述的方法进一步加工处理。得到1.8g油状5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉的粗产品。
为了将其转化为它的富马酸酯将1g前面所得到的标题化合物溶于少量乙醇中，此溶液与含0.6g富马酸的乙醇溶液反应。反应混合物蒸发至干，残渣溶于乙醚中，滤出形成的沉淀並干燥。得到0.5g5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1，5-富马酸酯，其熔点110℃。
实施例195，6-二氢-8-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)63g三氯化铝在10℃下悬浮于150ml氯仿中。向此悬浮液中加入由50g5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯和26.3g氯化异丁酸于150ml氯仿中所组成的混合物，在此过程中维持温度在10℃。反应混合物在室温下搅拌1小时，紧接着加热回流4小时，继之在室温下维持12小时。再加入10g氯化铝，再加入10g氯化铝，再继续加热回流1小时。然后将反应混合物倒入冰中，用二氯甲烷萃取。有机相用稀的NaoH溶液洗涤，再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到80g粗产物，经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到42.5g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯。
B)37.5g前面得到的酯于一个由300ml乙醇和60ml水组成的混合溶液中同13.7gNaoH一起加热回流1小时，蒸去反应混合物中的醇，剩下的残渣溶在水中，用二氯甲烷洗涤水相三次。向水相中加入稀盐酸将溶液调至PH＝2。形成的沉淀溶于二氯甲烷中，洗涤二氯甲烷相，继之干燥並浓缩，得到40g固体粗产物，它可以从甲苯中析出结晶。得到22g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸，其熔点162℃。
C)22g前面得到的酸同14.4g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二氯甲烷中，在17g羰基二咪唑存在下如例13B)所述的方法反应。反应混合物如例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到34g油状的5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉，它可在环己烷中结晶，熔点120℃。
7g氢化铝锂悬浮于200ml四氢呋喃中。在15-20℃下向此悬浮液中加入一个含34g前面所得到的产物的100ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，接着加热回流1小时。继之如在例13C)中所述的方法进一步加工处理，得到30.5g油状粗产物，它可在二异丙基醚中重结晶。得到22g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-羟丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点140℃。
0.6g前面得到的标题化合物如在例18H)中所述的方法转化为它相应的1，2-富马酸酯，其熔点130℃。
实施例208-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)20g5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸(根据例1C)的方法，通过水解它所得到的乙酯制备)小心地加入到50ml冷却至0℃的硫酸中。然后再小心地加入硝化酸(由5.56ml浓硫酸和4.04ml浓硝酸组成的混合物)。反应混合物于0℃下反应1小时，继之于室温下反应2小时。然后反应混合物加到200g冰中，此时有沉淀形成。反应混合物用二氯甲烷萃取，在此过程中一部分沉淀溶在二氯甲烷相中。分离出二氯甲烷相，剩余在水相中的沉淀被滤出。经水洗並干燥，得到7.54g绿黄色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸。用水洗涤二氯甲烷相，干燥並浓缩。残留物除含有油状物外还含有酸，用25ml乙醇处理並过滤可以除去油状的杂质。得到3.23g酸，最后得到的产物重10.8g。
B)27.4g前面得到的酸溶于500ml二甲基甲酰胺中，向此溶液中加入25g羰基二咪唑，反应混合物在50℃下加热2小时。继之加入21.3g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，反应混合物在50℃下继续加热4小时。然后将反应混合物中的二甲基甲酰胺蒸去，残渣溶在400ml二氯甲烷中，溶液先用250ml10%的盐酸水溶液，然后用250ml水，其后再用250ml10%NaoH水溶液洗涤。最后用水洗至中性，干燥並浓缩，作为残渣留下的粗产物在乙醇中结晶。得到28g黄褐色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
C)3g前面得到的产物加入一个由200ml乙醇和100ml甲醇组成的混合物中。然后加入0.5g钯/碳催化剂(碳含10%的钯)，反应混合物在50℃，氢气压力3-4巴下氢化7小时。继之滤去催化剂，溶液蒸发至干。得到3.3g深棕色粉状8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
硝基化合物不是通过催化加氢，而是通过与硼氢化钠在钯/碳催化剂存在下于四氢呋喃中反应而被还原。
D)0.47g氢化铝锂加入冷却至0～5℃的80ml四氢呋喃中。让反应混合物升至室温。然后加入含有2.5g前面得到的产物的四氢呋喃溶液。让反应混合物在室温下反应1小时。继之如在例13C)中所述的方法进一步加工处理，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(9∶1)作洗脱剂。得到0.8g棕红色油状的8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
前面得到的标题化合物溶在异丙醇中，此溶液同3.5Mol异丙醇盐酸溶液反应。得到0.8g灰色粉状的8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉2.8HCl·2H2O，其熔点250℃(分解)。
实施例215，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)3.2g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯(制备见例19A)溶于40ml二甘醇中。向此溶液中加入2.6gKOH，反应混合物在80℃下加热1小时以便使KOH溶解。然后加入3.2ml肼(98%)，反应混合物在140-150℃下加热2小时。然后蒸去水和肼，在此过程中温度升至210℃，反应混合物在此温度下维持3小时。反应混合物如在例14B)中所述的方法进一步加工处理。得到3g固体的5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸。
B)2.9g前面得到的酸于二氯甲烷中同1.98g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪在2.4g羰基二咪唑存在下如在例13B)中所述方法反应。反应混合物如在例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到3.2g5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
C)0.6g氢化铝锂于0-5℃下悬浮于20ml四氢呋喃中，向此悬浮液加入含3.2g前面得到的产物的10ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，继之加热回流2小时。紧接着如在例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到2.7g油状的5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
标题化合物如在例1H)中所述的方法转化成它的二盐酸化合物。它在异丙醇/乙醇中重结晶。得到1g标题化合物的二盐酸化物，其熔点228℃。
实施例225，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｛-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)20g 1-(2-溴代乙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，10.15g1-乙酰基哌嗪，1.2g碘化钾和20.2ml三乙基胺在300ml二甲基甲酰胺中于80-85℃下反应5小时。然后反应混合物被浓缩。残渣溶在二氯甲烷中。二氯甲烷相先用10%NaoH水溶液洗涤，再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到22.3g棕色油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇(95∶5)作洗脱剂，然后在二异丙基醚中结晶。得到8.3g5，6-二氢-2-甲基-1-〔2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙基〕-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)8g前面得到的产物于20.5ml6N盐酸水溶液中加热回流45分钟。然后冷却反应混合物，通过加入10%NaoH水溶液使溶液呈中性。再用二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，用水洗至中性，干燥並浓缩。得到8.85g棕色油状的粗产物。此粗产物用乙醚处理。得到2g纯的和4.5g油状的纯度稍差的5，6-二氢-2-甲基-1-〔2-(哌嗪-1-基-乙基〕-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
115.5g二氨基-4-甲基吡啶在20分钟内加入冷却至10-15℃的553ml48%的氢溴酸水溶液中，反应混合物冷却至0-5℃，然后在1 1/2 小时内加入161ml溴。在此过程中有橙色沉淀出现。向反应混合物中再次加入100ml48%的氢溴酸水溶液，然后保持温度在0℃之下，在3小时内加入一个含189g亚硝酸钠的280ml水溶液。这时整个溶液中出现了沉淀，让反应混合物在室温下停置12小时。然后在3小时内再加入含500gNaoH的水溶液700ml，在此过程中温度不超过20℃。先用400ml乙醚一次，继之用200ml乙醚三次萃取反应混合物。洗涤合并的醚相，干燥並浓缩。得到171.7g红色油状的2-溴-4-甲基吡啶粗产物。
为了纯化2-溴-4-甲基吡啶，用2.5N的异丙醇盐酸处理使之转化为它的盐酸化物。滤出沉淀，使其悬浮于600ml甲醇中。将氨导入悬浮液中。接着过滤反应混合物，浓缩，残渣溶在二氯甲烷中，过滤二氯甲烷相，再次浓缩，得到153.4g棕色油状的2-溴-4-甲基吡啶。
D)3g5，6-二氢-2-甲基-1〔2-(哌嗪-1-基)-乙基〕-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，1.45g2-溴-4-甲基吡啶，0.175g碘化钾和3ml三乙基胺于50ml二甲基甲酰胺中，在85℃下加热7小时。反应混合物如例1H)中所述的方法进一步加工处理，得到的粗的标题化合物转化成5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉三盐酸化物，其熔点254℃。
实施例234-n-丁基-5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉0.76g氯化铝悬浮于20ml氯仿中。在5℃下向此悬浮液中加入一个含1g4-n-丁基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(见例N0.73)和00.29g氯代异丁酸的10ml氯仿。反应混合物在室温下搅拌1小时。然后反应混合物如例19A)所述的方法进一步加工处理。粗的标题化合物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇作洗脱剂。得到0.65g标题化合物。
为把标题化合物转化成它的盐酸化物，将其溶在异丙醇中，溶液中加入异丙醇盐酸。浓缩反应混合物，残渣悬浮于乙醚中並过滤。得到400mg4-n-丁基-5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·1.9HCl·1.2H2O，其熔点150℃。
实施例248-乙酰氧基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉。
2.2g5，6-二氢-2-甲基-8-羟基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例6)，0.884g氯乙酰和0.78ml三乙基胺于15ml甲苯中加热回流5小时。然后反应混合物加入到50ml10%NaoH水溶液中。分离出甲苯相，用水洗至中性，浓缩。得到2g粗产物，此粗产物经硅胶柱层析纯化，先用二氯甲烷然后用二氯甲烷/乙醇(98∶2)作洗脱剂。得到1.8g油状的标题化合物。将它按例1H)中所述的方法转化为它的盐酸化物。得到1.72g8-乙酰氧基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·2HCl·2.5H2O，其熔点220℃。
实施例258-苯酰基氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉2g8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例20)溶在25ml氯仿中。向此溶液中加入1.45ml三乙基胺，並滴加入1.075g苯酰氯，在此过程中温度不要超过20℃。让反应混合物在室温下反应1小时。然后用20ml10%NaoH水溶液把反应混合物洗至中性，干燥並浓缩。得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。用乙醇重结晶后得到奶油色的粉状8-苯酰基氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉0.6g。它再按例3H)中所述的方法转化为熔点为218℃的它的0.5盐酸化物。
实施例265，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙烯-1-基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉1g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-羟基丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-)4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例19)溶于40ml甲苯中。向此溶液中加入0.042gP-甲苯磺酸。反应混合物在一个带有水分离器的装置上加热回流6小时。
然后用50ml10%NaoH水溶液洗涤反应混合物。分出有机相，用水洗至中性，干燥並浓缩。得到0.9g油状标题化合物。再按例1H)中所述的方法将标题化合物转化为它的盐酸化物。得到790mg5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙烯-1-基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·1.9HCl，其熔点190℃。
实施例275，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉3g吡啶氯代铬酸酯在通氮保护下溶解到20ml由氯化钙干燥过的二氯甲烷中。溶液冷却至10℃，加入0.5g乙酸钙。然后再加入一个含2.5g5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-羟丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例19)的20ml经氯化钙干燥过的二氯甲烷溶液。反应混合物搅拌3小时，再次加入0.3g吡啶氯代铬酸酯，並继续搅拌3小时。然后向反应混合物加入100ml二氯甲烷並过滤。滤液中加入100ml水，有沉淀形成，滤出沉淀，分离出的有机相用水洗，干燥並浓缩。得到的油状粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。得到1.4g油状的标题化合物。此化合物用例1H)中所述的方法转化成它的盐酸化物，它可以在异丙醇/乙醇中结晶。得到940mg5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-二盐酸化物。其熔点248℃。
实施例282，3-二氢-5-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪-1-氧化物(＝28a)和2，3-二氢-5-甲基-6-｛2-〔4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪-1，1-二氧化物(28b)。
一个含0.84g2，3-二氢-5-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪(由1g相应的盐酸化物得到，制备见例11)的20ml二氯甲烷溶液被冷却到-10℃。加入0.69gm-氯代过苯甲酸。反应混合物在-10℃下维持1小时，在室温下反应45分钟。然后用10ml饱和的碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，用10ml水洗涤二次，干燥並浓缩。剩下的残渣即是两个前面所提到的标题化合物的粗产物混合物，它经一个小的硅胶柱层析分离，用甲苯/乙醇(9∶1)作洗脱剂得到一个含有起始产物的部分。提高洗脱剂中乙醇的含量至100%得到一个含一氧化物的部分，紧接着用甲醇作洗脱剂得到一个含二氧化物的部分。在乙醇的部分含0.24g有颜色的一氧化物，其熔点132℃。在甲醇的部分得到0.36g二氧化物，其熔点126℃。
实施例295，6-二氢-2-甲基-8-甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)44.5g5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-4H-吡咯-〔3，2，1-ij〕-喹啉-1-乙酸(制备见例20A)于450ml乙醇中，在添加了8.63ml硫酸后加热回流1小时。然后蒸去乙醇，残渣溶在一个水与二氯甲烷的混合液中，分出有机相，用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。向作为残渣的油状粗产物中加入乙醚。滤出生成的沉淀，得到32.4g绿-黄褐色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉-1-乙酸乙酯。
B)20g前面得到的产物溶在一个由300ml乙醇和100ml乙酸乙酯组成的混合溶液中。加入3g钯/碳催化剂(碳上含有10%的钯)，反应混合物在50℃及氢气压力4巴下氢化。继之滤掉催化剂，浓缩至干。得到20g棕色油状的粗产物。它在二异丙基醚和石油醚中结晶。得到15.2g深棕色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-氨基-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯。
C)14g前面所得到的产物同2.84g甲酸在150ml甲苯中加热回流2小时。反应混合物首先用75ml10%NaoH水溶液洗涤，继之用100ml水洗涤，然后再用75ml10%的盐酸水溶液洗涤。最后用水洗至中性，干燥，浓缩。得到18g粗产物，它可以在甲苯中重结晶。得到11g有颜色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-甲酰氨基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯。
D)11g前面得到的产物加入到100ml乙醇中，然后加入含2.93gNaoH的10ml水溶液，反应混合物加热回流45分钟。浓缩反应混合物，残渣溶在水中，酸化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液被干燥和浓缩。得到1.73g5，6-二氢-2-甲基-8-甲酰氨基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉乙酸。
E)1.7g前面得到的酸于20ml二氯甲烷中同1.61g羰基二咪唑加热回流2小时。继之加入1.32g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，反应混合物继续加热回流2小时。然后用水洗涤反应混合物，干燥，浓缩。得到3g黄棕色片状的5，6-二氢-2-甲基-8-甲酰基氨-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基｝-2-氧代-乙基｝-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉。
F)0.79g氢化铝锂加入到30ml冷却到5-10℃的四氢呋喃中。让反应混合物升至室温。然后加入含3g前面得到的产物的50ml四氢呋喃溶液。反应混合物加热回流1小时。紧接着如例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到2.6g棕色油状的5，6-二氢-8-甲基氨基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
为将其转化为它的酒石酸盐把前面得到的1g标题化合物溶在少量的异丙醇中。向此溶液中加入含0.375g酒石酸的甲醇1ml。滤出形成的沉淀物。得到0.85g5，6-二氢-8-甲基氨基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉酒石酸盐·1H2O，其熔点140℃。
实施例305，6-二氢-2-甲基-8-二甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)0.5g5，6-二氢-2-甲基-8-甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉(制备见例29)同0.07g甲酸于5ml甲苯中加热回流3小时。反应混合物用水洗，干燥，浓缩。得到0.42g5，6-二氢-2-甲基-8-(N-甲酰基-N-甲基氨基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)0.08g氢化铝锂加入到10ml冷却至0～-5℃的四氢呋喃中。让反应混合物升至室温。然后加入一个含0.42g前面得到的产物的四氢呋喃溶液。反应混合物加热回流2小时。继之如例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到0.37g棕色油状的5，6-二氢-2-甲基-8-二甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。此标题化合物如例13C)中所述的方法转化为它的二盐酸化物。得到0.34g棕色粉状的5，6-二氢-2-甲基-8-二甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕-喹啉·2.1HCl·0.1H2O，其熔点260℃(分解)。
实施例314，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
A)43.86gα-萘满酮溶在180ml乙醇中。向此溶液中加入含104g羟基胺-氯化氢的210ml水，继之加入168ml50%KoH水溶液。混合物于水浴上加热15分钟至沸腾。再让其冷却至室温。然后将反应混合物加到冷水中，用H2SO4酸化。滤出所形成的深黄色的沉淀，在乙醇中重结晶。得到38.15g白色粉状的α-萘满酮肟，其熔点101℃。
B)向含1g萘满酮肟冷却至0℃的20ml干燥的二氯甲烷中，于氮气保护下滴加入30mlDIBAH(＝1MOL二异丁基氢化铝己烷溶液)。反应混合物在0℃下维持1小时。继之让反应混合物升至室温，2小时后再冷却至0℃，为使反应中断，加入30ml二氯甲烷稀释，在强力搅拌下先用5.2g氟化钠再用2ml水处理。反应混合物在0℃下继续强力搅拌30分钟。它形成了一个白色胶状物。然后过滤，用二氯甲烷洗涤滤纸上的残渣。合并滤液並浓缩。得到0.80g黄色油状的2，3，4，5-四氢-苯并〔b〕-1H-氮杂
。
C)向由17ml12N HCl，50g冰和15g前面得到的产物所组成的混合物中缓慢加入一个含有8.5g亚硝酸钠的20ml水溶液，在此过程中温度维持在5℃以下。反应混合物在此温度维持30分钟。继之让反应混合物升至室温。1小时后用乙酸乙酯萃取反应混合物。分出有机相，用水洗，干燥，蒸去溶剂。得到17.88g橙黄色油状的2，3，4，5-四氢-1-亚硝基苯〔b〕-1H-氮杂
。
D)17.5g前面得到的产物如例1B)中所述的方法同7.54g氢化铝锂于四氢呋喃中还原。反应混合物如在例1B)中所述的方法进一步加工处理。得到14.6g橙色，油状的1-氨基-2，3，4，5-四氢苯〔b〕-1H-氮杂
。
E)4g前面得到的产物同4.26g乙酰丙酸乙酯于一个由36.66ml乙酸和2.25ml12N盐酸组成的混合溶液中在90℃下加热回流3小时。然后冷却反应混合物，蒸去有机溶剂，残渣溶于水中，用二氯甲烷萃取。分出二氯甲烷相，用水洗，干燥，蒸去溶剂。得到2.67g黑油状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
粗产物。
F)2.67g前面得到的酯溶在40ml乙醇中。向此溶液中加入一个含1.18gNaoH的5ml水溶液，反应混合物加热回流1小时(温度大约在78℃)。然后蒸去醇，残渣溶在水中，水相用乙酸乙酯洗涤，继之用加入盐酸将溶液调至PH＝1。再次用乙酸乙酯萃取呈酸性的水相，分出有机相，用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到1.78g呈棕色油状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
-1-乙酸粗产物。
G)4.8g前面生成的酸按例13B)中所述的方法同4.2g1-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪反应。反应混合物如例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到6.82g呈绿色油状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕-苯氮杂
粗产物。
H)6.5g前面得到的产物于四氢呋喃中同1.53g氢化铝锂如在例13C)中所述的方法还原。反应混合物如在例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到5.83g4，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
粗产物。
前面得到的标题化合物按例13C)中所述的方法转化成它的盐酸化物。得到白色粉状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
二盐酸化物·1H2O(熔点＞260℃)。
实施例322-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)10g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉溶在100ml乙醇中。向此溶液加入10.87g苯基丙酮，反应混合物加热回流5小时，继之在室温下维持12小时。然后反应混合物蒸发至干，残渣经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到14g橙色油状的1-(1-苯基-乙基亚氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
B)一个含有13g前面得到的产物的105.7ml二氯甲烷溶液同一个含2.1g五氧化二磷的70ml甲基磺酸相混合。混合物加热回流2天，让其在室温下反应3天。然后把反应混合物冷却。通过加入280ml2.5N的NaoH溶液中和。分离出有机相，用200ml水洗涤2次，干燥，浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用二氯乙烷作洗脱剂。得到4.5g黄色油状的2-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
C)2g前面得到的产物于乙醚中先同1.12g草酰氯，继之同2.1g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪按例14C)中所述的方法反应。反应混合物如在例14C)中所述的方法进一步加工处理。得到4.2g2-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1，2-二氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
D)2.7g前面得到的产物溶在15ml四氢呋喃中，接着在氮气保护下向此溶液中加入30ml1MoL二硼烷在四氢呋喃中的溶液，在此过程中有气体产生。反应混合物加热回流3小时。为了破坏二硼烷的复合物把反应混合物浓缩至干。残渣溶在30ml3N盐酸中，在室温下放置4小时。然后加入10ml稀NaoH溶液中和，再用100ml二氯甲烷萃取。有机相用100ml水洗涤2次。干燥，蒸去溶剂。同样的处理方式再重复二次。得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(99∶1)作洗脱剂。得到0.9g黄色油状的2-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉粗产物。
前面得到的标题化合物如例13C)中所述的方法转化为它的盐酸化物。得到1.5g浅灰色粉状的2-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·2.4HCl·2H2O，其熔点186-208℃。
下列表1中所列出的式1所示的化合物也能按照前面的例子中所述的方法制备。
药剂实施例Ⅰ含5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉的片剂按每片含下列组分的配方制备片剂5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉 20mg玉米淀粉 60mg乳糖 135mg明胶(10%的溶液) 6mg将活性组分，玉米淀粉和乳糖与10%的明胶溶液一起熬浓。将膏状物切碎，得到的颗粒置于合适的铁板上并在45℃下烘干。将得到的干燥颗粒送入切碎机中并在混合器中与下列助剂混合滑石 5mg硬脂酸镁 5mg玉米淀粉 9mg最后压制成240mg的片剂。
权利要求
1.通式Ⅰ所示的化合物和其酸加成盐和/或式1所示的含硫化合物的S-一或-二氧化物，
式中R1代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，有时可以被羟基取代的C1-C7-烷基，苯环上有时被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的一个苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，它行的苯环有时可被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代，或一个肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，它们的苯环有时可被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或含羟基苯基的基团，它也可以是低级烷氧基，R3代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个在苯环上有时被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，如果R1不含有羰基氧基基团，R3仅能含有一个游离的羟基基团，R4代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个在苯环上有时能被低级烷基，卤素，低级烷氧基羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含羰基氧基基团时，R4仅能含有一个游离的羟基基团，A代表有时被低级烷基取代的带1～2碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，Z代表一个有时能被低级烷基取代的带2～4个碳原子的烷撑链或，如果R1不含羰基氧基基团，它也能被羟基取代，B代表氮或CH-基，R5代表一个有时能被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和D代表一个连结基团或，如果B是CH-基和R5是一个取代的苯基时，它也可以是CO-基。
2.按照权利要求1的化合物，式中R1代表氢，有时是被羟基取代的C1-C6-烷基，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，或一个在苯环上被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-，苯酰基氨基-，肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团。
3.按照权利要求1或2的化合物，其特征在于R2是氢。
4.按照前面权利要求中的一项的化合物，其特征在于R3是低级烷基。
5.按照前面权利要求中的一项的化合物，其中A是一个有时被低级烷基取代的甲撑基。
6.按照前面权利要求中的一项的化合物，其特征在于Z是一个有时被羟基或低级烷基取代的乙撑烷链。
7.按照前面权利要求中的一项的化合物，其特征在于R5是一个有时被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基。
8.按照权利要求7的化合物，其特征在于R5是4-甲基吡啶-2-基。
9.一种含有药理作用量的权利要求1的一个化合物和常规药用助剂和/或载体的药剂。
10.制备通式Ⅰ化合物
式中R1代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，有时能被取代的C1-C7烷基，一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可以代表低级烷氧基，R3代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含羰基氧基基团时，R3仅能含有一个游离的羟基基团，R4代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，或一个有时在苯环上被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含有羰基氧基基团时，R4仅能含有一个游离的羟基基团，A代表一个有时被低级烷基取代的带1～2个碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，Z代表一个有时被低级烷基或如果R1不含羰基氧基基团，也能被羟基取代的带2～4个碳原子的烷撑链，B代表氮或CH-基，R5代表有时被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和D代表一个连结基团，或如果B是CH-基和R5是一个取代的苯基时，它也可是CO-基，和其酸加成盐和/或式Ⅰ所示的含硫化合物的S-一，或二氧化物的方法，其特征在于a)通式Ⅰa化合物可用通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应制备，
式中Ⅰa中R1′具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基或一-或二低级烷基氨基属例外，R3′和R4′具有R3和R4所包含的基团，但含低级羟基烷基的基团属例外，Z′具有Z所给定的含义，然而这里的烷撑链Z′仅能在与吲哚环毗邻的位置上含有一个可能出现的羟基取代基，和R2、R5、A、B和D具有上面提及的含义，
式Ⅱ中R1′、R2、R3′、R4′、A和Z′具有上面提及的含义和X代表一个氨基裂解可脱去的基团
在式中B、D和R5具有上面提及的含义，或b)通式Ⅰb的化合物可用通式Ⅳ化合物还原制备，
在式Ⅰb中R2、R3、R4、A、B和R5具有上面提及的含义，R1″具有R1的含义，但含CO-的基团除外，和Z″是一个-Z′′′-CH2-链，这里Z′′′代表一个有时能被低级烷基或羟基取代的带1～3个碳原子的烷撑链，或，如果R1″，R3和/或R4是一个含有羟基烷基的基团或R1″是一个一-或二-低级烷基氨基基团时，Z″也可具有Z′所给定的含义，
在式Ⅳ中R2、R5、A和B具有上面提及的含义，R1Ⅲ具有R1所给定的含义，但含COO-基、-CONH-基或一个羟基烷基基除外，或是一个N-甲酰基-或N-低级烷酰基取代的氨基-或低级烷基氨基，R6具有R3所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基，R7具有R4所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团和Q表示一个-Q′-CO-链，式中Q′是一个有时能被低级烷基或氧代取代的带1～3个碳原子烷撑链，或Q是一个在与吲哚环毗邻位置被氧代取代的带2～4个碳原子的烷撑链，此烷撑链有时也能被低级烷基取代或，如果R1Ⅲ，R6和/或R7是一个含CO-的基团，Q也能具有Z′所给定的含义，或c)式Ⅰc化合物可由式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应制备
在式ⅠC中R2，R3′，R4′，A和Z具有上面提及的含义，R5′代表一个有时被低级烷基低级烷氧基或卤素取代的吡啶基和R1Ⅳ具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基除外，通式Ⅴ的化合物
在式Ⅴ中R1Ⅳ，R2，R3′，R4′，A和Z具有上面提及的含义，通式Ⅵ的化合物在式Ⅵ中R5′具有上面所提及的含义和X′代表卤素，或d)通式Ⅰd化合物可由通式Ⅰe化合物和式Ⅶ所示的酸或有反应能力的酸的衍生物经酰化反应制备，
在式Ⅰd中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面提及的含义和R1Ⅴ是C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基或苯酰基氨基，或一个有时能在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，
在式Ⅰe中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面提及的含义和R1Ⅵ是氢，氨基或如果R3，R4和/或Z不含有游离的羟基基团，它也可是羟基，在式Ⅶ中R8是C2-C7-烷酰基，一个有时在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基，或一个有时在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基，和Y是羟基或一个反应基团，和按要求在所得到的式Ⅰ化合物中(R1是甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3和/或R4是或含有一个甲氧基苯基基团)甲氧基可裂解成羟基基团和/或式Ⅰ的化合物中R1，R3和/或R4含有一个至少带2个碳原子的羟基烷基基团，这个基团可经水解转化为相应的链烯基基团或在式Ⅰ化合物中，只有R1含有一个羟基烷基基团，它可氧化成相应的烷酰基基团和/或R1为氨基的式Ⅰ化合物经烷基化反应生成相应的式Ⅰ化合物，式中R1是低级一-或二-烷基氨基和/或含硫的式Ⅰ化合物转化为相应的S-一-或-二氧化物和，按需要将式Ⅰ的游离化合物转化成它的酸加成盐或将酸加成盐转化成游离的式Ⅰ化合物。
11.通式Ⅱ的化合物
式中R1′代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个有时在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，R2也可是低级烷氧基，R3′代表氢，低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基或苯基低级烷基基团，这里当R1′不含有羰基氧基基团时，那么R3′仅能含有一个游离羟基基团，R4′代表氢，C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1′不含有羰基氧基基团时，R4′仅能含有一个游离的羟基基团，A是一个有时能被低级烷基取代的带1～2个碳原子的取代烷撑链，一个连结基团，氧或硫，Z′是一个带2～4个碳原子的烷撑链，有时能被低级烷基取代或，如果R1′不含有羰基氧基基团，也可以在与吲哚环毗邻位置被羟基取代，和X代表一个通过氨解可离去的基团。
12.通式Ⅳ的化合物
式中R1Ⅲ代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基-，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-或肉桂酰基，或一个N-甲酰基-或N-低级烷酰基-取代的氨基-或低级烷基氨基基团，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可是低级烷氧基，R6代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，或一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级基基团，R7代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，或一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷氧基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，A代表一个有时被低级烷基取代的，带1～2个碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，B代表氮或CH-基，R5代表一个有时被低级烷基，低级烷氧基，或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和Q是一个Q′-CO-链，式中Q′是一个带1～3碳原子的烷撑链，此链有时能被低级烷基或氧代取代，或Q是一个在吲哚环毗邻位置处被氧代取代的带2～4个碳原子的烷撑链，此链有时能被低级烷基取代或，如果R1Ⅲ，R6和/或R7是一个含CO-基时，Q也可是一个带2-4个碳原子烷撑链，此链有时在吲哚环毗邻位置处能被羟基取代。
13.通式Ⅴ化合物
式中R1Ⅳ代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可是低级烷氧基，R3′代表氢，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1Ⅳ不含有羰基氧基基团时，R3′仅能含有一个游离羟基，R4′代表氢，C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1Ⅳ不含有羰基氧基基团时，R4′仅能有一个游离的羟基，A代表一个带有1～2个碳原子，有时能被低级烷氧基取代的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，和Z代表一个带2～4个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基或，如果R1不含羰基氧基基团，它也可以被羟基取代。
14.通式Ⅷ的化合物
式中R1Ⅶ代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可是低级烷氧基，R3′代表氢，低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，R4′代表氢，C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，A有时是一个被低级烷基取代的带1～2个碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，和ZⅣ是一个带2～4个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基取代。
全文摘要
本发明涉及药用式I所示的化合物和它们酸加成盐和/或式I所示的含硫化合物的S-一或-二氧化物，以及它们的制备方法和中间产物。式中的苯环可以是单取代或双取代的，R
文档编号C07D209/94GK1069732SQ9210969
公开日1993年3月10日 申请日期1992年8月22日 优先权日1991年8月23日
发明者D·贾斯兰德, D·帕里斯, P·德蒙乔克斯, M·科丁, F·弗洛, P·杜帕希尔斯, R·怀特 申请人:卡利药物化学股份公司
技术领域：
本发明是有关新的、在吲哚环三位上带有一个取代的哌嗪基的1，7-骈合(anellierte)的吲哚衍生物和它的盐以及含有这些化合物的药用制剂和这些化合物制备和中间产物。
在欧洲专利申请公开号码0322016A1中，1，7-骈合的吲哚-2-羧酸衍生物和环醇或胺的酯和酰胺是已知的，它们是神经原的5-羟色胺受体的选择性拮抗药，适于用来治疗这个受体因过量刺激导致的病痛，比如在胃肠区域。
在欧洲专利公开号码0387618A1中，来自带3-氨基-1，4-苯甲二氮
衍生物的1，7-骈合的吲哚-2-羧酸衍生物的酰胺是已知的。这个化合物具有缩胆囊素拮抗作用，並带有一个能促进胃排空的作用成分。
本发明的任务是开发新的可作抗过敏的药物有效成分。本发明的任务还包括制备具有重要药理作用的1，7-骈合的吲哚化合物的新衍生物。
已发现，所发明的新的1，7-骈合的2-(哌嗪烷基)吲哚衍生物具有很有价值的药理学特点，表现出抗炎症的和抗过敏的作用，並证实其不仅药效好，毒性低，且药物耐受性好。鉴于它的药效本发明化合物适于作为抗炎症作用的有效成分和抗过敏药用于治疗炎症的和过敏性的病症。
所以本发明是有关式Ⅰ所示的新化合物和其酸加成盐和/或式Ⅰ的含硫化合物的S-一-或-二氧化物，
式中R1代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，一个在苯环上有时被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个其苯环有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基，苯酰基氧基，或苯酰基氨基，或一个有时在苯环上能被低级烷基低级烷氧基羟基或卤素取代的肉桂酰基，肉桂酰基氧基或肉桂酰基氨基，R2代表氢，卤素，低级烷基或如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可以是低级烷氧基，R3代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含羰基氧基基团时，这里R3仅能含有一个游离的羟基基团，R4代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1不含有羰基氧基基团时，R4仅能含有一个游离的羟基基团，A代表一个有时被低级烷基取代的带1～2个碳原子烷撑链、一个连接基团、氧或硫，Z代表一个有时被低级烷基取代的带2-4个碳原子的烷撑链或如果R1不含有羰基氧基基团，它也可以能被羟基取代，B代表氮或CH-基，R5代表一个有时能被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和D是一个连接基团或，如果B是CH-基和R5有时是一个取代的苯基基团，它也能是CO-基，假如式Ⅰ化合物中的取代基是或含有低级烷基，这些烷基可以是直链或支链的，它通常含有1～4个，优选1～2个碳原子，最好是甲基。假如取代基是卤素或含有卤素取代基，应特别考虑氟、氯或溴，优选氯。
取代基R1能是氢，有时被羟基取代的带1～7个碳原子，优选1-6个碳原子的烷基，特别是低级烷基，如甲基，一个带多至7个，特别是多至4个碳原子的链烯基，卤素，羟基，一个低级烷氧基，特别是甲氧基，和酰基-，酰基氧基-和酰基氨基基团，那些含有带2-7个，优选2-5个碳原子的烷酰基，有时含有被取代的苯酰基或有时被取代的肉桂酰基，特别是含低级烷酰基或苯酰基的基团证实是合适的R1取代基。在取代基R1上所含的苯环优选未取代的，它也能被低级烷基，特别是甲基，低级烷氧基，特别是甲氧基，羟基或卤素，特别是氯，一-或二-取代的。取代基R1最好是在吲哚环的5位或4位上。
取代基R2优选氢或者也能是卤素，特别是氯，低级烷基，特别是甲基，或低级烷氧基，特别是甲氧基。
取代基R3可是氢，一个脂肪烃基如低级烷基或链烯基或带多至7个碳原子的环烷基，这里一个烷基有时能被羟基取代，或R3也能是在苯环上被取代的苯基或苯基低级烷基。低级烷基R3，特别是甲基被证实是合适的。R3基团所含的苯基可是未取代的或被前面所给的基团一取代或二取代。适合于作为苯基取代基的基团是，例如低级烷氧基，特别是甲氧基，或羟基。
取代基R4能是氢或带多至7个碳原子的一个脂肪烃，如直链的，支链的或环烷基或链烯基，这里一个烷基有时可被羟基取代，或R4有时能是一个在苯环上被取代的苯基-或苯基低级烷基。比如带多至7个碳原子的烷基被证实是合适的。
A能是一个有时被低级烷基取代的带1-2个碳原子烷撑链或是一个连接基团或也可是氧或硫。比如式Ⅰ所示的5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉衍生物被证实是合适的，在这个化合物中的A有时是一个被低级烷基取代的甲撑基。
Z有时代表被低级烷基或羟基取代的，带2-4个碳原子，特别是2-3个碳原子的烷撑链。一个未取代的或有时被低级烷基或羟基取代的乙撑链被证实是合适的。
如果取代基R5是一个吡啶基，它能是未取代的或被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的。比如被低级烷基，特别是甲基，取代的或未被取代的吡啶基是合适的。优选的是一个吡啶-2-基基团属考虑之列，它有时也能是取代的。4-甲基吡啶-2-基被证实是特别合适的基团。如果R5是一个苯基基团，它可能是未取代的或由卤素，低级烷基，特别是甲基，或低级烷氧基，特别是甲氧基，一取代或二取代的。如果R5是一个取代的苯基，D优选CO-基。
根据本发明可以用熟知的方法得到式Ⅰ所示的新化合物和它的酸加成的盐和/或式Ⅰ所示的含硫化合物的S-一-或-二氧化物。
a)通式Ⅰa所示化合物可用式Ⅱ的化合物与式Ⅲ化合物反应制备，
在式Ⅰa中R1′具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基或一-或二低级烷基氨基除外，R3′和R4′具有R3和R4所给定的基团，但含有低级羟基烷基的基团除外，Z′具有Z所给定的含义，这里烷撑链Z′仅能在与吲哚环毗邻的位置上含有一个可能出现的羟基取代基，和R2，R5，A，B和D具有上面所给定的含义，
在式Ⅱ中R1′，R2，R3′，R4′，A和Z′具有上面所给定的含义，和X代表一个经氨解可离去的基团，
在式Ⅲ中B，D和R5具有上面所给定的含义，或b)式Ⅰb所示化合物可由式Ⅳ化合物还原制备，
在式Ⅰb中R2，R3，R4，A，B和R5具有上面所给定的含义，R1″代表R1所给定的基团，但含CO-基的除外，和Z″是一个-Z′′′-CH2-链，式中Z′′′是一个带1-3个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基或羟基取代，或，如果R1″，R3和/或R4是一个含羟基烷基的基团或R1″是一个一-或二低级烷基氨基基团，Z″则能具有Z′所给定的含义，
式Ⅳ中R2，R5，A和B具有上面所给定的含义，R1Ⅲ代表R1所给定的基团，但含有-COO-基、-CONH-基或一个羟基烷基的基团例外，或是一个N-甲酰基-或N-低级烷酰基取代的氨基-或低级烷基氨基，R6具有R3所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，R7具有R4所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团和Q是一个-Q′-CO-链，式中Q1是一个带1-3个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基或氧代取代，或Q是一个在与吲哚环毗邻位置上被氧代取代带2-4个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基取代或，如果R1Ⅲ，R6和/或R7是一个含CO-基的基团时，Q也能具有Z′所给定的含义，或c)通式ⅠC所示的化合物可用通式Ⅴ所示的化合物与一个式Ⅵ所示的化合物反应制备
在式Ⅰc中，R2，R3′，R4′，A和Z具有上面所提及的含义，R5′代表一个有时被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基基团，和R1Ⅳ具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基除外，
在式Ⅴ中，R1Ⅳ，R2，R3′，R4′，A和Z具有上面所提及的含义，
在式Ⅵ中，R5′具有上面所提及的含义和X′代表卤素，或d)通式Ⅰd所示的化合物可用通式Ⅰe所示的化合物与通式Ⅶ所示的酸或具有反应能力的酸衍生物经酰化反应制备，
在式Ⅰd中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面所提及的含义和RⅣ代表C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，
在式Ⅰe中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面所提及的含义和R1Ⅵ代表氢、氨基或，如果R3、R4和/或Z不含有游离的羟基基团，它也可以代表羟基，
在式Ⅶ中R8代表C2-C7-烷酰基，一个在苯环上有时被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基基团，或一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基基团，和Y代表羟基或一个反应基团，和如果需要在所得到的式Ⅰ所示的化合物中，R1代表甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3和/或R4是或含有一个甲氧基苯基基团，甲氧基可裂解为羟基基团，和/或在式Ⅰ所示的化合物中R1，R3和/或R4含有一个带至少2个碳原子的羟基烷基基团，它可水解转化为一个相应的链烯基基团或在式Ⅰ所示的化合物中，仅R1含有一个羟基烷基基团，它可以氧化生成相应的烷酰基基团和/或式Ⅰ所示的化合物中R1代表氨基，经烷基化转化为相应的式Ⅰ所示的含硫化合物，式中R1代表低级一-或二烷基氨基和/或式Ⅰ所示的含硫化合物转化为相应的S-一-或-二氧化物，也可按需要将式Ⅰ所示的游离化合物转化成它的酸加成的盐或将酸加成的盐转化为游离的式Ⅰ所示的化合物。
根据方法变化a)，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可按胺烷基化的通常方法进行。此反应可在一个惰性的有机溶剂中，並在碱性反应条件下进行。
适合作为式Ⅱ中可氨解脱去的基团X的是卤素如氯、溴或碘，优选溴或也可是一个酰基氧基基团O-E，式中E是一个低级烷酰基基团或一个有机磺酸基，例如一个低级烷基磺酸基团，如甲基磺酸或者是芳香磺酸，例如苯磺酸或被低级烷基或被卤素取代的苯磺酸，如甲苯磺酸或溴代苯磺酸。如果式Ⅱ所示化合物的R1′，R2′和/或R4′中含有游离的羟基基团，那么X代表卤。对质子有惰性的有机溶剂特别适合作为惰性有机溶剂，如芳香烃类的甲苯、二甲苯或苯，环醚如二氧六环，二甲基甲酰胺，低级烷醇如乙醇或前面所提到的溶剂的混合物。反应在50和150℃之间及加入一个有机或无机碱的情况下进行是适当的。式Ⅲ所示的化合物可以过量一些，它可作为反应所需的有机碱使用。适合作为有机碱的化合物有三元有机胺，特别是三元低级烷基胺如三乙基胺、三丙基胺、N-低级烷基吗啉或N-低级烷基哌啶。适合作为无机碱特别是碱金属碳酸盐或-重碳酸盐。必要时还可以加入一个催化量的碘化钾来促进反应的进行。根据反应条件，反应时间可在1和15小时之间。游离氨基R1′在式Ⅱ化合物与式Ⅲ的哌嗪按已知的方式反应时借助于很易再裂解的保护基团而被保护。按照要求酚羟基基团在反应期间也能借助于一个紧随其后的易再裂解的保护基团而被保护。作为保护基团可从已知的保护基团中进行挑选。它们能紧接着以已知的方式通过溶剂分解作用或氢解作用再离解掉。这些适合于作为保护氨基和酚羟基、易离解掉的保护基团在E.Mc Omie“Protective Groups in Organic Chemistry”Plenum出版社，1971中是已知的。比如适合于用来保护一个氨基-或低级烷基氨基基团的是甲酰基-或乙酰基基团，它们在反应结束后可通过水解很容易再解离掉。作为一个可能出现的酚羟基的保护基团可选择已知的醚保护基团，它们在反应结束后很容易通过溶剂分解作用或氢化作用而离解掉，比如，低级烷基-或苯基基团。选择保护基团时必须要考虑到所选的基团是被保护的化合物中不含有的基团，它们随后在反应条件之下应很容易离解掉，而在此条件下分子中所含有的其它基团不会受到干扰。
根据方法变化b)，式Ⅳ所示化合物的还原反应可按通常的酰胺还原反应和/或烷氧基羰基基团的还原反应进行。复合的金属氢化物适合于作为还原剂。有能力使酰胺发生还原反应的复合金属氢化物，特别是氢化铝如氢化铝锂或2-甲氧基乙氧基二氢铝酸钠，或还有硼氢化锂或乙硼烷也证实适合于式Ⅳ酰胺(Q＝Q′-CO和/或R1Ⅲ＝酰氨基)的还原反应。反应是在一定的反应条件下于一个惰性的、不含水的溶剂中进行。环醚如四氢呋喃或二氧六环或开链的醚如乙醚，乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，还有有时芳香烃如苯、甲苯的混合物适合作为溶剂。在一定的反应条件下，在R1Ⅲ基团中或Q′链中所含的-CO-基可以还原成相应的-CH-OH-基。一个与CO-基毗邻的Q′-链的CO-基根据反应温度和所用还原剂的类型和量，特别是在使用氢化铝锂或二硼烷时可完全还原成-CH2-基，或在化合物混合物中的Q′链中的CO-基可还原成-CH-OH-基和生成完全还原的化合物。这类混合物可用通常的方法，比如色谱法进行分离。只要式Ⅳ的化合物不含酰胺官能基，仅仅是在R6或R7基团中的低级烷氧基羰基，R1Ⅲ基团中的一个CO-基和/或一个与吲哚环毗邻的Q链中的CO-基可还原成羟甲基基团，除了上面所提到的那些金属氢化物可作为还原剂外，二低级烷基氢化铝如二丁基氢化铝或二低级烷基硼氢化物或硼氢化钠也可以作为还原剂。
反应温度可根据所用还原剂的种类和被还原基团的类型在0℃和反应混合物沸点温度之间变化。例如用氢化铝锂作还原剂使酰胺功能团还原的反应温度经证实控制在反应混合物的沸点温度为好。反应时间在1～10小时之间。
根据方法变化c)，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的反应可以按胺烷基化常用的方法进行。比如，它可以用式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应方式进行反应。在反应期间，游离的氨基-或低级烷基氨基基团R1Ⅳ必须用已知的方法通过紧接着再发生的可离解掉的保护基团进行保护。
根据方法变化d)式Ⅰe化合物的酰化反应可按已知的方法进行。式Ⅶa所示的酸或它们的具有反应能力的酸性衍生物可作为酰化试剂，
在式Ⅶa中R8具有上面所提及的含义，作为具有反应能力的衍生物特别是指酸性卤化物，有时是酸酐和酯的混合物。反应基团Y可以是例如卤素如氯或溴，低级烷氧基或酰基氧基如低级烷酰基氧基，R8-O-基或有机磺酰基，低级烷基磺酸的例子如甲磺酸或芳香族磺酸如苯磺酸或被低级烷基或卤素取代的苯磺酸。
R1Ⅵ代表氨基或羟基的式Ⅰe所示化合物的酰化反应可用芳香胺或酚类常用的酰化反应方法使之形成酯基和酰胺基而得以实现。酰化反应可按要求于一惰性溶剂中，温度在室温和溶剂沸点温度之间的反应条件下进行。作为合适的溶剂可选用卤代烃类如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或四氯化碳，芳香烃类如苯，甲苯，二甲苯或氯代苯，环醚如四氢呋喃或二氧六环，二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。酰化反应有时，特别是在使用了一个式Ⅶ所示的卤代酸或酸酐时，可在一个缚酸剂存在的情况下进行。有机碱或无机碱适合作为缚酸剂使用。比如适合作为缚酸剂的有机碱是叔胺，特别是三元低级烷基胺如三乙基胺，三丙基胺或N-低级烷基吡啶。特别适合作为缚酸剂的无机碱是碱金属碳酸盐或碱金属重碳酸盐。如果把酸本身或一个酯作为酰化剂使用，那么式Ⅰe所示的化合物与式Ⅶ所示的酸的反应可在一个脱水剂，比如一个已知用于形成酰胺的，合适的含肽偶联试剂存在下进行。作为这一类试剂(即它们同酸反应当场形成能促进酰化反应的具有反应能力的酸的衍生物)的例子应特别指出的是烷基碳化二亚胺类化合物例如环烷基碳化二亚胺如二环己烷碳化二亚胺或1-乙基-3-〔3-(二甲基氨基)-丙基〕-碳化二亚胺，或羰基二咪唑或N-低级烷基-2-卤素吡啶盐，特别是卤化物或甲苯磺酸盐，优选N-甲基-2-氯代吡啶碘化物。转化反应可在下列条件下进行有一个脱水的偶联剂参与，反应温度从-30℃至+50℃，中性反应条件，溶剂为卤代烃类和/或芳香烃类。
R1Ⅵ为氢的式Ⅰe所示化合物的酰化反应可以在芳族化合物通常所用的酰化条件，比如在Friedel-Crafts酰化反应条件之下进行。此酰化反应可在一个惰性的、尽可能无水的有机溶剂中，並有路易斯酸参与的条件之下进行。适合作为路易斯酸，特别是作为Friedel-Crafts催化剂的已知化合物是卤化铝，特别是三氯化铝，卤化锌如二氯化锌，卤化锡或卤化钛如四氯化锡或四氯化钛或卤化硼如三氯化硼或三氟化硼。适合作为在反应条件之下的惰性溶剂是，比如前面提到的脂肪族卤代烃，例如四氯化碳，或二硫化碳或硝基苯。此转化反应也可在0℃和溶剂沸点温度之间进行。
酰化反应的时间可根据进行酰化反应的式Ⅰe所示化合物和反应条件控制在1～15小时之间。如果式Ⅰe所示的化合物中的R3，R4和/或Z含有游离羟基，在酰化过程中，羟基也同时发生酰化反应。所形成的酯基在酰化之后能按已知的方式经水解再次裂解。在R3或R4基团上的酚羟基也可按要求通过已知的酯保护基而得以保护，这个酯基在酰化反应后紧接着通过水解或溶剂化作用而裂解掉。
在R1代表甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3和/或R4是或含有一个甲氧基苯基基团的式Ⅰ化合物中，甲氧基基团能用适合于甲氧基芳基醚裂解的方法裂解为羟基基团。例如醚裂解可以在一个惰性溶剂如醋酸酐或醋酸的反应条件之下用碘化氢或溴化氢处理使之发生，或者在一个卤代烃类如二氯甲烷中用碘代三甲基硅烷或三溴化硼处理。
用式Ⅰ所示的化合物(式中R1，R3和/或R4含有一个至少有2个碳原子的羟基烷基基团)可通过水解而得到带一个相应的链烯基基团的式Ⅰ化合物。水解反应可按通常醇脱水的方法通过用酸性水解试剂处理而使之发生。水解反应可在一个惰性有机溶剂中进行，此惰性溶剂与水能形成一个很容易蒸馏共沸的混合物。比如芳香烃类如苯或甲苯适合于作这类溶剂。在溶剂的沸点温度之下，按要求用一个脱水剂处理含羟基烷基的式Ⅰ化合物。强无机酸如硫酸或强有机酸如苯磺酸，在苯磺酸的苯环有时能被低级烷基或卤素取代，或低级脂肪卤代羧酸如三氟乙酸是适合于作为脱水剂。如果在式Ⅰ化合物中的羟基烷基基团是一个三元醇基团，那么可以用酸性强度稍逊一些的浓盐酸作为脱水剂。反应温度和时间可根据为水解使用的酸的强弱而变化。反应时间在1～15小时之间。
在式Ⅰ所示的化合物中，唯有式R1含有一个羟基烷基基团，它才能按要求氧化成相应的烷酰基基团。氧化反应可按通常的醇氧化成醛或酮的方法，通过用一个氧化剂处理而使之发生。适合于作为氧化剂的例如无机氧化剂如铬-Ⅵ-化合物，例如铬酸盐或氯代铬酸吡啶，锰-Ⅳ-化合物或高锰酸盐或也可以是有机氧化剂，例如二甲基亚砜-复合物如二甲基亚砜/草酰氯(＝Swern试剂)或二甲基亚砜/醋酸酐或二甲基亚砜/三氟醋酸酐。转化反应可在下面的反应条件下进行，即反应在一个惰性的、不被氧化的溶剂如卤代烃类中进行，温度在-80℃和室温之间。
所得到的R1为氨基的式Ⅰ化合物其后可以以已知的方法经烷基化反应生成相应的N-一-或二低级烷基化合物。作为烷基化试剂应选用卤代烷基，特别是碘代烷基，烷基硫酸盐或烷基磺酸酯。烷基化反应可按通常苯胺烷基化反应的方法，在一个惰性溶剂及碱性条件下进行。它可以比如在式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应所记述的反应条件下进行。通常式Ⅰ化合物随后发生的烷基化反应含有一-和二烷基化化合物，其中二烷基化化合物所占的比例随所用的烷基化试剂的量和反应条件而变化。一烷基化与二烷基化化合物可用已知的方法比如硅胶层析法分离。随后发生的烷基化反应可作为一还原烷基化反应，用已知的方法通过与一个低级醛，特别是甲醛在还原条件下进行。例如，化合物与甲醛在一个还原剂如甲酸存在下进行反应。如果需要还原烷基化反应还可以通过化合物与醛的反应和反应混合物的催化氢化作用进行。钯/碳是合适的氢化催化剂。
式Ⅰ所示的含硫化合物，比如A是硫的式Ⅰ化合物可根据需要用对它来说已知的方法使其氧化生成相应的S-一-或-二氧化物。这里的烷硫基R1也同样可能被氧化。适合作为氧化剂的有过氧化氢于一个含羟基的有机溶剂，如乙酸或甲醇之中，或过酸，比如过乙酸于一个芳香烃类如苯中，3-氯过苯酸于一个在反应条件之下对质子惰性的溶剂如一个卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿中，或也可是丙酮，或过碘化钠于一个丙酮和一个低级醇，特别是甲醇的混合溶剂中。反应温度因所用的氧化剂类型而异，可以在-10℃和50℃之间。反应介质也可以在反应条件下添加入其它的对质子惰性的有机溶剂，例如芳香烃类的苯或甲苯。氧化反应通常得到S-一氧化物和S-二氧化物的混合物，其中S-二氧化物所占的比例因所用氧化剂的量，氧化反应温度和氧化反应时间而异。S-一氧化物和S-二氧化物可用对它们来说已知的方法比如硅胶层析法使之分离。
式Ⅰ化合物可用对它们来说已知的方法从反应混合物中予以分离和纯化。酸加成的盐可按常规方法转入到游离碱中，再按要求用已知的方法将其转化成可作药用的酸加成的盐。
作为药用的式Ⅰ化合物的酸加成的盐，适合于与这些盐结合的无机酸有例如卤代酸，特别是盐酸、硫酸或磷酸，或是同下列有机酸结合，例如低级脂肪族一-或二羧酸如马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸或醋酸，或磺酸，例如低级烷基磺酸如甲基磺酸或有时在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸如P-甲苯磺酸，或环己基胺磺酸。
只要R4不是氢，式Ⅰ化合物含有一个手性中心。其它的手性中心可能含在每个单个的取代基上，例如一个取代的烷撑链Z上。含有一个手性中心的式Ⅰ化合物可能有多个光活性异构体或外消旋体。本发明不仅包括式Ⅰ化合物的外消旋的混合物，也包括它的纯光学异构体。
如果在合成时使用了式Ⅱ，Ⅳ或Ⅴ原料化合物的外消旋体，那么将得外消旋形式的式Ⅰ化合物。使用具有光活性的起始原料将可得到具有光活性的式Ⅰ化合物。式Ⅰ的光活性化合物可用已知的方法从外消旋混合中得到。例如在手性分离物质上通过层析分离或通过与一个合适的光活性酸反应，例如酒石酸或10-莰烯酸，和然后将所得到的盐通过分级结晶拆分成它们的光活性对映体。
式Ⅱ所示的原料化合物是新化合物，它们是制备具有医药作用的，例如式Ⅰ所示化合物的很有价值的中间产物。
式Ⅱa化合物
式中R2，R3′，R4′、A和X具有上面所提及的含义和R1Ⅶ具有R1′所给定的含义，但羟基、氨基、硝基或含CO-的基团除外，和ZⅣ具有Z所给定的含义，但羟基取代的链除外，上面所述的式Ⅱa化合物可以用一个已知的方法由式Ⅷ所示的相应的醇来制备，即用已知的方法将羟基转化为一个离去基团X。
在式Ⅷ中R1Ⅶ，R2，R3′，R4′和ZⅣ具有上面所给定的含义。所以式Ⅷ化合物可以通过与亚硫酰氯或与含磷卤化物如三溴化磷，用一个已知的方法，在一个惰性溶剂例如卤代烃类溶剂如氯仿及一定反应条件之下反应而引入一个卤素基团X。磺酸基X可以用一个已知的方法引入，即将式Ⅷ的化合物与一个相应的氯磺酸经酰化反应把磺酸基X引入。
式Ⅱb所示的化合物
在式Ⅱb中R1Ⅶ、R2，R3′，R4′，A和X′具有上面所提及的含义，和ZⅤ是一个在与吲哚环毗邻位置上被羟基取代，有时被低级烷基取代的带有2-4个碳原子的烷撑链。此式Ⅱb化合物可用已知的方法由式Ⅸa(式中R1Ⅶ，R2，R3′，R4′和A具有上面所提及的含义)，即用式Ⅸa所示的化合物与一个式ⅩⅩⅥ所示的卤
代羧酸衍生物在一个惰性溶剂的反应条件下及一个Friedel-Crafts催化剂如三氯化铝存在下，以一个已知的方法反应转化成式ⅩⅩⅦa所示的化合物式ⅩⅩⅥ中X′具有上面所提及的含义，Q″是一个在与Y′毗邻位置被氧代取代的带有1-3个碳原子的烷撑链，此链有时也能被低级烷基取代，和Y′代表卤素或X′-Q″-O基，式中X′和Q″具有上面提及的含义。
在式ⅩⅩⅦa中R1Ⅶ，R2，R3′，R4′，A和X′具有上面所提及的含义，Q″是一个在与吲哚环毗邻位置能被氧代取代的带1-3个碳原子烷撑链，此链有时能被低级烷基取代。
上面得到的式ⅩⅩⅦa化合物紧接着同一个与卤素取代基X′不反应的还原剂如硼氢化钠以已知的方法发生还原反应。
式Ⅸa化合物与式ⅩⅩⅥ化合物的反应可按芳香族化合物酰化反应通常采用的Friedel-Crafts反应条件进行。
假如要制备Q″是-CO-CH2-基的化合物，也可将式Ⅸa的化合物先在一个Friedel-Crafts反应中与醋酸酐进行酰化反应，再将所得到的乙酰基衍生物用一个对它来说已知的方法卤化，比如溴化成相应的式ⅩⅩⅦa所示的化合物。
在式Ⅱa和Ⅱb所示的化合物中，R1Ⅶ代表甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3′和/或R4′是或含有一个甲氧基苯基基团，式中甲氧基基团可以按要求用对它来说已知的方法裂解为羟基基团。此裂解反应可在苯酚裂解通常的反应条件之下进行，比如可在前面提到的从式Ⅰ化合物中的一个甲氧基基团R1中释放出一个羟基基团所给的反应条件下进行。
在式Ⅱ化合物中，按要求氯-或溴取代基R1′或R2可采用对它们来说已知的方法，比如用含元素氯或溴的醋酸处理化合物的方法引入。按要求也可用已知的方法比如通过用一个硝酸/硫酸混合物处理的方法引入一个硝基取代基R1′或R2。
在式Ⅱ化合物中，R′是硝基和X不是一个可还原的基团，而优选甲苯磺酰基氧基，那么化合物中的硝基可用一个已知的方法使之还原为氨基基团。还原反应的进行可用硝基还原成氨基常用的还原剂，例如在钯/碳催化剂存在下，在一个低级醇溶剂中通过催化氢化反应或者在钯/碳催化剂存在下，在一个醚如四氢呋喃溶剂中借助于硼氢化钠使之发生还原反应。
R1′，羟基或氨基的式Ⅱ化合物可用已知的方法与式Ⅶ化合物经酰化反应转化成式Ⅱ所示的这样一个化合物，即式中R1′具有式Ⅰd化合物中R1Ⅴ所给定的含义。酰化反应也可以用对它来说已知的方法进行。比如按照方法变化d)中式Ⅰe所示化合物酰化反应所给定的条件。
式Ⅷ的醇是新的化合物，是制备具药理活性化合物，如式Ⅰ化合物非常有价值的中间产物。它可以用已知的方法通过式Ⅹb酯的还原而得到，
在式Ⅹb中R1Ⅶ，R2，R3′、R4′和A具有上面所提及的含义，ZⅥ代表一个有时被低级烷基取代的带1～3个碳原子的烷撑链，和R9′代表低级烷基。
适合作为还原剂的、例如有能力将酯还原的氢化物还原剂是，比如在前面方法变化b)中所提到的使式Ⅳ化合物还原的还原剂，特别是氢化铝锂或二硼烷。还原反应可按通常的方法，比如可在方法变化b)中所提到的用于式Ⅳ化合物还原反应的条件下进行。在四氢呋喃溶剂中用氢化铝锂进行还原反应被证实是特别适用的。
式Ⅹ化合物
式中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A和Q′具有上面所提及的含义，和R9是氢或低级烷基，此式Ⅹ化合物可以用已知的方法制备。
式中R1Ⅶ、R2、R6、R7、A、ZⅥ和R9具有上面提及的含义的式Ⅹa的化合物可用式Ⅺa所
示的肼类化合物(式中R1Ⅶ、R2、R7和A具有上面所提及的含义)与式Ⅻ所示的化合物(式中R9
Ⅻ和ZⅥ具有上面所提及的含义，R10具有R6所给定的含义，但氢除外或是一个羧基基团)用对它们来说已知的方法，例如在Fisher吲哚合成的条件之下进行反应。在反应中生成式ⅩⅢ所示的中间产物腙化合物(式中R1Ⅶ、R2、R7、
A、ZⅥ、R9和R10具有上面所提及的含义)，此化合物进一步缩合而得到式Ⅹa所示的化合物。这时作为R10的羧基可能会断裂掉，这样在使用Ⅻ化合物(式中R10是一个羧基)时可得到式Ⅹa所示的化合物(式中R6是氢)。反应可在温度50～100℃之间并于一个酸性介质中进行，例如在一个与水相混的含酸有机溶剂中，比如可用含水的盐酸、硫酸、或磷酸酸化介质溶液。有机溶剂可用一个低级醇或醋酸，或者反应在一个含沸石的中性介质中进行。如果反应中用了式Ⅻ所示的醋，那么可得到式Ⅹa所示的酯和酸的混合物，在此混合物中酯与酸的比例因反应条件而异。混合物中的酯和/或酸可通过层析纯化的方法而分离。
式Ⅹa的酯需要时可水解得到式Ⅹa相应的酸，酸或含酸和酯的混合物可以用已知的方法通过与低级醇反应转化为相应的酯。在酯水解时ZⅥ-COO-R9′的反应优先于直接与环连接的羟基羰基基团R6。
按要求可将取代基R1Ⅲ引入到式Ⅹ化合物中。所以可用已知的方法例如前面式Ⅱ化合物所记述的可引入硝基、卤素或一个酰基R1Ⅲ，或者一个甲氧基R1Ⅲ可裂解为羟基基团。酰基R1Ⅲ也可按要求被还原为相应的烷基基团。此外与肼的还原反应适合于在一个无机碱的存在下，例如一个碱金属氢氧化物于一个高沸点的醚中。一个硝基基团R1Ⅲ有时可还原成氨基基团。还原反应可用已知的方法，通过使用一个有能力选择性的还原剂使硝基还原成氨基而烷氧基羰基功能团不受影响，例如通过催化氢化反应。一个氨基基团R1Ⅲ需要时可用已知的方法进行酰化反应。式Ⅹa所示的酯中的一个氨基R1Ⅲ需要时可烷基化生成二低级烷基氨基。烷基化反应可以用已知的方法，例如前面记述的用于式Ⅰ化合物的方法进行。
式Ⅺ所示的化合物(式中R2、A和R7具有上
面提及的含义)，和R1Ⅲ具有R1′所给定的含义，但氨基、硝基和含-COO-基或-CONH-基的基团除外)可用已知的方法由式ⅩⅣ化合物制备得到。
在式ⅩⅣ中R1Ⅷ、R2、R7和A具有前面所提及的含义。这里的式ⅩⅣ化合物通过用亚硝酸钠处理以已知的方式转化为相应的式ⅩⅤ所示的N-亚硝基化合物，式中R1Ⅷ、R2、R7和A具有前面所提及的定义。上面得到的式ⅩⅤ化合物紧接着可还原成Ⅺ所示的肼化合物。对于式ⅩⅤ所示
的亚硝基化合物的还原反应可以采用所有能使亚硝基化合物转变成相应的肼化合物的已知的还原方法。适合作为这类还原剂的有，例如含氢化铝锂的四氢呋喃或含金属锌粉的酸或连二亚硫酸钠。亚硝基化合物经催化反应转化成式Ⅺ所示的肼也是可能的。如果取代基R7含有一个低级烷氧基羰基功能团，它在还原反应中有时，例如使用氢化铝锂作为还原剂时，也同样可被还原成相应的羟甲基功能团。如果R1Ⅷ含有一个羰基，必须选择对这个羰基不会产生影响的还原剂。
由式ⅩⅣ化合物制备式Ⅹa的酯其优点在于此反应可以在一个容器内完成而无须分成多步进行。在N-亚硝基化合物还原反应中需加入含金属锌粉的酸。还原反应之后所得到的含式Ⅺ肼化合物的含锌盐的反应混合物通过添加盐酸进一步酸化，然后向反应混合物中加入式Ⅻ的一个酯。向反应混合物中加入式Ⅻ的酯生成了中间产物式ⅩⅢ所示的腙化合物，它在反应条件之下继续缩合成式Ⅹa所示的化合物。
式Ⅹc的化合物
式中R1Ⅶ、R2、R3′、R4′、R9、A和Z′′′具有上面提及的含义。此Ⅹc化合物可由式Ⅱc化合物(式中R1Ⅶ、R2、R3′、R4′、A、Z′′′和X具有上
面所提及的含义)得到，即通过将式Ⅱc的化合物与氰化钠以已知的方式反应转化为一个相应的腈。紧接着水解为式Ⅹc所示的酸或通过在一个低级醇中的溶剂分解作用，形成的中间产物偕亚氨醚紧接着水解转化为一个式Ⅹc的酯。将式Ⅱc化合物的一个溶液置于一个含氰化钠水溶液的有机溶剂中，则式Ⅱc化合物与氰化钠发生反应。所形成的氰其水解或溶剂分解在酸性介质中进行为好。
式Ⅹd所示的酸(式中R1Ⅷ、R2、R6、R7、Q″、
和A具有上面所提及的含义)，相应的卤代酸或盐能由式Ⅸ所示的化合物得到，(式Ⅸ中R1Ⅷ、
R2、R6、R7和具有上面所提及的含义)即把式Ⅸ的化合物用一个已知的方法同式ⅩⅩⅨ所示的二卤代羧酸(式中X′、Q″和Y′具有上面所提及的含义)在一个Friedel-Crafts酰化反应条
ⅩⅩⅨ件下反应。所得到的式Ⅹd所示的酸的卤化物可当场很快地进一步被加工处理或用已知的方法转化成式Ⅹd所示酸的盐。
式Ⅸ化合物可用一个已知的方法制备。即将式Ⅺ与ⅩⅥ的化合物(式ⅩⅥ中R6具有上面所提及的含义)用一个已知方法，例如在Fisher氏吲哚合成的条件下反应。生成中间产物腙，它可进一步缩合成Ⅸ所示的化合物。此反应也可以在例如式Ⅺ化合物与式Ⅻ化合物反应所给定的反应条件下进行。如果必要，其后可将卤素取代基R1Ⅷ引入式Ⅸ所示的化合物中，比如用前面描述的用于式Ⅱ化合物的方法。可能出现的酰基R6能用已知的方法还原成相应的烷基，比如借助于肼在前面用于式Ⅹa化合物所给定的反应条件。
式ⅩⅣ化合物是已知的或可用对它们来说是已知的方法或与已知方法类似的方法制备。例如式ⅩⅣa的化合物(式中R1Ⅷ、R2和R7具有上面
所提及的含义，和A′是一个有时能被低级烷基取代的甲撑基)可用已知的方法通过将式ⅩⅦ化合物或式ⅩⅧ化合物(式ⅩⅧ中R1Ⅷ、R2和R7具有
ⅩⅦ和ⅩⅧ
上面所提及的含义，A″是一个有时能被低级烷基取代的CH-基和R4″具有R4所给定的含义，但含游离羟基的基团除外)还原而得到。所以式ⅩⅦ所示的四氢喹啉衍生物比如可用含金属钠的一个低级醇处理，并优选在反应混合物沸点温度之下使之还原。式ⅩⅧ所示的喹啉衍生物的还原反应可通过与在酸性介质如在醋酸中或在一个醇/盐酸混合液中的钠代氰基氢化硼反应，或者与一个在醋酸溶液中的二硼烷/吡啶复合物反应完成。
式ⅩⅦ所示的四氢喹啉衍生物可由式ⅩⅧ的喹啉衍生物(式中R7代表氢)用一个已知的方法与一个式ⅩⅨ所示的有机锂化合物(式中R4″具有前面所提及的含义)反应制备。反应可在例如一个醚如四氢呋喃溶剂中，温度在0℃～室温下进行。
ⅩⅨ式ⅩⅧ所示的喹啉衍生物是已知的或可用已知的方法或与已知方法相类似的方法制备。例如，在式ⅩⅧ所示的化合物中(式中R7代表一个甲基基团)的这个甲基可用已知的方法转化为另一个R7基团，例如通过与一个式ⅩⅩ所示的化合物反应式中X′具有上面所提及的含义，和R4′′′相当于这样一个缩减至CH2-的R4基团，此R4基团中不含游离的羟基。一个这样的反应可以在例如下面的条件下进行一个能使甲基脱质子的强碱如丁基锂存在下，一个在反应条件之下的惰性溶剂如一个醚，温度在0℃和室温之间。
式ⅩⅣb的化合物
ⅩⅣb式中R1Ⅶ和R2具有上面所提及的含义，和A′′′代表氧和硫，此化合物可由式ⅩⅪ经还原反应得到
ⅩⅪ在式中R1Ⅶ，R2和A′′′具有上面所提及的含义。式ⅩⅪ与氢化铝锂的还原反应可在一个环醚如四氢呋喃并高温，优选在反应混合物的沸点温度下进行。
式ⅩⅪ的化合物可从式ⅩⅫ所示的相应的
氨基苯酚或氨基硫代苯酚用已知的方法与氯代乙酰氯反应制备。在式ⅩⅫ中R1Ⅶ、R2和A′′′具有上面所给定的含义。
式ⅩⅣc的化合物(式中A′′′、R1ⅧR2和R4具有上面所提及的含义)可通过式ⅩⅩⅩ(式中R1Ⅷ、R2
和A′′′具有上面提及的含义)所示的硝基苯酚或硝基硫代苯酚与式ⅩⅩⅪ所示的化合物反应生成式ⅩⅩⅫ所示的化合物
ⅩⅩⅪ式ⅩⅩⅪ中R4和X′具有上面所提及的含义
式ⅩⅩⅫ中R1Ⅷ、R2、A′′′和R4具有上面所提及的含义。
上面所得到的式ⅩⅩⅫ化合物紧接着在还原条件下环化。式ⅩⅩⅩ的化合物与式ⅩⅩⅪ的反应可用已知的方法在通常生成苯酚醚的条件下进行。式ⅩⅩⅫ化合物的还原环化可用已知的方法进行，即在反应条件下，在一个惰性溶剂中用一个还原剂处理式ⅩⅩⅫ所示的化合物。适合于作为还原剂的，例如，在一个氢化催化剂存在下的氢，特别是钯/碳催化剂或在阮来镍存在下的肼。还原反应之后通过将还原产物从20℃加热至100℃可完成环化反应。如果R1和/或R4是取代苯基，在催化氢化时，这个基可以断裂掉，可能产生的链烯基也同样能被氢化。
式ⅩⅣd所示的化合物
在式中R1Ⅸ具有R1Ⅶ所给定的含义，但氰基例外，R2具有上面提及的含义，AⅣ是一个有时能被低级烷基取代的乙撑基。此式ⅩⅣd化合物可从式ⅩⅩⅧ所示的化合物(式中R1Ⅸ、R2和A′
具有上面所提及的含义)以一已知的方法获得，即将式ⅩⅩⅧ所示的化合物首先与羟基胺反应生成相应的式ⅩⅩⅩⅤ所示的肟化合物(式中R1Ⅸ，
R2和A′具有上面所提及的含义)，它紧接着再还原成式ⅩⅣd所示的化合物。由ⅩⅩⅩⅤ所示的化合物转化为式ⅩⅣd的反应可以用一个已知的方法，在使用二异丁基氢化铝(“DIBAH”)及一个惰性溶剂的反应条件之下进行。
在式ⅩⅣe的化合物中(式中R1Ⅷ，R2和A具
有上面所提及的含义)可用已知的方法，例如可按A.I.Meyers和S.Hellring在Tetrahedron Letters，22 Seiten 5119～5122(1981)和A.I.Meyer在Lectures in Heterocyclic Chemistry，Band Ⅶ，Seiten 75～81(1984)所描述的方法引入一个R7基团，其方法是首先将式ⅩⅣe转化为式ⅩⅩⅩⅢ所示的甲酰胺衍生物(式中R1Ⅷ，R2和A具有上面所提
ⅩⅩⅩⅢ
及的含义)，此甲酰衍生物可通过吸电子基团的去质子化作用使得与氮原子邻位的碳原子活化。式ⅩⅩⅩⅢ的化合物可通过与一个强碱如叔丁基锂反应转化为相应的阴离子，它再与式ⅩⅩⅩⅣ的化合物(式中X′具有上面所提及的含义，)R7′具有R7所给定的含义，但氢除外)反应，甲酰基基团紧接着在碱性或酸性条件下从反应产物上再次裂解掉。
式Ⅲ的化合物是已知的或可根据已知的方法或与已知方法相类似的方法制备。
式Ⅲa的化合物
Ⅲa式中R5″代表一个有时能被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯基基团，此式Ⅲa化合物可由4-哌啶羧酸制备，其方法是在引入一个氨基保护基团后，把酸转化为卤代酸，它再用已知的方法与一个式ⅩⅩⅢ的化合物(式中R5″具有上面所给定的含义)反应，紧接着氨基保护基团再脱去。反应可采用芳香族酰化反应常用的条件，比如反应可在有三氯化铝存在下的一个弗瑞德-克来福特酰化反应条件下进行。
式Ⅳ的化合物是新化合物，是制备有药理作用的化合物，如式Ⅰ所示的化合物有价值的中间产物。它可以用已知的方法制备。
式Ⅳa的化合物
式中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A、Q′、B和R5具有上面所提及的含义，此式Ⅳa的化合物制备方法如下，即将式Ⅹ的酸或它的有反应能力的酸衍生物与一个式Ⅲb所示的胺(式中B和R5具有上面所提
及的含义)反应。反应可采用通过氨基酰化形成酰胺基常规方法进行。所以可采用式Ⅹ′所示的酸或具有反应能力的酸的衍生物。
在式X′中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A、Q′和Y具有上面所提及的含义。上面的反应可在氨基酰化的常规反应条件下进行，比如采用式Ⅰe所示的氨基化合物的酰化条件。在一个偶联试剂，如羰基二咪唑存在下，一个酸与哌嗪衍生物于一个卤代烃溶剂如二氯甲烷中反应也可以。
如果需要可在式Ⅳ化合物上引入另一个取代基R1Ⅲ。所以它可以用已知方法引入如前面在式Ⅱ化合物中所引入的硝基、卤素或一个酰基R1Ⅲ。
R1Ⅲ是硝基的式Ⅳ化合物，如果需要，可用已知方法将式中的硝基还原为氨基。此还原反应可按Ⅱa和Ⅱb或Ⅹ中硝基还原的方法进行。如果需要一个氨基基团R1Ⅲ可用已知的方法酰化或烷基化转化为二低级烷基基团。烷基化反应可用已知的方法，比如用前面所描述的用于式Ⅰ化合物的方法进行。
式Ⅳb化合物
式中R1Ⅲ、R2、R6、R7、A、Z′、B和R5具有上面所提及的含义。此式Ⅳb化合物包括式Ⅰ所示的化合物，在式Ⅰ中，R1代表一个低级烷酰基、一个低级烷酰基氨基或一个在苯环上有时能被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯酰基或肉桂酰基。R6和/或R7含有一个低级烷氧基羰基的式Ⅳb化合物通过在式Ⅰ所示的相应的化合物R3和/或R4中引入一个含低级烷氧基羰基基团的方法制备。所以在式中R3和/或R4是一个在苯环上被羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团的式Ⅰ化合物可以与一个低级卤代羧酸中的一个低级烷基酯反应，其目的是使羟基转化为一个低级烷氧基羰基烷氧基基团。此反应可采用通常生成苯酚醚的反应条件，比如在一个强碱如氢化钠存在下，于一个在反应条件呈惰性的溶剂如二甲基甲酰胺中进行。式Ⅳb化合物(式中R1Ⅲ代表一个N-甲酰基取代的氨基-或低级烷基氨基基团)可由式Ⅰ所示的相应的化合物(式中R1代表一个氨基-或低级烷基氨基基团)用已知方法经甲酰化反应而得到。
式Ⅳc化合物
式中R1Ⅷ、R2、R5、R6、R7、A、B和Q″具有上面所提及的含义。此式Ⅳc化合物可由式ⅩⅩⅦ化合物(式中R1Ⅷ、R2、R6、R7、A、Q″和X′具
有上面所提及的含义)与式Ⅲb化合物反应得到。
式ⅩⅩⅦ化合物可由式Ⅸ的化合物在一个Friedel-Crafts反应中与式ⅩⅩⅥ化合物经酰化反应而得到。
式Ⅴ所示的化合物是一些新的化合物，它们是制备具有药理作用的化合物，如式Ⅰ化合物很有价值的中间产物。其制备方法是从式ⅩⅩⅣ化合物(式中R1Ⅳ、R2、R3′、R4′、Z和A具有上面所提及的含义，和R11是一个氨基保护基团)
中用已知的方法把保护基裂解掉。适合作为R11氨基保护基团的是那些已知的经水解或氢解作用可裂解掉的保护基团如低级烷酰基、甲酰基、或苯基。式ⅩⅩⅣ化合物可用类似于方法a)或b)中所记述的制备式Ⅰ化合物的方法制备，即将式ⅩⅩⅤ化合物(式中R11具有上面所提及的含义)
与式Ⅱ化合物反应或与式Ⅹ的酸或它们具有反应能力的酸的衍生物反应并还原反应产物。式Ⅱ化合物与式ⅩⅩⅤ化合物的反应可按氨基烷基化常用的方法进行，比如可以用式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应所给的反应条件下进行。如果R1Ⅳ是一个带有需保护的氨基基团，那么作为保护基团R11将选择别的类型的基团，此基团在反应条件之下能裂解掉，而在此反应条件下R1Ⅳ中被保护的基团能得以保留。
式Ⅰ的化合物和它们医药上可接受的酸加成的盐以优良的药理学特点见称，它具有抗炎症和抗过敏功效。化合物在治疗哮喘病方面特别显示了良好的药效，并具有低毒和耐受性好的特点。
哮喘是一个慢性肺部炎症，此病的特点是发作性出现的可逆的呼吸道阻碍。通常认为，哮喘病痛和发作是出自于一个作为肥大细胞的已知的实质的和间质细胞。这些肥大细胞含有预形成的炎症介质和致痉物，特别是组胺。它们也有能力重新合成来自脂膜的一系列介质。肥大细胞与许多伴随细胞结合在一起起作用，这些伴随细胞也有能力合成炎症的和原发炎症的介质。
只要不存在能引起过敏的条件，肥大细胞则处于类似不参与的等待状。导致过敏反应的关键是在于高浓度的循环IgE-抗体的存在。当这个抗体与一个相应的抗原结合时，它使两者都活化，其活化不仅是脱颗粒化和预形成的介质游离释放，而且还有新的介质合成。
因为哮喘是一个炎症引发的肺部病症，其治疗主要有两种办法一是通过使用支气管扩张类的药物如β-拟交感神经药，黄嘌呤类衍生物和抗胆硷能的药使症状减轻;另一方法是使用新抗炎症的有效成分如色甘酸二钠和类固醇类药和有针对性的治疗，例如针对如组胺这些特定的介质。对采用缓和症状处理的半数哮喘病入测定结果表明，此治疗方法并不能减轻引起发病的原因-炎症。抗炎症的有效成分可以遏制炎症，但又常常出现一些副作用和同时出现的气管扩张。针对一个特定介质的针对性治疗还远远不能达到，因为介质种类太多。
本发明的物质其特点在于，它具有抗炎症作用，对三种介质(组胺、白三烯和血小板聚集因子)中的一种或多种有针对性作用。这三种介质不仅参与了支气管痉挛，而且也参与了持续的慢性炎症。本发明的物质通过特殊的介质受体对有关的靶细胞也是有作用的。在离体和活体的药理标准试验中已证实了化合物的抗炎症和抗过敏的特点。
试验方法说明1.被动皮肤过敏(P.C.A.)和由组胺诱发的过敏性皮肤反应的测定。
P.C.A.-反应按照Goose等(J.N.Immuno-logy16(1969)，749)和Martin等(Arch.Phar-macol.316(1981)，186)所记述的方法进行。
在试验中用的含有充足的IgE卵白蛋白抗血清由免疫的Brown-Norway大鼠获得。为此向用来免疫的大鼠腹膜内注射100μg卵白蛋白和百日咳杆菌的悬浮液混合物(VaxicoqR，制造者Merieux研究所，含5×109有机体和1.25mgAl(OH)3)。20天后再向供试大鼠腹膜内注射含有10μg卵白蛋白的生理食盐水溶液0.5ml用作再免疫。再过4天抽取供试大鼠的血液，并离心此血液。用如此所得到的抗血清使用前在-20℃下保存。
被动皮肤过敏和由组胺诱发的过敏性皮肤反应的抑制作用如下方法测定用一个体重在150～180g的Spxague-Dawley大鼠做对卵白蛋白的被动敏感性试验，其方法是向试鼠胁腹部皮下注射已稀释了75倍的含有充足的IgE的卵白蛋白抗血清生理食盐水溶液50μl。
致敏后24小时，按Martin等人的方法，给大鼠静脉注射8.25mg/kg卵白蛋白和26.4mg/kg一个兰色颜料(Evens兰)的溶液以诱发被动皮肤过敏。卵白蛋白刺激会造成在注射了抗血清的部位局部过敏反应。
为了测定组胺诱发的过敏性皮肤反应，在向供试动物静脉注射含卵白蛋白和兰色颜料的溶液之前向供试动物注射了抗血清部位的对应的另一侧胁腹部直接进行皮下注射50μl 0.8mg/ml组胺的生理食盐水溶液。
在试验的日子，将供试化合物溶在含1%(体积)二甲基甲酰胺和1%(体积)Tween20(聚氧基乙烯基(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)的蒸馏水中。在用引发刺激的卵白蛋白处理前1小时，供试化合物按2×10-5MOl/kg的量用口投方式处理供试动物。每次投药量按体积计为0.5ml。作为比较的对照组仅用溶剂处理。
通过诱发刺激的卵白蛋白静脉注射而引起的皮下水肿的皮肤过敏(P.C.A.)和由组胺引起的过敏性皮肤反应，其表现为有皮下水肿形成，肿胀和出现兰色的渗出物。以上反应在静脉注射卵白蛋白刺激后30分钟进行评价。用目测的方法确定在形成皮下水肿部位兰色的范围。借助于标准尺度，并与未用供试化合物处理的对照组相比较的方法来确定供试化合物对被动皮肤过敏和由组胺诱发的过敏性皮肤反应的抑制百分比。
按上述试验方法，用式Ⅰ化合物试验所取得的结果给在后面的表A中。表中供试化合物的编号与后面制备实例中的编号一致。
2.最小毒性剂量的确定对重量为20-25g的雄性小鼠，用供试化合物按最大剂量为300mg/kg经口给药处理。对供试的小鼠进行长达3个小时的中毒症状的仔细观察。在给药处理24小时后再对所有的症状和死亡情况进行登记。一些伴随症状也要观察登记。如果有死亡或严重的中毒症状出现，再将剂量逐渐减少处理另外一些小鼠。能够导致死亡和出现严重中毒症状的最小剂量称之为最小毒性剂量，它给在后面的表B中。
3.以组胺-(H1)-受体拮抗作用为依据的离体抗组胺-(H1)-效应的试验供试化合物的组胺-(H1)-受体拮抗作用试验是测定供试药物对离体器官平滑肌上由组胺诱发的挛缩的抑制作用。为此可用从回肠中分离的条状组织供试。置于生理盐水池中的离体组织在向池中添加入了组胺后呈挛缩反应。再加入本发明的化合物，由组胺诱发的平滑肌挛缩减弱。挛缩减弱的程度则是化合物抗组胺-(H1)-效果的标志。本试验用类似于Magnus(Pflügers Arch、102，123(1904))原记述的方法进行。
在豚鼠回肠分离的平滑肌上由一个5×10-6摩尔组胺诱发的挛缩被抑制的效果测定试验说明用体重300-500g豚鼠(Dunkin Hartley豚鼠)的1.5Cm长的回肠段供试。
将供试的回肠小条按Krebs-Hemseleit方法放入一个盛有10ml生理盐水溶液的器官池内，为了对回肠条的长度变化进行等张测定，将其固定在一个常规仪器内(自动Celaster测量仪)，让组织处于1g张力之下。池内溶液PH值维持在7.4並通入含5%CO2和95%O2的混合气。相平衡之后通过加入最终浓度为5×10-6Mol/L的组胺将出现组织的等张挛缩，与组织接触时间30秒后再洗干净。仅仅那些在10分钟内重复挛缩三次的组织可以用来继续后面的试验。然后加入最终浓度为10-6Mol/L的供试化合物，与组织接触30秒钟后再加入最终浓度为5×10-6Mol/L的组胺。对出现的挛缩进行30秒钟以上的测定。紧接着组织在长达10多分钟的时间被多次清洗。然后再次加入组胺导致出现挛缩刺激。再重新测定出现的挛缩达30多秒钟。测定由组胺单独引起的挛缩幅度和有供试化合物存在下所得到的挛缩幅度之间的差异，算出抑制百分比。
后面的表C给出了按前面所述的方法用供试化合物所得到的试验结果。在表中给出了用供试化合物处理30秒钟之后对由组胺诱发的挛缩的抑制效应和对10分钟后再次添加组胺后诱发的挛缩的抑制效应。
4.在离体上抗血小板活化因子效应的测定P.A.F(＝血小板活化因子＝血小板聚集因子)是一个磷脂类的介质，它具有多种作用。血小板聚集活化导致长期的支气管挛缩的诱发和呼吸道的过度反应性。
在这个试验中，根据MiRashima等人所记述的方法(Jap.J.Pharmacol.44(1987)387-391)研究了供试化合物对兔血血小板悬浮液中通过添加血小板活性因子所诱发的血小板凝聚的抑制作用。
所用的由兔血得到的血小板悬浮液中，血小板含量为每毫升PH值调至7.4的修定Tyrode缓冲溶液中含血小板数为4×109(修定的Tyrode缓冲溶液中添加了1.3mM/L CaCl2和2.5g/L明胶)。血小板是从三只兔子身上所采集的10ml血液样中得到的(所用的兔子为新西兰杂交兔，每只体重3-4Kg)。这里所用的血液样本要用乙二胺四乙酸处理並按Artley等人的方法洗涤(Brit.J.Hamatol.19(1970)，7-17)。然后通过离心(400Xg，20分钟)将含有丰富血小板的血浆分离开，通过再次在1400xg下离心15分钟使血小板从血浆中分离开。离心之后把作为沉淀物的血小板重新悬浮到Tyrode(台罗德氏)缓冲液中(不含钙)。然后加入0.4mMol溶(细胞)素乙酰基水杨酸酯，15分钟后再使血小板沉淀。用前面所提到的修定的台罗德氏(Tyrode)缓冲液使沉淀物重新悬浮，所得到的悬浮液中的血小板数可调整到所要求的含量。
一个40×10-9Mol的P.A.F溶液(血小板活化因子)被用作反应试剂。它是由一个1.8×10-3Mol于氯仿中的贮备溶液制备的。为此将10μl的贮备液样品蒸发至干，然后再将其溶解在180μl的修改台罗德氏(Tyrode)缓冲液中，此缓冲液中已经添加了0.25%不含脂的牛血浆白蛋白。至此10-5Mol的工作液制备完毕，冷冻保存。在试验时此溶液的样本再作相应的稀释。
＊台罗德氏溶液＝每升水溶液中含136.9mMol NaCl，2.68mMol KCl，2.31mMol CaCl2，1.0mMol MgCl2，11.9mMol NaHCO3，1.45mMol NaH2PO4和5.55mMol葡萄糖。
为了进行试验，向一个带有小磁搅拌，含有330μl修改的台罗德氏缓冲溶液的聚集管内在搅拌下(1000转/分)加入50μl血小板悬浮液和10μl浓度为40×10-5Mol的供试化合物溶液。这个溶液中供试化合物的最终浓度相当于10-5Mol/L。经90秒钟的预孵化后再加入10μl血小板活化因子制剂。在4-5分钟时间内借助于一个带计算机的聚集表测定在小聚集管中出现的聚集状况。
将仅含血小板悬浮液的试管中出现的聚集值当作0%，而把在含血小板悬浮液和血小板活化因子制剂的试管中出现的聚集值当作100%。测定由于添加了供试化合物而产生的对由血小板活化因子诱发的血小板集聚增强而产生抑制的情况下仍然出现的聚集，由此可算出聚集抑制%。
按照前面所述的方法用式Ⅰ化合物进行试验得到的结果给在后面表D中。
5.环氧酶抑制和脂氧酶抑制的离体测定细胞膜含的廿碳四烯酸在完成细胞活化之后以两种方式代谢。在5-脂氧酶(＝5-LO)的作用下白三烯形成了白三烯C4，和在环氧酶(＝CO)作用下形成前列腺素类化合物。在离体系统中这些代谢物由细胞中分泌出来。
为了研究环氧酶和5-脂氧酶的抑制特点在离体上测定了供试化合物对小鼠腹膜巨噬细胞的廿碳四烯酸衍生物白三烯C4(＝LTC4)和6-酮-前列腺素F1α(＝6-Keto-PGF1α)生物合成的影响。为此根据酵母聚糖刺激法如Scott等(J.EXP.Med.152(1980)，324-335)和Fradin等人(Prostaglandins，33(1987)，579-589)所记述的方法要测定在小鼠腹膜巨噬细胞的培养基中LTC4和6-Keto-PGF1α的含量。
用已知的方法制取含有雄性小鼠(8-10周)腹膜细胞的悬浮液。作为细胞培养基使用商品名称为RPMI1640的溶液(Gibco公司产品)，根据Bonney等人的配方(Biochem.J.176(1978)422-433)加入肝素(10个国际单位/毫升)和抗菌素。把细胞悬浮液的浓度调至106个细胞/毫升，均匀地分配到24(-1ml-)孔的效价板上。此板在一定湿度下保持两小时，並向孵化器内不断送入含7%CO2的空气。然后洗掉未固定在效价板孔壁上的细胞。留在效价板孔壁上的巨噬细胞在一悬浮培养基中孵化12小时，悬浮培养基中加入了0.1%牛血浆白蛋白(BSA＝牛血浆白蛋白)。然后再用带10mM Hepes(二羟基乙基哌嗪乙磺酸)的Hanks平衡盐溶液取代悬浮培养基，此盐溶液中已经加入一个0.1%供试化合物的水溶液，1%二甲基甲酰胺或仅仅添加了溶剂。15分钟之后向每个效价孔内加入10滴酵母聚糖(它是从啤酒酵母，酿酒酵母的细胞壁中分离出来的，制造者Sigma Chemical公司，幕尼黑)刺激廿碳四烯酸的代谢。2小时后借助于酶免疫测定每个上清液样品中6-Keto-PGF1α和LTC4的含量。这里酶免疫测定法按Pradell等人的方法(Analytical Chem.57(1985)，1170-1173)进行。LTC4和6-Keto-PGF1α两者的测定是将其样本稀释到合适的浓度与标准溶液相比较的方法来进行(对于LTC4测定，稀释倍数1∶50至1∶250，对于6-Keto-PGF1α测定稀释倍数1∶250至1∶1250)。要测定浓度为10-5Mol的供试化合物的抑制效果，应确定Bezugseicosanoiden的量，通过与糖蛋白对照的测定结果算出抑制效果，用抑制百分比表示。用这个试验得到的试验结果给在下面的表E中。
基于前面所提到的效果，式Ⅰ化合物可作为抗炎症的和抗过敏的有效的药剂用于高等哺乳动物，特别适合于用来治疗人类由炎症和过敏引起的病症。根据本发明的口服化合物在许多方面都是有效的，因为它对许多参与炎症发病过程和哮喘病症的重要介质有作用。
基于这些作用特点，由此出发，本发明的化合物在治疗由过敏引起的或非过敏引起的哮喘病方面不仅可以减轻与哮喘相关连的有关病痛，而且也可以减轻与哮喘相关连的炎症。给药剂量因人而异，也要按照治疗的具体情况，所用的药剂和使用的形式而变化。例如非肠道用剂型中有效成分含量通常比口服制剂少。通常对于高等哺乳动物，特别是人类通常一次给药剂量含有效成分10至250mg。
作为治疗用药式Ⅰ化合物可与一些常规药用助剂一起加工成各种制剂，如片剂，胶囊剂，栓剂或溶液。这些制剂可按已知的方法制备。在制备中可用一些常规的固体载体如奶糖、淀粉或滑石或液体石蜡以及一些常用其它药用助剂物质比如片剂散开剂，溶液分散剂，或防腐剂。
下面的例子用来进一步解释本发明，但其范围又不仅限于此。
新化合物的结构通过光谱分析，特别是红外-和核磁谱分析，以及通过元素分析来确证。中间产物的纯度可用薄层色谱来监测。
实施例15，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)向由333ml12NHCl和800g冰组成的混合物中加入266.4g1，2，3，4-四氢喹啉。维持温度在5℃以下，在2个多小时内向上面的混合物内缓慢地加入含165g亚硝酸钠的水溶液500ml。紧接着反应混合物在室温下加温1小时。然后用500ml甲苯萃取反应混合物二次。分出有机相並用300ml水洗涤4次，然后干燥並蒸发掉溶剂。
得到269g呈褐色的油状1，2，3，4-四氢-1-亚硝基喹啉粗产物。
B)将50.5g氢化铝锂缓慢地加入到冷却至5℃的1升四氢呋喃中，在加入过程中维持温度在5和10℃之间。紧接着把混合物加温至15℃左右。在4个多小时的时间内，将含108g上面所得到1，2，3，4-四氢-1-亚硝基喹啉的500ml四氢呋喃溶液加到反应混合物中，整个过程维持温度在15～20℃之间。紧接着反应混合物在室温下再维持1个半小时。然后将反应混合物冷却至5℃，为水解目的，向反应混合物中先加入50ml水和50ml四氢呋喃的混合液，再加入50ml15%的NaOH水溶液，然后再加入50ml水。其后滤掉形成的沉淀物，並用二氯甲烷洗涤沉淀物，合并的滤液经浓缩，将残渣再次溶解于二氯甲烷中。得到的溶液用水洗涤，干燥并蒸干。最后得到褐色油状的1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物85.1g。
C)将前面得到的产物85g于一个99.2gL
vulin戊隔酮酸乙酯(＝3-乙酰基丙酸乙酯)，852ml醋酸和52.5ml12N盐酸混合物中，在80℃下加热回流1小时。然后反应混合物冷却至50℃，蒸去有机溶剂，加入200ml水。水溶性反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液中和並用二氯甲烷萃取。分离二氯甲烷相，用水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤並蒸干。得到159.9g呈褐色焦油状的粗产物。将其溶在含2%甲苯的乙醇中，过小的硅胶柱层析纯化，流动相是甲苯/乙醇(98∶2)。从柱子流出的洗脱液被蒸干后得到的残渣中除含有5.6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯外，还含有相应酸的杂质，把它们溶于200ml二氯甲烷中。为了除去溶液中酸的部分，可用10%氢氧化钠水溶液洗涤。继之用水洗至中性，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，蒸干。得到118.8g呈褐色油状的5.6-二氢-2-甲基-4-吡咯并〔3，2，1-ij喹啉-1-乙酸乙酯粗产物。
D)将17.4g氢化铝锂加入500ml冷却至5℃的四氢呋喃中。让温度升至15℃后，在3个小时的时间内缓慢加入含59g上面所得的醋的500ml四氢呋喃，整个过程维持温度在22℃。在此温度下让反应混合物反应1小时。然后再冷却至5℃，为水解之目的先加入由17ml水和17ml四氢呋喃组成的混合物，再分别加入17mlNaOH水溶液和17ml水。滤出沉淀物，用二氯甲烷洗涤沉淀。浓缩有机滤液，残渣用二氯甲烷溶解，用水洗涤二氯甲烷相后，干燥、蒸干。得到44.3g5.6-二氢-1-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈黄色粉状。
E)将含有44g前面所得到的产物的250ml氯仿溶液冷却至10至15℃，然后缓慢加入含有41.5g三溴化磷的85ml氯仿溶液。混合物加热回流1小时。再加入冰/水混合物使反应混合物水解。再用氯仿萃取。分出有机相，先后用100ml10%碳酸氢钠水溶液和水洗涤有机相，干燥，浓缩。得到62.8g褐色油状物。用无水乙醇使其再结晶，得到33.7g1-(2-溴甲烷)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈奶白色粉末。
F)将含有10g前面所得到的产物，7.64g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，0.6g碘化钾和10.1ml三乙胺的100ml二甲基甲酰胺在90℃下加热回流1个半小时。蒸干反应混合物，残渣溶于水中，再用二氯甲烷萃取。分出二氯甲烷相，並用10%NaoH水溶液洗涤，继之用水洗至中性。浓缩，得到14.6g粗的标题化合物，呈褐色油状物。用小的硅胶柱层析纯化，洗涤液初始用甲苯，然后用甲苯/乙醇(95∶5)。得到9.7g固体的5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
为了转化为它的三盐酸化物，将前面得到的标题化合物溶于异丙醇中。向标题化合物的异丙醇溶液加入用异丙醇稀释的2，3N的盐酸，溶液中析出标题化合物的三盐酸化物。得到5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-三盐酸化物，其熔点254℃。
实施例25，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-氟代苯酰基)-吡啶-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)将含有100g哌啶-4-羧酸的400ml醋酸酐在135℃下加热回流搅拌4小时。然后让其冷却至室温。蒸去反应混合物中的醋酸酐，在接近蒸干时，多次加入甲苯。蒸去溶剂后得到一个有颜色的固体粗产物。此粗产物加入到由二异丙基醚和二氯甲烷组成的混合溶液300ml，使其成为悬浮液，将悬浮液冷却至0℃，过滤，得到65g熔点180-182℃的1-乙酰基哌啶-4-羧酸粗产物。滤液在加热下用200ml水稀释，在此过程中出现1-乙酰基哌啶-4-羧酸沉淀，沉淀物滤出，又得到42.91g酸。总起来得到107.9克的1-乙酰基哌啶-4-羧酸。
B)将前面得到的酸40g于200ml氯磺酰中加热回流。15分钟后出现褐色。冷却溶液，在室温下反应2小时。接着蒸去氯磺酰，剩下的棕红色固体物先用甲苯、再用石油醚洗涤，然后减压干燥。得到49g1-乙酰基哌啶-4-酰基氯。
C)把26g氯化铝加入到50ml氟代苯中。将前面得到的19g酰基氯分成小批量加入到上面的混合物中。反应混合物在氟代苯的回流温度下加热3小时。然后通过加入冰使反应中断，用氯仿萃取反应混合物，分离氯仿相，用水洗涤，浓缩。得到18.33g1-乙酰基-4-(4-氟代苯酰基)-哌啶粗产物。
D)取前面得到的产物18g置于120ml12NHCl和80ml水的混合溶液中加热回流3小时。然后加入适量二氯甲烷，在反应混合物置于冰水浴的情况下通过加入NaoH溶液将溶液调节成碱性。然后用二氯甲烷萃取，用水洗二氯甲烷相，继之干燥，浓缩，得到15.68g粗产物。将其溶于甲苯中，然后加入25ml用氯化氢饱和的异丙醇。滤出有显色的沉淀物並干燥。得到11.31g4-(4-氟-苯酰基)-哌啶氯化氢，呈灰色粉末。
E)将前面得到的产物5.78g与6g1-(2-溴甲基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉和9.0ml三乙基胺于50ml甲苯中加热回流。回流过程中慢慢出现奶白色的沉淀。8小时后再加入2ml三乙胺，再后一点点加入一些细碎的结晶状碘化钾。反应混合物总共加热32小时，反应混合物用500ml二氯甲烷稀释，用水洗涤、干燥、蒸发至干。得到9.83g粗产物。将此粗产物经装有硅胶的层析柱纯化得到4.64g粗的标题化合物。经过用异丙醇重结晶得到3.96g5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-氟苯酰基)-哌啶-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点为124-125℃。
实施例35，6-二氢-2-甲基-4-苯基-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)将30g喹啉溶于100ml四氢呋喃中。溶液冷却至2℃。然后将19.6g的苯基锂以2M溶液的形式于2小时时间内加入到环己烷/乙醚(70∶30)的混合溶液中，其间温度维持在0和2℃之间。然后将反应混合物加温至室温。将反应混合物加入到水中，再用乙醚萃取。用水把醚相洗至中性，干燥並浓缩。得到50g粗产物，此粗产物经硅胶柱层析，用甲苯作洗脱剂而被纯化。最后得到20.3g1，2-二氢-2-苯基喹啉，其熔点为75℃。
B)将2g前面得到的产物于40ml乙醇中，在搅拌下加热回流。在回流过程中，将4g金属钠分多次于2小时内加入到反应混合物中。反应混合物加入200ml冰水中，再用醚萃取，醚相用水洗涤至中性，干燥並浓缩。得到1.6g粗的，油质的1，2，3，4-四氢-2-苯基喹啉。
C)将30g前面得到的产物与11.38g亚硝酸钠用类似于例1A)的方法反应。反应混合物再在1A)中描述的方法加工处理。最后得到32.5g油状粗产物1，2，3，4-四氢-1-亚硝基-2-苯基喹啉。
D)将32g前面得到的产物于四氢呋喃中同15.25g氢化铝锂按例1B所描述的方法还原。反应混合物按例1B)中所描述的方法加工处理。得到28.2g1-氨基-1，2，3，4-四氢-2-苯基喹啉粗产物，呈橙色油状物。
E)将28g前面得到的产物与21.6g乙酰丙酸乙酯置于一个由187.5ml醋酸和12.5ml12N盐酸组成的混合溶液中于80℃下加热回流2小时。然后将反应混合物冷却，蒸去有机溶剂，残渣溶于100ml水中，向水相加入碳酸氢钠至溶液呈中性。再用100ml甲苯萃取2次。用水洗涤甲苯相，干燥並浓缩。得到36.6g油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，用甲苯/乙醇(9∶1)作洗脱剂纯化得到26.6g褐色油状物，再次用硅胶柱层析，以甲苯/乙醇(9.8∶0.2)为洗脱剂作进一步的分离纯化。得到10g纯的5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。此外还得到12.8g酯和相应的酸的混合物。这些混合物可采取加入硫酸加热回流2.5小时使其在乙醇中全部酯化。蒸去反应混合物中的乙醇，再加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥並浓缩。得到的残渣由纯的5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-4-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯组成。
F)将19.2g前面得到的产物于四氢呋喃中同总量为9.5g的氢化铝锂按照例1D)中所描述的方法还原，在还原过程中反应混合物被加热回流3小时。使反应混合物冷却，为了达到水解的目的可先加入9.5ml水，继之加入9.5ml15%的NaoH水溶液，然后再加入9.5ml水。滤出形成的沉淀物，用醚洗涤滤纸上的沉淀物，浓缩滤液。得到的残渣溶在醚中，水洗有机相，干燥並蒸去溶剂，得到13.7g5，6-二氢-1-(2-羟基乙基)-2-甲基-4-苯基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产品，呈黄色油状物。
G)将13.6g前面得到的醇于80ml氯仿中同9.37g三溴化磷按照例1E)所描述的方法反应，反应混合物按例1E)中所描述的方法加工处理。得到16.4g1-(2-溴甲基)-5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈油状物。此油状物随后可使其结晶。
H)将8g前面得到的产物，4.8g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪和6.3ml三乙基胺在60ml二甲基甲酰胺中加热回流12小时。向反应混合物中加入100ml20%的盐酸水溶液。然后向反应混合物中加入碳酸氢钠使其中和，再用二氯甲烷萃取。有机相用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到9.0g油状的标题化合物粗产物。为将其转化为它的盐酸化物形式将标题化合物溶于20ml异丙醇中向溶液中加入19ml2.1Mol的异丙醇盐酸溶液。滤出形成的沉淀。在无水乙醇和少量水中重结晶，得到5.4g5，6-二氢-2-甲基-4-苯基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，2，2HCl·0.3H2O，其熔点为216℃。
实施例45，6-二氢-4-n-庚基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)向70ml1.6M正丁基锂的己烷和40ml乙醚的混合物中缓慢加入含25g2-甲基喹啉的40ml醚溶液。在室温下搅拌反应混合物，然后将反应混合物冷却至5℃左右，缓慢加入含28.9g正溴己烷的醚溶液10ml。将反应混合物加温至室温並在室温下搅拌2小时。反应混合物加到500ml水中，用醚萃取。有机相用呈弱酸性的水洗涤，干燥，蒸去溶剂。得到的粗产物经硅胶柱层析。用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到31g油状的2-n-庚基喹啉粗产物。
B)将31g前面得到的产物溶在300ml醋酸中。在20分钟时间内慢慢加入18g钠代氰基氢化硼。在此过程中温度升至大约28℃。在此温度下反应混合物继续搅拌12小时。在加冰冷却之下向反应混合物中加入800ml10N NaoH水溶液。继之用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到25.5g油状的2-n-庚基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
C)25.5g前面得到的产物与9.2g亚硝酸钠在盐酸水溶液的介质中按类似于例1A)的方法反应。反应混合物按例1A)所描述的方法加工处理。得到25.1g油状的2-n-庚基-1-亚硝基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
D)25g前面得到的产物于四氢呋喃中同7.3g氢化铝锂按例1B)中所描述的方法还原。反应混合物按例1B)所描述的方法加工处理。得到18.5g油状的1-氨基-2-n-庚基-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
E)18.5g前面的产物同13g乙酰丙酸于120ml醋酸和7.2ml12N盐酸组成的混合溶液中在80℃下加热回流3小时。冷却反应混合物。然后蒸去有机溶剂。再向反应混合物中加入NaoH水溶液和乙酸乙酯。分出有机相，用水洗至中性，干燥並浓缩。得到20g油状粗产物。此粗产物再溶于100ml乙醇中。再加入含8gKoH的100ml乙醇，反应混合物加热回流使酯皂化2小时，继之蒸去乙醇，残渣溶解在水中，水相用乙醚洗涤，酸化，用乙酸乙酯萃取。用水洗乙酸乙酯相，干燥，蒸去溶剂。作为油状残渣的粗酸置于100ml乙醇中，並加入几滴硫酸加热回流2小时使其再酯化。蒸去多余的醇，用水溶解残渣后再用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相，干燥並浓缩。得到3.2g4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。
F)3.2g前面得到的酯与1g氢化铝锂于四氢呋喃中按例1D)所描述的方法还原。继之反应混合物按例1D)中所描述的方法加工处理。得到2.6g油状的4-n-庚基-5，6-二氢-1-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物，它可以慢慢地结晶。
G)2.6g前面得到的产物与1.68g三溴化磷于氯仿中按例1E)所描述的方法反应。反应混合物按例1E)所述的方法加工处理。得到2.7g粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化，得到2g1-(2-溴甲基)-4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
H)2g前面所得到的产物同1.2g1-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪和1.07g三乙基胺于25ml二甲基甲酰胺中加热回流6小时。继之反应混合物按例1F)所述的方法加工处理。得到2个粗产物。经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到0.6g4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。此产物按例1F)中所述的方法转化为二氢氯化物。浓缩异丙醇溶液后得到0.45g蛋白色4-n-庚基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉二氢氯化物，其熔点为150℃。
实施例55，6-二氢-8-甲氧基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)51g6-甲氧基喹啉溶于500ml醋酸中。向此溶液中滴加入63.4ml(＝58.37g)二硼烷/吡啶复合液，在此过程中温度未上升。反应混合物在室温下共搅拌约30小时，分别于7小时后和27小时后各加入32ml二硼烷/吡啶复合物。在冷却之下向反应混合物中加入750mlNaoH水溶液和500ml水，然后用500ml甲苯萃取二次。浓缩有机相。为了破坏掉剩下的硼烷复合物，将残渣溶在250ml 6N的盐酸水溶液中，並在盐酸溶液中保留12小时。然后在冷却之下加入250ml10%NaoH水溶液，把反应混合物调成碱性。再用甲苯萃取，分出有机相，用水和氯化钠溶液将其洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到36.6g黄色油状的1，2，3，4-四氢-6-甲氧基喹啉粗产物。
B)36g前面得到的化合物同18.2g亚硝酸钠于盐酸水溶液中按例1A)所述的方法反应，反应混合物按1A)中所述的方法加工处理。得到29.5g红色油状6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-亚硝基喹啉粗产物。
C)29.5g前面得到的产物同11.65g氢化铝锂于四氢呋喃中按例1B)所述的方法还原。反应混合物按1B)所述的方法加工处理。得到26g棕红色油状1-氨基-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基喹啉粗产物。
D)26g前面得到的产物同25.75g乙酰丙酸乙酯于一个由220ml醋酸和13.3ml12N盐酸组成的混合溶液中在80℃下加热回流1小时。将反应混合物中的有机溶剂蒸去，然后加入水和二氯甲烷。分离出有机相並用水中和洗涤。再用由10ml浓NaoH和200ml水组成的混合溶液除去有机相中的酸。然后再用水将有机相洗至中性，干燥並浓缩，得到33.2g深色油状，並含有部分结晶的粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到22g桔红色的油状物。将其在己烷中重结晶，得到13.9g有颜色的粉状5，6-二氢-8-甲氧基-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。
E)13.4g前面得到的产物同3.4g氢化铝锂于四氢呋喃中按例1D)所述的方法还原。反应混合物如例1D)所述的方法加工处理。得到10.7g淡黄色粉状的1-(2-羟乙基)-8-甲氧基-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
F)10.5g前面得到的产物同11.6g三溴化磷于氯仿中按例1E)所述的方法反应。反应混合物如例1E)所述的方法加工处理。得到13.1g灰色粉状的1-(2-溴甲基)-8-甲氧基-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
G)13g前面得到的产物同8.97g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，11.8ml三乙基胺和0.7g碘化钾于180ml二甲基甲酰胺中在80-85℃下加热回流3小时。反应混合物按例1F)所述的方法加工处理。得到10.1g浅米色的8-甲氧基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，熔点104℃。
实施例68-羟基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
7.9g8-甲氧基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例5)溶于110ml二氯甲烷中。溶液冷却至-10℃。然后加入含24.42g三溴化硼的二氯甲烷溶液35ml，在此期间控制温度在-10℃和0℃之间。反应混合物在大约0℃下反应30分钟。反应混合物加到一个由冰和饱和的碳酸氢钠水溶液组成的混合溶液中。有机相与碱性水相分离，用水洗涤有机相至中性，干燥並蒸发掉溶剂。得到9.3g浅灰色固体粗产物，此粗产物经硅胶柱层析纯化，得到4.4g奶油色8-羟基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点110℃。
实施例72-(4-甲氧基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)21g3-(4-甲氧基苯酰基)-丙酸于350ml乙醇中並加入7.3ml浓硫酸，加热回流5 1/4 小时。浓缩反应混合物，残渣溶在100ml水中，用二氯甲烷萃取。分离出有机相，用50ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，继之再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到23.3g黄色的，结晶油状的3-(4-甲氧基苯酰基)-丙酸乙酯粗产物。
B)11g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(制备见例1B)和21.04g前面得到的酯于一个由110ml醋酸和6.80ml12N盐酸组成的混合溶液中加热回流3小时。浓缩反应混合物。得到37.15g红色油状物。将其溶于水中，用二氯甲烷萃取水相。分离出有机相，用20ml10%的NaoH水溶液洗涤，继之用水洗，干燥並蒸去溶剂。得到25.5g由2-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氯-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸和它的乙酯组成的粗油状混合物。将混合物加入到异丙基醚中。这时析出呈黄褐色的粉状的6.4g酸，滤出粉状物。滤液经硅胶柱层析，用甲苯作洗脱剂进行分离。得到3.6g酯和1.3g酸。向总共7.7g的酸中加入乙醇酯化，得到8g酯。
C)11g前面得到的酯同2.39g氢化铝锂于四氢呋喃中如例1D)所述的方法还原。反应混合物如例1D)所述的方法加工处理。得到7.6g粗的1-(2-羟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈棕色的结晶油。
D)7.5g前面所得到的产物同4.95g三溴化磷在氯仿中按例1E)所述的方法反应。反应混合物如例1E)中所述的方法加工处理。得到8g棕色粉状的1-(2-溴甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-5，6-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
E)7.5g前面得到的产物同4.3g1-(4-甲基吡咯-2-基)-哌嗪，4.10g三乙基胺和0.34g碘化钾于50ml二甲基甲酰胺中在85～90℃下加热回流5小时。反应混合物浓缩至干，残渣溶于二氯甲烷中，二氯甲烷溶液先用水，再用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，继之再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到10.07g粗产物，此粗产物经硅胶柱层析，先用甲苯，继之用甲苯/乙醇(98∶2)作洗脱剂纯化。得到一个黄色油状物，让其在异丙醇中结晶。干燥后得到4.0g2-(4-甲氧基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点为120℃。
实施例82-(4-羟基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
7.5g2-(4-甲氧基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例7)溶于110ml醋酸中。向此溶液中加入110ml41%的氢溴酸水溶液，反应混合物被加热回流16小时。然后冷至室温，反应混合物用100ml水稀释，通过加入10%NaoH水溶液使成中性(PH＝6)。继之用二氯甲烷萃取，分离出有机相，干燥並浓缩。得到的油状残渣在乙醇/乙醚中结晶。得到5.2g2-(4-羟基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，熔点220℃。
实施例98-溴-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)5g1-(2-溴乙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例1E)溶于20ml醋酸中。向此溶液中加入含3.4g溴的10ml醋酸溶液，反应混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物加入冰中，通过加入20%NaoH水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有机相用水洗至中性，干燥並浓缩。得到6.9g油状粗产物，此粗产物经硅胶柱层析，用二氯甲烷作洗脱剂纯化。得到3.8g8-溴-1-(2-溴乙基)-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)3.8g前面得到的产物同1.85g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二甲基甲酰胺中並加入1.86g三乙基胺按照例7E)中所述的方法反应。反应混合物如例1E)中所述的方法加工处理。得到1.0g油状的8-溴-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。此产物按例1F)中所述的方法转化成它的三盐酸化物。得到500mg标题化合物的三盐酸化物，其熔点为200℃(分解)。
实施例102-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)5g1-(2-溴乙基)-2-甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉加入到冷至0℃的10ml浓H2SO4中。反应混合物维持在大约0℃，滴加入由1.15ml浓H2SO4和0.84mlHNO3(作为硝化剂)组成的混合液。反应混合物在0℃下维持1小时，继之在室温下再维持1小时。然后倒入30g冰中，用二氯甲烷萃取。干燥有机相並浓缩。残渣在10ml乙醇中加热，将形成的黄色沉淀滤出。得到2.26g黄褐色的1-(2-溴乙基)-2-甲基-8-硝基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粉状物。
B)3.1g前面得到的产物同2.04g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二甲基甲酰胺中，加入2.69g三乙基胺和0.16g碘化钾按例7E)所述的方法反应。反应混合物按例7E)中所述的方法加工处理。得到1.5g呈棕色的油状的2-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。此粗产物按例3H)中所述的方法转化为盐酸化物。得到1.18g2-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·1，6HCl·1，5H2O，其熔点为230℃。
实施例115-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪。
A)25.3g氢化铝锂悬浮于500ml四氢呋喃中，反应混合物于冰浴中冷至15-20℃。然后加入含33g2H，4H-1，4-苯并噻嗪-2-酮的400ml四氢呋喃，反应混合物加热回流1小时。其后反应混合物按例1B)中所述的方法加工处理。得到26g2H-3，4-二氢-1，4-苯并噻嗪。
B)26g前面得到的产物按例1A)中所述的方法同亚硝酸钠在盐酸水溶液中反应，反应混合物按例1A)中所述的方法加工处理。得到31g2H-3，4-二氢-4-亚硝基-1，4-苯并噻嗪。
C)31g前面得到的亚硝基产物同19.6氢化铝锂在四氢呋喃中按例1B)中所述的方法还原。反应混合物如例1B)中所述的方法进一步处理。得到25.4g油状的4-氨基-2H-3，4-二氢-1，4-苯并噻嗪。
D)25.4g前面所得到的产物同26.3g乙酰丙酸乙酯按例1C)中所述的方法反应。反应混合物如例1C)中所述的方法加工处理。得到9.7g5-甲基-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪-6-醋酸乙酯。
E)4g氢化铝锂悬浮于150ml四氢呋喃中。向此悬浮液中加入含9.7g前面所得到的酯的200ml四氢呋喃溶液，反应混合物加热回流1小时。继之反应混合物如例1D)中所述的方法加工处理。得到7.1g6-(2-羟乙基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并〔1，2，3，-de〕-1，4-苯并噻嗪。
F)7g前面所得到的产物同6.09g三溴化磷于氯仿中按例1E)中所述的方法反应。反应混合物如例1E)中所述的方法加工处理。得到7.8g6-(2-溴乙基)-5-甲基-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪，其熔点为94℃。
G)3.5g前面得到的产物同2.32g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪和3.3ml三乙基胺于100ml甲苯中加热回流14小时，在此过程中10小时后再加入1.5ml三乙基胺。反应混合物通过加入200ml碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂，得到1.4g呈油状的标题化合物粗产物。为了将其转变成盐酸化物，把它溶在50ml丙酮中，並与6.3ml2.2N异丙醇盐酸溶液反应。滤出标题化合物的盐酸化物的沉淀，使其在异丙醇/甲醇混合溶剂中重结晶。得到0.9g5-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-2，3-二氢-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪·2HCl，其熔点为240℃。
实施例122-〔4-(4-羟基丁基氧基)-苯基〕-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)在氮气保护下向50ml干燥的二甲基甲酰胺中加入0.25g氢化钠，将溶液加热到80℃。然后再加入含有4g2-(4-羟基苯基)-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例8)的75ml二甲基甲酰胺。反应混合物搅拌10分钟，呈现绿色。然后再加入含1.6g4-溴代丁酸乙酯的40ml二甲基甲酰胺溶液。反应混合物在80℃下加热30分钟。向反应混合物中加水，再用二氯甲烷萃取。分出有机相;洗涤，干燥並浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用甲苯作洗脱剂，此洗脱剂可加入高达2%的乙醇。得到1g油状的4-〔4-〔1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-2-基〕-苯基氧基〕-丁酸乙酯。
B)在冰水浴冷却之下，用移液管将0.7g前面所得到的酯滴加到含0.1g氢化铝锂的干燥四氢呋喃的溶液中，在此过程中反应混合物很快起泡沫。为达水解之目的，向反应混合物中先加入数滴水，然后再加入数滴10%NaoH水溶液和15ml四氢呋喃。经沸石过滤。滤液经干燥並浓缩。得到0.6g粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，先用甲苯，再用甲苯/乙醇(99∶1)作洗脱剂进行纯化。得到250mg2-〔4-(4-羟基丁基氧基)-苯基〕-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基)-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。为将其转化它的二盐酸化物，把上面得到的标题化合物溶解在异丙醇中。然后向此溶液中加入异丙醇盐酸，继之再加入醚。将形成的沉淀滤出。得到250mg2-〔4-(4-羟基丁基氧基)-苯基〕-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕基乙基｝-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。2HCl·2H2O，其熔点150℃。
实施例125，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基)-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)17g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(制备见例1B)和20g2-氧代戊二酸于一个由160ml醋酸和11.4ml浓HCl组成的混合溶液中在80℃下加热回流2小时。将固体残渣溶在水中，用醋酸乙酯萃取。分出有机相，並用20%NaoH水溶液萃取。分出碱性水相(PH＝9)，向其中加入10%盐酸水溶液将PH值调至4，在此过程中有沉淀形成。再用乙酸乙酯萃取。有机相被蒸干，得到10.6g固体的5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸粗产物。
B)2.7g前面得到的酸溶于二氯甲烷中。向此溶液中加入3.2g羰基二咪唑，反应混合物被加热回流1小时。然后再加入2.63g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，将反应混合物继续加热回流3小时。反应混合物先用100ml10%盐酸水溶液，再用2次水洗涤，继之再用50ml10%NaoH水溶液洗涤，最后用水洗至中性。浓缩有机相。得到3.7g5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉油状粗产物。
C)0.8g氢化铝锂悬浮于30ml无水四氢呋喃中。向此悬浮液中加入含3.7g前面所得到的酰胺化合物的50ml四氢呋喃溶液中。反应混合物加热回流1小时。冷却反应混合物。为使其水解，加入由等体积的水和四氢呋喃组成的混合溶液2ml，然后再分别加入1ml15%NaoH水溶液和1ml水。继之滤出所形成的沉淀。並用二氯甲烷洗涤。浓缩合并的滤液，将残渣溶在二氯甲烷中，得到的溶液用水洗涤，干燥並蒸发至干。得到3g油状的5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
为了将上面得到的化合物转化为它的二盐酸化物，先将上面得到标题化合物的粗产物溶于异丙醇中。加入2.3N的异丙醇盐酸，在此过程中标题化合物的二盐酸化物结晶析出。得到5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-二盐酸化物，它在乙醇中重结晶后，其熔点为215℃。
实施例142-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1-羟乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)8.2g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉溶解在20ml异丙醇中。向此溶液中加入5.6g(＝5.7ml)丁-2，3-二酮，反应混合物加热回流2小时。然后再加入20ml2.5Mol异丙醇盐酸溶液，反应混合物再继续加热回流5小时。蒸去异丙醇。残渣用二氯甲烷萃取。用水洗二氯甲烷相，干燥並浓缩。得到6g油状粗产物，此粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。从最初的洗脱部分中得到2.4g固体的2-乙酰基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)1g前面得到的产物同1.4ml肼(98%)及1g KoH于14ml二甘醇在170℃下加热回流2小时。然后蒸去水和肼，在此过程中温度升至190℃，反应混合物在此温度下维持2小时。然后冷却至100℃，並将反应混合物加入冰中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗，干燥並蒸去溶剂，得到0.57g油状2-乙基-5，6-二氢-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
C)1.63g草酰氯溶于10ml乙醚中。在5℃下向此溶液中加入含2g前面所得到的产物的乙醚溶液20ml。反应混合物加热回流3小时，冷却至5℃后加入含2.3g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪的15ml四氢呋喃，反应混合物加热回流1小时。再加入100ml水，用二氯甲烷萃取混合物。干燥萃取液並浓缩。得到3.3g油状粗产物，此产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇作洗脱剂。得到3g2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1，2-二氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
D)0.3g氢化铝锂悬浮于20ml四氢呋喃中，向此悬浮液中加入含1g前面所得到的产物的四氢呋喃溶液20ml。反应混合物加热回流4小时。为了使反应混合物水解，前后向反应混合物中加入1ml四氢呋喃/水-混合液，0.5ml15%NaoH水溶液和0.5ml水。过滤混合物，浓缩滤液，残渣用二氯甲烷萃取。用水洗二氯甲烷萃取液，干燥並浓缩。得到800mg2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-羟乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点60℃。
实施例152-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
0.32g氢化铝锂悬浮于20ml四氢呋喃中，向此悬浮液中加入含0.7g2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1，2-二氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例14C)的20ml四氢呋喃溶液。反应混合物加热回流9小时，继之知在例14D)中所述的方法加工处理。得到600mg油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。得到300mg2-乙基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，呈油状物。
实施例165，6-二氢-2-羟甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)30g2-氧代戊二酸于500ml乙醇中並加入3ml硫酸加热回流3小时。然后将乙醇蒸发掉，用二氯甲烷提取残渣，再用水洗二氯甲烷相，继之干燥並浓缩，得到37g油状2-氧代戊二酸二乙酯。
B)5.5g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉和8.7g2-氧代戊二酸二乙酯于一个由100ml醋酸和2ml12N盐酸组成的混合溶液中加热回流1小时。蒸去醋酸。然后反应混合物用10%的NaoH水溶液调至PH＝10。将反应混合物转入100ml水中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥並浓缩。得到12g油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析，並于一定压力下用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂作纯化处理。得到9.7g2-乙氧基羰基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸乙酯。
C)为了使醋酸乙酯基团水解将9.5g前面得到的产物溶于50ml乙醇中。向此溶液中加入28mlKOH乙醇溶液(50ml乙醇中含3gKOH)，反应混合物在60℃下加热2小时。继之蒸去乙醇，残渣溶在水中，用乙醚洗涤3次，水相用盐酸调至PH＝3，再用乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯相，用水洗涤3次，干燥並浓缩。得到3g油状残渣，此残渣经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇(9∶1)作为洗脱剂。得到1.7g油状的2-乙羟基羰基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-醋酸，继之使其结晶。
D)1.7g前面得到的酸同1.3g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二氯甲烷中在1.54g羰基二咪唑存在下如例13B)中所述的方法进行反应。反应混合物如例13B)中所描述的方法进行加工。得到1.3g油状的2-乙氧基羰基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
E)0.2g氢化铝锂悬浮于50ml四氢呋喃中。向此溶液中加入含1.3g前面所得到的产物的25ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下反应1小时。继之如例13C)中所述的方法加工处理，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化。得到0.8g5，6-二氢-2-羟甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
所得到的标题化合物粗产物溶在乙醇中，向此溶液中加入含0.5g富马酸的乙醇溶液。浓缩后得到800mg5，6-二氢-2-羟甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉二富马酸酯·1.5H2O，其熔点为100℃(分解)。
实施例175，6-二氢-2-甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)向含14g1-(2-溴乙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉的100ml甲苯中加入含2.96g氰化钠的60ml水溶液，反应混合物加热回流4小时然后反应混合物浓缩至干，残渣用水洗涤並用二氯甲烷萃取，分出二氯甲烷相，干燥並蒸去溶剂。得到10.5g棕色油状的1-(3-氰基丙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
B)10.5g前面得到的产物溶于50ml醋酸中，加入50ml水和50ml硫酸，反应混合物加热回流45分钟。然后在冰浴冷却之下加入水和浓NaoH溶液。反应混合物用二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，干燥並浓缩。残渣溶在200ml10%NaoH水溶液中，再用二氯甲烷萃取。分出水相，用稀盐酸将其调至PH＝4～5，然后再次用二氯甲烷萃取。洗涤合并的二氯甲烷相，干燥並浓缩。作为残渣的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。得到3g油状的3-(5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-基)-丙酸。可使其结晶。
C)2.8g前面所得到的化合物同含2.98g羰基二咪唑的50ml二甲基甲酰胺在氮气保护下于40℃加热2小时。然后加入2.45g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，反应混合物在40℃继续加热7小时。然后蒸去二甲基甲酰胺。残渣溶在100ml二氯甲烷中。二氯甲烷溶液先后分别用50ml10%盐酸水溶液，50ml水和50ml10%NaoH水溶液洗涤，接着用水洗至中性，干燥並浓缩。得到油状橙色残渣4.3g。将其热溶在少量甲苯中，向此溶液滴加己烷至沉淀物产生。滤出沉淀並干燥。得到2.2g深玫瑰色粉状的5，6-二氢-2-甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-3-氧代丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
D)1.5g前面得到的产物同0.83g氢化铝锂于四氢呋喃中按照例13C)所述的方法还原。反应混合物如例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到1.35g黄色油状的5，6-二氢-2-甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。为达纯化目的将粗产物再次溶在二氯甲烷中。二氯甲烷溶液先用碳酸氢钠水溶液，继之用水洗涤，干燥並浓缩。得到0.7g纯化了的标题化合物。
标题化合物可按例3H)所述的方法转化为它的盐酸化物，结晶为5，6-二氢-2甲基-1-｛3-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-丙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-二盐酸化物·2.5H2O，其熔点175℃。
实施例185，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)29.89g喹啉-2-羰酸于450ml乙醇中，並加入3.5ml硫酸加热回流5 1/2 小时。继之把反应混合物蒸干。残渣溶于水中，用二氯甲烷萃取。有机相先用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗至中性，干燥並蒸发掉溶剂。得到32.23g绿色油状喹啉-2-羧酸乙酯粗产物。
B)32g前面得到的产物同20g钠代氰基氢化硼于醋酸中如例4B)所述的方法还原。反应混合物如在例4B)中所述的方法进一步加工处理。得到22.56g桔黄色油状1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯粗产物。
C)21g前面得到的产物于一个由17ml盐酸和50g冰组成的混合物中同一个含8.47g亚硝酸钠20ml水溶液按类似于例1A)的方法反应。反应混合物用在例1A)中所述的方法进一步加工处理。得到21.31g棕色油状的1-亚硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-羧酸乙酯。
D)21g前面得到的产物在四氢呋喃中同10.21g氢化铝锂如在例1B)中所述的方法还原。反应混合物如在例1B)中所述的方法进一步加工处理。得到12.76g棕橙色的油状2-(1-氨基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-乙醇。
E)22g前面得到的产物同21.3g乙酰丙酸乙酯于一个由183ml醋酸和11ml12N盐酸组成的混合物中，在80℃下加热回流2小时。然后蒸干反应混合物，残渣溶于水中，用二氯甲烷萃取。分出有机相，用10%NaoH水溶液洗涤，继之用水洗至中性，干燥並浓缩。得到34.42g棕色油状物。经硅胶柱层析纯化，用纯净的甲苯作洗脱剂。得到28.51g5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉-1-乙酸乙酯粗产物。
F)7.5g前面得到的产物于一个由50ml水和10ml乙醇组成的混合溶液中同3gNaoH一起加热回流4小时。继之向反应混合物中加入30ml20%盐酸水溶液，反应混合物用二氯甲烷萃取二次。用水洗合并的二氯甲烷相，干燥並浓缩。得到4.5g5，6-二氢-4-羟基甲基-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸粗产物。
G)0.5g前面得到的酸同0.4g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二氯甲烷中在有0.38g羰基二咪唑存在下如例13B)中所述的方法反应。反应混合物如例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到200mg油状的5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
H)0.36g氢化铝锂悬浮于20ml无水四氢呋喃中。向此溶液中滴加含2g前面所得到的产物的20ml四氢呋喃溶液。接着反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物如例13B中所述的方法进一步加工处理。得到1.8g油状5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉的粗产品。
为了将其转化为它的富马酸酯将1g前面所得到的标题化合物溶于少量乙醇中，此溶液与含0.6g富马酸的乙醇溶液反应。反应混合物蒸发至干，残渣溶于乙醚中，滤出形成的沉淀並干燥。得到0.5g5，6-二氢-4-羟甲基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1，5-富马酸酯，其熔点110℃。
实施例195，6-二氢-8-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)63g三氯化铝在10℃下悬浮于150ml氯仿中。向此悬浮液中加入由50g5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯和26.3g氯化异丁酸于150ml氯仿中所组成的混合物，在此过程中维持温度在10℃。反应混合物在室温下搅拌1小时，紧接着加热回流4小时，继之在室温下维持12小时。再加入10g氯化铝，再加入10g氯化铝，再继续加热回流1小时。然后将反应混合物倒入冰中，用二氯甲烷萃取。有机相用稀的NaoH溶液洗涤，再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到80g粗产物，经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到42.5g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯。
B)37.5g前面得到的酯于一个由300ml乙醇和60ml水组成的混合溶液中同13.7gNaoH一起加热回流1小时，蒸去反应混合物中的醇，剩下的残渣溶在水中，用二氯甲烷洗涤水相三次。向水相中加入稀盐酸将溶液调至PH＝2。形成的沉淀溶于二氯甲烷中，洗涤二氯甲烷相，继之干燥並浓缩，得到40g固体粗产物，它可以从甲苯中析出结晶。得到22g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸，其熔点162℃。
C)22g前面得到的酸同14.4g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪于二氯甲烷中，在17g羰基二咪唑存在下如例13B)所述的方法反应。反应混合物如例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到34g油状的5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉，它可在环己烷中结晶，熔点120℃。
7g氢化铝锂悬浮于200ml四氢呋喃中。在15-20℃下向此悬浮液中加入一个含34g前面所得到的产物的100ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，接着加热回流1小时。继之如在例13C)中所述的方法进一步加工处理，得到30.5g油状粗产物，它可在二异丙基醚中重结晶。得到22g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-羟丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，其熔点140℃。
0.6g前面得到的标题化合物如在例18H)中所述的方法转化为它相应的1，2-富马酸酯，其熔点130℃。
实施例208-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)20g5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸(根据例1C)的方法，通过水解它所得到的乙酯制备)小心地加入到50ml冷却至0℃的硫酸中。然后再小心地加入硝化酸(由5.56ml浓硫酸和4.04ml浓硝酸组成的混合物)。反应混合物于0℃下反应1小时，继之于室温下反应2小时。然后反应混合物加到200g冰中，此时有沉淀形成。反应混合物用二氯甲烷萃取，在此过程中一部分沉淀溶在二氯甲烷相中。分离出二氯甲烷相，剩余在水相中的沉淀被滤出。经水洗並干燥，得到7.54g绿黄色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸。用水洗涤二氯甲烷相，干燥並浓缩。残留物除含有油状物外还含有酸，用25ml乙醇处理並过滤可以除去油状的杂质。得到3.23g酸，最后得到的产物重10.8g。
B)27.4g前面得到的酸溶于500ml二甲基甲酰胺中，向此溶液中加入25g羰基二咪唑，反应混合物在50℃下加热2小时。继之加入21.3g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，反应混合物在50℃下继续加热4小时。然后将反应混合物中的二甲基甲酰胺蒸去，残渣溶在400ml二氯甲烷中，溶液先用250ml10%的盐酸水溶液，然后用250ml水，其后再用250ml10%NaoH水溶液洗涤。最后用水洗至中性，干燥並浓缩，作为残渣留下的粗产物在乙醇中结晶。得到28g黄褐色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
C)3g前面得到的产物加入一个由200ml乙醇和100ml甲醇组成的混合物中。然后加入0.5g钯/碳催化剂(碳含10%的钯)，反应混合物在50℃，氢气压力3-4巴下氢化7小时。继之滤去催化剂，溶液蒸发至干。得到3.3g深棕色粉状8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
硝基化合物不是通过催化加氢，而是通过与硼氢化钠在钯/碳催化剂存在下于四氢呋喃中反应而被还原。
D)0.47g氢化铝锂加入冷却至0～5℃的80ml四氢呋喃中。让反应混合物升至室温。然后加入含有2.5g前面得到的产物的四氢呋喃溶液。让反应混合物在室温下反应1小时。继之如在例13C)中所述的方法进一步加工处理，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(9∶1)作洗脱剂。得到0.8g棕红色油状的8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
前面得到的标题化合物溶在异丙醇中，此溶液同3.5Mol异丙醇盐酸溶液反应。得到0.8g灰色粉状的8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉2.8HCl·2H2O，其熔点250℃(分解)。
实施例215，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)3.2g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯(制备见例19A)溶于40ml二甘醇中。向此溶液中加入2.6gKOH，反应混合物在80℃下加热1小时以便使KOH溶解。然后加入3.2ml肼(98%)，反应混合物在140-150℃下加热2小时。然后蒸去水和肼，在此过程中温度升至210℃，反应混合物在此温度下维持3小时。反应混合物如在例14B)中所述的方法进一步加工处理。得到3g固体的5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸。
B)2.9g前面得到的酸于二氯甲烷中同1.98g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪在2.4g羰基二咪唑存在下如在例13B)中所述方法反应。反应混合物如在例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到3.2g5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
C)0.6g氢化铝锂于0-5℃下悬浮于20ml四氢呋喃中，向此悬浮液加入含3.2g前面得到的产物的10ml四氢呋喃溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，继之加热回流2小时。紧接着如在例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到2.7g油状的5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
标题化合物如在例1H)中所述的方法转化成它的二盐酸化合物。它在异丙醇/乙醇中重结晶。得到1g标题化合物的二盐酸化物，其熔点228℃。
实施例225，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｛-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)20g 1-(2-溴代乙基)-5，6-二氢-2-甲基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，10.15g1-乙酰基哌嗪，1.2g碘化钾和20.2ml三乙基胺在300ml二甲基甲酰胺中于80-85℃下反应5小时。然后反应混合物被浓缩。残渣溶在二氯甲烷中。二氯甲烷相先用10%NaoH水溶液洗涤，再用水洗至中性，干燥並浓缩。得到22.3g棕色油状粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇(95∶5)作洗脱剂，然后在二异丙基醚中结晶。得到8.3g5，6-二氢-2-甲基-1-〔2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-乙基〕-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)8g前面得到的产物于20.5ml6N盐酸水溶液中加热回流45分钟。然后冷却反应混合物，通过加入10%NaoH水溶液使溶液呈中性。再用二氯甲烷萃取，分离出二氯甲烷相，用水洗至中性，干燥並浓缩。得到8.85g棕色油状的粗产物。此粗产物用乙醚处理。得到2g纯的和4.5g油状的纯度稍差的5，6-二氢-2-甲基-1-〔2-(哌嗪-1-基-乙基〕-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
115.5g二氨基-4-甲基吡啶在20分钟内加入冷却至10-15℃的553ml48%的氢溴酸水溶液中，反应混合物冷却至0-5℃，然后在1 1/2 小时内加入161ml溴。在此过程中有橙色沉淀出现。向反应混合物中再次加入100ml48%的氢溴酸水溶液，然后保持温度在0℃之下，在3小时内加入一个含189g亚硝酸钠的280ml水溶液。这时整个溶液中出现了沉淀，让反应混合物在室温下停置12小时。然后在3小时内再加入含500gNaoH的水溶液700ml，在此过程中温度不超过20℃。先用400ml乙醚一次，继之用200ml乙醚三次萃取反应混合物。洗涤合并的醚相，干燥並浓缩。得到171.7g红色油状的2-溴-4-甲基吡啶粗产物。
为了纯化2-溴-4-甲基吡啶，用2.5N的异丙醇盐酸处理使之转化为它的盐酸化物。滤出沉淀，使其悬浮于600ml甲醇中。将氨导入悬浮液中。接着过滤反应混合物，浓缩，残渣溶在二氯甲烷中，过滤二氯甲烷相，再次浓缩，得到153.4g棕色油状的2-溴-4-甲基吡啶。
D)3g5，6-二氢-2-甲基-1〔2-(哌嗪-1-基)-乙基〕-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉，1.45g2-溴-4-甲基吡啶，0.175g碘化钾和3ml三乙基胺于50ml二甲基甲酰胺中，在85℃下加热7小时。反应混合物如例1H)中所述的方法进一步加工处理，得到的粗的标题化合物转化成5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉三盐酸化物，其熔点254℃。
实施例234-n-丁基-5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉0.76g氯化铝悬浮于20ml氯仿中。在5℃下向此悬浮液中加入一个含1g4-n-丁基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(见例N0.73)和00.29g氯代异丁酸的10ml氯仿。反应混合物在室温下搅拌1小时。然后反应混合物如例19A)所述的方法进一步加工处理。粗的标题化合物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙醇作洗脱剂。得到0.65g标题化合物。
为把标题化合物转化成它的盐酸化物，将其溶在异丙醇中，溶液中加入异丙醇盐酸。浓缩反应混合物，残渣悬浮于乙醚中並过滤。得到400mg4-n-丁基-5，6-二氢-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·1.9HCl·1.2H2O，其熔点150℃。
实施例248-乙酰氧基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉。
2.2g5，6-二氢-2-甲基-8-羟基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例6)，0.884g氯乙酰和0.78ml三乙基胺于15ml甲苯中加热回流5小时。然后反应混合物加入到50ml10%NaoH水溶液中。分离出甲苯相，用水洗至中性，浓缩。得到2g粗产物，此粗产物经硅胶柱层析纯化，先用二氯甲烷然后用二氯甲烷/乙醇(98∶2)作洗脱剂。得到1.8g油状的标题化合物。将它按例1H)中所述的方法转化为它的盐酸化物。得到1.72g8-乙酰氧基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·2HCl·2.5H2O，其熔点220℃。
实施例258-苯酰基氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉2g8-氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例20)溶在25ml氯仿中。向此溶液中加入1.45ml三乙基胺，並滴加入1.075g苯酰氯，在此过程中温度不要超过20℃。让反应混合物在室温下反应1小时。然后用20ml10%NaoH水溶液把反应混合物洗至中性，干燥並浓缩。得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。用乙醇重结晶后得到奶油色的粉状8-苯酰基氨基-5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉0.6g。它再按例3H)中所述的方法转化为熔点为218℃的它的0.5盐酸化物。
实施例265，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙烯-1-基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉1g5，6-二氢-8-(2-甲基-1-羟基丙基)-2-甲基-1-｛2-〔4-)4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例19)溶于40ml甲苯中。向此溶液中加入0.042gP-甲苯磺酸。反应混合物在一个带有水分离器的装置上加热回流6小时。
然后用50ml10%NaoH水溶液洗涤反应混合物。分出有机相，用水洗至中性，干燥並浓缩。得到0.9g油状标题化合物。再按例1H)中所述的方法将标题化合物转化为它的盐酸化物。得到790mg5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基丙烯-1-基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·1.9HCl，其熔点190℃。
实施例275，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉3g吡啶氯代铬酸酯在通氮保护下溶解到20ml由氯化钙干燥过的二氯甲烷中。溶液冷却至10℃，加入0.5g乙酸钙。然后再加入一个含2.5g5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-羟丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉(制备见例19)的20ml经氯化钙干燥过的二氯甲烷溶液。反应混合物搅拌3小时，再次加入0.3g吡啶氯代铬酸酯，並继续搅拌3小时。然后向反应混合物加入100ml二氯甲烷並过滤。滤液中加入100ml水，有沉淀形成，滤出沉淀，分离出的有机相用水洗，干燥並浓缩。得到的油状粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(95∶5)作洗脱剂。得到1.4g油状的标题化合物。此化合物用例1H)中所述的方法转化成它的盐酸化物，它可以在异丙醇/乙醇中结晶。得到940mg5，6-二氢-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丙基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-二盐酸化物。其熔点248℃。
实施例282，3-二氢-5-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪-1-氧化物(＝28a)和2，3-二氢-5-甲基-6-｛2-〔4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪-1，1-二氧化物(28b)。
一个含0.84g2，3-二氢-5-甲基-6-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噻嗪(由1g相应的盐酸化物得到，制备见例11)的20ml二氯甲烷溶液被冷却到-10℃。加入0.69gm-氯代过苯甲酸。反应混合物在-10℃下维持1小时，在室温下反应45分钟。然后用10ml饱和的碳酸氢钠溶液萃取反应混合物，用10ml水洗涤二次，干燥並浓缩。剩下的残渣即是两个前面所提到的标题化合物的粗产物混合物，它经一个小的硅胶柱层析分离，用甲苯/乙醇(9∶1)作洗脱剂得到一个含有起始产物的部分。提高洗脱剂中乙醇的含量至100%得到一个含一氧化物的部分，紧接着用甲醇作洗脱剂得到一个含二氧化物的部分。在乙醇的部分含0.24g有颜色的一氧化物，其熔点132℃。在甲醇的部分得到0.36g二氧化物，其熔点126℃。
实施例295，6-二氢-2-甲基-8-甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)44.5g5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-4H-吡咯-〔3，2，1-ij〕-喹啉-1-乙酸(制备见例20A)于450ml乙醇中，在添加了8.63ml硫酸后加热回流1小时。然后蒸去乙醇，残渣溶在一个水与二氯甲烷的混合液中，分出有机相，用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。向作为残渣的油状粗产物中加入乙醚。滤出生成的沉淀，得到32.4g绿-黄褐色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-硝基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉-1-乙酸乙酯。
B)20g前面得到的产物溶在一个由300ml乙醇和100ml乙酸乙酯组成的混合溶液中。加入3g钯/碳催化剂(碳上含有10%的钯)，反应混合物在50℃及氢气压力4巴下氢化。继之滤掉催化剂，浓缩至干。得到20g棕色油状的粗产物。它在二异丙基醚和石油醚中结晶。得到15.2g深棕色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-氨基-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯。
C)14g前面所得到的产物同2.84g甲酸在150ml甲苯中加热回流2小时。反应混合物首先用75ml10%NaoH水溶液洗涤，继之用100ml水洗涤，然后再用75ml10%的盐酸水溶液洗涤。最后用水洗至中性，干燥，浓缩。得到18g粗产物，它可以在甲苯中重结晶。得到11g有颜色的粉状5，6-二氢-2-甲基-8-甲酰氨基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉-1-乙酸乙酯。
D)11g前面得到的产物加入到100ml乙醇中，然后加入含2.93gNaoH的10ml水溶液，反应混合物加热回流45分钟。浓缩反应混合物，残渣溶在水中，酸化，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液被干燥和浓缩。得到1.73g5，6-二氢-2-甲基-8-甲酰氨基-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉乙酸。
E)1.7g前面得到的酸于20ml二氯甲烷中同1.61g羰基二咪唑加热回流2小时。继之加入1.32g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪，反应混合物继续加热回流2小时。然后用水洗涤反应混合物，干燥，浓缩。得到3g黄棕色片状的5，6-二氢-2-甲基-8-甲酰基氨-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基｝-2-氧代-乙基｝-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕喹啉。
F)0.79g氢化铝锂加入到30ml冷却到5-10℃的四氢呋喃中。让反应混合物升至室温。然后加入含3g前面得到的产物的50ml四氢呋喃溶液。反应混合物加热回流1小时。紧接着如例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到2.6g棕色油状的5，6-二氢-8-甲基氨基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
为将其转化为它的酒石酸盐把前面得到的1g标题化合物溶在少量的异丙醇中。向此溶液中加入含0.375g酒石酸的甲醇1ml。滤出形成的沉淀物。得到0.85g5，6-二氢-8-甲基氨基-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉酒石酸盐·1H2O，其熔点140℃。
实施例305，6-二氢-2-甲基-8-二甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉A)0.5g5，6-二氢-2-甲基-8-甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉(制备见例29)同0.07g甲酸于5ml甲苯中加热回流3小时。反应混合物用水洗，干燥，浓缩。得到0.42g5，6-二氢-2-甲基-8-(N-甲酰基-N-甲基氨基)-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
B)0.08g氢化铝锂加入到10ml冷却至0～-5℃的四氢呋喃中。让反应混合物升至室温。然后加入一个含0.42g前面得到的产物的四氢呋喃溶液。反应混合物加热回流2小时。继之如例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到0.37g棕色油状的5，6-二氢-2-甲基-8-二甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。此标题化合物如例13C)中所述的方法转化为它的二盐酸化物。得到0.34g棕色粉状的5，6-二氢-2-甲基-8-二甲基氨基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕-喹啉·2.1HCl·0.1H2O，其熔点260℃(分解)。
实施例314，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
A)43.86gα-萘满酮溶在180ml乙醇中。向此溶液中加入含104g羟基胺-氯化氢的210ml水，继之加入168ml50%KoH水溶液。混合物于水浴上加热15分钟至沸腾。再让其冷却至室温。然后将反应混合物加到冷水中，用H2SO4酸化。滤出所形成的深黄色的沉淀，在乙醇中重结晶。得到38.15g白色粉状的α-萘满酮肟，其熔点101℃。
B)向含1g萘满酮肟冷却至0℃的20ml干燥的二氯甲烷中，于氮气保护下滴加入30mlDIBAH(＝1MOL二异丁基氢化铝己烷溶液)。反应混合物在0℃下维持1小时。继之让反应混合物升至室温，2小时后再冷却至0℃，为使反应中断，加入30ml二氯甲烷稀释，在强力搅拌下先用5.2g氟化钠再用2ml水处理。反应混合物在0℃下继续强力搅拌30分钟。它形成了一个白色胶状物。然后过滤，用二氯甲烷洗涤滤纸上的残渣。合并滤液並浓缩。得到0.80g黄色油状的2，3，4，5-四氢-苯并〔b〕-1H-氮杂
。
C)向由17ml12N HCl，50g冰和15g前面得到的产物所组成的混合物中缓慢加入一个含有8.5g亚硝酸钠的20ml水溶液，在此过程中温度维持在5℃以下。反应混合物在此温度维持30分钟。继之让反应混合物升至室温。1小时后用乙酸乙酯萃取反应混合物。分出有机相，用水洗，干燥，蒸去溶剂。得到17.88g橙黄色油状的2，3，4，5-四氢-1-亚硝基苯〔b〕-1H-氮杂
。
D)17.5g前面得到的产物如例1B)中所述的方法同7.54g氢化铝锂于四氢呋喃中还原。反应混合物如在例1B)中所述的方法进一步加工处理。得到14.6g橙色，油状的1-氨基-2，3，4，5-四氢苯〔b〕-1H-氮杂
。
E)4g前面得到的产物同4.26g乙酰丙酸乙酯于一个由36.66ml乙酸和2.25ml12N盐酸组成的混合溶液中在90℃下加热回流3小时。然后冷却反应混合物，蒸去有机溶剂，残渣溶于水中，用二氯甲烷萃取。分出二氯甲烷相，用水洗，干燥，蒸去溶剂。得到2.67g黑油状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
粗产物。
F)2.67g前面得到的酯溶在40ml乙醇中。向此溶液中加入一个含1.18gNaoH的5ml水溶液，反应混合物加热回流1小时(温度大约在78℃)。然后蒸去醇，残渣溶在水中，水相用乙酸乙酯洗涤，继之用加入盐酸将溶液调至PH＝1。再次用乙酸乙酯萃取呈酸性的水相，分出有机相，用水洗至中性，干燥，蒸去溶剂。得到1.78g呈棕色油状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
-1-乙酸粗产物。
G)4.8g前面生成的酸按例13B)中所述的方法同4.2g1-(4-甲基吡啶-2-基)哌嗪反应。反应混合物如例13B)中所述的方法进一步加工处理。得到6.82g呈绿色油状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-2-氧代乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕-苯氮杂
粗产物。
H)6.5g前面得到的产物于四氢呋喃中同1.53g氢化铝锂如在例13C)中所述的方法还原。反应混合物如在例13C)中所述的方法进一步加工处理。得到5.83g4，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
粗产物。
前面得到的标题化合物按例13C)中所述的方法转化成它的盐酸化物。得到白色粉状的4，5，6，7-四氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-哌嗪-1-基〕-乙基｝-吡咯并〔3，2，1-jk〕苯氮杂
二盐酸化物·1H2O(熔点＞260℃)。
实施例322-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
A)10g1-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉溶在100ml乙醇中。向此溶液加入10.87g苯基丙酮，反应混合物加热回流5小时，继之在室温下维持12小时。然后反应混合物蒸发至干，残渣经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到14g橙色油状的1-(1-苯基-乙基亚氨基)-1，2，3，4-四氢喹啉粗产物。
B)一个含有13g前面得到的产物的105.7ml二氯甲烷溶液同一个含2.1g五氧化二磷的70ml甲基磺酸相混合。混合物加热回流2天，让其在室温下反应3天。然后把反应混合物冷却。通过加入280ml2.5N的NaoH溶液中和。分离出有机相，用200ml水洗涤2次，干燥，浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用二氯乙烷作洗脱剂。得到4.5g黄色油状的2-苯基-5，6-二氢-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉粗产物。
C)2g前面得到的产物于乙醚中先同1.12g草酰氯，继之同2.1g1-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪按例14C)中所述的方法反应。反应混合物如在例14C)中所述的方法进一步加工处理。得到4.2g2-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-1，2-二氧代乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉。
D)2.7g前面得到的产物溶在15ml四氢呋喃中，接着在氮气保护下向此溶液中加入30ml1MoL二硼烷在四氢呋喃中的溶液，在此过程中有气体产生。反应混合物加热回流3小时。为了破坏二硼烷的复合物把反应混合物浓缩至干。残渣溶在30ml3N盐酸中，在室温下放置4小时。然后加入10ml稀NaoH溶液中和，再用100ml二氯甲烷萃取。有机相用100ml水洗涤2次。干燥，蒸去溶剂。同样的处理方式再重复二次。得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用甲苯/乙醇(99∶1)作洗脱剂。得到0.9g黄色油状的2-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-喹啉粗产物。
前面得到的标题化合物如例13C)中所述的方法转化为它的盐酸化物。得到1.5g浅灰色粉状的2-苯基-5，6-二氢-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉·2.4HCl·2H2O，其熔点186-208℃。
下列表1中所列出的式1所示的化合物也能按照前面的例子中所述的方法制备。
药剂实施例Ⅰ含5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉的片剂按每片含下列组分的配方制备片剂5，6-二氢-2-甲基-1-｛2-〔4-(4-甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基〕-乙基｝-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕喹啉 20mg玉米淀粉 60mg乳糖 135mg明胶(10%的溶液) 6mg将活性组分，玉米淀粉和乳糖与10%的明胶溶液一起熬浓。将膏状物切碎，得到的颗粒置于合适的铁板上并在45℃下烘干。将得到的干燥颗粒送入切碎机中并在混合器中与下列助剂混合滑石 5mg硬脂酸镁 5mg玉米淀粉 9mg最后压制成240mg的片剂。
权利要求
1.通式Ⅰ所示的化合物和其酸加成盐和/或式1所示的含硫化合物的S-一或-二氧化物，
式中R1代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，有时可以被羟基取代的C1-C7-烷基，苯环上有时被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的一个苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，它行的苯环有时可被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代，或一个肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，它们的苯环有时可被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或含羟基苯基的基团，它也可以是低级烷氧基，R3代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个在苯环上有时被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，如果R1不含有羰基氧基基团，R3仅能含有一个游离的羟基基团，R4代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个在苯环上有时能被低级烷基，卤素，低级烷氧基羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含羰基氧基基团时，R4仅能含有一个游离的羟基基团，A代表有时被低级烷基取代的带1～2碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，Z代表一个有时能被低级烷基取代的带2～4个碳原子的烷撑链或，如果R1不含羰基氧基基团，它也能被羟基取代，B代表氮或CH-基，R5代表一个有时能被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和D代表一个连结基团或，如果B是CH-基和R5是一个取代的苯基时，它也可以是CO-基。
2.按照权利要求1的化合物，式中R1代表氢，有时是被羟基取代的C1-C6-烷基，卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，或一个在苯环上被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-，苯酰基氨基-，肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团。
3.按照权利要求1或2的化合物，其特征在于R2是氢。
4.按照前面权利要求中的一项的化合物，其特征在于R3是低级烷基。
5.按照前面权利要求中的一项的化合物，其中A是一个有时被低级烷基取代的甲撑基。
6.按照前面权利要求中的一项的化合物，其特征在于Z是一个有时被羟基或低级烷基取代的乙撑烷链。
7.按照前面权利要求中的一项的化合物，其特征在于R5是一个有时被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基。
8.按照权利要求7的化合物，其特征在于R5是4-甲基吡啶-2-基。
9.一种含有药理作用量的权利要求1的一个化合物和常规药用助剂和/或载体的药剂。
10.制备通式Ⅰ化合物
式中R1代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，有时能被取代的C1-C7烷基，一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个在苯环上有时能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可以代表低级烷氧基，R3代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含羰基氧基基团时，R3仅能含有一个游离的羟基基团，R4代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，或一个有时在苯环上被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，当R1不含有羰基氧基基团时，R4仅能含有一个游离的羟基基团，A代表一个有时被低级烷基取代的带1～2个碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，Z代表一个有时被低级烷基或如果R1不含羰基氧基基团，也能被羟基取代的带2～4个碳原子的烷撑链，B代表氮或CH-基，R5代表有时被低级烷基，低级烷氧基或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和D代表一个连结基团，或如果B是CH-基和R5是一个取代的苯基时，它也可是CO-基，和其酸加成盐和/或式Ⅰ所示的含硫化合物的S-一，或二氧化物的方法，其特征在于a)通式Ⅰa化合物可用通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应制备，
式中Ⅰa中R1′具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基或一-或二低级烷基氨基属例外，R3′和R4′具有R3和R4所包含的基团，但含低级羟基烷基的基团属例外，Z′具有Z所给定的含义，然而这里的烷撑链Z′仅能在与吲哚环毗邻的位置上含有一个可能出现的羟基取代基，和R2、R5、A、B和D具有上面提及的含义，
式Ⅱ中R1′、R2、R3′、R4′、A和Z′具有上面提及的含义和X代表一个氨基裂解可脱去的基团
在式中B、D和R5具有上面提及的含义，或b)通式Ⅰb的化合物可用通式Ⅳ化合物还原制备，
在式Ⅰb中R2、R3、R4、A、B和R5具有上面提及的含义，R1″具有R1的含义，但含CO-的基团除外，和Z″是一个-Z′′′-CH2-链，这里Z′′′代表一个有时能被低级烷基或羟基取代的带1～3个碳原子的烷撑链，或，如果R1″，R3和/或R4是一个含有羟基烷基的基团或R1″是一个一-或二-低级烷基氨基基团时，Z″也可具有Z′所给定的含义，
在式Ⅳ中R2、R5、A和B具有上面提及的含义，R1Ⅲ具有R1所给定的含义，但含COO-基、-CONH-基或一个羟基烷基基除外，或是一个N-甲酰基-或N-低级烷酰基取代的氨基-或低级烷基氨基，R6具有R3所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基，R7具有R4所给定的含义或是一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团和Q表示一个-Q′-CO-链，式中Q′是一个有时能被低级烷基或氧代取代的带1～3个碳原子烷撑链，或Q是一个在与吲哚环毗邻位置被氧代取代的带2～4个碳原子的烷撑链，此烷撑链有时也能被低级烷基取代或，如果R1Ⅲ，R6和/或R7是一个含CO-的基团，Q也能具有Z′所给定的含义，或c)式Ⅰc化合物可由式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应制备
在式ⅠC中R2，R3′，R4′，A和Z具有上面提及的含义，R5′代表一个有时被低级烷基低级烷氧基或卤素取代的吡啶基和R1Ⅳ具有R1所给定的含义，但羟基取代的C1-C7-烷基除外，通式Ⅴ的化合物
在式Ⅴ中R1Ⅳ，R2，R3′，R4′，A和Z具有上面提及的含义，通式Ⅵ的化合物在式Ⅵ中R5′具有上面所提及的含义和X′代表卤素，或d)通式Ⅰd化合物可由通式Ⅰe化合物和式Ⅶ所示的酸或有反应能力的酸的衍生物经酰化反应制备，
在式Ⅰd中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面提及的含义和R1Ⅴ是C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基或苯酰基氨基，或一个有时能在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，
在式Ⅰe中R2，R3，R4，A，Z，B，D和R5具有上面提及的含义和R1Ⅵ是氢，氨基或如果R3，R4和/或Z不含有游离的羟基基团，它也可是羟基，在式Ⅶ中R8是C2-C7-烷酰基，一个有时在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基，或一个有时在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基，和Y是羟基或一个反应基团，和按要求在所得到的式Ⅰ化合物中(R1是甲氧基或含有一个甲氧基苯基基团和/或R3和/或R4是或含有一个甲氧基苯基基团)甲氧基可裂解成羟基基团和/或式Ⅰ的化合物中R1，R3和/或R4含有一个至少带2个碳原子的羟基烷基基团，这个基团可经水解转化为相应的链烯基基团或在式Ⅰ化合物中，只有R1含有一个羟基烷基基团，它可氧化成相应的烷酰基基团和/或R1为氨基的式Ⅰ化合物经烷基化反应生成相应的式Ⅰ化合物，式中R1是低级一-或二-烷基氨基和/或含硫的式Ⅰ化合物转化为相应的S-一-或-二氧化物和，按需要将式Ⅰ的游离化合物转化成它的酸加成盐或将酸加成盐转化成游离的式Ⅰ化合物。
11.通式Ⅱ的化合物
式中R1′代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个有时在苯环上被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，R2也可是低级烷氧基，R3′代表氢，低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基或苯基低级烷基基团，这里当R1′不含有羰基氧基基团时，那么R3′仅能含有一个游离羟基基团，R4′代表氢，C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1′不含有羰基氧基基团时，R4′仅能含有一个游离的羟基基团，A是一个有时能被低级烷基取代的带1～2个碳原子的取代烷撑链，一个连结基团，氧或硫，Z′是一个带2～4个碳原子的烷撑链，有时能被低级烷基取代或，如果R1′不含有羰基氧基基团，也可以在与吲哚环毗邻位置被羟基取代，和X代表一个通过氨解可离去的基团。
12.通式Ⅳ的化合物
式中R1Ⅲ代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基-，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-或肉桂酰基，或一个N-甲酰基-或N-低级烷酰基-取代的氨基-或低级烷基氨基基团，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可是低级烷氧基，R6代表氢，有时能被羟基取代的低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，或一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级基基团，R7代表氢，有时能被羟基取代的C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基，羟基或羟基烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，或一个低级烷氧基羰基-或低级烷氧基羰基低级烷氧基基团或一个在苯环上被低级烷氧基羰基低级烷氧基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，A代表一个有时被低级烷基取代的，带1～2个碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，B代表氮或CH-基，R5代表一个有时被低级烷基，低级烷氧基，或卤素取代的吡啶基-或苯基基团，和Q是一个Q′-CO-链，式中Q′是一个带1～3碳原子的烷撑链，此链有时能被低级烷基或氧代取代，或Q是一个在吲哚环毗邻位置处被氧代取代的带2～4个碳原子的烷撑链，此链有时能被低级烷基取代或，如果R1Ⅲ，R6和/或R7是一个含CO-基时，Q也可是一个带2-4个碳原子烷撑链，此链有时在吲哚环毗邻位置处能被羟基取代。
13.通式Ⅴ化合物
式中R1Ⅳ代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，硝基，氨基，低级一-或二烷基氨基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，C2-C7-烷酰基，低级烷酰基氧基，低级烷酰基氨基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯酰基-，苯酰基氧基-或苯酰基氨基基团，或一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的肉桂酰基-，肉桂酰基氧基-或肉桂酰基氨基基团，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可是低级烷氧基，R3′代表氢，低级烷氧基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1Ⅳ不含有羰基氧基基团时，R3′仅能含有一个游离羟基，R4′代表氢，C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，这里当R1Ⅳ不含有羰基氧基基团时，R4′仅能有一个游离的羟基，A代表一个带有1～2个碳原子，有时能被低级烷氧基取代的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，和Z代表一个带2～4个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基或，如果R1不含羰基氧基基团，它也可以被羟基取代。
14.通式Ⅷ的化合物
式中R1Ⅶ代表氢，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，C1-C7-烷基，一个有时在苯环上能被低级烷基，低级烷氧基，羟基或卤素取代的苯基低级烷基基团，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基，C3-C7-链烯基，R2代表氢，卤素，低级烷基或，如果R1不是羟基或一个含羟基苯基的基团，它也可是低级烷氧基，R3′代表氢，低级烷基，低级链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，R4′代表氢，C1-C7-烷基，C3-C7-链烯基，C3-C6-环烷基，C4-C7-环烷基烷基或一个有时在苯环上能被低级烷基，卤素，低级烷氧基或羟基取代的苯基-或苯基低级烷基基团，A有时是一个被低级烷基取代的带1～2个碳原子的烷撑链，一个连结基团，氧或硫，和ZⅣ是一个带2～4个碳原子的烷撑链，它有时能被低级烷基取代。
全文摘要
本发明涉及药用式I所示的化合物和它们酸加成盐和/或式I所示的含硫化合物的S-一或-二氧化物，以及它们的制备方法和中间产物。式中的苯环可以是单取代或双取代的，R
文档编号C07D209/94GK1069732SQ9210969
公开日1993年3月10日 申请日期1992年8月22日 优先权日1991年8月23日
发明者D·贾斯兰德, D·帕里斯, P·德蒙乔克斯, M·科丁, F·弗洛, P·杜帕希尔斯, R·怀特 申请人:卡利药物化学股份公司
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